Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Использование: в качестве лекарств. Сущность изобретения: производные бензимидазола, где R - алкил, алкенил, R_1B, R_2B, R_3B, R_4B и R_5B - водород, R_2B и R_5B - водород, R_1B и R_3B - один водород, а другой - СО₂R₇ и -R₁, R₇ - водород, алкил или алкенил, R₁ - водород, гидроксид алкилированный карбоксил, радикал , где R_a и R_b - водород, алкил или алкенил. Способ получения I взаимодействием, II c III, с получением IV и снятием защитных групп. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием по отношению к ангиотензину II, содержащая в качестве активного начала I в эффективном количестве. Структура формул I-IV приведена в тексте описания. 3 с. п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается новых производных бензимидазола, способа их получения, новых полученных промежуточных соединений, их применения в качестве лекарств и их содержащих фармацевтических составов.

Данное изобретение имеет целью продукты формулы (I_B): где R прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с 3 или 4 атомами углерода; R_1B, R_2B, R_3B и R_5B такие, что: либо R_1B, R_2В, R_3B и R_5B одинаковые и представляют атом водорода, либо R_2B и R_5B такие, что один атом водорода и другой атом водорода или же радикал -CH₂-O-R₁₀, где R₁₀ атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал, алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, или же радикал где R_c и R одинаковые или различные определенные ниже значения для R_a, и R_b и R_1B и R_3B такие, что когда один водород и другой выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалов, в которых: R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил, или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода,
R>₁₁ выбирается в группе, образованной:
a) радикалами алкил с не больше, чем 4 атома углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди:
атомов галогена,
могущих быть ацилированными радикалами гидроксил,
прямолинейных или разветвленных радикалов алкилокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомов углерода,
радикалов арил, могущих быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидрокси, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси с не больше, чем 4 атомами углерода, фенил, бензил, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси и тетразолил,
свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси;
радикала:

где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода и арила, причем все эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, или радикала гидроксид, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси с не больше, чем 4 атомами углерода, фенил, бензил, свободных, превращенных в соль или в сложный эфир радикала карбокси,
б) прямолинейными или разветвленными радикалами алкенил с 2-5 атомами углерода,
в) радикалами ацил с 2-7 атомами углерода и радикалом формил,
г) радикалом:

где R_a и R_b имеют указанное выше значение,
либо один из R_1B, R_2B, R_3B и R_5B атом водорода,
и другие выбираются среди радикалов -CH₂-O-R₁₀, -OR₆, -CO₂R₇, -R₁₁ и радикала

где R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R_c и R_d имеют указанное выше значение,
R_4B свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси или радикал тетразолил,
или радикал -(CH₂)_m-SO₂-X-R₁₂, где m целое число от 0 до 4 и,
либо (X-R₁₂)-NH₂,
либо Х простая связь, или радикалы -NH-, -NH-CO-NH, или -NH-CO- и R₁₂ радикал алкил, алкенил или арил, причем эти радикалы могут быть замещенными,
данные продукты формулы (I_B) находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами и минеральные и органические основания данных продуктов формулы (I_B).

В частности, данное изобретение имеет целью продукты формулы (I_B), такой как она определена выше, где:
где R радикал бутил или бутен-1-ил, R_2B и R_5B такие, что один из R_2B и R_5B атом водорода и другой радикал


где R_c и R_d одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода и фенил, причем все эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси с не более, чем 4 атома углерода, фенил, бензил, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси и тетразолил,
R_1B радикал алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущего быть замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, радикалов метокси, этокси, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси, амино, моно- или диалкиламино и самого радикала фенил, могущего быть замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикалов метокси, трифторметил, циано, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси и тетразолила,
R_3B выбирается среди радикалов OR₆ и CO₂R₇, где R₆ и R₇ атом водорода или радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода,
R_4B свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси или радикал тетразолил,
или радикал -(CH₂)_p-SO₂-X_d-R₁₂, где p - значения 0-1,
X_d радикалы -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO- или простая связь и R_12d радикал метил, этил, пропил, винил, аллил, фенил, бензил, пиридил, пиридилметил, пиридилэтил, нитропиридил, пиримидил, тетразолил, диазолил, пиперидинил, алкилпиперидинил, тиазолил, алкилтиазолил, тетрагидрофуранил, метилтетрагидрофуранил; амино или карбамоил, могущие быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди радикалов -(СН₂)_p-SO₂-Z_c-R_14c, таких, как они определены выше, и радикалов алкил и алкенил с не больше, чем 4 атомами углерода, и могущими быть замещенными; причем все эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, алкил и алкенил, алкокси с не больше, чем 4 атомами углерода, трифторметил, циано, свободного, превращенного в соль или сложный эфир радикала карбокси; причем эти продукты формулы (I_B) находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и их аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания этих продуктов формулы (I_B).

Особенно, в частности, данное изобретение имеет целью продукты формулы (I_B), отвечающие формуле (I_А):

где R прямолинейный или разветвленный радикал алкил с 3 или 4 атомами углерода,
R_1A, R_2A, R_3A и R_5A такие, что:
либо R_1A, R_2A, 3_3A и R_5A идентичны и представляют атом водорода,
либо R_2A и R_5A такие, что один атом водорода или радикал -CH₂-O-R₁₀, где R₁₀ атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода, а другой атом водорода, и R_1A и R_3A такие, что один атом водорода и другой выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалов, где:
R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода,
R₁₁ выбирается в группе, образованной:
а) радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами выбираемыми среди:
атомов галогена,
могущего быть ацилированным радикалом гидроксил,
прямолинейных или разветвленных радикалов алкокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомов углерода,
свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси,
радикала:

где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами, могущими быть замещенными атомом галогена или радикалом гидрокси,
б) прямолинейными или разветвленными радикалами алкенил с 2-5 атомами углерода,
в) радикалами ацил с 2-7 атомами углерода и радикалом формил,
R_4A свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси, радикал циано или радикал тетразолил, могущий быть превращенным в соль, причем эти продукты формулы (I_A) находятся во всех возможных изомерных видах, рацемических, энансиометрических и диастереоизометрических, а также как и аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания этих продуктов формулы (I_A).

Таким образом, данное изобретение имеет целью продукты формул (I_B) и (I_A), таких, как они определены выше и отвечающие формуле (I):

где R прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с 3 или 4 атомами углерода,
R₁, R₂, R₃ и R₅ такие, что:
либо R₁, R₂, R₃ и R₅ одинаковые и представляют атом водорода,
либо один из R₂ и R₅ атом водорода или радикал -CH₂-O-R₁₀ и другой атом водорода и R₁ и R₃ такие, что:
один атом водорода, а другой выбирается среди радикалов, -OR₆, -CO₂R₇ и -CH₂-O-R₈, а радикалы R₁₀, R₆, R₇ и R₈ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода,
R₄ свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси, причем данные продукты формулы (I), находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами и минеральные и органические основания данных продуктов формулы (I).

В продуктах формул (I_B), (I_A) и (I) и в том, что следует:
термин прямолинейный или разветвленный радикал алкил предпочтительно обозначает радикалы метил, этил, пропил или изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил или трет-бутил, но может также обозначать радикал пентил и, в частности, третичный пентил,
термин прямолинейный или разветвленный радикал алкенил предпочтительно обозначает радикал винил, аллил, 1-пропенил; 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, но может также представлять радикал 1-пентенил, 2-пентенил или еще 3-пентенил,
термин атом галогена обозначает предпочтительно атом брома, но может также обозначать атом фтора, хлора или йода,
радикалы алкилокси и алкенилокси, которые могут быть обозначены -O-R₁₀ и -O-R₆, образованы, например, с радикалами алкил или алкенил, таких как они определены выше,
для радикалов алкокси можно привести предпочтительно радикалы метокси или этокси, но можно также привести радикалы пропокси, изопропокси, бутокси, вторичный-бутокси, третичный-бутокси или еще пентокси,
для радикалов алкенилокси можно предпочтительно привести радикалы винилокси или пропенилокси,
для превращенных в сложный эфир радикалов карбокси предпочтительно можно привести группу (алкилокси или низший алкенилокси карбонил), такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, но также как и радикалы пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, бутенилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или еще пентоксикарбонил,
термин радикал ацил обозначает предпочтительно радикал с не больше, чем 7 атомов углерода, такой как радикал формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, но можно также употреблять радикалы валерил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или карбамоил,
термин радикал ацилокси предпочтительно обозначает группировки, содержащие радикалы ацил, такие как они определены выше, и связанные с атомом кислорода, как например ацетокси или бензоилокси,
термин радикал арил обозначает моноциклические радикалы или радикалы, образованные из конденсированных циклов, карбоциклических или гетероциклических, причем подразумевается, что гетероциклические радикалы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных среди кислорода, азота или серы, и когда эти гетероциклические радикалы содержат более, чем один гетероатом, то гетероатомы этих гетероциклов могут быть одинаковыми или различные.

Термин моноциклический радикал предпочтительно обозначает радикалы, которые содержат 5 или 6 цепей, в качестве моноциклического карбоциклического радикала можно привести радикал фенил;
среди моноциклических гетероциклических радикалов можно привести, например, радикалы тиенил, фурил, пираннил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, оксазолил, фуразаннил, пирролинил, такой как делта 2-пирролинил, имидазолинил, такой как делта 2-имидазолинил, пиразолинил, такой как делта 3-пиразолинил, а также как и изомеры в положении гетероатома или гетероатомов, которые могут находиться на этих радикалах, таких как, например, радикалы изотиазолил или изоксазолил.

Термин радикал, образованный из конденсированных циклов, предпочтительно обозначает радикалы, которые содержат 8-14 цепей:
среди радикалов, образованных из карбоциклических конденсированных циклов, можно привести, например, радикалы нафтил и фенантрил,
среди радикалов, образованных из гетероциклических конденсированных циклов, можно привести, например, бензотиенил, нафто(2,3-б)тиенил, инданил, инденил, тиантренил, изобензофураннил, хроменил, ксантенил, феноксатианил, индолизинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, имидазопиридинил, пиримидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, индолинил, изоиндолинил или еще полициклические конденсированные системы, образованные из гетероциклических моноциклов, таких как они определены выше, как например, фуро(2,3-б) пиррол- или тиено(2,3-б)-фуран.

В качестве примера такого радикала арил можно привести радикалы фенил, нафтил, тиенил, такой как тиен-2-ил и тиен-3-ил, фурил, такой как фур-2-ил, пиридил, такой как пирид-3-ил, пиримидил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксазолил, оксадиазолил, 3- или 4-изоксазолил; конденсированные гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбираемый среди серы, азота и кислорода, например бензотиенил, такой как бензотиен-3-ил, бензофурил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил или пуринил.

