Комплексные соединения платины (ii), способ их получения, промежуточные соединения и способы их получения

 

Использование: в медицине, как соединения, обладающие противоопухолевой активностью. Сущность: соединения ф-лы 1, где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или C₁-C₄алкильную группу, соответственно, или совместно образуют группу C₅-C₉циклоалкана вместе с присоединенным атомом углерода, два Х-а совместно образуют группу ф-лы (а) или (b), где R₃ - атом водорода или метильная группа, R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или C₁-C₄алкильную группу, соответственно, или совместно образуют циклобутан вместе с углеродом, и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в составляющей 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана представляет собой (4R, 5R) или (4S,5S), способы их получения, промежуточные продукты - 4,5-бис(замещенные)-1,3-диоксоланы ф-лы 9 и 10 и способы их получения, и использование соединений ф-лы I для лечения рака человека или животных. Реагент 1: 4,5-бис(метансульфонат)-1,3-диоксолан ф-лы 8, где R₁ и R₂ - одинаковые или различные - атом водорода и C₁-C₄алкил, за исключением того, что оба R₁ и R₂ метильная группа, или R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C₃-C₉циклоалкил, и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах представляют собой (4R,5R) или (4S,5S). Реагент 2: азид натрия. Условия процесса: в среде N,N-ДМФ при 20-120^oС в течение 1-24 ч. Реагент 3: 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан ф-лы 9, где R₁ и R₂ - указано выше. Реагент 4: водород в присутствии палладия на угле или оксид платины (2+). Условия процесса: в спиртовой среде, при давлении 0-70 фунтов на кв. дюйм при 0-50^oС в течение от 30 мин до 1 дня. Реагент 5: 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан ф-лы 10, где R₁ и R₂ - указано выше. Реагент 6: эквимолярное количество соли тетрагалогенплатината (2+) ф-лы М P(Hal). Условия процесса: в водной среде при температуре от 0 до 100^oС при атмосферном давлении или в потоке инертного газа. Реагент 7: комплекс дигалогендиамин платины (2+) ф-лы 1, где Х - галоид. Реагент 8: кислота L(R) CHOHCOOH. Реагент 9: оксид серебра (1+), кроме этого описаны варианты предложенного способа. Структура соединений ф-л 1, а, б, 8, 9, 10 приведена в конце текста описания. 10 с. и 15 з. п. ф-лы, 14 ил., 6 табл.

Изобретение относится к новым комплексам платины (II), которые обладают сильным противоопухолевым действием с низкой токсичностью и хорошей растворимостью в воде, способам их получения и противоопухолевому средству, включающему указанный комплекс платины (II) в качестве активного ингредиента. Настоящее изобретение также касается новых промежуточных соединений, используемых для получения указанных комплексов платины (II).

Координационные комплексы платины, цитотоксические агенты, впервые указанные Розенбергом и его коллегами в 1965 г. полностью описаны в литературе (B. Rosenberg и др. Nature, 222, 385 (1969)). Одним из наиболее хорошо известных координационных комплексов платины (II) является цис-дихлордиамминплатина (II), также известное как цис-ДДП или цисплатин. Оказалось, что цисплатин является эффективным для множества видов рака человека, таких как рак яичка, рак яичника, рак мочевого пузыря и рак головы и шеи; однако, его серьезные токсичности, ограничивающие дозу, включают сильную нефротоксичность, угнетение спинного мозга, тошноту и рвоту и нефротоксичность, особенно ототоксичность и периферическую невропатию. Кроме того, цисплатин не слишком растворим в воде и растворяется в воде очень медленно, что делает трудным его внутривенное введение. Поэтому было синтезировано несколько производных цисплатина с целью создания улучшения противораковых средств с пониженной токсичностью и повышенной водорастворимостью. Однако, не было создано координационного комплекса платины, который удовлетворял бы этим критериям.

Например, патент США N 4783452, выданный А.Х. Хейнзу и др. описывает соединения, производные от цисплатина, имеющие формулу (см. фиг. 1), в которой обе Y группы являются либо хлоридом, либо бромидом; две R группы являются либо обе метилом, или одна из них является водородом, а другая является фенилом; и n равно 1. Указывается, что такие соединения имеют сильное противоопухолевое действие, хотя они все еще имеют сильную нефротоксичность и плохую растворимость в воде.

Целью изобретения является создание новых комплексов платины (II), которые имеют сильное противоопухолевое действие с низкой токсичностью и хорошей водорастворимостью, которые являются применимыми для лечения рака у человека, представленных формулой (см. фиг. 2), в которой: R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или С_1-4алкильную группу соответственно или совместно образуют группу циклоалкана вместе с соединенным атомом углерода; два Х-а совместно образуют группу, представленную формулой (а) или (b), как следует из фиг. 3, в которой R₃ представляет атом водорода или метильную группу; R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или С_1-4алкильную группу соответственно или совместно образуют циклобутан вместе с соединенным атомом углерода; и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в составляющей (фрагменте) 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана представляют собой (4R, 5R) или (4S, 5S), представленные на фиг. 4.

Кроме того, среди соединений формулы (1), т.е. с двумя Х-ми, которые совместно образуют группу формулы (а), в которых R₁ и R₂ различны, существуют как один из следующих стереоизомеров, представленных на фиг. 5.

Комплексы платины настоящего изобретения включают все из вышеуказанных стереоизомеров формул (1а1) и (1а2) и их смеси. Для целей настоящего изобретения, однако, не будет сделано различия между двумя изомерами, потому что смесь указанных стереоизомеров формул (1а1) и (1а2) не является легко разделимой; и полагаем, что два стереоизомера имеют равные степени противоопухолевой активности.

Другой целью изобретения является разработка способов получения указанных комплексов платины (II) формулы (1).

Дополнительной целью изобретения является создание новых промежуточных соединений, используемых для указанных способов, и способов получения других поточных промежуточных соединений.

Еще одной дополнительной целью изобретения является разработка противоракового средства, включающего указанный комплекс платины (II) в качестве активного ингредиента.

Комплексы платины (II) формулы (1), в которой абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в составляющей (фрагменте) 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана представляют (4R, 5R), обладают более сильным противоопухолевым действием, чем соединения, имеющие составляющую (4S, 5S). Даже среди 4R, 5R-соединений обладающими еще более эффективным противоопухолевым действием, являются те, в которых R₁ и R₂ совместно образуют циклоалкан, такой как группа циклопентана или циклогексана; те, в которых оба R₁ и R₂ являются метильной или этильной группой; те, в которых либо R₁, R₂ является этильной группой, а другой является метильной группой, или один из R₁ и R₂ является этильной или изопропильной группой, а другой представляет атом водорода; и те, в которых два Х-а совместно образуют группу формулы (а), в которой R₃ представляет атом водорода, или группу формулы (b), в которой оба R₄ и R₅ являются водородом.

Большинство соединений, представленных формулой (1), являются растворимыми в воде. В частности, соединения, имеющие R₁ группу, которая является отличной от R₂ группы, проявляют лучшую водорастворимость; и чем короче длина алкильной цепи группы R₁ или R₂, тем выше их растворимость в воде.

Кроме того, важно отметить, что соединения формулы (I) проявляют очень низкую нефротоксичность.

Примеры соединений настоящего изобретения включают: ; (гликолято--4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2- спиро-1'-циклопентан]платина (II); (гликолято-){ циклогексанспиро-2'-[-4'5'-бис(аминометил) -1'3'-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2-метил -1,3-диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан]платина (II); цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2-этил -1,3-диоксолан]платина (II);
цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2,2- диметил-1,3-диоксолан]платина (II);
цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2- изопропил-1,3-диоксолан]платина (II);
цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платина (II) и
цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклогексан]платина (II).

Более предпочтительные соединения включают:
(гликолято--4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро1'-циклопентан] платина (II);
(гликолято-){циклогексанспиро-2'-[(4'R, 5'R)-4',5'-бис(аминометил)- 1'3'-диоксолан]платина (II);

цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[-4,5-бис(аминометил)-2-этил -1,3-диоксолан]платина (II);
цис-малонато[-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолан] платина (II);
цис-малонато[-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платина (II);
цис-малонато[-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1' циклопентан]платина (II).

Комплексы платины (II) формулы (1) можно получить, используя разные способы; и наиболее предпочтительные среди них описываются ниже.

Следующие Способы А и В можно применять для получения соединений формулы (1), в которых два Х-а совместно образуют группу формулы (а), т.е. соединений, представленных формулой(см. фиг. 6), в которой R₁, R₂, R₃ и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено ранее.

Способ А (см. фиг. 7), где R₁, R₂, R₃ и абсолютные конфигурации являются теми же самыми, как определено ранее, и Гал представляет атом галогена.

В способе А комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (L)-R₃CHOHCOOH, в которой R₃ представляет Н или CH₃, т.е. гликолевой кислотой (R₃=H) или L-молочной кислотой (R₃=CH₃) и оксидом серебра (I), в эквивалентном соотношении от 1: 0,5: 0,5 до 1:5:5, для получения желаемого соединения формулы (1a). Реакцию можно преимущественно проводить в водной среде или в смешанной среде из водного растворителя и спиртового растворителя, такого как метанол и этанол, в темноте при температуре между 0^oC и 100^oC, предпочтительно между 50^oC и 70^oC, в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Метод B (см. фиг. 8), где R₁, R₂, R₃, абсолютные конфигурации и Гал имеют ранее определенные значения.

На стадии 1 Способа B (фиг. 8) комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) подвергают взаимодействию с водным раствором нитрата серебра, предпочтительно при молярном соотношении примерно 1:2, для получения водного раствора диаквакомплекса, представленного формулой (3), который затем превращают в водный раствор соединения, представленного формулой (4), путем пропускания через анионообменную смолу. Реакцию соединения (2) с нитратом серебра можно преимущественно проводить в водном растворе в темноте при температуре между 0^oC и 80^oC в течение от примерно 20 мин до 3 дней. Анионообменная смола, используемая для превращения соединения (3) в соединение (4), обычно представляет собой смолу OH^- типа, такую как Амберлит IRA-400, Доэукс (Dowex) 1 или Дайайон (Daiaion) SA-10A.

После этого на стадии 2 водный раствор соединения (4), полученный выше, подвергают взаимодействию с кислотой и ее солью, представленные формулами (L)-R₃CHOHCOOH и (L)-R₃CHOHCOONa, где R₃ представляет Н или CH₃, т.е. гликолевой кислотой и гликолятом натрия (R₃=H) или L-молочной кислотой и L-лактатом натрия (R₃=CH₃), предпочтительно при мольном соотношении 1:1:1-1:5:5, для получения желаемого соединения формулы (1а). Реакцию можно преимущественно проводить в водной среде в темноте при температуре между 0^oC и 100^oC, предпочтительно 50^oC и 70^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Следующие Способы C и D можно применять для получения соединений формулы (1), в которых два Х-а совместно образуют группу формулы (b), т.е. соединений, представленных формулой (см. фиг. 9), в которой R₁, R₂, R₄, R₅ и абсолютные конфигурации те же, что определены ранее.

Способ С (см. фиг. 10), где R₁, R₂, R₄, R₅, абсолютные конфигурации и Гал те же, что определены ранее.

В Способе С комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) подвергают взаимодействию с солью серебра формулы (5), предпочтительно при мольном соотношении от 1:0,5 до 1:5, для получения желаемого соединения формулы (1b). Реакцию преимущественно проводят в водной среде в темноте при температуре между 0^oС и 100^oC, предпочтительно между 50^oC и 70^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Способ D (см. фиг. 11), где R₁, R₂, R₄, R₅, абсолютные конфигурации и Гал те же, как определено ранее, а М представляет одновалентный катион, такой как Na, K и т.п.

На стадии 1 Способа D комплекс дигалогендиамин платина (II) подвергают взаимодействию с ионом серебра, например, с 2 моль нитрата серебра на 1 моль соединения (2) или с 1 моль сульфата серебра на 1 моль соединения (2), для получения водного раствора диаквакомплекса, представленного формулой (3). Реакцию преимущественно проводят в водной среде при температуре между 0^oC и 80^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

Затем на Стадии 2 водный раствор диаквакомплекса (3), полученный выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (1b). Реакцию преимущественно проводят в водной среде при температуре между 0^oC и 100^oC в течение примерно от 1 ч до 3 дней.

В вышеописанных Способах A-D для того, чтобы получить соединение формулы (I), имеющее абсолютные конфигурации на хиральных центрах в 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолане, в качестве исходного вещества следует применять комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2), имеющий соответствующие (4R, 5R) конфигурации. Подобным же образом для того, чтобы получить соединение формулы (1), имеющее абсолютные конфигурации на хиральных центрах, в качестве исходного вещества следует применять комплекс дигалогендиамин платина (II) формулы (2) с соответствующими абсолютными конфигурациями.