Такие радикалы арил могут быть замещенными, например, радикал пирролил N-замещеный, например N-метилпирролил, замещенный радикал 3- или 4-изоксазолил, например, 3-арил-5-метилизоксазол-4-ил, причем группа арил может быть, например, фенил или галофенил;
группы
и
которые представляют радикал амино, могущий быть замещенным одним или двумя одинаковыми или различными радикалами, указывают, например, радикалы моноалкил и диалкиламино, где радикалы алкил могут принимать значения, указанные выше, такие как например, метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, причем эти радикалы могут быть замещеными, как например, в гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиэтил, метоксиметил, или еще этоксиэтил, трифторметил, пентафторметил; радикал амино может также быть замещенным одним или двумя радикалами алкенил, таких как это определено выше и как например радикалы винил, аллил, 1-пропенил, 1-бутенил;
среди заместителей этих радикалов амино можно также привести радикалы арил и аралкил, как например радикалы фенил, бензил, фенетил, нафтил, индолил, индолинил, тиенил, фурил, пирролил, пиридил, пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил, причем эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, такими как это определено выше, как например в метилпиперазинил, фторметилпиперазинил, этилпиперазинил, пропилпиперазинил, фенилпиперазинил или бензилпиперазинил.

радикал -(CH₂)_m-SO₂-X-R₁₂ может представлять, например, радикалы, где (CH₂)_m представляет значения алкилена радикалов алкил, указанных выше, например, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, изобутилен или трет-бутилен и R₁₂ может представлять радикал алкил, выбираемый среди значений, данных выше, или радикал арил, также выбираемый среди выше указанных значений для этого радикала, как например, фенил, бифенил, нафтил, тетразолил; радикал алкил, который может быть представлен радикалом R₁₂, может быть замещен радикалом арил, выбираемый среди определенных выше значений, чтобы образовать радикал аралкил.

Эти радикалы алкил, аралкил и арил могут быть в свою очередь замещенными, как это указано выше для этих радикалов.

Можно для примера привести и не исчерпывающим образом радикалы -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CF₃, -SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CH₂-C₆H₅.

Радикал R предпочтительно представляет радикал пропил, 1-пропенил, бутил или 1-бутенил, но может также представлять радикал изопропил, втор-бутил, трет-бутил и 2-бутенил.

Аддитивными солями с минеральными или органическими кислотами и минеральными органическими основаниями продуктов формулы (I_B), (I_A) и (I) могут быть, например, соли, образованные с соляной кислотой, бромистым водородом, йодистым водородом, азотной кислотой, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, малеиновой, глиоксалевой, аспарагиновой, аскорбиновой кислотами, алкилмоносульфокислотами, такими как например метансульфокислота, этансульфокислота пропансульфокислота, алкилсульфокислотами, такими как например метандисульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, арилмонокислотами, такими как бензолсульфокислота и арилдисульфокислотами.

В частности, предпочитают соли, образованные с соляной кислотой.

Радикал или радикалы карбокси продуктов фоpмулы (I) могут быть превращены в соль с минеральными основаниями, как например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органических оснований, таких как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил) амино метан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.

В частности изобретение имеет целью продукты формулы (I_B), отвечающей формуле (I_A), такой как она определена выше, где R радикал бутил или 1-бутенил и R₁₂ атом водорода или радикал алкилокси, причем эти продукты формулы (I_A) находятся во всех изомерных видах (возможных) рацемических, энантиометрических и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания этих продуктов формулы (I_A).

Среди продуктов, где R_1A атом водорода, таким образом, предпочтительными продуктами являются те, где R_2A, R_3A и R_5A - одинаковые атом водорода и те, где R_2A или R_5A атом водорода радикал гидрокси или радикал алкилокси, и R_3A радикал гидрокси алкокси, или выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалы, где:
R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода.

R₁₁ выбирается из группы, образованной:
а) радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди радикалов:
атомов галогена,
радикала гидрокси, могущего быть ацилированным,
прямолинейных или разветвленных радикалов алкокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомами углерода,
свободного, превращенного в сложный эфир или в соль радикала карбокси,
радикала:

где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода, могущими быть замещенными атомом галогена или радикалом гидрокси,
б) прямолинейными или разветвленными радикалами алкенил с 2-5 атомами углерода,
в) радикалами ацил с 2-7 атомов углерода и радикалом формил, и
R_4A радикал тетразолил или свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси (превращенный в сложный эфир радикалом алкил), радикалы алкил и алкокси, такие как они определены выше, содержат 1-5 атомов углерода.

Среди продуктов, где R_1A радикал алкилокси, можно, например, привести продукты, где R_2A, R_3A и R_5A атом водорода.

В предпочтительных, указанных выше продуктах, радикалы алкил и алкилокси содержат 1-5 атомов углерода и представляют предпочтительно соответственно:
для радикалов алкил, радикалы метил и этил,
для радикалов алкилокси, метокси и этокси.

Особенно предметом изобретения являются продукты формулы (I_A), такой как она определена выше, где R радикал бутил и R_1A, R_2A, R_3A и R_5A атом водорода, причем продукты данной формулы (I_A) находятся во всех возможных изомерных видах, рацемических, энантиометрических и диастереоизометрических, а также как и аддитивных солей с минеральными и органическими кислотами и минеральных и органических оснований этих продуктов формулы (I_A).

В особенности, предметом изобретения являются продукты формулы (I_A) такой, как она определена выше, где R радикал бутил, R_1A, R_2A и R_5A атом водорода и R_3A выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и -R₁₁, радикалов, в которых:
R₆ и R₇ одинаковые или различные атом водорода или прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкенил с не больше, чем 5 атомов углерода.

R₁₁ выбирается в группе, образованной:
a) радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, могущими быть замещенными одним или несколькими радикалами выбираемыми среди:
атомов галогена,
радикала гидрокси, могущего быть ацилированным,
прямолинейных или разветвленных радикалов алкокси или алкенилокси с не больше, чем 5 атомов углерода,
свободных, превращенных в соль или в сложный эфир радикалов карбокси,
радикала:

где R_a и R_b одинаковые или различные выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1-4 атомами углерода, могущими быть замещенными атомом галогена или радикалом гидрокси,
б) прямолинейных или разветвленных радикалов алкенил с 2-5 атомами углерода,
в) радикалов ацил с 2-7 атомами углерода и радикала формил, причем R_4A имеет значение, указанное выше, и данные продукты формулы (I_A) находятся во всех возможных изомерных видах, рацемических, энантиометрических и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными кислотами или органическими кислотами и минеральные или органические основания данных продуктов формулы (I_A).

В частности, изобретение имеет целью продукты формулы (I_A), такой, как она определена выше, где R радикал бутил и R_1A, R_2A и R_5A атом водорода и R_3A свободный или превращенный в сложный эфир радикал карбокси действием радикала алкил с не больше, чем 4 атома углерода; формил; алкил или алкенил с не больше, чем 4 атома углерода; причем радикал алкил может быть замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикалов гидрокси, ацилокси, амино, могущим быть замещенным одним или несколькими радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода; причем данные продукты формулы (I_A) находятся во всех изомерных видах рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных, а также как и аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральные или органические основания данных продуктов формулы (I_A).

Среди продуктов, являющихся предметом изобретения, можно, особенно, привести: метиловый эфир 4'- // 2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил-2-карбоновой кислоты и его соли,
4'- // 2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил-2-карбоновая кислота и ее соли,
2-бутил 1- // 2'-карбокси дифенил-4-ил/метил/1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота и ее соли,
-4'- // 2-бутил 7-/2-гидрокси этил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил-2-карбоновая кислота и ее соли,
-4'- // 2-бутил 7-формил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/дифенил 2-карбоновая кислота и ее соли,
2-бутил 1- // 2'-/1Н-тетразол-5-ил // 1,1'-дифенил/4-ил/метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота и ее соли.

Изобретение имеет также целью способ получения продуктов формулы (I_B), такой как она была определена выше, отличающийся тем, что:
либо продукт формулы (IV_B):

где R имеет упомянутое выше значение и R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют значения, указанные выше для R_1B, R_2B, R_3B и R_5B, где возможные реактивные функции, по желанию, защищены защищающими группировками, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V_B):

где На1 атом галогена и R_4B' имеет значение, указанное для R_4B, где возможные реактивные функции, по желанию, защищены защитительными группировками, для получения продукта формулы (IX_B):

где R, R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют вышеуказанные значения,
либо соединение формулы (VI_B):

где R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют предыдущее значение, подвергают взаимодействию с продуктом формулы (II):
(11)
где R₉ радикал гидрокси, алкокси или атом галогена и R имеет указанное выше значение, для получения продукта формулы (X_B):

где R, R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют предыдущее значение,
б) соединение формулы (VI_B'):

где R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют предыдущее значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы (II), такой как она определена выше, для получения продукта формулы (X_B'):

где R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R имеют предыдущее значение, который подвергают реакции нитрования, чтобы получить соединение формулы (X_B), такой как она определена выше, продукт формулы (X_B), который подвергают взаимодействию с соединением формулы (V_B), такой как она определена выше, чтобы получить продукт формулы (XI_B):

где R, R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют упомянутое выше значение, который подвергают реакции выборного восстановления функции нитро, для получения продукта формулы (XII_B):

где R, R_1B', R_2B', R_5B' и R_4B' имеют уже упомянутое значение, который подвергают реакции циклизации для получения продуктов формулы (IX_B), такой как она определена выше,
либо соединение формулы (VI_B) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V_B), такой как она определена выше, для получения продукта формулы (VII_B):

где R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют значения, указанные выше, который подвергают реакции селективного восстановления радикала нитро для получения продукта формулы (VIII_B):

где R_1B', R_2B', R_3B', R_5B' и R_4B' имеют указанные значения, который подвергают взаимодействию с продуктом формулы (III):
(III)
где Х атом кислорода или радикал NH, R₉ и R имеют уже указанное значение, для получения после циклизации продукта формулы (IX_B), такой как она определена выше, продукт формулы (IX_B), который по желанию и при необходимости подвергают одной или нескольким следующим реакциям в каком-либо порядке:
удаление возможных защитительных группировок,
реакция превращения в соль действием минеральной или органической кислоты или минерального или органического основания, чтобы получить соответствующую соль,
реакция превращения в сложный эфир или в соль функции кислоты,
реакция кислого гидролиза или щелочного гидролиза эфирной функции в функцию кислоты,
реакция превращения радикала алкилокси в радикал гидрокси,
реакция превращения радикала галоалкила в радикал алкилен,
реакция замещения атома галогена радикалом амино,
реакция замещения радикала гидрокси атомом галогена,
реакция восстановления превращенного в сложный эфир радикала карбокси в радикал гидроксиалкил,
реакция окисления радикала гидроксиалкил в превращенный в сложный эфир радикал карбокси,
реакция окисления радикала гидроксиметил в радикал формил,
реакция раздвоения рацемических видов в раздвоенные продукты,
реакция превращения свободной, превращенной в сложный эфир или в соль функции карбокси в радикал тетразолил,
причем таким образом полученные продукты формулы (I_B) находятся во всех возможных изомерных видах рацемических, энансиомерных и диастереоизомерных.

В предпочтительных условиях выполнения изобретения данный выше способ выполняется следующим образом.

Реакция соединения формулы (V_B), где атом галогена - предпочтительно атом брома, на анион имидазола формулы (IV_B), полученный, например, действием щелочного средства, такого как гидрид натрия или калия, или еще алкоголята натрия или калия, такого как например метилат натрия, может вестись, например, в органическом растворителе, такой как диметилформамид или тетрагидрофуран.

Реакция аддитива соединений формулы (II) на свободную функцию амин соединений формулы (VI_B) или (VI_B'), чтобы соответственно получить продукты формулы (X_B) или (X_B'), может быть произведена простым нагревом при температуре около 120-170^oC; соединением формулы (II) может быть, например, валериановая кислота, употребляемая тогда предпочтительно в избытке по отношению к соединению формулы (VI_B) или (VI_B').

Реакция нитрования продуктов (X_B'), чтобы дать продукты формулы (X_B), может быть произведена, например, в присутствии азотной кислоты, в растворителе, как например, уксусный ангидрид и уксусная кислота при 0 - 10^oC.

Аддитивная реакция соединений формулы (V_B) на функцию амид соединений формулы (X_B), чтобы получить продукты формулы (XI_B), может быть проведена при комнатной температуре или нагреванием при 20 - 150^oC, предпочтительно в присутствии щелочного вещества, такого как, например, триэтиламин, едкий натр, метилат или этилат натрия или еще гидрид натрия в растворителе, такой как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид.

Восстановление радикала нитро продуктов формулы (XI_B) в радикал амино, чтобы получить продукты формулы (XII_B) может быть ведено обычными способами, известными специалистам, в частности, гидрогенизацией (каталитической) в присутствии гидроокиси палладия в растворителе, таком как например, этанол, или цинком в растворителе, таком как например, уксусная кислота в присутствии ацетата натрия, или еще борогидридом натрия.

Реакция циклизации продуктов формулы (XII_B) для получения продуктов формулы (IX_B) может быть осуществлена простым нагревом или же в присутствии катализатора, такого как, например, хлористый тионил, пентахлорид фосфора, или еще фосфорный ангидрид в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид.

Аддитивная реакция соединений формулы (V_B) на свободную функцию амино соединений формулы (VI_B) для получения продуктов формулы (VII_B) может быть произведена в тех же условиях, что те, которые описаны выше для аддитирования соединений формулы (V_B) на продукты формулы (IV_B).

Восстановление радикала нитро продуктов формулы (VII_B) в радикал амино, чтобы получить продукты формулы (VIII_B), может быть осуществлено обычными способами, известными специалистам, в частности, в тех же условиях, что и те, которые описаны выше для восстановления радикала нитро продуктов формулы (XI_B).

Аддитивная реакция соединений формулы (III) на свободный радикал амин продуктов формулы (VIII_B) с последующей циклизацией таким образом полученных продуктов, может вестись по различным реакционным условиям, которые известны специалистам, предпочтительно в органическом растворителе, таком как например, тетрагидрофуран или диметилформамид при 20 200^oC.

Соединением формулы (III) может быть, например, когда Х-NH, этиловый эфир пентанимидокислоты и когда X-O, например, валерьяновая кислота.

В зависимости от значений R_1B', R_2B', R_3B', и R_5B' продукты формулы (IX_B) образуют или не образуют продукты формулы (I_B).

Различные реактивные функции, которые могут находиться на некоторых соединениях, определенных выше, могут, при необходимости, быть защищены: например, касается радикала гидрокси или свободного радикала карбокси, которые могут быть защищены легко удаляемыми подходящими защитительными группировками.

Следующий перечень, не ограничивающий примеров защиты реактивных функций, дан ниже:
радикалы гидрокси могут быть защищены, например, радикалами триметилсилил, метоксиметил или тетрагидропираннил,
группы карбокси могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, образованных с легко отщепляемыми сложными эфирами, такими как бензильными или трет-бутильными сложными эфирами или сложными эфирами, известными в химии пептидов.

Удаление защитительных группировок может быть произведено в обычных условиях, знакомых специалистам, в частности, кислым гидролизом, при помощи соляной кислоты, бензолсульфокислоты, паратолуолсульфокислоты, муравьиной кислоты или трифторуксусной кислоты.

Перечень различных, могущих быть употребляемыми защитительных группировок дан, например, в патенте ФП 2499995.

Описанные выше продукты, по желанию, могут стать целью реакций превращения в соль, употребляя для этого минеральную или органическую кислоту, по обычным способам, известным специалистам.

Возможные превращения функций сложного эфира в функцию кислоты описанных выше продуктов могут, по желанию, быть выполнены в обычных условиях, известных специалистам, в частности, кислым гидролизом при помощи соляной или серной кислот, или еще щелочным гидролизом, например, при помощи едкого натрия или едкого кали в среде спирта, как например метанол.

Возможные функции алкилокси, как в частности метокси описанных выше продуктов, могут быть, по желанию, превращены в функцию спирта в обычных условиях, известных специалистам, как например, при помощи трибромида боpа в растворителе, как например хлористый метилен, при помощи бромгидрата или хлоргидрат пиридина или еще при помощи бромистого водорода или соляной кислоты в воде или уксусной кислоты с рефлюксом.

Возможное превращение радикала галоалкила в радикал алкилен продуктов, описанных выше, может быть выполнен, по желанию, в обычных условиях, известных специалистам, в частности, при помощи омыления и дегалогенирования, например, в присутствии водного едкого натра в спирте, как например метанол.

Возможная реакция замещения атома галогена радикалом амино описанных выше продуктов, может, по желанию, быть выполнена в обычных условиях, известных специалистам, в частности, обработкой галогенированного соединения аминированным производным, как например, диметиламин при комнатной температуре в растворителе, таком как спирт, например этанол или метанол.

Реакция замещения радикала гидрокси атомом галогена может быть выполнена в обычных условиях, известных специалистам, таких как например хлорирование хлористым тионилом.

Хлорированное производное может быть при случае в свою очередь замещено аминированным производным, такое как например диметиламин.

Реакция восстановления превращенного в сложный эфир радикала карбокси в радикал гидроксиалкил ведется в обычных условиях, известных специалистам, как например, действием алюмогидрата лития, гидрида диизобутилалюминия или еще другими восстановителями, известными специалистам.

Реакция окисления радикала гидроксиалкил в превращенный сложный эфир радикал карбокси может быть произведена в обычных условиях, известных специалистам, как например окислительной смесью, такой как реактив БОВЕРС, с последующим превращением в сложный эфир, например дизометаном.

Реакция окисления радикала гидроксиметил в радикал формил может быть произведена в обычных условиях, известных специалистам, таких как например действие активированного диоксида марганца в хлористом метилене.

Возможные оптически активные формы продуктов формулы (I_B) могут быть получены раздвоением рацематов по обычным способам, известным специалистам. Например, можно употреблять соли, образованные с оптически активными основаниями.

Соединения формулы (I_B), такие как они определены выше, а так же, как и их аддитивные соли с кислотами, проявляют интересные фармакологические свойства.

Продукты обладают антагонистическими свойствами по отношению к рецептору ангиотенсина II и, в частности, являются ингибиторами действий ангиотенсина II, и особенно вазоконстрикторного эффекта и также трофического эффекта на уровне миоцитов.

Эти свойства оправдывают их применение в терапии, и изобретение также имеет целью, в качестве лекарств, продукты, такие как они определены формулой (I_B), причем эти продукты формулы (I_B) находятся во всех возможных изомерных видах, рацемических или оптически активных, а также как и их аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и минеральными или органическими основаниями, фармацевтически приемлемыми, этих продуктов формулы (I_B).

Особенно, предметом изобретения, в качестве лекарств являются продукты формулы (I_B), такой как она определена выше, где R радикал бутил или 1-бутенил и R_1B атом водорода, и в особенности продукты формулы (I_B), такой как она определена выше, где R радикал бутил и R_1B, R_2B и R_5B одинаковые и каждый атом водорода и R_3B атом водорода, свободный радикал карбокси или превращенный в сложный эфир радикалом алкил с не больше, чем 4 атома углерода; формил, алкил или алкенил с не больше, чем 4 атома углерода; алкил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, радикалов гидроксил, ацилокси, амино, могущий быть замещенным одним или двумя радикалами алкил с не больше, чем 4 атомами углерода, и свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси, R_4B свободный, превращенный в соль или сложный эфир радикал карбокси, циано или тетразолил, могущий быть превращенным в соль, а также как и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами и фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями данных продуктов формулы (I_B).

В частности, изобретение имеет целью, в качестве лекарств, следующие продукты формулы (I_B):
Метиловый эфир 4'- / /2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты,
4'- / /2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновая кислота,
2-бутил 1- / /2'-карбокси бифенил-4-ил/метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 4'- / /2-бутил 7-/2-гидрокси этил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновая кислота,
4'- / /2-бутил 7-формил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновая кислота,
2-бутил 1- / /2'-/1Н-тетразол-5-ил/ /1,1'-бифенил/4-ил/метил/ 1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота,
а также, как и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами и органическими или органическими основаниями.

Лекарства, которые являются предметом изобретения, могут быть употреблены при лечении повышенного артериального давления, порока сердца, недостаточности почек и для профилактики постангиопластии рестеноз.

Они могут также употребляться при лечении некоторых гастроинтестинальных расстройств, гинекологических расстройств и, в частности, из-за их расслабляющего эффекта на уровне матки.

Изобретение распространяется на фармацевтические составы, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарств, таких как они определены выше.

Эти фармацевтические составы могут вводиться через рот, ректальным путем, парентеральным приемом или местным путем, местным наложением на кожу и слизистые оболочки.

Эти составы могут быть жидкими или твердыми и находиться во всех фармацевтических видах, обычно употребляемых в людской медицине, как например, таблетки, драже, желулы, гранулы, свечки, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты для аэрозолей; эти препараты приготовляются обычными способами. Действующее начало может быть смешано с эксципиентами, обычно употребляемыми в этих фармацевтических составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты, эмульгаторы и консерванты.

Обычная позология, изменяющаяся в зависимости от употребляемого продукта, лечимого больного и самой болезни может быть, например, от 1 до 100 мг в день для взрослого, через рот.

Исходные продукты формул (II), (III), (IV_B), (V_B), (VI_B) и (VI_B') могут быть куплены в торговле или могут быть получены обычными способами, известными специалистам.

Получение некоторых соединений формулы (IV_B) описано в: J. Americ. Chrm. Soc. (1937) 59, 178.

Другие продукты формулы (IV_B) могут быть получены действием соединения формулы (III), такой как она определена выше, на продукт формулы (XIII):

где R_1B', R_2B', R_3B' и R_5B' имеют указанное выше значение.