Комплексы дигалогендиамин платина (II) формулы (2), применяемые в качестве исходных веществ в Способах A-D, можно получить следующим образом (см. фиг. 12), где R₁, R₂, абсолютные конфигурации, Гал и М те же, как определено ранее.

Как показано выше, во-первых, легко получаемое соединение формулы (7) в соответствии со способом, описанным в J. Med. Chem. 7 (14), 1964, т.е. трет 1,4-бис(метансульфонат), подвергают взаимодействию с подходящим альдегидом, ацеталем, кетоном или кеталем, предпочтительно в присутствии кислотного катализатора, такого как метансульфоновая кислота, концентрированная серная кислота и т.п. для получения 1,3-диоксолан-4,5-бис(метансульфоната) формулы (8). Выбор указанного альдегида, ацеталя, кетона или кеталя делают в соответствии с заместителями R₁ и R₂. Например, можно выбрать формальдегид, когда оба R₁ и R₂ являются водородами; ацетальдегид диэтилацеталь, когда один из R₁ и R₂ является метильной группой, а другой является атомом водорода; пропиональдегид диэтилацеталь, когда один из R₁ или R₂ является этильной группой, а другой является атомом водорода; изобутилальдегид, когда один из R₁ и R₂ является изопропильной группой, а другой является атомом водорода; циклопентанон, когда R₁ и R₂ совместно образуют циклопентан вместе с присоединенным атомом углерода; или циклогексанон, когда R₁ и R₂ совместно образуют циклогексан вместе с присоединенным атомом углерода.

Таким образом, полученное соединение формулы (8) подвергают взаимодействию с азид-ионом в N,N-диметилформамиде при температуре между 20^oC и 120^oC в течение примерно 1-24 ч для получения 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана формулы (9).

Затем указанный 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан формулы (9) подвергают процессу восстановления с получением 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана формулы (10) посредством использования обычного метода, такого как восстановление водородом в присутствии палладиевого угля или оксида платины (IV) в спиртовой среде при давлении 15-70 фунтов на кв. дюйм при температуре 0-50^oC в течение примерно от 30 мин до 1 дня.

Наконец, соединение формулы (10) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соли тетрагалогеноплатината (II), представленной формулой M₂Pt(Гал)₄, где М и Гал имеют те же значения, как определено выше, обычно в водной среде при температуре 0-100^oC, предпочтительно 50-70^oC при атмосферном давлении, но предпочтительно в присутствии потока инертного газа, такого как азот или аргон, для получения комплекса дигалогендиамин платина (II) формулы (2).

Соединение формулы (8) можно получить путем использования альтернативного способа, который включает следующие стадии (см. фиг. 13), где R₁, R₂ и абсолютные конфигурации те же, как определено ранее, а R является метильной или этильной группой.

В соответствии с вышеизложенным способом винную кислоту формулы (II) подвергают взаимодействию с метанолом или этанолом в присутствии кислотного катализатора для получения сложного диэфира винной кислоты формулы (12). Соединение формулы (12) подвергают взаимодействию с подходящим альдегидом, ацеталем, кетоном или кеталем, предпочтительно в присутствии кислотного катализатора, такого как метансульфоновая кислота, концентрированная серная кислота и т.п. или пентоксида фосфора (Tsuzuki и др. Bull, Chem. Soc. Japan, 15, 55 (1940)), для получения сложного диэфира 1,3-диоксолан-4,5-дикарбоновой кислоты формулы (13). Указанный подходящий альдегид, ацеталь, кетон или кеталь можно выбрать в соответствии с заместителями R₁ и R₂, как показано ранее. Соединение формулы (13) затем восстанавливают гидридом лития алюминия (LAH) для получения 4,5-бис(гидроксиметил)-1,3-диоксолана формулы (14). Соединение формулы (14) подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в пиридине для получения 1,3-диоксолан-4,5-бис(метансульфоната) формулы (8).

Соединения формул (8), (9), (10) и (2), имеющие абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в указанном 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолане, можно получить из исходного соединения формулы (7) или (11), существующего в D-форме, т.е. D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) или D-винной кислоты. В то время, как соединение формулы (7) или (11), существующее в L-форме, т.е. L-треитол 1,4-бис(метансульфонат) или L-винная кислота, приводит к получению соединений формул (8), (9), (10) и (2), имеющих (4S, 5S) конфигурации.

Промежуточные соединения формул (9), (10) и (2), полученные из вышеописанной процедуры, являются новыми соединениями, за исключением: соединений формулы (9), в которых оба R₁ и R₂ являются метилом; и соединений формулы (10), в которых оба R₁ и R₂ являются метилом.

Комплексы платины (II) настоящего изобретения имеют улучшенные фармакологические характеристики, такие как превосходное противоопухолевое действие, низкая нефротоксичность и хорошая растворимость в воде и т.п. и, следовательно, являются используемыми в качестве противоракового средства.

Из соединений настоящего изобретения можно приготовить лекарственное средство любым из известных подходящих способов с фармацевтически приемлемым носителем и, если необходимо, адъювантом. Для перорального приема, например, из соединений настоящего изобретения можно приготовить твердый препарат, такой как таблетки, пилюли, гранулы, порошок, капсулы и т.п. или жидкий препарат, такой как раствор, суспензия, эмульсия и т.п. Когда препарат используют для парентерального введения, препарат делают в виде состава для инъекций, капельного внутривенного вливания и т.п. Для получения состава для инъекций соединение предпочтительно растворяют в дистиллированной воде или водном растворе соли, такой как хлорид натрия. Для получения капельного внутривенного вливания соединение можно растворить в подходящей инфузионной терапии, такой как физиологический раствор, раствор глюкозы хлорида натрия и т.п.

Эффективная дозировка соединений настоящего изобретения может меняться в зависимости от физического состояния пациента и расположения и состояния опухолей. Обычно, как было показано, благоприятно назначать активные соединения в количестве примерно 50-1000 мг на 1 м² площади поверхности тела для того, чтобы достичь желаемого результата.

Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Структура соединения (II) настоящего изобретения была подтверждена различными аналитическими методами, такими как инфракрасная спектрометрия (ИК), ¹H ЯМР-спектрометрия, ¹³C ЯМР спектрометрия, элементный анализ, масс-спектрометрия бомбардировки быстрыми атомами (МС-ББА) и т.п.

Пример 1А: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом А
Смесь цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан платины (II) (0,50 г, 0,86 ммоль), гликолевой кислоты (0,13 г, 1,71 ммоль) и оксида серебра (I) (0,40 г, 1,72 ммоль) в воде (30 мл) перемешивали при 60^oC в течение ночи в темноте. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через прокладку из целита, и отфильтрованный остаток промывали малым количеством воды. Фильтрат и промывку собирали и выпаривали при пониженном давлении до 5 мл, и очищали, используя препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию, на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы воду. Элюат выпаривали при пониженном давлении до малого объема и сушили вымораживанием с получением 0,198 г (гликолято-)-[4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) в виде белого твердого вещества.

Выход: 57%
ИК (KBr): 3445, 3222, 3069 см^-1, 1645 см^-1 (C=O)
¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 2,87 (m, 2H, 2 ), 3,38 (m, 2H, 2 ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,59 (m, 2H, 2CH), 5,05 (s, 2H, OCH₂O).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 ppm (м. д.) в D₂O).

¹³C ЯМР (D₂O/DSS): дельта 48,52, 48,82, 69,30, 79,49, 79,53, 95,42, 195,49.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 ppm (м. д.) в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 401 (¹⁹⁴Pt, 33% 402 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 403 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 1B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом B
К перемешиваемой суспензии цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) (0,50 г, 0,86 ммоль) в воде (15 мл) добавляли раствор нитрата серебра (0,29 г, 1,72 ммоль) в воде (15 мл). Смесь нагревали при 60^oC в течение 2 ч в темноте, смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через прокладку из целита, и отфильтрованный остаток промывали малым количеством воды. Фильтрат и промывку собирали и выпаривали при пониженном давлении до 10 мл, и пропускали через колонку анионообменной смолы Амберлит IRA-400 (OH^- типа, 20 мл), используя воду в качестве элюента. К 30 мл щелочного элюата добавляли гликолевую кислоту (0,07 г, 0,92 ммоль) и 1 М водный раствор гликолята натрия (3,44 мл). Смесь перемешивали при 60^oC в течение ночи в темноте, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении до 5 мл. Концентрат очищали тем же способом, как описано в Примере 1А, с получением 0,194 г (гликолято--4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 56%
Пример 2А: Синтез (гликолято--4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,13 г, 1,71 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,38 г, 1,64 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,149 г (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (9:1 по объему).

Выход: 42%
ИК (KBr): 3430, 3142, 3085 см^-1 (NH), 1657 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,47 (s, 6H, 2CH₃), 2,86 (m, 2H, 2 ), 3,32 (m, 2H, 2 ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,71 (m, 2H, 2CH).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 (м.д.) в D₂O).

¹³С ЯМР (D₂O/DSS): дельта 26,56, 49,65, 69,27, 79,18, 111,35, 195,51.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 1,600 м.д. в D₂O).

МО-ББА: (М+Н)⁺ 429 (¹⁹⁴Pt, 33%), 430 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 431 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 2B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5(аминометил) -2,2-диметил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо [-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (I) (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,3 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,161 г (гликолято--4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 2А.

Выход: 46%
Пример 3А: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,79 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,12 г, 1,58 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,37 г, 1,60 ммоль) в смеси воды (55 мл) и метанола (5 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,243 г (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан)платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак C18-100 А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему).

Выход: 68%
ИК (KBr): 3409, 3211, 3143 см^-1 (NH), 1635 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,60-2,00 (m, 8Н, циклопентил), 2,86 (m, 2H, 2 ), 3,33 (m, 2H, 2 ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,66 (m, 2H, 2CH).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 м.д. в D₂O).

¹³C ЯМР (D₂O/DSS): дельта 23,88, 37,11, 49,22, 49,50, 69,29, 79,05, 121,09, 195,51.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 455 (¹⁹⁴Pt, 33%), 456 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 457 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 3B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,79 ммоль) цис-дииодо[-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,27 г, 1,59 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,2 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,178 г (гликолято-O,O')[(-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 3А.

Выход: 50%
Пример 4А: Синтез (гликолято-){циклогексанспиро-2'-(4'R, 5R-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,77 ммоль) цис-дииодо{(циклогексанспиро-2'-(4R, 5R)-4',5'-бис(аминометил)-1', 3'-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,12 г, 1,58 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,36 г, 1,55 ммоль) в смеси воды (110 мл) и метанола (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,174 г (гликолято-){(циклогексанспиро-2'-[-4', 5'-бис (аминометил)-1', 3'-диоксолан)} платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему).

Выход: 48%
ИК (KBr): 3417, 3218, 3143 см^-1 (NH), 1634 cм^-1 (С=O).

¹H ЯМР (DMSO d₆/TMS): дельта 1,34 (br, 2Н, циклогексил), 1,54 (brs, 8Н, циклогексил), 2,55 (m, 2Н, 2 ), 3,14 (m, 2H, 2 ), 3,78 (s, 2H, CH₂), 4,40 (m, 2H, 2CH), 4,93 (brs, 1H, NH), 5,15 (brs, 2H, 2NH), 5,24 (brs, 1H, NH).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 23,79, 24,83, 35,96, 36,00, 48,92, 48,96, 69,70, 78,17, 78,21, 109,43, 191,91.

МС-ББА: (M+H)⁺ 469 (¹⁹⁴Pt, 33%), 470 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 471 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 4B: Синтез (гликолято-){(циклогексанспиро-2'-[-4', 5'-бис(аминометил)- 1',3'-диоксолан)}платины (II) Способом B
0,50 г (0,77 ммоль) цис-дииодо [(4R, 5R){циклогексанспиро-2'-[(4'R, 5'R)-4',5'-бис(аминометил)-1',3'- диоксолан)]платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,26 г, 1,53 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,1 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,084 г (гликолято-){циклогексанспиро-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-бис (аминометил)-1',3'-диоксолан)}платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 4А.

Выход: 23%
Пример 5А: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,84 ммоль) цис-дииодо[-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,13 г, 0,16 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,39 г, 1,68 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,225 г (гликолято-)[4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (95:5 по объему).

Выход: 64%
ИК (KBr): 3451, 3213, 3139 см^-1 (NH), 1634 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,40 (d, =4,8 ГГц, 3Н, CH₃), 2,87 (m, 2H, 2 ), 3,28 (m, 1H, 2 ), 3,39 (m, 1H, CHNH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,64 (m, 1H, CH), 4,71 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 5,28 (q, J=4,8 ГГц, 1Н, СН).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта 0,015 м.д. в D₂O).