Условия выполнения те же, что и те, которые указаны выше для воздействия продуктов формулы (III) на продукты формулы (VIII_B).

Некоторые продукты формулы (XIII) могут быть найдены в торговле, как например, метиловый эфир 3,4-диамино бензойной кислоты, выпускаемый, например.

Пример получения этих соединений формулы (XIII) дан в: Journalof the Chemical Society, Chemical Communications, (1957) 2197-2201.

Среди соединений формул (II) и (III) находится, например, этиловый эфир пентанимидокислоты, который может быть получен, например, действием газообразной хлористоводородной кислоты в этаноле на валеронитрил, выпускаемый, например.

Пример получения этих соединений формулы (III) дан в J. Amer. Chem. Soc. (1942), 64, 1827.

Способ получения продуктов формулы (V_B), такой как она определена выше, может состоять в том, что метиловый эфир иодобензойной кислоты, выпускаемый, например, JANSSEN, подвергается воздействию иодотолуола, выпускаемого, например, FLUKA, реакция ведется, например, в присутствии порошка меди при 100 300^oC, для получения продукт формулы (V_B'):

превращенный в сложный эфир радикал карбокси которого, может, по желанию, быть освобожден от радикала алкил известными классическими способами, известными специалистам или указанными выше, например, кислым или щелочным гидролизом, который можно подвергнуть реакции бромирования на радикал метил, классическими способами, известными специалистам, например, действием N-бромсукцинимида в тетрахлорметане.

Приготовление некоторых соединений формулы (V_B) или (V_B') или еще некоторые превращения радикала R_4B продуктов формулы (IX_B) могут быть найдены, например, в американском патенте США 4880804 или ЕП 0253310.

Соединение формулы (VI_B) может быть, например, ортонитроанилин в виде продукта, выпускаемого ОCB.

Продукты формулы (VI_B) могут также быть получены, например, способом, описанным в Canadian Journal of Chemistry (1977), 55 (10), с. 1653-1657.

Продукты формулы (VI_B'), которые являются производными анилина, могут быть найдены в торговле, как например, 2,4-диметокси анилин, выпускаемый ALDRICH, или могут быть получены, как это указано, например, в следующих референциях: BEILSTEIN том XII, 3-приложение, с. 1662; BEILSTEIN том XIII, 3-приложение, с. 2128.

Наконец, данное изобретение имеет целью в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I_B), соединения формул (IV_B), (VII_B), (VIII_B), (X_B) и (X_B').

Кроме продуктов, описанных в примерах, которые иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его, следующие продукты составляют продукты, которые могут быть получены в рамке данного изобретения: эти продукты формулы (I_A) такие, что R радикал бутил, R_4A радикал карбокси и R_1A, R_2A, R_3A и R_5A имеют значения, указанные в следующей табл. 1.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1: Хлоргидрат метилового эфира 4'- / /2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил / метил /бифенил-2-карбоновой кислоты.

К суспензии 650 мг метилата натрия в 5 см³ диметилформамида, охлажденной до 0^o C, прибавляют раствор 2 г 2-бутил 1Н-бензимидазол (полученный по W.O. POOL, HJ НARWOOD и AW RALSTON J. Americ. Chem. Soc. (1937) 59, 178) в 3 см³ диметилформамида. Перемешивают 15 мин, давая температуре подняться до комнатной. В 15 мин прибавляют раствор 3,6 г метилового эфира 4'-/бромметил/бифенил-2-карбоновой кислоты (полученного по ЕП 0253310) в 5 см³ диметилформамида.

Перемешивают 4 ч при 40^o C, выпаривают диметилформамид и прибавляют 50 см³ водного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют 3 раза, употребляя каждый раз 100 см³ этилового эфира уксусной кислоты, промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют (4,6 г) на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты циклогексан (1-1)). Получают 1,8 г целевого продукта в виде основания.

Превращение в соль:
К раствору 500 мг полученного выше основания в изопропаноле прибавляют раствор этилового эфира уксусной кислоты в соляной кислоте до pН кислоты. Выпаривают этиловый эфир уксусной кислоты, выкристаллизовывают продукт в изопропаноле, отсасывают, промывают изопропанолом, сушат под уменьшенным давлением при 100^oC. Получают 350 мг хлоргидрата, Тпл. 155^oC, которые перекристаллизовывают два раза в изопропаноле. Таким образом получают 230 мг целевого продукта в виде хлоргидрата. Тпл. 155-160^oC.

Анализ для C₂₆H₂₇N₂O₂Cl 435,01
Вычислено, C 71,79; H 6,25; Cl 8,15; N 6,44.

Найдено, C 72,00; H 6,2; Cl 8,3; N 6,3.

И.К. спектр: (CHCl₃)
Комплексное поглощение 2800 ___→ 2000 см^-1 (типа: H)


Пример 2: 4'- / /2-бутил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновая кислота.

К раствору 500 мг полученного в примере 1 сложного эфира в виде основания в 8 см³ метанола прибавляют 0,8 см³ 2н. едкого натра. Перемешивают 4 ч 30 мин с рефлюксом. Выпаривают метанол, охлаждают до 10^oC и подкисляют до pН 5-6 с 2н. раствором соляной кислоты, перемешивают 30 мин при 10^oC, отсасывают, промывают водой, сушат при 80^oC под уменьшенным давлением. Получают 400 мг продукта Тпл. 190^oC, которые перекристаллизовывают два раза в изопропаноле для получения 125 мг целевого продукта. Тпл. 234^oC.

Анализ для C₂₅H₂₄N₂O₂ 384,48
Вычислено, C 78,10; H 6,29; N 7,28.

Найдено, C 78,00; H 6,3; N 7,2.

И.К. спектр (вазелиновое масло)
C=O 1682 см^-1

Приготовление 1: Метиловый эфир 4'-/N-/2-/метоксикарбонил/ 6-нитро фенил/N-/пентаноил/аминометил/ бифенил-2-карбоновой кислоты.

Стадия А: 2-амино 3-нитро бензойная кислота
а) Ацетилирование:
К суспензии, охлажденной до 10^oC, 12 г 2-амино 3-нитро толуола и 14,4 см³ уксусного ангидрида, прибавляют 0,65 см³ концентрированной серной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, прибавляют 50 см³ воды, перемешивают 15 мин, отсасывают, промывают водой, а потом эфиром, сушат при 100^oC под уменьшенным давлением. Получают 13,6 г целевого продукта. Тпл. 156^oC.

б) Окисление:
К суспензии 29,48 г перманганата калия, 21,44 г сульфата магния в 1470 см³ воды прибавляют 13,4 г полученного выше соединения. Перемешивают 3 ч при 100^oC, дают остыть до комнатной температуры, охлаждают до 0-5^oC, отфильтровывают нерастворимое вещество, к фильтрату, охлажденному до 0-5^oC, прибавляют 10 см³ концентрированной соляной кислоты (pН 2-3). Экстрагируют 4 раза, каждый раз с 500 см³ этилового эфира уксусной кислоты, промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают под уменьшенным давлением. Получают 16,1 г продукта, которые кристаллизуют в этиловом эфире, чтобы получить 12,1 г целевого продукта. Тпл. 192^oC.

в) Гидролиз:
12 г полученного выше продукта перемешиваются 4 ч при 120^oC с 75 см³ воды, содержащей 5% концентрированной соляной кислоты, дают температуре опуститься до комнатной, охлаждают до 0-5^oC, перемешивают 1 ч при этой температуре, отсасывают, промывают водой, а потом эфиром, сушат при 100^oC под уменьшенным давлением. Получают 8,8 г целевого продукта. Тпл. 210^oC.

Стадия Б: Метиловый эфир 2-амино 3-нитро бензойной кислоты
Перемешивают 48 ч с рефлюксом суспензию 1 г полученной в стадии А кислоты, 15 см³ метанола и 1,4 см³ 95-97%-ной серной кислоты. Отгоняют метанол, прибавляют 100 см³ воды, подщелачивают прибавкой бикарбоната натрия, экстрагируют 3 раза, употребляя каждый раз 200 см³ хлористого метилена, промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают под уменьшением давлением. Получают 1 г целевого продукта. Тпл. 96^oC.

Cтадия В: Метиловый эфир 3-нитро 2-пентанамидо бензойной кислоты
Перемешивают 1 ч с рефлюксом 850 мг полученного выше продукта в стадии Б и 5 см³ хлористого валерила. Выпаривают досуха, и остаток забирают в 80 см³ этилового эфира, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и упаривают под уменьшенным давлением. Получают 1,3 г продукта, который кристаллизуют в смеси изопропилового эфира и пентана, собирают 1 г целевого продукта. Тпл. 58^oC.

Аналитическая проба была приготовлена, растворяя в 20 см³ изопропилового эфира с рефлюксом, фильтруя и концентрируя до 50 см³. Оставляют в покое 18 ч при комнатной температуре, отсасывают, промывают изопропиловым эфиром. Получают 710 мг. Тпл. 60^oC.

Эти 710 мг растворяют в 25 см³ изопропилового эфира в горячем виде, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают, концентрируют до 10 см³. Оставляют в покое при комнатной температуре 1 ч, отсасывают, промывают изопропиловым эфиром. Получают 380 мг целевого продукта. Тпл. 60^oC.

Анализ для C₁₃H₁₆N₂O₅ 280,27
Вычислено, C 55,71; H 5,75; N 10,00.

Найдено, С 55,8; H 5,38; N 9,9.

И.К. спектр (CHCl₃)
Комплекс NH 3400 см^-1 (плечо) 3330 см^-1 (макс)
Комплекс С=С 1730 cм^-1 (плечо) 1708 см^-1 (макс)
Ароматическое соединение 1608-1588-1499 cм^-1
Амид 11
NO₂ 1540-1360 cм^-1
Стадия Г: Метиловый эфир 4'-/N-/2-/метоксикарбонил/ 6-нитро фенил/N-/пентаноил/аминометил/бифенил-2-карбоновой кислоты
К раствору 1 г продукта, полученного в указанной выше стадии Б, в 5 см³ диметилформамида, прибавляют 170 мг 50%-ного гидрида натрия в масле. Перемешивают еще 5 мин после окончания выделения водорода, а затем прибавляют 1,09 г метилового эфира 4'-/бромметил/бифенил-2-карбоновой кислоты /Приготовление ЕП 00253310/, перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель и забирают остаток в 250 см³ три раза этилового эфира уксусной кислоты, а затем промывают 3 раза 50 см³ воды, сушат, фильтруют и упаривают под уменьшенным давлением. Получают 2 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: хлористый метилен-метанол 99-1). Собирают 1,6 г целевого продукта.