¹³С ЯМР (D₂O/DSS): дельта 19,51, 48,57, 48,73, 48,86, 49,05, 69,29, 78,82, 80,77, 102,70, 195,46.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺) 415 (¹⁹⁴Pt, 33%), 416 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 417 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 5B: Синтез (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис)аминометил)-2-метил-1,3- диоксолан]платины (II) способом B
0,50 г (0,84 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит-IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,4 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,273 г (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 5А.

Выход: 78%
Пример 6А: Синтез (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан)] платины (II) Способом А
0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан)] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,13 г, 1,71 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,38 г, 1,64 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,234 г (гликолято-)[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества (тела) после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (9:1 по объему).

Выход: 66%
ИК (KBr): 3431, 3132 см^-1 (NH), 1650 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,93 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₃), 1,72 (dq, =4,5 ГГц, = 7,5 ГГц, 2Н, 2CH₂CH₃), 2,88 (m, 2H, 2 ), 3,29 (m, 1H, ), 3,39 (m, 1H, ), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,61 (m, 1H, CH), 4,68 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 5,15 (t, I=4,5 ГГц, 1Н, СН)
В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

¹³C ЯМР (D₂O/DSS): дельта 7,89, 26,90, 48,65, 48,70, 48,94, 49,00, 69,28, 78,85, 80,57, 106,43, 195,48.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 429 (¹⁹⁴Pt, 33%), 430 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 431 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 6B: Синтез (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,3 мл 1 м водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,189 г (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 6А.

Выход: 54%
Пример 7А: Синтез (гликолято-)[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,80 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,12, 1,58 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,37 г, 1,60 ммоль) в смеси воды (55 мл) и метанола (5 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,267 г (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (7:3 по объему).

Выход: 75%
ИК (KBr): 3425, 3218, 3143 см^-1 (NH), 1634 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,94 (d, J=6,9 ГГц, 6H, 2CH₃), 1,89 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 2,86 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,30 (m, 1H, CHNH₂), 3,39 (m, 1H, CHNH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,58 (m, 1H, CH), 4,64 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 4,98 (d, J=4,2 ГГц, 1Н, СН).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

¹³C ЯМР (D₂O/DSS): дельта 16,69, 16,79, 32,02, 48,66, 48,72, 48,96, 49,02, 69,28, 78,97, 80,48, 109,26, 195,50.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 443 (¹⁹⁴Pt, 33%), 444 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 445 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 7B: Синтез (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,80 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергли взаимодействию с нитратом серебра (0,27 г, 1,59 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонну анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,06 г, 0,79 ммоль) и гликолятом натрия (3,2 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,102 г (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 7А.

Выход: 29%
Пример 8: Синтез (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
1,42 г (2,23 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,34 г, 4,46 ммоль) и оксидом серебра (I) (1,03 г, 4,46 ммоль) в смеси воды (100 мл) и метанола (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,616 г (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему).

Выход: 60%
ИК (KBr): 3422, 3208 см^-1 (NH), 1640 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,91 (t, J=7,2 ГГц, 6Н, 2CH₃), 1,73 (q, J=7,2 ГГц, 4Н, 2CH₂), 2,80-2,96 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,29-3,42 (m, 2H, 2CHNH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,71 (m, 2H, 2C, перекрывается с HOD).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 457 (¹⁹⁴Pt, 33%), 458 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 459 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 9: Синтез (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
1,22 г (1,96 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,30 г, 3,92 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,91 г, 3,92 ммоль) в смеси воды (90 мл) и метанола (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,607 г (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-метил-1,3- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему).

Выход: 70%
ИК (KBr): 3425, 3142 см^-1 (NH), 1645 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,92 (t, J=6,6 ГГц, 3Н, CH₃), 1,43 (s, 3H, CH₃), 1,75 (q, J=6,6 ГГц, 2Н, CH₂), 2,78-2,98 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,28-3,42 (m, 2H, 2CHNH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,72 (m, 2H, 2CH, перекрывается с HOD).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

¹³С ЯМР (D₂O/DSS): дельта 8,25, 24,66, 32,69, 49,42, 49,52, 69,27, 79,04, 79,64, 113,44, 195,44.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)>⁺ 443 (¹⁹⁴Pt, 33%), 444 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 445 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 10: Синтез (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
1,00 г (1,91 ммоль) цис-дииодо [(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,29 г, 3,82 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,89 г, 3,82 ммоль) в смеси воды (90 мл) и метанола (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,470 г (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5:5 по объему).

Выход: 56%
ИК (KBr): 3422, 3210, 3131 см^-1 (NH), 1630 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,94 (t, J=7,2 ГГц, 3Н, CH₃), 1,41 (m, 2H, CH₂), 1,68 (m, 2H, CH₂), 2,81-2,97 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,23-3,34 (m, 1H, CHNH₂), 3,34-3,45 (m, 1H, CHNH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 4,62 (m, 2H, 2CH, перекрывается с HOD), 5,19 (t, J=4,42 ГГц, 1Н, СН).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 443 (¹⁹⁴)Pt, 33%), 444 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 445 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 11: Синтез (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А.

1,00 г (1,86 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,28 г, 3,72 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,86 г, 3,72 ммоль) в смеси воды (90 мл) и метанолом (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,257 г (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5:5 по объему).

Выход: 30%
ИК (KBr): 3430, 3140, 3082 см^-1 (NH), 1653 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 457 (¹⁹⁴Pt, 33%), 458 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 459 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 12: Cинтез (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис-(аминометил)-2-трет-бутил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
0,97 г (1,80 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-трет-бутил-1,3- диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой (0,27 г, 3,60 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,83 г, 3,60 ммоль) в смеси воды (90 мл) и метанола (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,402 г (гликолято-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-трет-бутил-1,3- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5:5 по объему).

Выход: 49%
ИК (KBr): 3486, 3190, 3063 см^-1 (NH), 1645 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 457 (¹⁹⁴Pt, 33%), 458 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 459 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 13А: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,86 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,18 г 85% раствора в воде, 1,72 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,40 г, 1,72 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,206 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис)(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) в виде белого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100 А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (93:7 по объему).

Выход: 58%
ИК (KBr): 3426, 3209, 3132 см^-1 (NH), 1628 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,30 (d, J=6,9 ГГц, 3Н, CH₃), 2,89 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,40 (m, 2H, 2CHNH₂), 4,17 (q, J=6,9 ГГц, 1Н, CHCH₃), 4,60 (m, 2H, 2CH), 5,05 (s, 2H, OCH₂O).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

¹³С ЯМР (D₂O/DSS): дельта 22,62, 48,47, 48,82, 75,19, 79,53, 79,58, 95,43, 196,47.

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта -1,600 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 415 (¹⁹⁴Pt, 33%), 416 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 417 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 13B: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,86 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,29 г, 1,72 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,14 г 85% раствора в воде, 1,29 ммоль) и лактатом натрия (3,44 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,085 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 13А.

Выход: 24%
Пример 14А: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,92 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,17 г 85% раствора в воде, 1,64 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,38 г, 1,64 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,265 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (7:3 по объему).

Выход: 73%
ИК (KBr): 3419, 3216, 3131 см^-1 (NH), 1634 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 1,14 (d, J=6,9 ГГц, 3Н, CH₃), 1,37 (s, 6H, 2CH₃), 2,66 (m, 1H, CHNH₂), 2,80 (m, 1H, CHNH₂), 3,18 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,68 (q, J=6,9 ГГц, 1Н, CHCH₃), 4,66 (m, 2H, 2CH), 6,16 (brs, 1H, NH), 6,22 (brs, 1H, NH), 6,48 (brs, 2H, 2NH).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 21,33, 26,39, 48,01, 48,29, 66,91, 77,49, 77,94, 108,74, 180,70.

МС-ББА: (M+H)⁺ 443 (¹⁹⁴)Pt, 33%), 444 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 445 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 14B: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,13 г 85% раствора в воде, 1,23 ммоль) и лактатом натрия (3,3 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,203 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 14А.

Выход: 56%
Пример 15А: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,79 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклопентан] платины (II) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,25 г 85% раствора в воде, 2,36 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,55 г, 2,36 ммоль) в смеси воды (55 мл) и метанола (5 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,175 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему).

Выход: 47%
ИК (KBr): 3413, 3207, 3143 см^-1 (NH), 1642 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 469 (¹⁹⁴Pt, 33%), 470 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 471 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 15B: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2- спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,79 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклопентан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,26 г, 1,54 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,08 г 85% раствора в воде) и лактатом натрия (3,1 мл 1 М водного раствора) тем же способом, как и в Примере 1B, с получением 0,259 г (L-лактато-O,O')-([4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 15А.

Выход: 70%
Пример 16А: Синтез (L-лактато-O,O'){циклогексанспиро-2'-[(4'R,5'R)-4', 5'-бис(аминометил)- 1',3'-диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,77 ммоль) цис-дииодо{циклогексанспиро-2'-[(4'R,5'R)-4',5'-бис(аминометил)-1', 3'- диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,16 г 85% раствора в воде, 1,54 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,36 г, 1,55 ммоль) в смеси воды (110 мл) и метанола (10 мл) тем же способом, как и в Примере 1А, с получением 0,223 г (L-лактато-O,O'){циклогексанспиро-2'-[4'R,5'R-бис(аминометил)-1',3'- диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5:5 по объему).

Выход: 60%
ИК (KBr): 3425, 3219, 3137 см^-1 (NH), 1630 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 483 (¹⁹⁴Pt, 33%), 484 (¹⁹⁵Pt, 33%) и 485 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 16B: Синтез (L-лактато-O,O'){циклогексанспиро-2'-[(4'R,5'R)-4', 5'-бис(аминометил)- 1',3'-диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,77 ммоль) цис-дииодо[циклогексанспиро-2'-{(4'R,5'R)-4',5'-бис(аминометил)-1',3'- диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,26 г, 1,53 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,12 г 85% раствора в воде, 1,15 ммоль) и лактатом натрия (3,1 мл 1 М водного раствора) тем же способом, что и в Примере 1B, с получением 0,176 г (L-лактато-O,O'){циклогексанспиро-2'-[(4'R, 5'R)-4', 5'-бис(аминометил)- 1',3'-диоксолан]платины (II) в виде белого твердого тела после очистки тем же способом, что и в Примере 16А.

Выход: 47%
Пример 17А: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,84 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,018 г 85% раствора в воде, 1,68 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,39 г, 1,68 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, что и в Примере 1А, с получением 0,207 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого тела после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А дельта с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (9:1 по объему).

Выход: 57%
ИК (KBr): 3426, 3214, 3143 см^-1 (NH), 1623 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 1,30 (d, J=6,9 ГГц, 3Н, CH₃), 1,40 (d, J=4,8 ГГц, 3Н, CH₃), 2,88 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,30 (m, 1H, CHNH₂), 3,41 (m, 1H, CHNH₂), 4,17 (q, J=6,9 ГГц, 1H, CHCH₃), 4,63 (m, 1H, CH), 4,70 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 5,28 (q, J=4,8 ГГц, 1Н, СН).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 429 (¹⁹⁴Pt, 33%), 430 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 431 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 17B: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) Способом B 0,50 г (0,84 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,28 г, 1,65 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,09 г 85% раствора в воде, 0,84 ммоль) и лактатом натрия (3,4 мл 1 М водного раствора) тем же образом, что и в Примере 1B, с получением 0,275 г (L-лактато-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 17А
Выход: 76%
Пример 18А: Синтез (L-лактато-O, O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,26 г 85% раствора в воде, 2,46 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,57 г, 2,46 ммоль) в воде (30 мл) тем же способом, что и в Примере 1B, с получением 0,267 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (8:2 по объему).

Выход: 73%
ИК (KBr): 3405, 3209, 3138 см^-1 (NH), 1636 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (D₂O/DSS): дельта 0,94 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₂CH₃), 1,30 (d, J=6,9 ГГц, 3Н, CH₃), 1,73 (dq, J=4,5 ГГц, J=7,5 ГГц, 2Н, CH₂CH₃), 2,88 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,31 (m, 1H, CHNH₂), 3,41 (m, 1H, CHNH₂), 4,17 (q, J=6,9 ГГц, 1Н, CHCH₃), 4,62 (m, 1H, CH), 4,70 (m, 1H, CH, перекрывается с HOD), 5,15 (t, J= 4,5 ГГц, 1Н, СН).

В качестве внутреннего стандарта использовали DSS (дельта=0,015 м.д. в D₂O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 443 (¹⁹⁴Pt, 33%), 444 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 445 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 18B: Синтез (L-лактато-O, O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,82 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,27 г, 1,61 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,09 г 85% раствора в воде, 0,82 ммоль) и лактатом натрия (3,3 мл 1 М водного раствора) тем же способом, что и в Примере 1B, с получением 0,279 г (L-лактато-O,O'[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 18А.

Выход: 78%
Пример 19А: Синтез (L-лактато-O, O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил -1,3-диоксолан]платины (II) Способом А
0,50 г (0,80 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,26 г 85% раствора в воде, 2,41 ммоль) и оксидом серебра (I) (0,56 г, 2,41 ммоль) в смеси воды (55 мл) и метанола (5 мл) тем же способом, что и в Примере 1А, с получением 0,227 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (7:3 по объему).

Выход: 62%
ИК (KBr): 3425, 3212, 3136 см^-1 (NH), 1634 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺) 457 (¹⁹⁴Pt, 33%), 458 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 459 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 19B: Синтез (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом B
0,50 г (0,80 ммоль) цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с нитратом серебра (0,27 г, 1,59 ммоль) с последующим пропусканием реакционной смеси через колонку анионообменной смолы Амберлит IRА-400 и затем подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой (0,09 г 85% раствора в воде, 0,82 ммоль) и лактатом натрия (3,2 мл 1 М водного раствора) тем же способом, что и в Примере 1B, с получением 0,310 г (L-лактато-O,O')[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества после очистки тем же способом, что и в Примере 19А.

Выход: 85%
Пример 20: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан]платины (II) Способом С
Суспензию цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) (2,00 г, 3,4 ммоль) и двусеребряной соли 1,1-циклобутан-дикарбоновой кислоты (1,23 г, 3,4 ммоль) в воде (400 мл) перемешивали при 60^oC в течение 16 ч в темноте. Полученный иодид серебра профильтровывали через прокладку из целита, и фильтрат снова фильтровали, используя миллипористый фильтр (0,22 мкм). Фильтрат выпаривали при пониженном давлении до 10 мл, и полученные белые кристаллы отфильтровывали с получением 0,764 г бис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан]платины (II).

Выход: 46%
ИК (KBr): 3432, 3239, 3191, 3126 см^-1 (NH), 1634, 1590 см^-1 (C=O).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 14,85, 30,32, 47,75, 55,43, 78,73, 93,87, 177,30.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₁H₁₈N₂O₆Pt: C 28,15, H 3,87, N 5,97 (%).

Найдено: C 28,20, Н 3,88, N 5,86 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 469 (¹⁹⁴Pt, 33%), 470 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 471 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 21: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4S,5S)-бис(аминометил)-1,3- диоксолан]платины (II) Способом С
2,00 г цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,78 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)- 1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 48%
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₁H₁₈N₂O₆Pt: C 28,15; H 3,87; N 5,97 (%).

Найдено: C 28,10; H 3,83; N 5,80 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 469 (¹⁹⁴Pt, 33%), 470 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 471 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 22: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2- метил-1,3-диоксолан)]платины (II) Способом С
Суспензию цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) (1,00 г, 1,7 ммоль) и двусеребряной соли 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (0,60 г, 1,7 ммоль) в воде (170 мл) перемешивали при 60^oC в течение 16 ч в темноте. Полученный иодид серебра профильтровывали через прокладку из целита, и фильтрат снова фильтровали, используя миллипористый фильтр (0,22 мкм). Фильтрат выпаривали при пониженном давлении до 30 мл, и концентрат очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100 А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (8: 2 по объему), с получением 0,446 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R, 5R)-4,5-бис)(аминометил)-2- метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде белого твердого вещества.

Выход: 55%
ИК (KBr): 3447, 3218, 3132 см^-1 (NH), 1634 cм^-1 (C=O).

¹³ЯМР (DMSO-d₆): дельта 14,82, 19,49, 30,21, 30,39, 47,87, 47,98, 55,42, 77,61, 79,73, 100,44, 177,29.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₂H₂₀N₂O₆Pt: C 29,82, H 4,17, N 5,80 (%).

Найдено: C 29,69, H 4,29, N 5,57 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 483 (¹⁹⁴Pt, 33%), 484 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 485 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 23: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2- метил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
1,00 г цис-дииодо[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 22, с получением 0,435 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-метил -1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 54%
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₂H₂₀N₂O₆Pt: C 29,82, H 4,17, N 5,80 (%).

Найдено: C 29,68, H 4,25, N 5,70 (%)
МС-ББА: (M+H)⁺ 483 (¹⁹⁴Pt, 33%), 484 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 485 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 24: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2- этил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
1,50 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,693 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2- этил-1,3-диоксолан]платины (II) в виде бесцветных кристаллов.

Выход: 57%
ИК (KBr): 3446, 3189, 3072 см^-1 (NH), 1609 см^-1 (C=O).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 7,63, 14,79, 26,33, 30,27, 47,90, 47,98, 55,40, 77,70, 79,52, 104,08, 177,24.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₃H₂₂N₂O₆Pt: C 31,39, H 4,46, N 5,63 (%).

Найдено: C 31,60, H 4,23, N 5,85 (%)
МС-ББА: (M+H)⁺ 497 (¹⁹⁴Pt, 33%), 498 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 499 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 25: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2- этил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
1,50 г цис-дииодо[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,680 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-этил -1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 56%
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₃H₂₂N₂O₆Pt: C 31,39, H 4,46, N 5,63 (%).

Найдено: C 31,52, H 4,15, N 5,79 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 497 (¹⁹⁴Pt, 33%), 498 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 499 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 26: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2- диметил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
1,30 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,586 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2- диметил-1,3-диоксолан]платины (II) в виде белых кристаллов.

Выход: 55%
ИК (KBr): 3424, 3239, 3084 см^-1 (NH), 1616, 1587 cм^-1 (C=O).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 14,86, 26,41, 30,29, 48,47, 55,44, 78,18, 108,32, 177,28.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₃H₂₂N₂O₆Pt: C 31,39, H 4,46, N 5,63 (%).

Найдено: C 31,18, H 4,50, N 5,55 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 497 (¹⁹⁴Pt, 33%), 498 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 499 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 27: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)- 2,2-диметил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
1,30 г цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же образом, что и в Примере 20, с получением 0,573 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2,2- диметил-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 54%
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₃H₂₂N₂O₆Pt: C 31,39, H 4,46, N 5,63 (%).

Найдено: C 31,31, H 4,32, N 5,50 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺) 497 (¹⁹⁴Pt, 33%), 498 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 499 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 28: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4R, 5R)O-4,5-бис(аминометил)-2- изопропил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
1,50 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,63 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2- изопропил-1,3-диоксолан]платины (II) в виде белых кристаллов.

Выход: 51%
ИК (KBr): 3433, 3189, 3070 см^-1 (NH), 1608, 1593 см^-1 (C=O).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 14,80, 16,39, 16,44, 30,17, 30,37, 31,32, 47,83, 48,03, 55,41, 77,92, 79,48, 106,83, 177,24.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₄H₂₄N₂O₆Pt: C 32,88, H 4,73, N 5,48 (%).

Найдено: C 33,12, H 4,39, N 5,35 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 511 (¹⁹⁴Pt, 33%), 512 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 513 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 29: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2- изопропил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
1,50 г цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью 1,1-циклобутан-дикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,57 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2- изопропил-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 46%
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₄H₂₄N₂O₆Pt: C 32,88, H 4,73, N 5,48 (%).

Найдено: C 33,10, H 4,50, N 5,40 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 511 (¹⁹⁴Pt, 33%), 512 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 513 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 30: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом С
1,50 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклопентан] платины (II) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,561 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан] платины (II) в виде белого порошка.

Выход: 45%
ИК (KBr): 3445, 3190, 3085 см^-1 (NH), 1615 cм^-1 (C=O).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 15,26, 23,30, 30,72, 36,58, 48,61, 55,84, 78,34, 118,69, 178,13.

Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₅H₂₄N₂O₆Pt: C 34,42, H 4,62, N 5,34 (%).

Найдено: C 34,78, H 4,84, N 5,08 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 523 (¹⁹⁴Pt, 33%), 524 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 525 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 31: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом С
1,50 г цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклопентан] платины (II) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,665 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II).

Выход: 54%
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₅H₂₄N₂O₆Pt: C 34,42, H 4,62, N 5,35 (%).

Найдено: C 34,78, H 4,56, N 5,20 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 523 (¹⁹⁴Pt, 33%), 524 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 525 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 32: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклогексан]платины (II) Способом С
1,50 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклогексан] платины (II) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты тем же способом, что и в Примере 20, с получением 0,510 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклогексан] платины (II) в виде белого порошка.

Выход: 41%
ИК (KBr): 3445, 3190, 3069 см^-1 (NH), 1607 см^-1 (C=O).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 14,82, 23,32, 24,41, 30,26, 35,55, 48,60, 55,42, 77,84, 108,72, 117,24
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₆H₂₆N₂O₆Pt: C 35,76, H 4,88, N 5,21 (%).

Найдено: C 35,71, H 4,53, N 5,05 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 537 (¹⁹⁴Pt, 33%), 538 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 539 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 33: Синтез цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
Суспензию цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,2-диоксолан]платины (II) (1,00 г, 1,72 ммоль) и дисеребряной соли малоновой кислоты (0,55 г, 1,72 ммоль) в воде (150 мл) перемешивали при 60^oC в течение 16 ч в темноте. Полученный иодид серебра профильтровывали через прокладку из целита, и фильтрат снова фильтровали, используя миллипористый фильтр (0,22 мкм). Фильтрат выпаривали при пониженном давлении до 10 мл, и полученные белые кристаллы отфильтровывали, получая 0,498 г цис-малонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан] платины (II). Маточный раствоp очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (9:1 по объему) с получением 0,104 г дополнительного продукта.

Выход: 81%
ИК (KBr): 3481, 3243, 3172, 3048 см^-1 (NH), 1652, 1606 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 2,62 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,04 (m, 2H, 2CHNH₂), 3,26 (s, 2H, CH₂), 4,41 (m, 2H, 2CH), 4,94 (s, 2H, OCH₂O), 5,38 (brs, 2NH), 5,47 (brs, 2H, 2NH).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 47,54, 50,22, 78,30, 93,86, 174,01.

МС-ББА (M+H)⁺ 429 (¹⁹⁴Pt, 33%), 430 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 431 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 34: Синтез цис-малонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) (1,00 г, 1,68 ммоль) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью малоновой кислоты (0,53 г, 1,68 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,239 г цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолан]платины II. Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя смесь вода-метанол (9: 1 по объему в качестве подвижной фазы) с получением 0,361 г дополнительного продукта.

Выход: 81%
ИК (KBr): 3454, 3383, 3214, 3065 см^-1 (NH), 1643-1555 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 1,27 (d, J=4,8 ГГц, 3Н, CH₃), 2,60 (m, 2 H, 2 CHNH₂), 2,94 (m, 1H, CHNH₂), 3,05 (m, 1H, CHNH₂), 3,26 (s, 2H, CH₂), 4,36 (m, 1 H, CH), 4,61 (m, 1H, CH), 5,16 (q, J=4,8 ГГц, 1 Н, СН), 5,31 (brs, 1 H, NH), 5,48 (brs, 3H, 3NH).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 19,54, 47,75, 47,81, 50,21, 77,50, 79,72, 100,44, 174,03.

МС-ББА: (M+H)⁺ 443 (¹⁹⁴Pt, 33%), 444 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 445 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 25: Синтез цис-малонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил -1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платину (II) (1,00 г, 1,64 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью малоновой кислоты (0,52 г, 1,64 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,242 г цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (7:3 по объему) с получением 0,430 г дополнительного продукта.

Выход: 89%
ИК (KBr): 3447, 3214, 3120 см^-1 (NH), 1628 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 0,87 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₃), 1,58 (dq, J= 4,5 ГГц, J=7,5 ГГц, 2Н, CH₂CH₃), 2,59 (m, 2H, 2 CHNH₂), 2,97 (m, 1H, CHNH₂), 3,08 (m, 1H, CHNH₂), 3,26 (s, 2H, CH₂), 4,33 (m, 1H, CH), 4,57 (m, 1H, CH), 5,00 (t, J=4,5 ГГц, 1 H, CH), 5,29 (brs, 1H, NH), 5,46 (brs, 3H, 3NH).

¹³С ЯМР (DMSO-d₆): дельта 7,65, 26,35, 47,74, 47,84, 50,21, 77,65, 79,50, 104,12, 174,04.

МС-ББА: (M+H)⁺ 457 (¹⁹⁴Pt, 33%), 458 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 459 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 36: Синтез цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -2,2-диметил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил -1,3-диоксолан]платину (II) (0,70 г, 1,15 ммоль) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью малоновой кислоты (0,37 г, 1,15 ммоль) в воде (100 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,259 г цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил -1,3-диоксолан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (7:3 по объему) с получением 0,206 г дополнительного продукта.