И.К. спектр (CHCl₃)
Комплекс С=О 1726 и 1670 см^-1
NO₂ 1538 и 1352 см^-1
Ароматические соединения 1600 и 1576 см^-1
Пример 3: Хлоргидрат метилового эфира 2-бутил 1-/2'-метоксикарбонил/бифенил-4-ил/метил 1Н-бензимидазол-7- карбоновой кислоты
а) Гидрогенизация:
К раствору 730 мг продукта, полученного в стадии Г приготовление 1, в 15 см³ тетрагидрофурана прибавляют 365 мг 18%-ного палладия на активированном угле, перемешивают 1 ч 30 мин в атмосфере водорода (109 см³ водорода поглощены), отфильтровывают катализатор, прополаскивают хлористым метиленом и упаривают досуха под уменьшенным давлением, получают 730 мг продукта.

б) Циклизация:
730 мг вышеуказанного продукта растворяются в 5 см³ этилового эфира уксусной кислоты и 5 см³ изопропанола и прибавляют легкий избыток раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты. Нагревают 5 мин при 50^oC и оставляют на 30 мин при комнатной температуре, отгоняют растворители и забирают остаток три раза в 3 см³ этилового эфира уксусной кислоты. Отсасывают, промывают эфиром. Получают 640 мг целевого продукта. Тпл. 160^oC.

190 мг указанного выше продукта перекристаллизуются в изопропаноле, получают 163 мг целевого продукта. Тпл. 160^oC.

Анализ для C₂₈H₂₈N₂O₄, HCl 492,99
Вычислено, C 68,21; H 5,93; Cl 7,19; N 5,68.

Найдено, C 67,8; H 5,8; Cl 7,3; N 5,5.

И.К. спектр
Комплекс поглощения типа 2380 см^-1
C=O 1727 и 1721 см^-1
Пример 4: 2-бутил 1- / /2'-карбокси бифенил-4-ил / метил / 1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Перемешивают 1 ч с рефлюксом раствор 440 мг продукта, полученного в примере 3, с 10 см³ этанола, 1 см³ воды, 1 см³ едкого натра. Отгоняют этанол, растворяют остаток в воде (10 см³) и подкисляют до pН 3-4 при помощи уксусной кислоты. После отсасывания получают 360 мг продукта. Тпл. 160^oC, а затем 250^oC, перекристаллизуют 450 мг полученного выше продукта в 15 см³ метанола, 5 капель уксусной кислоты и 5 см³ воды. Получают 370 мг продукта, Тпл. 255^oC, которые растворяют в 20 см³ метанола и 10 см³ хлористого метилена с рефлюксом, фильтруют, отгоняют хлористый метилен и прибавляют 1 каплю уксусной кислоты и 5 см³ воды. После одной ночи при комнатной температуре отсасывают и получают 330 мг продукта. Тпл. 255^oC.

Анализ для C₂₆H₂₄N₂O₄ 428,47
Вычислено, C 72,88; H 5,65; N 6,54.

Найдено, C 73,0; H 5,6; N 6,5.

И.К. спектр (вазелиновое масло)
Общее поглощение область OH/NH
C=O 1704 см^-1
Спектр ЯМР /Диметилсульфоксид/

N-CH₂ 5,90 (s)
C₆H₄ 6,88 (d,1) 7,23 (d,1)
7 других Н ароматических соединений 7,20 до 7,90 (м)
Подвижные Н 12,95 (м)
Приготовление 2: Метиловый эфир 4'/N/ /2-нитро 6- / /пентаноилокси/метил/фенил/N-пентаноил/аминометил/бифенил-2-карбоновой кислоты
Стадия А: 2-амино 3-нитробензиловый спирт
К раствору 3,54 г продукта, полученного в стадии Б приготовления 1, в 90 см³ тетрагидрофурана прибавляют в 1 ч 30 мин и при 7 8^oC, 50 см³ гидрида диизобутилалюминия (в растворе 1,0 М в гексане). Перемешивают 30 мин, а затем прибавляют в течение 15 мин 40 см³ тетрагидрофурана, содержащего 10% воды, перемешивают а затем прибавляют 10 см³ воды и перемешивают 30 мин при комнатной температуре, прибавляют 350 см³ хлористого метилена, содержащего 10% метанола, перемешивают 15 мин, фильтруют и упаривают досуха под уменьшенным давлением. 3,3 г полученного остатка кристаллизуют в 10 см³ изопропилового эфира. Получают 2,22 г целевого продукта. Тпл. 110^oC.

Аналитическая проба была получена, перекристаллизуя 170 мг полученного выше продукта, теплом и холодом в изопропиловом эфире. Собирают 80 мг чистого продукта. Тпл. 112^oC.

Анализ для C₇H₈N₂O₃ 168,15
Вычислено, С 50,00; Н 4,80; N 16,66.

Найдено, C 49,8; H 4,8; N 16,5.

И.К. спектр (СHCl₃)
OH 3604 см^-1 C-NH₂ 3498-3390 см^-1
NH₂ (деф.) 1624 см^-1 (F)
NO₂ 1520-1345 см^-1 комплекс
Ароматическое соединение 1580 см^-1
Стадия Б: 3-нитро 2-пентанамидо бензиловый эфир пентановой кислоты
Перемешивают 6 ч при комнатной температуре 1,5 г полученного в стадии А продукта и 15 см³ хлорида валероила. Прибавляют 80 см³ эссенции G (Ткип. 40-70^oC), отсасывают и получают 2,55 г целевого продукта. Тпл. 82^oC. После кристаллизации 110 мг полученного выше продукта в изопропиловом эфире собирают 72 мг продукта. Тпл. 84^oC.

Анализ для C₁₇H₂₄N₂O₅ 336,38
Вычислено, C 60,70; H 7,19; N 8,33.

Найдено, C 60,7; H 7,3; N 8,4.

И.К. спектр (СHCl₃) C-NH 3426 см^-1
С=О 1734 и 1702 см⁼¹
Арoматические соединения
NO₂ 1610-1588-1538-1480 см^-1
Амид 11
Стадия B: Метиловый эфир 4'-/N-/ /2-нитро 6- / /пентаноилокси/метил/фенил/N-пентаноил/аминометил/бифенил-2-карбоновой кислоты
К раствору 1,35 г продукта, полученного выше в стадии Б, в 13,5 см³ диметилфрормамида прибавляют 240 мг 50%-ного гидрида натрия в масле, перемешивают 15 мин, а затем прибавляют 1,35 г метилового эфира 4'-/бромометил/бифенил-2-карбоновой кислоты (приготовление по ЕП 00253310), перемешивают 30 мин при комнатной температуре, экстрагируют 3 раза 50 см³ хлористого метилена, промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха под уменьшением давлением. Остаток хроматографируют (2,7 г) на двуокиси кремния (элюант: циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 8-2). Получают 2,05 г целевого продукта, употребляемого в данном виде (Rf 0,20 (циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 8-2)).

Пример 5: Хлоргидрат метилового эфира 4'-/ /2-бутил 7-/ /пентаноилокси/метил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
Действуют как и в примере 3, исходя из 2,05 г продукта, полученного в стадии В приготовления 2, употребляя 1,025 г палладия на активированном угле, а затем 20 см³ этилового эфира уксусной кислоты, насыщенного хлористоводородной газообразной кислотой. Получают 1,8 г целевого продукта Тпл. 145^oC.

300 мг полученного выше продукта перекристаллизуют в изопропаноле. Собирают 180 мг продукта, Тпл. 145^oC.

Анализ для C₆₉H₃₆N₂O₄, HCl 549,124
Вычислено, C 69,99; H 6,79; Cl 8,33; N 5,10.

Найдено, C 69,9; H 6,9; Cl 6,5; N 5,2.

И.К. спектр (CHCl₃)
Поглощения, область NH 2000-2800 cм^-1
C=O 1726 см^-1 (F) (комплекс)

Пример 6: 4'- / /2-бутил 7-/гидроксиметил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновая кислота
Действуют как в примере 4, исходя из 400 мг полученного в примере 5 продукта. Получают 290 мг целевого продукта (Тпл. 250^oC), которые перекристаллизуют в водном этаноле, в слегка уксусной среде, а затем в одном этаноле, чтобы собрать 207 мг целевого продукта. Тпл. 250^oC.

Анализ для C₂₆H₂₆N₂O₃ 414,51
Вычислено, C 75,34; H 6,32; N 6,76.

Найдено, C 75,2; H 6,3; N 6,8.

И.К. спектр (CHCl₃)
Поглощения OH/NH 3480 см^-1
C=O 1688 см^-1

ЯМР спектр (диметилсульфоксид) 300 МГц



Пример 7: Метиловый эфир 4'-/ /2-бутил 7-/гидроксиметил/1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
Перемешивают 30 мин раствор 823 мг полученного в примере 5 продукта в 8,2 см³ этанола и 1,6 см³ 2н. раствора едкого натра. Затем прибавляют 10 см³ воды, отсасывают и сушат, получают 600 мг целевого продукта (Тпл. 138^oC), которые перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты, а затем в изопропаноле. Тпл. 140^oC.

Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₃ 428,51
Вычислено, C 75,67; H 6,59; N 6,54.

Найдено, C 75,8; H 6,5; N 6,5.

И.К. спектр (CHCl₃)
ОН 3600 см^-1
C=O 1722 см^-1
Пример 8: Хлоргидрат метилового эфира 4'-/ /2-бутил 7-/хлорметил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/ бифенил-2-карбоновой кислоты
К раствору 250 мг полученного в примере 7 продукта, в 25 см³ хлористого метилена прибавляют раствор 1 см³ хлористого тионила в 5 см³ хлористого метилена и перемешивают 15 мин. Упаривают досуха, и остаток кристаллизуют в смеси этилового эфира уксусной кислоты и эфира. Получают 250 мг целевого продукта. Тпл. 150^oC.

Анализ для C₂₇H₂₈Cl₂N₂O₂ 483,43
Вычислено, C 67,08; H 5,84; Cl 14,66; N 5,80.

Найдено, C 67,0; H 5,9; Cl 14,4; N 5,9.

И.К. спектр (CHCl₃)
C=O 1724 см^-1
Пример 9: 4'-/ /2-бутил 7-/хлорметил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил бифенил-2-карбоновая кислота
Перемешивают 350 мг полученного в примере 6 продукта в 5 см³ хлористого тионила 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают, прибавляют около 5 г льда, а затем 20 см³ воды и перемешивают ночью при комнатной температуре. Декантируют воду, забирают в 30 см³ хлористого метилена, сушат, фильтруют и упаривают досуха под уменьшенным давлением.

Получают 360 мг целевого продукта в виде масла. ССМ Rf 0,40 (хлористый метилен-метанол (9-1)).

Приготовление 3: Метиловый эфир 4'-/N-/2-нитро 6- / /2-пентаноилокси/этил/фенил/N-пентаноил/аминометил/бифенил-2-карбоновой кислоты.

Стадия А: 2-/2-пентанамидо фенил/ этиловый эфир пентановой кислоты
Действуют, как в стадии Б приготовления 2, исходя из 5 см³ 2-амино фенетилового спирта. Получают 10,06 г целевого продукта, Тпл. 59^oC. Аналитическая пробы была приготовлена при помощи 2 последовательных перекристаллизаций в эссенции G на 1,1 г продукта, и получили 610 мг чистого продукта. Тпл. 62^oC.