Выход: 89%
ИК (KBr): 3445, 3207, 3107 см^-1 (NH), 1627 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 1,34 (s, 6H, 2M CH₃), 2,56 (m, 2H, 2 CHNH₂), 3,02 (m, 2H, 2 CHNH₂), 3,26 (s, 2H, CH₂), 4,45 (m, 2H, 2CH), 5,45 (brs, 2H, 2NH), 5,56 (brs, 2H, 2NH).

МС-ББА: (M+H)⁺ 457 (¹⁹⁴Pt, 33%), 458 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 459 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 37: Синтез цис-малонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил) -2,2-диэтил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил -1,3-диоксолан]платину (II) (1,00 г, 1,57 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью малоновой кислоты (0,50 г, 1,57 ммоль) в воде (200 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,533 г цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолан]платины (II) в виде белых кристаллов.

Выход: 70%
ИК (KBr): 3440, 3200, 3053 см^-1 (NH), 1611 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 0,84 (t, J=7,2 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,59 (q, J= 7,2 ГГц, 4Н, 2 CH₂), 2,55 (m, 2H, 2 CHNH₂), 3,05 (m, 2H, 2 CHNH₂), 3,25 (s, 2H, CH₂), 4,43 (m, 2H, 2CH), 5,38 (brs, 2H, 2NH), 5,50 (brs, 2H, 2NH).

¹³C ЯМР (DMSO-d₆): дельта 7,77, 29,65, 48,33, 50,24, 78,63, 112,06, 174,01.

МС-ББА: (M+H)⁺ 485 (¹⁹⁴Pt, 33%), 486 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 487 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 38: Синтез цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -2-изопропил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил -1,3-диоксолан]платину (II) (1,00 г, 1,61 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью малоновой кислоты (0,51 г, 1,61 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,324 г цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему) с получением 0,350 г дополнительного продукта.

Выход: 89%
ИК (KBr): 3431, 3205, 3049 см^-1 (NH), 1612 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 0,87 (d, J=6,6 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,75 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 2,59 (m, 2H, 2 CHNH₂), 2,98 (m, 1H, CHNH₂), 3,09 (m, 1H, CHNH₂), 3,26 (s, 2H, CH₂), 4,31 (m, 1H, CH), 4,55 (m, 1H, CH), 4,80 (d, J= 4,5 ГГц, 1Н, СН), 5,31 (brs, 1H, NH), 5,48 (brs, 3H, 3NH).

МС-ББА: (M+H)⁺ 471 (¹⁹⁴Pt, 33%), 472 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 473 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 39: Синтез цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклопентан]платину (II) (1,00 г, 1,57 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью малоновой кислоты (0,50 г, 1,57 ммоль) в воде (250 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,265 г цис-малонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2 -спиро-1'-циклопентан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему) с получением 0,159 г дополнительного продукта.

Выход: 56%
ИК (KBr): 3433, 3200, 3053 см^-1 (NH), 1613 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (DMSO-d₆/TMS): дельта 1,45-1,90 (m, 8H, циклопентил, 2,55 (m, 2H, 2 CHNH₂), 3,03 (m, 2H, 2 CHNH₂), 3,26 (s, 2H, CH₂), 4,41 (m, 2H, 2CH), 5,38 (brs, 2H, 2NH), 5,50 (brs, 2H, 2NH)ю
МС-ББА: (M+H)⁺ 483 (¹⁹⁴Pt, 33%), 484 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 485 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 40: Синтез цис-диметилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -2-этил-1,3-диоксолан]платины Способом С
цис-Диидо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платину (II) (1,00 г, 1,64 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью диметилмалоновой кислоты (0,57 г, 1,64 ммоль) в воде (150 мл) тем же образом, что и в Примере 33, с получением 0,401 г цис-диметилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил -1,3-диоксолан]платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему) с получением 0,261 г дополнительного продукта.

Выход: 83%
ИК (KBr): 3454, 3211, 3126 см^-1 (NH), 1650-1597 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 485 (¹⁹⁴Pt, 33%), 486 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 487 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 41: Синтез цис-диметилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан]платину (II) (0,95 г, 1,53 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью диметилмалоновой кислоты (0,53 г, 1,53 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,113 г цис-диметилмалонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100 А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5:5 по объему) с получением 0,457 г дополнительного продукта.

Выход: 75%
ИК (KBr): 3449, 3216, 3130 см^-1 (NH), 1630 см^-1 (C=O)ю
МС-ББА: (M+H)⁺ 490 (¹⁹⁴Pt, 33%), 500 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 501 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 42: Синтез цис-диметилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклопентан] платину (II) (1,00 г, 1,57 ммоль) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью диметилмалоновой кислоты (0,54 г, 1,57 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,009 г цис-диметилмалонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5: 5 по объему) с получением 0,503 г дополнительного продукта.

Выход: 64%
ИК (KBr): 3454, 3218, 3131 см^-1 (NH), 1668-1652 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 511 (¹⁹⁴Pt, 33%), 512 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 513 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 43: Синтез цис-этилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платину (II) (1,00 г, 1,64 ммоль) подвергали взаимодействию с двусеребряной солью этилмалоновой кислоты (0,57 г, 1,64 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,605 г цис-этилмалонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (6:4 по объему) с получением 0,154 г дополнительного продукта.

Выход: 95%
ИК (KBr): 3446, 3205, 3122 см^-1 (NH), 1648, 1635 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 485 (¹⁹⁴Pt, 33%), 486 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 487 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 44: Синтез цис-этилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан]платину (II) (0,95 г, 1,53 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью этилмалоновой кислоты (0,753 г, 1,53 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,278 г цис-этилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3- диоксолан] платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5:5, по объему), с получением 0,169 г дополнительного продукта.

Выход: 59%
ИК (KBr): 3448, 3202, 3126 см^-1 (NH), 1617 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 499 (¹⁹⁴Pt, 33%), 500 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 501 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 45: Синтез цис-этилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентан]платины (II) Способом С
цис-Дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклопентан]платину (II) (1,00 г, 1,57 ммоль) подвергали взаимодействию с дисеребряной солью этилмалоновой кислоты (0,54 г, 1,57 ммоль) в воде (150 мл) тем же способом, что и в Примере 33, с получением 0,657 г цис-этилмалонато[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентан]платины (II). Маточный раствор очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на картридже Дельта Пак С18-100А с обращенной фазой из связанного диоксида кремния, используя в качестве подвижной фазы смесь вода-метанол (5:5 по объему) с получением 0,036 г дополнительного продукта.

Выход: 86%
ИК (KBr): 3448, 3197, 3092 см^-1 (NH), 1622 см^-1 (C=O).

МС-ББА: (M+H)⁺ 511 (¹⁹⁴Pt, 33%), 512 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 513 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Пример 46: Синтез цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато-[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклогексан]платины (II) Способом
К перемешиваемой суспензии цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'- циклогексан] платины (II) (2,00 г, 3,1 ммоль) в воде (100 мл) добавляли раствор нитрата серебра (1,05 г, 6,2 ммоль) в воде (15 мл). Смесь нагревали при 60^oС в течение 3 ч в темноте, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целита. Фильтрат снова профильтровывали через микропористый фильтр (0,22 мкм). К этому фильтрату добавляли раствор 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (0,45 г, 3,1 ммоль), растворенной в 1 N растворе гидроксида натрия (6,2 мл). Смесь нагревали при 60^oC в течение 16 ч, выпаривали при пониженном давлении до 10 мл, и полученный белый порошок фильтровали с получением 0,858 г цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3- диоксолан-2-спиро-1'-циклогексан]платины (II).

Выход: 52%
Элементный анализ:
Рассчитано для C₁₆H₂₆N₂O₆₆Pt: C 35,76, H 4,88, N 5,21 (%).

Найдено: C 35,62, H 4,56, N 5,13 (%).

МС-ББА: (M+H)⁺ 537 (¹⁹⁴Pt, 33%), 538 (¹⁹⁵Pt, 34%) и 539 (¹⁹⁶Pt, 25%).

Комплексы дигалогендиамин платины (II), использовавшиеся в качестве исходных материалов в вышеприведенных примерах, были синтезированы в соответствии со следующими Препаративными примерами, которые представлены здесь с целью иллюстрации и не имеют целью ограничить объем настоящего изобретения.

Препаративный пример 1:
1) Синтез 2,3-О-метилен-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
D-треитол 1,4-бис(метансульфонат) подвергали взаимодействию с формальдегидом и концентрированной серной кислотой, как описано в J. Med. Chem. 7, 14 (1964), с получением 2,3-O-метилен-D-треит-1,4-бис(метансульфоната) с 61% выходом.

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана
Смесь 2,3-О-метилен-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) (3,19 г, 11,0 ммоль) и азида натрия (2,86 г, 44,0 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при 100^oC в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали эфиром (100 мл). Эфирный раствор промывали рассолом (20 мл), высушивали над безводным сульфатом магния и выпаривали до сухости при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь эфир-гексан (1:4 по объему) в качестве элюента с получением 1,93 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 95%
[α]²_D⁰ +125,20^o (ацетон)
ИК (чистый): 2103 см^-1 (N₃)
¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 3,30-3,62 (m, 4H, 2 CH₂), 3,91-4,09 (m, 2H, 2CH), 5,08 (s, 2H, OCH₂O).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 51,64, 77,14, 95,37.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана
Раствор (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана (1,93 г, 10,5 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрировали в присутствии 10% палладия на активированном углероде (0,2 г) при 50 фунтах на кв.дюйм при 40^oC в течение 2 ч. Реакционную смесь профильтровывали через прокладку из целита и выпаривали до сухости при пониженном давлении с получением 1,35 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана в виде бесцветного масла.

Выход: 97%
ИК (чистый): 3370, 3307 см^-1 (NH₂)
¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,40 (s, 4H, 2NH₂), 2,81-2,98 (m, 4H, 2 CH₂), 3,63-3,82 (m, 2H, 2 CH), 5,01 (s, 2H, OCH₂O).

^13MC ЯМР (CDCl₃): дельта 43,81, 80,34, 94,34.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил) -1,3-диоксолан]платины (II)
К перемешиваемому раствору иодида калия (10,17 г, 61,2 ммоль) в воде (20 мл) добавляли профильтрованный раствор тетрахлорплатината (II) калия (4,24 г, 10,2 ммоль) в воде (150 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин в темноте в атмосфере азота для получения черного раствора тетраиодоплатината (II) калия. 110 мл воды помещали в колбу и перемешивали при 60^oC в атмосфере азота, и в это в течение более 2 ч при постоянной скорости одновременно по каплям добавляли полученный выше черный раствор тетраиодоплатината (II) калия и раствор -4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана (1,35 г, 10,2 ммоль) в воде (170 мл). После 1 ч желтый осадок собирали фильтрацией, промывали последовательно водой, этанолом и эфиром и тщательно высушивали in vacilo с получением 4,95 г цис-дииодо[-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 83%
Препаративный пример 2:
1) Синтез 2,3--метилен-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
L-треитол-1,4-бис(метансульфонат) подвергали взаимодействию с формальдегидом и концентрированной серной кислотой, как описано в J. Med. Chem. 7, 14 (1964), с получением 2,3--метилен-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) с 63% выходом.

2) Синтез -4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана
3,89 г 2,3--метил-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном примере 1, с получением 2,38 г -4,5-бис(азидометил) -1,3-диоксолана.

Выход: 96%
[α]²_D⁰ 122,01 (ацетон)
3) Синтез -4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана
1,10 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном примере 1, с получением 0,78 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана.

Выход: 99%
4) Синтез цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана]платины (II)
0,78 г (4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном примере 1, с получением 2,92 г цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 85%
Препаративный пример 3:
1) Синтез 2,3--этилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
D-треитол 1,4-бис(метансульфонат) подвергали взаимодействию с ацетиальдегид-диэтил-ацеталем и метансульфоновой кислотой, как описано в J. Med. Chem. 7, 14 (1964), с получением 2,3--этилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) с 95% выходом.

2) Синтез -4,5-бис(азидометил)-2-метил-1,3-диоксолана
4,28 г 2,3--этилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, как описано в Препаративном примере 1, с получением 2,59 г -4,5-бис(азидометил)-2-метил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 93%
[α]²_D⁰ +143,80^o (ацетон)
ИК (чистый): 2101 см^-1 (N₃)
¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,42 (d, J=4,8 ГГц, 3Н, CH₃), 3,24-3,63 (m, 4H, 2 CH₂), 3,93-4,13 (m, 2H, 2 CH), 5,24 (q, J=4,8 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 19,84, 51,76, 76,80, 77,96, 101,97.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолана
2,52 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-метил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, как и в Препаративном примере 1, с получением 1,80 г (4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолана в виде полутвердого масла.