Анализ для C₁₈H₂₇NO₃ 305,42
Вычислено, C 70,79; H 8,91; N 4,59.

Найдено, С 70,9; H 9,2; N 4,6.

И.К. спектр (CHCl₃)

1684 см^-1
Амид 11 1530 см^-1
1720 см^-1
Стадия Б: 2-/3-нитро 2-пентанамидо фенил/ этиловый эфир пентановой кислоты
При 0^oC 10^oC прибавляют 7,1 см³ уксусной кислоты к раствору 9,1 г продукта, полученного выше в стадии А, в 50 см³ уксусного ангидрида. Перемешивают 2 ч между 0^oC 10^oC. Прибавляют 150 cм³ воды, отсасывают, промывают водой. Получают 9,90 г продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты-циклогексан 30-70), получают 5,89 г целевого продукта. Тпл. 117^oC.

Перекристаллизуют 859 мг полученного выше продукта в изопропиловом эфире, а потом в эфире, собирают 494 мг целевого продукта. Тпл. 120^oC.

Анализ для C₁₈H₂₆N₂O₅ 350,42
Вычисляют, С 61,7; H 7,48; N 7,99.

Найдено, C 61,5; H 7,5; N 7,9.

И.К. спектр



2-ая полоса NO₂ 1348 см^-1
Стадия В: Метиловый эфир 4'-/N/ /2-нитро 6-/ /2-пентаноилокси/этил/фенил/N-пентаноил/аминометил/бифенил-2-карбоновой кислоты
Действуют, как в стадии В приготовления 2, исходя из 3,5 г продукта, полученного выше в стадии Б, употребляя 480 мг 50%-ного гидрида натрия в масле и 3,05 г метилового эфира 4'-/бромметил/ бифенил-2-карбоновой кислоты (приготовление ЕП 0253310). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты циклогексан 3-7) получают 5,19 г целевого продукта.

И.К. спектр (CHCl₃) /PE 580/

1438 см^-1
NO₂ 1534 cм^-1
Пример 10: Метиловый эфир 4'- / /2-бутил 7/2-/пентаноилокси/этил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
Действуют, как в примере 3, исходя из 3,38 г продукта, полученного в стадии В приготовления 3, употребляя 1,03 г катализатора. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты циклогексан 3-7) получают 2,42 г целевого продукта.

И.К. спектр (CHCl₃)
1724 см^-1
Cопряженная система 1599 см^-1
+ Ароматическое соединение 1520 см^-1
Пример 11: Метиловый эфир 4'-/ /2-бутил 7-/2-гидрокси этил/ 1H-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
При комнатной температуре перемешивают 30 мин 2,42 г полученного в примере 10 продукта с 20 см³ метанола и 5,5 см³ 1н. раствора едкого натра. Отгоняют метанол, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуется в этиловом эфире уксусной кислоты, получают 1,59 г целевого продукта. Тпл. 139^oC.

Аналитическая проба была получена перекристаллизацией 110 мг полученного выше продукта в этиловом эфире уксусной кислоты, собирают 79 мг продукта. Тпл. 139^oC.

Анализ для C₂₃H₃₀N₂O₃ 442,56
Вычислено, C 75,99; H 6,83; N 6,33.

Найдено, C 75,8; H 6,8; N 6,2.

И.К. спектр (CHCl₃)
OH 3615 см^-1
+ ассоциированные 3350 cм^-1
1720 см^-1
Пример 12: 4'-/ /2-бутил 7-/2-гидрокси этил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновая кислота
Действуют как в примере 4, исходя из 400 мг продукта, полученного в примере 11. Получают 371 мг целевого продукта, Тпл. 174^oC. Продукт перекристаллизуется два раза в этаноле, собирают 96 мг целевого продукта. Тпл. 175^oC.

Анализ для C₂₇H₂₈N₂O₃, 1/2 C₂H₅OH 451,574
Вычислено, C 74,48; H 6,92; N 6,20.

Найдено, C 74,15; H 7,0; N 6,2.

И.К. спектр
Поглощение, область OH/NH
C=O 1680 см^-1
Сопряженная система 1592 см^-1
+Ароматическое соединение 1512 см^-1
ЯМР спектр (диметилсульфоксид) 250 МГц
Присутствие около 0,4 моль этанола




Подвижной Н 4,2 до 5,0
Пример 13: Хлоргидрат метилового эфира 4'-/ /2-бутил 7-/2-хлорэтил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
45 мин перемешивают при 80^oC смесь 714 мг продукта, полученного в примере 11 с 14 см³ хлористого тионила. После выпаривания хлористого тионила смесь забирается три раза с 20 см³ хлористого метилена и упаривается досуха каждый раз. Сухой экстракт кристаллизуется в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают 733 мг целевого продукта. Тпл. 151^oC.

Микроаналитическая проба была приготовлена двумя последовательными перекристаллизациями в смеси эфир-этиловый эфир уксусной кислоты (1-1). Получают очищенный продукт. Тпл. 160^oC.

Анализ для C₂₈H₃₀N₂O₂Cl₂ 497,47
Вычислено, C 67,60; H 6,06; N 5,63; Cl 14,25.

Найдено, С 67,5; H 6,08; N 5,6; Cl 14,2.

И.К. спектр CHCl₃
Поглощение тип
1725 см^-1 1434 см^-1
Ароматическое соединение 1624-1600-1565 см^-1
Гетеро ароматическое соединение 1512-1496 см^-1
Пример 14: 4'-/ /2-бутил 7-/2-хлор этил/ 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновая кислота
При перемешивании и при комнатной температуре вводят 500 мг полученного в примере 13 продукта в 35 мл 36%-ного раствора соляной кислоты. Нагревают с рефлюксом 2 ч 30 мин, а затем выпаривают.

Хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: метанол-хлористый метилен (1-9)) и получают 479 мг продукта, который растворяют в 60 мл смеси воды-метанола 50/50, доведенной до pН ≈ 10 при помощи едкого натра, а затем нейтрализованной до pН 5 при помощи уксусной кислоты. Отгоняют метанол, отсасывают, промывают эфиром и сушат под уменьшенным давлением при около 100^oC. Получают 310 мг целевого продукта. Тпл. 226^oC.

Перекристаллизуют три раза в метаноле и получают 112 мг целевого продукта. Тпл. 233^oC.

И.К. спектр в вазелиновом масле.

1698 см^-1
Ароматическое соединение 1597 см^-1
Гетероароматическое соединение 1518 см^-1
ЯМР спектр (Диметилсульфоксид) 259 МГц


N-CH₂-C₆H₅ 5,64 (s)


Пример 15: Хлоргидрат метилового эфира 4'-/ /2-бутил-7-формил 1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
600 мг полученного в примере 7 продукта растворяют в 60 см³ хлористого метилена и прибавляют 1,2 г двуокиси марганца (активированного). Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают досуха под уменьшенным давлением, получают 600 мг целевого продукта в виде основания.

Приготовление хлоргидрата
600 мг полученного выше продукта растворяют в 3 см³ этилового эфира уксусной кислоты и прибавляют смесь этилового эфира уксусной кислоты и соляной кислоты, в избытке.

Отсасывают, промывают эфиром и сушат при 80^oC под уменьшенным давлением.

Получают 610 мг целевого хлоргидрата. Тпл. 145^oC.

И.К. спектр в CHCl₃
C=O 1723-1706 см^-1
Ароматическое соединение 1618-1599-1563-1520 см^-1
Гетероциклы 1498 см^-1
Пример 16: 4'- // 2-бутил 7-формил 1Н-бензимидазол-1-метил/бифенил-2-карбоновая кислота
600 мг полученного в примере 15 продукта растворяют в 6 см³ этанола, 0,8 см³ воды и 0,8 см³ натрового щелока и перемешивают 2 ч 30 мин при 50^oC. Охлаждают, прибавляют 30 см³ воды и уксусной кислоты до pН 4-5.

Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, отсасывают, промывают водой и сушат при 90^oC под уменьшенным давлением. Получают 470 мг продукта. Тпл. 225^oC.

Полученный выше продукт растворяют в 30 см³ метанола с рефлюксом, фильтруют, концентрируют и кристаллизуют при комнатной температуре. Отсасывают, промывают метанолом и сушат при 90^oC под уменьшенным давлением. Получают 360 мг целевого продукта. Тпл. 230^oC.

Анализ для C₂₆H₂₄N₂O₃ 412,47
Вычислено, C 75,7; H 5,87; N 6,79.

Найдено, С 75,5; Н 5,8; N 6,7.

И.К. спектр в вазелиновом масле
C=O 1690 cм^-1
Ароматические соединения 1600-1580 cм^-1
Гетероцикл 1516 см^-1
ЯМР спектр /Диметилсульфоксид/ 300 МГц



Подвижные протоны 10,08 и 12,75
Пример 17: Дихлоргидрат 4'- // 2-бутил 7- // диметиламино/метил/1H-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
360 мг полученного выше продукта в примере 9 растворяют в 10 см³ диметиламина (33% -ного) в этаноле и перемешивают 19 ч при комнатной температуре. Выпаривают, экстрагируют 3 раза с 20 см³ хлористого метила, промывают 2 раза с 15 см³ соляной воды, сушат, фильтруют и упаривают под уменьшенным давлением. Получают 300 мг целевого продукта в виде основания.

Приготовление дихлоргидрата
Действуют как и в примере 15, растворяя 300 мг полученного выше продукта в 5 см³ изопропанола, в присутствии избытка этилового эфира уксусной кислоты и соляной кислоты.

Получают 110 мг целевого продукта. Тпл. 260^oC.

Анализ для C₂₈H₃₁N₃O₂, 2HCl 514,47
Вычислено, C 65,36; H 6,46; Cl 13,78; N 8,17.

Найдено, C 65,3; H 6,5; Cl 13,8; N 8,0.

И.К. спектр в вазелиновом масле
C=0 1770-1680 cм^-1
Ароматические соединения 1623-1597 cм^-1
Гетероциклы 1514-1495 см^-1
ЯМР спектр (диметисульфоксид) 300 МГц



Подвижные протоны 11,39 и 12,78
Пример 18: Хлоргидрат метилового эфира /2-бутил 1-/2'-/метоксикарбонил/бифенил-4-ил/1H-бензимидазол-7-уксусной кислоты
a) Приготовление /2-бутил 1-/2'-метоксикарбонил/ бифенил-4-ил/метил/1H-бензимидазол-7-уксусной кислоты
1 г продукта, полученного в примере 11, вводят в 10 см³ ацетона и 1,5 см³ реактива БОВЕРС. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают, прополаскивают хлористым метиленом, упаривают и забирают в 50 см³ воды и 50 см³ метанола, доводят pН до 12, употребляя 1н. раствор едкого натра, а затем подкисляют до pН 4-5 уксусной кислотой. Выпаривают, экстрагируют 3 раза 100 см³ хлористого метилена, промывают 2 раза с 40 см³ воды, сушат, фильтруют и упаривают досуха.