Выход: 97%
ИК (чистый): 3375, 3304 см^-1 (NH₂)
¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,37 (d, J=4,8 ГГц, 3Н, CH₃), 1,41 (s, 2H, 2CH), 5,16 (q, J=4,8 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 19,75, 43,76, 44,05, 80,16, 81,09, 100,35.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил -1,3-диоксолан] платины (II)
1,70 г (4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном примере 1, с получением 5,76 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-метил -1,3-диоксолан] платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 83%
Препаративный пример 4:
1) Синтез 2,3--этилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
L-треитол 1,4-бис(метансульфонат) подвергали взаимодействию с ацетальдегид-диэтил-ацеталем и метансульфоновой кислотой, как описано в J. Med. Chem. 7, 14 (1964), с получением 2,3--этилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) с 96% выходом.

2) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2-метил-1,3-диоксолана
4,99 г 2,3--этилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном примере 1, с получением 3,18 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил) -2-метил-1,3-диоксолана.

Выход: 98%
[α]²_D⁰ -140,70^o (ацетон)
3) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолана
2,38 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2-метил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном примере 1, с получением 1,75 г (4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолана.

Выход: 99%
4) Синтез цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-метил -1,3-диоксолан] платины (II)
1,70 г (4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-метил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном примере 1, с получением 5,80 г цис-диодо[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-метил -2,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 84%
Препаративный пример 5:
1) Синтез 2,3--пропионилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
Смесь D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) (1,80 г, 6,5 ммоль), пропиональдегида (0,41 г, 7,1 ммоль, 0,51 мл), безводного сульфата меди (II) (1,55 г, 9,7 ммоль) и метансульфоновой кислоты (2 капли) в безводном толуоле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавили безводный карбонат калия (0,3 г) и перемешивали еще дополнительно 20 мин. Реакционную смесь профильтровывали, выпаривали до сухости, и маслянистый остаток перекристаллизовывали из смеси абсолютного этанола и ацетона с получением 1,60 г 2,3--пропионилиден-D-треит 1,4-бис(метансульфоната) в виде бесцветных кристаллов.

Выход: 78%
Точка плавления: 65,0-65,5^oC
ИК (Nujol): 1357, 1179 см^-1 (O-SO₂)
¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,96, (t, J=7,4 ГГц, 3Н, CH₃), 1,71 (dq, J=4,6 ГГц, J= 7,4 ГГц, 2Н, CH₂), 3,09 (s, 6H, 2SO₂CH₃), 4,09-4,29 (m, 2H, 2CH), 4,33 (m, 4H, 2CH₂), 5,07 (t, J=4,6 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 7,59, 26,89, 37,77, 67,78, 68,00, 75,18, 75,73, 106,38.

Альтернативно, 2,3--пропионилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфонат) можно получить следующим способом.

Смесь D-винной кислоты (50,00 г, 0,333 моль) и концентрированной серной кислоты (5 мл) в абсолютном этаноле (500 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней водный 28%-ный раствор гидроксида аммония (24 мл), и смесь перемешивали дополнительно 30 мин. Белый осадок отфильтровывали, и фильтрат выпаривали до сухости с получением 56,09 г диэтил D-тартрата в виде масла.

Выход: 82%
¹H ЯМР (CDCl₃): дельта (t, J=7,2 ГГц, 6Н, 2CH₃), 3,28 (brs, 2H, 2OH), 4,32 (q, J=7,2 ГГц, 4H, 2CH₂), 4,54 (s, 2H, 2CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 14,07, 62,36, 71,95, 171,47.

Смесь диэтил-D-тартрата (4,00 г, 19,4 ммоль), пропиональдегида (5,63 г, 96,9 ммоль, 6,99 мл), безводного сульфата меди (II) (6,19 г, 38,8 ммоль) и метансульфоновой кислоты (3 капли) в безводном толуоле (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли безводный карбонат калия (0,30 г) и перемешивали дополнительно 20 мин. Реакционную смесь профильтровывали, выпаривали до сухости, и маслянистый остаток очищали с помощью тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь эфир-гексан (1:4 по объему) в качестве элюента с получением 3,80 г диэтил-2,3--пропионилиден-D-тартрата в виде масла.

Выход: 80%
ИК (чистый): 1757, 1740 см^-1 (C=O).

¹Н ЯМР (CDCl₃): дельта 1,01 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₃), 1,32 (t, J= 7,2 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,81 (dq, J=4,5 ГГц, J=7,5 ГГц, 2Н, CH₂), 4,27 (q, J=7,2 ГГц, 2Н, CH₂), 4,28 (q, J=7,2 ГГц, 2Н, CH₂), 4,66 (d, J=4,2 ГГц, 1Н, СН), 4,75 (d, J=4,2 ГГц, 1Н, СН), 5,23 (t, J=4,5 ГГц, 1Н, СH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 7,59, 14,04, 14,07, 26,64, 61,77, 61,79, 77,13, 77,25, 108,39, 169,07, 169,78.

Суспензию гидрида лития алюминия (1,03 г, 27,2 ммоль) в эфире (25 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин при интенсивном перемешивании. По каплям без нагревания свыше 30 мин добавляли раствор диэтил 2,3--пропионилиден-D-тартрата (5,28 г, 2,14 ммоль) в эфире (10 мл), причем тепло реакции приводило к слабой дефлегмации. После дополнительного нагревания в течение 5 ч осторожно добавляли этилацетат (1,1 мл), и реакционную смесь охлаждали до 0-5^oC. После последовательных осторожных добавлений воды (0,9 мл), 4N NaOH (0,9 мл) и воды (2,8 мл) неорганический остаток, который образовался, удаляли фильтрацией и тщательно экстрагировали теплым этилацетатом (2 х 40 мл). Собранный органический раствор высушивали над безводным MgSO₄, выпаривали до сухости и очищали с помощью тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и гексана (2:1 по объему) в качестве элюента с получением 2,28 г 2,3--пропионилиден-D-треитола в виде масла.

Выход: 66%
ИК (чистый): 3385 см^-1 (OH).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,98 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₃), 1,70 (dq, J=4,5 ГГц, J= 7,5 ГГц, 2Н, CH₂), 3,34 (brs, 2H, 2 OH), 3,62-3,88 (m, 4H, 2 CH₂), 3,88-4,05 (m, 2H, 2 CH), 5,05 (t, J=4,5 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 7,75, 27,13, 62,36, 62,46, 78,29, 79,04, 105,63.

К перемешиваемому раствору 2,3--пропионилиден-D-треитола (2,18 г, 13,4 ммоль) в пиридине (10 мл) по каплям добавляли метансульфонил хлорид (3,80 г, 33,2 ммоль, 2,57 мл) при 0^oC, и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (20 мл) при интенсивном перемешивании. Полученный осадок отфильтровывали, хорошо промывали водой и высушивали in vacuo. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из абсолютного этанола с получением 2,81 г 2,3--пропионилиден-D-треит 1,4-бис(метансульфоната).

Выход: 66%
Точка плавления: 65,0-65,5^oC.

ИК (Nujol): 1357, 1179 см^-1 (O-SO₂).

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-1,3-диоксолана
1,43 г 2,3--пропионилиден-D-треитол-1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 0,88 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил) -2-этил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 92%
[α]²_D⁰ -127,80^o (ацетон).

ИК (чистый): 2102 см^-1 (N₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,98 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₃), 1,72 (dq, J=4,5 ГГц, J=7,5 ГГц, 2Н, CH₂), 3,34-3,54 (m, 4H, 2 CH₂), 3,97-4,07 (m, 2H, 2 CH), 5,07 (t, J=4,5 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 7,64, 27,09, 51,88, 51,94, 77,94, 105,86.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолана
0,85 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 0,61 г (4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолана в виде полутвердого масла.

Выход: 95%
ИК (чистый): 3367 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,97 (t, J=7,5 ГГц, 3Н, CH₃), 1,36 (s, 4H, 2 H₂), 1,68 (dq, J=4,5 ГГц, J=7,5 ГГц, 2Н, CH₂), 2,75-3,00 (m, 4H, 2 CH₂), 3,70-3,80 (m, 2H, 2CH), 5,00 (t, J=4,5 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 7,83, 27,19, 44,05, 44,33, 80,34, 81,11, 104,59.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II)
0,59 г (4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 1,93 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 86%
Препаративный Пример 6:
1) Синтез 2,3--пропионилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
Смесь L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) (4,00 г, 14,4 ммоль) пропиональдегид диэтил ацеталя (19,00 г, 144,0 ммоль, 23,3 мл) и метансульфоновой кислоты (2 капли) нагревали при 70^oC в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0^oC на ледяной бане и разбавляли эфиром (100 мл). После выдерживания в течение 1 ч при 0^oC эфирный раствор декантировали и остаток промывали малым количеством эфира и затем тритуратировали малым количеством абсолютного этанола с получением 3,80 г 2,3--пропионилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде бесцветных кристаллов.

Выход: 83%
2) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-1,3-диоксолана
1,39 г 2,3--пропионилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 0,83 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-1,3-диоксолана.

Выход: 90%
[α]²_D⁰ -127,54^o (ацетон)
3) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолана
0,73 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 0,51 г (4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолана.

Выход: 93%
4) Синтез цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платины (II)
0,51 г (4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 1,63 г цис-дииодо[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 84%
Препаративный Пример 7:
1) Синтез 2,3--изопропилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
5,04 г 2,3--изопропилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) получали тем же образом, что и в J. Med. Chem. 7, 14 (1964).

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана
5,04 г 2,3--изопропилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 3,22 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 96%
ИК (чистый): 2110 см^-1 (N₃).

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана. 3,22 г (4R, 5R)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,40 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана в виде масла.

Выход: 99%
ИК (чистый): 3370, 3306 см^-1 (NH₂).

4) Синтез цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил -1,3-диоксолан]платины (II)
2,40 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 8,05 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил -1,3-диоксолан] платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 88%
Препаративный Пример 8:
1) Синтез 2,3--изопропилиден-L-треитол-1,4-бис(метансульфоната)
3,30 г 2,3--изопропилиден-L-треитол-1,4-бис(метансульфоната) получали тем же образом, как описано в J. Med. Chem. 7, 14 (1964).

2) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана
3,30 г 2,3--изопропилиден-L-треитол-1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,18 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил) -2,2-диметил-1,3-диоксолана.

Выход: 99%
3) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана
2,11 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 1,53 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.

Выход: 96%
4) Синтез цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил -1,3-диоксолан]платины (II)
1,50 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 4,83 г цис-дииодо[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-2,6-диметил -1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 85%
Препаративный Пример 9:
1) Синтез 2,3--изобутилиден-D-треитол-1,4-бис(метансульфоната)
Смесь D-треитол-1,4-бис(метансульфоната) (4,00 г, 14,4 ммоль), изобутиральдегида (1,14 г, 15,8 ммоль), безводного сульфата меди (II) (3,44 г, 21,6 ммоль) и метансульфоновой кислоты (2 капли) в безводном толуоле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционная смесь превращалась в твердую массу и к ней добавляли этилацетат (50 мл) и безводный карбонат калия (0,3 г). Реакционную смесь перемешивали дополнительно 20 мин, фильтровали, выпаривали до сухости при пониженном давлении и очищали с помощью тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетат-гексан (1:1 по объему) в качестве элюента с получением 4,70 г 2,3--изобутилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната), который кристаллизовали из абсолютного этанола.

Выход: 98%
Точка плавления: 70,0-70,5^oC.

ИК (KBr): 1360, 1332, 1182 см^-1 (O-SO₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,95 (d, J=6,8 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,82 (m, 1H, CH), 3,08 (s, 6H, 2 SO₂CH₃), 4,05-4,25 (m, 2H, 2 CH), 4,25-4,45 (m, 4H, 2 CH₂), 4,86 (d, J=4,6 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 16,50, 31,87, 37,75, 67,83, 67,91, 75,28, 75,66, 109,15.

Альтернативно, 2,3--изобутилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфонат) можно получить следующим способом.

Смесь диэтил D-тартрата (15,00 г, 72,7 ммоль), изобутиральдегида (26,23 г, 363,7 ммоль, 33,04 мл), безводного сульфата меди (II) (23,22 г, 145,5 ммоль) и метансульфоновой кислоты (10 капель) в безводном толуоле (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли безводный карбонат калия (1,00 г) и перемешивали дополнительно 20 мин. Реакционную смесь профильтровывали, выпаривали до сухости, и маслянистый остаток очищали с помощью тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь эфир-гексан (1:4 по объему) в качестве элюента с получением 15,95 г диэтил 2,3--изобутилиден-D-тартрата в виде масла.

Выход: 84%
ИК (чистый), 1757 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,00 (d, J=6,9 ГГц, 3Н, CH₃), 1,01 (d, J=6,9 ГГц, 3Н, CH₃), 1,32 (t, J=7,2 ГГц, 6Н, 2CH₃), 1,96 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 4,27 (q, J= 7,2 ГГц, 2Н, CH₂), 4,28 (q, J=7,2 ГГц, 2Н, CH₂), 4,65 (d, J=4,2 ГГц, 1Н, СН), 4,73 (d, J=4,2 ГГц, 1Н, СН), 5,01 (d, J=4,8 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 13,99, 14,02, 16,50, 31,61, 61,66, 77,09, 77,21, 111,12, 169,02, 169,80.