Получают 1,07 г целевого продукта.

б) Приготовление метилового эфира /2-бутил 1-/2-метоксикарбонил/бифенил-4-ил/метил/1Н-бензимидазол-7-уксусной кислоты
Полученный выше продукт растворяют в 10 см³ хлористого метилена, а затем превращают в сложный эфир при помощи около 10 см³ диазометана в хлористом метилене, упаривают досуха и собирают 968 мг продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты - флюген 7-3).

Получают 745 мг целевого продукта в виде основания.

в) Приготовление хлоргидрата
Действуют как в примере 15, исходя из 303 мг полученного выше продукта, в смеси этилового эфира уксусной кислоты и соляной кислоты.

Получают 280 мг целевого хлоргидрата. Тпл. 128^oC.

И.К. спектр в хлороформе.

Поглощение тип
1725-1714 см^-1
1438 см^-1 /F/
Ароматические соединения 1623-1599 см^-1
Гетероароматические соединения 1565-1512-1500 см^-1
Пример 19: 2-бутил 1- // 2'-карбокси бифенил-4-ил/метил/ 1H-бензимидазол-7-уксусная кислота
При комнатной температуре вводят 745 мг полученного в примере 18 продукта в 8 см³ этанола и 1,6 см³ 32%-ного едкого натра и перемешивают 1 ч с рефлюксом этанола. Выпаривают забирают в 10 см³ подкисленной воды до pН 5 при помощи уксусной кислоты, отсасывают, промывают водой и сушат под уменьшенным давлением при 80^oC. Получают 516 мг целевого продукта. Тпл. 161^oC. Перекристаллизуют в изопропаноле, а затем в метилэтилкетоне. Получают 184 мг целевого продукта. Тпл. 220^oC.

Анализ для C₂₇H₂₆N₂O₄ 442,52
Вычислено, C 73,29; H 5,92; N 6,33.

Найдено
ОН/Н Общее поглощение очень ассоциированное
C=O 1712 см^-1
ЯМР спектр /Диметилсульфоксид/ 300 МГц



C₆H₄ 6,0/d/ 7,29 /d/ 6,39 /d/ 1H 7,13 /т/ 1H
Другие ароматические соединения 7,34 /d/ 2H 7,43 /dd/ 2H 7,54 /м/ 2H 7,71 /dd/ 1H
Подвижной Н 12,75
Пример 20: 4'- // 2-бутил 7-этенил 1Н-бензимидиазол-1-ил/ метил/бифенил-2-карбоновая кислота
При комнатной температуре вводят 300 мг продукта примера 13 в 3 см³ метанола, 0,6 см₃ воды и 0,6 см³ 32%-ного раствора едкого натра.

Перемешивают 1 ч с рефлюксом. Отгоняют метанол, прибавляют 5 см³ воды, нейтрализуют до pН 5-6 при помощи уксусной кислоты, отсасывают, промывают водой и сушат при 100^oC под уменьшенным давлением. Получают 228 мг целевого продукта. Тпл. 228^oC.

Перекристаллизуют 474 мг продукта, полученного как тот, который получен выше, в метилэтилацетоне, а затем в изопропаноле, собирают 278 мг целевого продукта. Тпл. 238^oC.

Анализ для C₂₇H₂₆N₂O₂ 410,52
Вычислено, C 79,00; H 6,38; N 6,82.

Найдено, C 79,2; H 6,5; N 6,9.

И.К. спектр Вазелиновое масло
ОН/NH Общее поглощение очень ассоциированное
1678 см^-1
Сопряженная система 1599 см^-1 1589 см^-1
+
Ароматическое соединение 1514 см¹
ЯМР спектр /Диметилсульфоксид/ 300 МГц





Подвижные H 12,77 /<1H/
При перемешивании и при комнатной температуре вводят 1,05 г полученного в примере 13 продукта в 25 см³ 33%-ного диметиламина в этаноле.

Выдерживают 16 ч при 80^oC. Упаривают под уменьшенным давлением при 60^oC, экстрагируют 3 раза, употребляя каждый раз 60 см³ хлористого метилена, промывают водой 3 раза, употребляя каждый раз 20 см³ воды, сушат и упаривают досуха.

После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метанол хлористый метилен 1-9), получают 789 мг целевого продукта.

XTC P 0,37 (элюант: хлористый метилен метанол 9-1).

Пример 22: Дихлоргидрат 4'-//2-бутил 7-/2-/диметиламино/ этил/1Н-бензимидазол-1-ил/метил/бифенил-2-карбоновой кислоты
При комнатной температуре вводят 789 мг полученного в примере 21 продукта в 15 см³ этанола и 1,3 см³ 32%-ного раствора едкого натра.

Перемешивают 1 ч при 85^oC. Упаривают, забирают в 10 см³ воды, подкисляют до pН 5 при помощи уксусной кислоты. Экстрагируют 3 раза при помощи каждый раз 60 см³ хлористого метилена, промывают 2 раза при помощи каждый раз 10 см³ воды, сушат, фильтруют и упаривают досуха.

Растворяют в 5 см³ метилэтилкетона, прибавляют 5 см³ смеси этилового эфира уксусной кислоты и соляной кислоты и дают выкристаллизоваться при комнатной температуре, а затем отсасывают, промывают метилэтилкетоном и сушат при 60^oC под уменьшенным давлением. Перекристаллизуют в ацетонитриле и получают 429 мг целевого продукта. Тпл. 218^oC.

Анализ для C₂₉H₃₃N₃O₂, 2HCl
Вычислено, C 65,9; H 6,67; Cl 13,42; N 7,95.

Найдено, C 65,7; H 6,6; Cl 13,1; N 8,2.

ИК спектр: Вазелиновое масло
OH/NH Общее поглощение очень ассоцианированное


Гетероароматическое соединение 1510 см^-1
ЯМР спектр /Диметилсульфоксид/ 250 МГц


N-CH₂-C₆H₅ 6,04 /sl/


N-CH₃ 2,65 /sl/
Подвижные Н 11,38
Пример 23: Хлоргидрат метилового эфира 2-бутил 1-/2'-циано/1,1'-бифенил/ 4-ил метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
Стадия A: Метиловый эфир 3-амино 2-пентанамидо бензойной кислоты
560 мг продукта, полученного в стадии В приготовления 1, растворяют в 12 см³ в 12 см³ тетрагидрофурана, прибавляют 280 мг 18%-ного палладия на активированном угле и гидрогенизируют реакционную среду 30 мин (поглощение 160 см³ водорода). Перемешивают еще 10 мин, отфильтровывают, отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, забирают остаток изопропиловым эфиром, отсасывают и сушат при 80^oC под уменьшенным давлением. Собирают 450 мг сырого продукта, которые перекристаллизуют в изопропиловом эфире. Тпл. 90^oC.

Анализ для C₁₃H₁₈N₂O₃, 250,29
Вычислено, C 62,38; H 7,25; N 11,19.

Найдено, C 62,4; H 7,4; N 11,1.

И.К. спектр /CHCl₃/ C-NH 3420 см^-1 3340 см^-1
C=O 1698 см^-1 макс. 1680 см^-1 (плечо)

Стадия Б: Метиловый эфир 4'-/N // 2-/метоксикарбонил/ 6-аминофенил/ н-пентаноил/ аминометил бифенил 2-карбоновой кислоты
К раствору 250 мг полученного выше продукта в стадии А в 2 см³ диметилформамида прибавляют 52 мг 50%-ного раствора гидрида натрия в масле, перемешивают 15 мин, а затем прибавляют 300 мг 4'-/бромметил/ бифенил-2-нитрила и перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Отгоняют растворитель, прибавляют 60 см³ воды, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Собирают 600 мг целевого продукта в сыром виде, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: флюген этиловый эфир уксусной кислоты 7-3), а затем кристаллизуют в изопропиловом эфире, а затем в этиловом эфире.

Получают 125 мг целевого продукта. Тпл. 80^oC, а затем 145^oC.

Анализ для C₂₇H₂₇N₃O₃, 441,51
Вычислено, C 73,45; H 6,16; N 9,52.

Найдено, C 73,4; H 6,2; N 9,2.

И.К. спектр /CHCl₃/ C-NH₂ 3496 см^-1 3395 см^-1
-C≡N 2226 см^-1
-C=O 1722-1656 см^-1

Стадия В: Хлоргидрат метилового эфира 2-бутил 1-/2'-циано -/1,1'-бифенил/ 4-ил/ метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
730 мг полученного как в стадии Б продукта растворяют в 10 см³ раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты и перемешивают 10 мин при 50^oC. Отгоняют растворитель, забирают остаток в смесь метилэтилкетон-эфир. Отсасывают и сушат при 80^oC под уменьшенным давлением. Получают 715 мг сырого продукта, которые перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты, а затем в смеси метилэтилкетон эфир. Собирают 270 мг целевого продукта. Тпл. 140^oC.

Анализ для C₂₇H₂₅N₃O₂, HCl 459,96
Вычислено, C 70,50; H 5,70; N 9,14; Cl 7,71.

Найдено, C 70,6; H 5,8; N 9,2; Cl 7,8.

И.К. спектр /CHCl₃/
-CO₂CH₃ 1723 см^-1 1436 см^-1
-C ≡ N 2226 см^-1
Максимальные комплексные поглощения около 2450 cм^-1 типа

Пример 24: Метиловый эфир 2-бутил 1-/2'-/1H-тетразол-5-ил/ /1,1'-бифенил/ 4-ил/ метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
a) 10 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия прибавляют к суспензии, состоящей из 650 мг хлоргидрата, полученного в примере 23, в 50 см³ воды, перемешивают 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом с 2% метанола, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Собирают 600 мг основания.

б) 600 мг полученного выше продукта растворяют в 6 см³ ксилола и прибавляют 511 мг азида триметилолова. Перемешивают 23 ч при 115-120^oC, прибавляют еще 205 мг азида и продолжают нагревание 24 ч. Отгоняют ксилол, прибавляют 30 см³ воды, перемешивают 15 мин, прибавляют 10 см³ метанола, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением.

Получают 1 г сырого продукта, которые хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: хлористый метилен метанол 9-1), а затем кристаллизуют остаток в эфире. Получают 470 мг чистого целевого продукта. Тпл. 165^oC.