15,00 г (57,6 ммоль) диэтил 2,3--изобутилиден-D-тартрата восстанавливали тем же образом, что и на стадии 1 Препаративного Примера 5, с получением 6,89 г 2,3--изобутилиден-D-треитола в виде масла.

Выход: 68%
ИК (чистый): 3382 cм^-1 (OH).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,95 (d, J=6,9 ГГц, 6H, 2 CH₃), 1,83 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 2,54 (brs, 2H, 2 OH), 3,68-3,86 (m, 4H, 2CH₂), 3,87-4,00 (m, 2H, 2CH), 4,84 (d, J=4,5 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 16,62, 16,67, 32,12, 62,27, 62,33, 78,11, 78,89, 108,24.

6,70 г (3,80 ммоль) 2,3--изобутилиден-D-треитола подвергали взаимодействию с метансульфонил хлоридом тем же образом, что и на Стадии 1 Препаративного Примера 5, с получением 11,13 г 2,3--изоубитилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната).

Выход: 88%
Точка плавления: 70,0-70,5^oC.

ИК (KBr): 1360, 1332, 1182 см^-1 (O-SO₂).

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана
4,40 г 2,3--изобутилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,92 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил) -2-изопропил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 97%
[α]²_D⁰ +110,85^o (ацетон).

ИК (чистый): 2103 см^-1 (N₃)
¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,97 (d, J=6,8 ГГц, 6Н, 2CH₃), 1,65-2,05 (m, 1H, CH), 3,20-3,60 (m, 4H, 2 CH₂), 3,85-4,15 (m, 2H, 2 CH), 4,85 (d, J=4,6 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 16,51, 16,56, 32,00, 51,81, 51,91, 77,10, 77,90, 108,69.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана. 2,87 г (4R, 5R)-4,5-бис(азидометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,13 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана в виде масла.

Выход: 96%
ИК (чистый): 3369, 3301 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,96 (d, J=6,9 ГГц, 6H, 2 CH₃), 1,33 (s, 4H, 2NH₂), 1,75-1,90 (m, 1H, CH), 2,75-2,98 (m, 4H, 2CH₂), 3,67-3,77 (m, 2H, 2 CH), 4,79 (d, J=4,5 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 16,65, 16,76, 32,06, 44,01, 44,25, 80,29, 80,91, 107,40.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил -1,3-диоксолан]платины (II)
0,70 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,21 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 88%
Препаративный Пример 10:
1) Синтез 2,3--изобутилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
4,00 г L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с изобутиральдегидом тем же образом, что и в Препаративном Примере 9, с получением 4,58 г 2,3--изобутилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната).

Выход: 96%
2) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана
4,40 г 2,3--изобутилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,90 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил) -2-изопропил-1,3-диоксолана.

Выход: 97%
[α]²_D⁰ -110,91^o (ацетон).

3) Синтез (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана
2,50 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 1,85 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана.

Выход: 96%
4) Синтез цис-дииодо[(4S,5S)-бис(аминометил)-2-изопропил -1,3-диоксолан] платины (II)
1,80 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 5,10 г цис-дииодо[(4S,5S) -4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан]платины (II).

Выход: 79%
Препаративный Пример 11:
1) Синтез 2,3--циклопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
Смесь D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) (10,00 г, 35,9 ммоль), циклопентанона (6,05 г, 71,8 ммоль, 6,4 мл) и метансульфоновой кислоты (5 капель) в бензоле (100 мл) подвергали нагреванию в колбе с обратным холодильником с непрерывной ловушкой Дина-Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к этому прозрачному раствору добавляли безводный карбонат калия (0,50 г). Реакционную смесь перемешивали дополнительно 20 мин, фильтровали, выпаривали при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из абсолютного этанола с получением 11,02 г 2,3--циклопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 89%
Точка плавления: 89,5-90,5^oC.

ИК (Nujol): 1357, 1179 см^-1 (O-SO₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,50-2,00 (m, 8H, 4 CH₂), 3,08 (s, 6H, 2 SO₂CH₃), 4,10-4,25 (m, 2H, 2 CH), 4,25-4,50 (m, 4H, 2 CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 23,35, 37,15, 37,66, 68,03, 75,10, 120,80.

Альтернативно, 2,3--циклопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфонат) можно получить следующим способом.

Смесь диэтил D-тартрата (3,90 г, 18,9 ммоль), циклопентанона (6,53 г, 77,6 ммоль, 6,86 мл) и метансульфоновой кислоты (3 капли) в бензоле (60 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником с непрерывной ловушкой Дина-Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к этому прозрачному раствору добавляли безводный карбонат калия (0,30 г). Реакционную смесь перемешивали дополнительно 20 мин, фильтровали, выпаривали до сухости, и остаток очищали с помощью тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь эфир-гексан (1:4 по объему) в качестве элюента с получением 2,36 г диэтил 2,3--циклопентилиден-D-тартрата в виде масла.

Выход: 46%
ИК (чистый): 1757 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (СDCl₃): дельта 1,32 (t, J=7,2 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,71 (m, 4H, циклопентил), 1,80-2,10 (m, 4H, циклопентил), 4,27 (q, J=7,2 ГГц, 4Н, 2 CH₂), 4,72 (s, 2H, 2 CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 14,04, 23,38, 36,55, 61,73, 76,99, 123,26, 169,53.

6,12 г (22,5 ммоль) диэтил 2,3--циклопентилиден-D-тартрата восстанавливали тем же образом, что и на Стадии 1 Препаративного Примера 5, с получением 2,57 г 2,3--циклопентилиден-D-треитола в виде белых кристаллов.

Выход: 61%
Точка плавления: 53,0-53,5^oC.

ИК (KBr): 3283 см^-1 (OH).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,51-2,01 (m, 8H, циклопентил), 2,56 (brs, 2H, 2 OH), 3,61-3,87 (m, 4H, 2 CH₂), 3,93 (brs, 2H, 2 CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 23,42, 37,36, 62,42, 78,52, 119,34.

2,50 г (13,3 ммоль) 2,3--циклопентилиден-D-треита подвергали взаимодействию с метансульфонил хлоридом тем же образом, что и на Стадии 1 Препаративного Примера 5, с получением 3,72 г 2,3--циклопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната).

Выход: 81%
Точка плавления: 89,5-90,5^oC.

ИК (Nujol): 1357, 1179 см^-1 (O-SO₂).

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклопентана
5,00 г 2,3--циклопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 3,29 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана в виде светло-желтого масла.

Выход: 95%
[α]²_D⁰ +125,39 (ацетон).

ИК (чистый): 2101 см^-1 (N₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,50-2,05 (m, 8H, 4 CH₂), 3,25-3,60 (m, 4H, 2 CH₂), 3,89-4,09 (m, 2H, 2 CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 23,25, 37,07, 51,73, 76,83, 120,15.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентана
3,20 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана восстанавливали тем же образом, что и Препаративном Примере 1, с получением 2,40 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2 -спиро-1'-циклопентана в виде масла.

Выход: 96%
ИК (чистый): 3370, 3302 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,36 (s, 4H, 2 NH₂), 1,50-1,90 (m, 8H, 4 CH₂), 2,77-2,95 (m, 4H, 2 CH₂), 3,68-3,78 (m, 2H, 2 CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 23,23, 37,30, 44,13, 80,02, 118,45.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклопентан]платины (II)
1,26 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 3,87 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклопентан]платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 90%
Препаративный Пример 12:
1) Синтез 2,3--циклопентилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
5,00 г L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с циклопентаноном тем же образом, что и в Препаративном Примере 11, с получением 5,93 г 2,3--циклопентилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната).

Выход: 96%
Точка плавления: 90-91^oC.

2) Синтез (4S,5S)-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана
5,73 г 2,3--циклопентилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 3,85 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана.

Выход: 97%
[α]²_D⁰ -122,90^o (ацетон).

3) Синтез (4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана
2,86 г (4S, 5S)-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,12 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклопентана.

4) Синтез цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2 -спиро-1'-циклопентан]платины (II)
2,00 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 6,00 г цис-дииодо[(4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклопентан] платины (II).

Выход: 88%
Препаративный Пример 13:
1) Синтез 2,3--циклогексилиден-D-треитол-1,4-бис(метансульфоната)
4,00 г (14,4 ммоль) D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с циклогексаноном (2,82 г, 28,7 ммоль, 2,98 мл) тем же образом, что и в Препаративном Примере 11, с получением 4,73 г 2,3--циклогексилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 92%
Точка плавления: 95,5 ≈ 96,5^oC.

Альтернативно, 2,3--циклогексилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфонат) можно получить следующим образом.

Смесь диэтил-D-тартрата (3,90 г, 18,9 ммоль), циклогексанона (7,62 г, 77,6 ммоль, 8,04 мл) и метансульфоновой кислоты (3 капли) в толуоле (60 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником с непрерывной ловушкой Дина-Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к этому прозрачному раствору добавляли безводный карбонат калия (0,30 г). Реакционную смесь перемешивали дополнительно 20 мин, фильтровали, выпаривали до сухости, и остаток очищали с помощью тонкослойной колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь эфир-гексан (1:4 по объему) в качестве элюента с получением 4,74 г диэтил 2,3--циклогексилиден-D-тартрата в виде масла.

Выход: 88%
ИК (чистый): 1757, 1735 см^-1 (C=O).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,31 (t, J=7,2 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,37-1,47 (m, 2H, циклогексил), 1,57-1,80 (m, 8H, циклогексил), 4,27 (q, J=7,2 ГГц, 4Н, 2 CH₂), 4,77 (s, 2H, 2 CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 13,98, 23,65, 24,78, 35,77, 61,63, 76,83, 114,40, 169,78.

6,58 г (23,0 ммоль) диэтил 2,3--циклогексилиден-D-тартрата восстанавливали тем же образом, что и на Стадии 1 Препаративного Примера 5, с получением 2,98 г 2,3--циклогексилиден-D-треитола в виде бесцветных кристаллов.

Выход: 64%
Точка плавления: 49,5-51,5^oC.

ИК (KBr): 3383 см^-1 (OH).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,34-1,49 (m, 2H, циклогексил), 1,63 (brs, 8H, циклогексил), 2,35 (brs, 2H, 2OH), 3,64-3,86 (m, 4H, 2CH₂), 3,99 (brs, 2H, 2 CH).

2,70 г (13,3 ммоль) 2,3--циклогексилиден-D-треитола подвергали взаимодействию с метансульфонил хлоридом тем же образом, что и на Стадии 1 Препаративного Примера 5, с получением 4,29 г 2,3--циклогексилиден-D-треитол-1,4-бис(метансульфоната).

Выход: 90%
Точка плавления: 95,5-96,5^oC.

2) Синтез (4R, 5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана
4,73 г 2,3--циклогексилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 3,16 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана в виде светло-желтого масла.

Выход: 95%
[α]²_D⁰ +120,36 (ацетон).

ИК (чистый): 2100 см^-1 (N₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,20-1,85 (m, 10H, 5 CH₂), 3,21-3,62 (m, 4H, 2 CH₂), 3,95-4,15 (m, 2 H, 2 CH).

¹³C ЯМР (СDCl₃): дельта 23,77, 24,93, 36,45, 51,70, 76,60, 110,99.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро -1'-циклогексана
3,10 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,44 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклогексана в виде масла.

Выход: 99%
ИК (чистый): 3370, 3297 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 1,37 (s, 4H, 2NH₂), 1,40-1,80 (m, 10H, 5 CH₂), 2,78-2,93 (m, 4H, 2 CH₂), 3,70-3,80 (m, 2H, 2CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 23,71, 25,00, 36,74, 44,20, 79,55, 109,06.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклогексан]платины (II)
0,70 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Примере 1, с получением 2,00 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклогексан] платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 88%
Препаративный Пример 14:
1) Синтез 2,3--циклогексилиден-L-треитол-1,4-бис(метансульфоната)
5,00 г (18,0 ммоль) L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с циклогексаноном (3,53 г, 35,9 ммоль, 3,72 мл) тем же образом, что и в Препаративном Примере 11, с получением 6,14 г 2,3--циклогексилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 95%
2) Синтез (4S, 5S)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана
5,94 г 2,3--циклогексилиден-L-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 4,11 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана.

Выход: 98%
[α]²_D⁰ -122,51^o (ацетон).

3) Синтез (4S, 5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана
3,03 г (4S,5S)-4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,35 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклогексана.