Пример 25: 2-бутил 1- // 2'-/1H-тетразол-5-ил // 1,1'-бифенил/ 4-ил/ метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Перемешивают 2 ч с рефлюксом 470 мг полученного в примере 24 продукта, в растворе в 12 см³ этанола в присутствии 3 см³ 1н. раствора едкого натрия, отгоняют этанол, прибавляют 10 см³ воды, а затем капля по капле 0,8 см³ уксусной кислоты. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, отсасывают, промывают водой и сушат при 80^oC под уменьшенным давлением. Собирают 420 мг сырого продукта, которые растворяют в 10 см³ смеси метанол-метилэтилкетон (1-1), отфильтровывают, концентрируют до 5 см³, прибавляют 1 каплю уксусной кислоты, а затем 5 см³ воды, затравляют кристаллизацию, оставляют на 16 ч при 4^oC, промывают водой и сушат при 90^oC под уменьшенным давлением. После перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты получают 310 мг целевого продукта. Тпл. ≈ 210-220^oC.

Анализ для C₂₆H₂₄N₆O₂, 452,50
Вычислено, C 69,01; H 5,35; N 18,57.

Найдено, C 68,7; H 5,3; N 18,3.

ИК спектр
Комплексное поглощение область OH/NH
C=O 1700 см^-1

Пример 26: Фармацевтический состав
Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:
Продукт примера 2 10 мг
Эксципиент для одной законченной таблетки в 100 мг
(Деталь эксципиента: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Пример 27: Фармацевтический состав
Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:
Продукт примера 25 10 мг
Эксципиент для одной таблетки, законченной в 100 мг
(Деталь эксципиента: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).

Фармакологические результаты
1 Опыт на рецепторе ангиотенсина 11.

Употребляют свежее мембранное приготовление, полученное из печени крысы. Ткань измельчается политроном в буферном растворе Трис 50 мМ pН 7,4, причем после измельчения делают 3 центрифугации при 30000 г 15' с промежуточным забиранием осадков в буферный раствор Трис pН 7,4.

Последние осадки вводят в суспензию в буферный раствор инкубации (Трис 20 мМ, аCl 135 мМ, KCl 10 мМ, глюкоза 5 мМ, M Cl₂ 10 мМ, фторид фенил метил сульфонила 0,63 мМ, бацитрацин 0,1 мМ, бис/триметилсилил/ ацетамид 0,2%).

Аликвотные фракции в 2 мл, распределяются в пробирки гемолиза и прибавляют ¹²⁵1 ангиотенсина 11 /25000 ДПМ/пробирка/ и изучаемый продукт. (Продукт сперва пробуется при 3·10^-5 М в трое). Когда исследуемый продукт перемещает специфически более чем на 50% связанную реактивность на рецептор, тогда он заново исследуется по диапазону в 7 концентраций, чтобы определить концентрацию, которая тормозит на 50% связанную радиоактивность специфически на рецептор. Таким образом определяют 50%-ную тормозящую концентрацию.

Неспецифическая связь определяется прибавлением продукта эталона, либо продукта примера 94 европейского патента 0253310 при 10^-5 (трое). Инкубируют при 25^oC 150 мин, ставят в водяную баню при 0^oC 5 мин, фильтруют в вакууме, прополаскивают с буферным раствором Трис pН 7,4 и подсчитывают радиоактивность в присутствии сцинтиллятора Тритон.

Результаты выражены прямо в тормозящей концентрации 50% (Cl₅₀), т.е. в концентрации изучаемого продукта, выраженной в НМ, необходимой для перемещения 50% специфической радиоактивности фиксированно на изучаемый рецептор.

Результаты приведены в табл. 2.

2 Выявление антагонизмовой активности ангиотенсина 11 на выделенной воротной вене.

Воротная вена выделена на крысах самцах Wistar (около 350 г) (IFFA Credo Franc) после цервикальной дислокации и быстро введена в физиологический раствор (смотреть ниже) при комнатной температуре. Кольцо в около 1 мм введено в ванну для выделенного органа, содержащую 20 мл следующего физиологического раствора, состав в мМ: NaCl 118,3 KCl 4,7 MgSO₄ 1,2 - KH₂PO₄ 1,2 NaHCO₃ 25 глюкоза 11,1 CaCl₂ 2,5), причем среда выдерживается при 37^oC и оксигенируется смесью O₂ 95% CO₂ 5% Предписанное начальное напряжение было 1 г, кольца оставлены в покое в течение 60-90 мин. Чтобы избежать спонтанные контракции, прибавляют верапамил в ванну инкубации (1·10^-6 М).

По окончании времени отдыха прибавляется ангиотенсин 11 гипертенсин Сиба (3·10^-8 M) в ванну инкубации и оставляют в контакте препарата 1 мин. Эта операция проделывается каждые 30 мин, причем ткань промывается 3 или 4 раза между двумя стимуляциями ангиотенсина. Изучаемый продукт вводится в ванну 15 мин до новой стимуляции ангиотенсином. Когда увеличивающиеся концентрации молекулы применимы, то Cl₅₀ (концентрация, которая тормозит на 50% ответа на ангиотенсин) может вычисляться, причем эта последняя выражена в наномолях.

Результаты приведены в табл. 3.

3 Проба антагонистической активности ангиотенсина 11 у демодулированной крысы.

Крысы самцы Sprague-Dawley (250-350) анестезированы инъекцией внутрибрюшинным путем натриевого пентобарбитала (50 мг/кг), диастолическое артериальное давление записывается благодаря гепаринированного катетера (PE50), введенного в левую сонную артерию животного и соединенного с калькулятором давления (Gould, Pressure Processor) посредством датчика давления.

Катетер вводится в правую яремную вену животного, чтобы позволить инъекцию исследуемых молекул.

Животное ставится на вспомогательное дыхание. Производится сечение блуждающих нервов. Тогда крыса демодулирована.

По окончании достаточного периода стабилизации начинается изучение молекул по отношению к ангиотенсину 11 (Гипертенсин, CIBA) следующим образом:
1 Три последовательные инъекции ангиотенсина 11 (0,75 микрограмм/кг) промежутком в 15 мин позволяют получить воспроизводимый и устойчивый ответ.

2 Сохраняя периодичность в 15 мин для введения ангиотенсина 11, молекулы (0,01-10 мг/кг) инъектируются 5 мин до ангиотенсина 11.

Эффекты прессов ангиотенсина 11 в присутствии антагониста выражаются в эффектов прессов введенного только ангиотенсина. Тормозящая доза в 50% изучаемого эффекта таким образом определена (D1₅₀).

Каждое животное считается, как свой собственный контрольный образец.

Результаты представлены в табл. 4.

Формула изобретения

1. Производные бензимидазола общей формулы I

где R алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода;
R_1b, R_2b, R_3b и R_5b таковы, что либо они все идентичны и представляют водород, либо R_2b и R_5b водород, R_1b и R_3b один водород, а другой выбран среди радикалов -CO₂R₇ и R₁₁, где R₇ водород или алкил, или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий на более 5 атомов углерода, R₁₁ выбран из группы, образованной алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов водорода, гидроксил, возможно алкилированный карбоксирадикал, свободный, этерифицированный или превращенный в соль радикал

где R_a и R_b- идентичные или различные и выбраны из атомов водорода, радикалов алкил или алкенил, имеющих 1 4 атомов углерода; алкенилом, линейным или разветвленным, имеющим 2 5 атомов углерода; ацилом, имеющим 2 7 атомов углерода, или формилом, либо не более одного из R_1b, R_2b, R_3b и R_5b водород, остальные выбраны из радикалов -CH₂-O-R₁₀, где R₁₀ ацил, содержащий 2 7 атомов углерода;
R_4b карбоксирадикал, свободный, этерифицированный или превращенный в соль, или тетразолил, причем указанные продукты формулы I_b находятся в рацемических энантиомерных и диастереоизомерных формах,
или их аддитивные соли соединений с органическими или минеральными кислотами или с минеральными или органическими основаниями.

2. Способ получения производных бензимидазола общей формулы I

где R прямолинейный или разветвленный алкил или алкенил с 3 или 4 атомами углерода;
R_1b, R_2b, R_3b и R_4b такие, что либо они все одинаковые и представляют водород, либо из R_2b и R_5b один водород, а другой водород или радикал -CH₂-O-R₁₀, где R₁₀ водород, или прямолинейный или разветвленный алкил, или алкенил с более 5 атомами углерода, или же радикал

где R_e и R_d- одинаковые или различные значения, определенные ниже для R_a и R_b такие, что один водород, а другой выбирается среди радикалов -OR₆, -CO₂R₇ и R₁₁, где R₆ и R₇ одинаковые или различные, водород или прямолинейный или разветвленный радикал, алкил или алкинил с не более 5 атомами углерода, R₁₁ выбран из группы, образованной алкилом, содержащим не более 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, могущего быть ацилированным, прямолинейных или разветвленных радикалов алкокси или алкенилокси, содержащих не более 5 атомов углерода, радикалов арил, которые могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена, радикала гидроксил, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси, с не более 4 атомами углерода, фенил, бензил, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир карбокси или тетразолил, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир радикала карбокси, радикала

где R_a и R_б одинаковые или различные и выбираются среди атомов водорода, радикалов алкил или алкенил с 1 4 атомами углерода и арил, причем все эти радикалы могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбираемыми среди атомов галогена или радикала гидроксил, трифторметил, циано, нитро, амино, радикалов алкокси с не более 4 атомами углерода, фенил, бензил, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси, прямолинейных или разветвленных радикалов алкенил с 2 5 атомами углерода, радикалов ацил с 2 7 атомами углерода и радикала формил, радикала

где R_а и R_б имеют указанное значение,
либо не более чем один из R_1в, R_2в, R_3в и R_5в - водород и другие выбираются среди радикалов -CH₂-O-R₁₀, OR₆-CO₂R₇, -R₁₁ и радикала

где R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R_c и R_d имеют указанные значения;
R_4в свободный, превращенный в соль или в сложный эфир радикал карбокси, или радикал тетразолил, или радикал
-(CH₂)_m-SO₂-X-R₁₂,
где m целое число от 0 до 4;
или либо (X-R₁₂)-NH, либо X простая связь,
или радикалы -NH-, NH-CO-N или -NH-CO-;
R₁₂ радикал алкил, алкенил или арил, причем эти радикалы могут быть замещенными,
их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или их аддитивных солей с минеральными или органическими кислотами, или минеральными или органическими основаниями, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R имеет указанные значения;
R_1вʹ, R_2вʹ, R_3вʹ имеют указанные значения для R_1в, R_2в, R_3в и R_5в,
при этом их функциональные группы защищены, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где Наl галоген;
R_4вʹ имеет указанные значения,
с получением соединений общей формулы IV

где R имеет указанные значения;
R_1вʹ, R_2вʹ, R_3вʹ, R_4вʹ и R_5вʹ имеют указанные значения для R_1в, R_2в, R_3в, R_4в, R_5в,
где возможные реактивные функции защищены защитными группами, с последующим снятием защитных групп.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием по отношению к ангиотензину II, содержащая производное бензимидазола в качестве активного начала и фармацевтически приемлемый носитель, при этом в качестве производного она содержит соединение общей формулы I в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам:
18.12.90 по пп. 1 и 3;
28.03.91 по п. 2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2