Выход: 98%
4) Синтез цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклогексан]платины (II)
2,30 г (4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклогексана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 6,42 г цис-дииодо[(4S,5S)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан -2-спиро-1'-циклогексан]платины (II).

Выход: 86%
Препаративный Пример 15:
1) Синтез 2,3--диэтилметилен-D-треитол-1,4-бис(метансульфоната)
Смесь D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) (4,17 г, 15,0 ммоль), 3-пентанона (2,58 г, 30,0 ммоль, 3,17 мл) и метансульфоновой кислоты (3 капли) в бензоле (50 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником с непрерывной ловушкой Дина-Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к этому прозрачному раствору добавляли безводный карбонат калия (0,20 г). Реакционную смесь перемешивали дополнительно 20 мин, фильтровали, выпаривали при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из абсолютного этанола с получением 4,32 г 2,3--диэтилметилен-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 83%
Точка плавления: 53,5^oC.

ИК (KBr): 1351, 1170 см^-1 (O-SO₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,92 (t, J=7,3 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,68 (q, J=7,3 ГГц, 4Н, 2 CH₂), 3,08 (s, 6H, 2 SO₂CH₃), 4,08-4,22 (m, 2H, 2 CH), 4,22-4,44 (m, 4H, 2 CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 7,85, 30,17, 37,67, 67,85, 75,53, 114,85.

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолана
4,26 г (12,3 ммоль) 2,3--диэтилметилен-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Примере 1, с получением 2,65 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 90%
[α]²_D⁰ +105,89^o (ацетон).

ИК (чистый): 2104 см^-1 (N₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,93 (t, J=7,3 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,70 (q, J=7,3 ГГц, 4 Н, 2 CH₂), 3,27-3,63 (m, 4 H, 2 CH₂), 3,89-4,10 (m, 2H, 2 CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 7,91, 30,21, 51,75, 77,13, 114,16.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолана
2,62 г (10,9 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2,2-диэтил -1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,05 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолана в виде бесцветного масла.

Выход: 100%
ИК (чистый): 3374, 3299 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,91 (t, J=7,3 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,39 (s, 4H, 2NH₂), 1,65 (q, J=7,3 ГГц, 4Н, 2 CH₂), 2,68-3,04 (m, 4H, 2 CH₂), 3,60-3,87 (m, 2H, 2CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 8,01, 30,56, 44,24, 80,50, 112,41.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил -1,3-диоксолан]платины (II)
2,05 г (10,9 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Примере 1, с получением 6,35 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3-диоксолан]платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 91%
Препаративный Пример 16:
1) Синтез 2,3--(1-метилпропилиден)-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
Смесь D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) (3,50 г, 12,6 ммоль), 2-бутанона (70 мл), безводного сульфата меди (II) (3,01 г, 18,9 ммоль) и концентрированной серной кислоты (0,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь профильтровывали, и фильтрат нейтрализовали 28%-ным раствором гидроксида аммония. Профильтрованный раствор выпаривали до сухости и перекристаллизовывали из абсолютного этанола с получением 3,69 г 2,3--(1-метилпропилиден)-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 98%
Точка плавления: 71,5-72,5^oC.

ИК (KBr): 1352, 1332, 1182 см^-1 (O-SO₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,94 (t, J=7,3 ГГц, 3Н, CH₃), 1,38 (s, 3H, CH₃), 1,70 (q, J= 7,3 ГГц, 2Н, CH₂), 3,08 (s, 6H, 2 SO₂CH₃), 4,02-4,27 (m, 2H, 2 CH), 4,31-4,45 (m, 4H, 2 CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 8,01, 24,59, 32,69, 37,70, 67,74, 67,97, 75,02, 75,60, 112,90.

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолана
3,50 г (11,7 ммоль) 2,3--(1-метилпропилиден)-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,35 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 88%
[α]²_D⁰ +128,24^o (ацетон).

ИК (чистый): 2105 см^-1 (N₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,96 (t, J=7,3 ГГц, 3Н, CH₃), 1,41 (s, 3H, CH₃), 1,73 (q, J=7,3 ГГц, 2Н, CH₂), 3,23-3,65 (m, 4H, 2 CH₂), 3,88-4,18 (m, 2H, 2 CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 8,04, 24,53, 32,82, 51,61, 51,70, 76,65, 77,32, 112,28.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолана
2,70 г (11,9 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,08 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолана в виде масла.

Выход: 100%
ИК (чистый): 3373, 3319 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,94 (t, J=7,4 ГГц, 3Н, CH₃), 1,35 (brs, 7H, CH₃ и 2 NH₂), 1,68 (q, J=7,4 ГГц, 2Н, СH₂), 2,71-3,03 (m, 4H, 2 CH₂), 3,63-3,93 (m, 2H, 2CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 8,10, 25,01, 33,01, 43,99, 44,24, 79,84, 80,55, 110,49.

4) Синтез цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3- диоксолан]платины (II)
2,08 г (11,9 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 7,12 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 96%
Препаративный Пример 17:
1) Синтез 2,3--бутилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
Смесь D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) (3,50 г, 12,6 ммоль), n-бутиральдегида (1,00 г, 13,8 ммоль, 1,25 мл), безводного сульфата меди (II) (3,01 г, 18,9 ммоль) и метансульфоновой кислоты (3 капли) в безводном толуоле (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли безводный карбонат калия (0,30 г) и перемешивали дополнительно 20 мин. Реакционную смесь профильтровывали, выпаривали до сухости и перекристаллизовывали из абсолютного этанола с получением 4,10 г 2,3--бутилидена-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 98%
Точка плавления: 59,0-59,5^oC.

ИК (KBr): 1360, 1332, 1782 см^-1 (O-SO₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,95 (t, J=7,4 ГГц, 3Н, CH₃), 1,45 (m, 2H, CH₂), 1,66 (m, 2H, CH₂), 3,08 (s, 6H, 2SO₂CH₃), 4,10-4,27 (m, 2H, 2 CH), 4,27-4,50 (m, 4H, 2 CH₂), 5,10 (t, J=4,6 ГГц, 1H, CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 13,88, 17,02, 35,83, 37,74, 67,80, 68,06, 75,06, 75,69, 105,49.

2) Cинтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-пропил-1,3-диоксолана
4,01 г (12,1 ммоль) 2,3--бутилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,45 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-пропил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 90%
[α]²_D⁰ +119,96^o (ацетон).

ИК (чистый): 2104 см^-1 (N₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,96 (t, J=7,4 ГГц, 3H, CH₃), 1,46 (m, 2H, CH₂), 1,67 (m, 2H, CH₂), 3,30-3,60 (m, 4H, 2 CH₂), 4,01 (brs, 2H, 2 CH), 5,10 (t, J=4,5 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 13,92, 17,11, 36,09, 51,87, 51,96, 76,89, 77,90, 105,02.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3-диоксолана
2,37 г (10,5 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-пропил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 1,81 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3-диоксолана в виде масла.

Выход: 99%
ИК (чистый): 3368, 3297 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,95 (t, J=7,2 ГГц, 3H, CH₃), 1,45 (m, 2H, CH₂), 1,63 (m, 2H, CH₂), 1,68 (s, 4H, 2 NH₂), 2,70-3,05 (m, 4H, 2 CH₂), 3,75 (brs, 2H, 2 CH), 5,03 (t, J=4,2 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 14,01, 17,23, 36,27, 43,94, 44,24, 80,15, 81,01, 103,71.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3-диоксолан] платины (II)
1,81 г (10,4 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил -1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 4,73 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3-диоксолан]платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 87%
Препаративный Пример 18:
1) Синтез 2,3--изопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
3,50 г (12,6 ммоль) D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с изовалеральдегидом (1,19 г, 13,8 ммоль, 1,48 мл) тем же образом, что и в Препаративном Примере 17, с получением 4,18 г 2,3--изопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 96%
Точка плавления: 85,5-86^oC.

ИК (KBr): 1356, 1333, 1181 см^-1 (O-SO₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,95 (d, J=6,6 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,58 (dd, J=4,9 ГГц, J= 6,8 ГГц, 2Н, CH₂), 1,79 (m, 1H, CH), 3,09 (s, 6H, 2SO₂CH₃), 4,18 (brs, 2H, 2CH), 4,27-4,50 (m, 4H, 2 CH₂), 5,13 (t, J=4,9 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 22,82, 22,88, 24,38, 37,80, 42,67, 67,75, 68,05, 74,98, 75,73, 104,91.

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-изобутил-1,3-диоксолана
4,08 г 2,3--изопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,78 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-изобутил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 98%
[α]²_D⁰ +118,44^o (ацетон).

ИК (чистый): 2103 см^-1 (N₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,96 (d, J=6,6 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,59 (dd, J=5,1 ГГц, J= 6,6 ГГц, 2Н, CH₂), 1,83 (m, 1H, CH), 3,30-3,60 (m, 4H, 2 CH₂), 4,01 (brs, 2H, 2CH), 5,13 (t, J=5,1 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 22,81, 22,89, 24,44, 42,89, 51,96, 76,77, 77,85, 104,38.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3-диоксолана
2,71 г (11,3 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-изобутил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,12 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3-диоксолана в виде масла.

Выход: 100%
ИК (чистый): 3370, 3295 см^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,95 (d, J=6,6 ГГц, 6Н, 2 CH₃), 1,55 (dd, J=4,9 ГГц, J= 6,8 ГГц, 2Н, CH₂), 1,81 (m, 1H, CH), 2,03 (s, 4H, 2NH₂), 2,73-2,93 (m, 4H, 2NH₂), 3,73 (brs, 2H, 2 CH), 5,06 (t, J=4,9 ГГц, 1Н, СН).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 22,98, 24,46, 43,06, 43,78, 44,13, 79,88, 80,89, 103,07.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3-диоксолан]платины (II)
2,11 г (11,2 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 5,36 г цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изобутил-1,3-диоксолан]платины (II) в виде желтого твердого вещества.

Выход: 89%
Препаративный Пример 19:
1) Синтез 2,3--неопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната)
3,50 г (12,6 ммоль) D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с триметилацетальдегидом (1,19 г, 13,8 ммоль, 1,50 мл) тем же образом, что и в Препаративном Примере 17, с получением 2,08 г 2,3--неопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) в виде белых кристаллов.

Выход: 48%
Точка плавления: 100^oC.

ИК (KBr): 1358, 1331, 1181 cм^-1 (O-SO₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,92 (s, 9H, 3 CH₃), 3,07 (s, 3H, SO₂CH₃), 3,08 (s, 3H, SO₂CH₃), 4,10-4,24 (m, 2H, 2CH), 4,24-4,50 (m, 4H, 2 CH₂), 4,74 (s, 1H, CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 24,06, 34,19, 37,74, 37,79, 67,81, 67,91, 75,49, 75,67, 110,98.

2) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-трет-бутил-1,3-диоксолана
1,98 г (5,7 ммоль) 2,3--неопентилиден-D-треитол 1,4-бис(метансульфоната) подвергали взаимодействию с азидом натрия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 1,36 г (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-трет-бутил-1,3-диоксолана в виде светло-желтого масла.

Выход: 99%
[α]²_D⁰ +104,69^o (ацетон).

ИК (чистый): 2103 см^-1 (NH₃).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,94 (s, 9H, 3 CH₃), 3,32-3,49 (m, 4H, 2 CH₂), 3,92-4,04 (m, 2H, 2 CH), 4,74 (s, 1H, CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 24,05, 34,16, 51,73, 51,88, 77,31, 77,91, 110,53.

3) Синтез (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-трет-бутил-1,3-диоксолана
1,29 г (5,4 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(азидометил)-2-трет-бутил-1,3-диоксолана восстанавливали тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 1,00 г (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-трет-бутил-1,3-диоксолана в виде масла.

Выход: 99%
ИК (чистый): 3366, 3295 cм^-1 (NH₂).

¹H ЯМР (CDCl₃): дельта 0,92 (s, 9H, 3 CH₃), 1,49 (s, 4H, 2NH₂), 2,70-3,00 (m, 4H, 2 CH₂), 3,66-3,80 (m, 2H, 2 CH), 4,66 (s, 1H, CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): дельта 24,31, 34,33, 44,03, 44,18, 80,43, 80,96, 109,50.

4) Синтез цис-дииодо[(4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-трет-бутил-1,3-диоксолан]платины (II)
0,99 г (5,3 ммоль) (4R,5R)-4,5-бис(аминометил)-2-трет-бутил -1,3-диоксолана подвергали взаимодействию с водным раствором тетраиодоплатината (II) калия тем же образом, что и в Препаративном Примере 1, с получением 2,55 г цис-дииодо[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-трет-бутил-1,3-диоксолан] платины (II) в виде светло-желтого вещества.

Выход: 90%
Соединения, полученные в соответствии со способом, описанным в вышеприведенных рабочих примерах, испытывали на их противоопухолевую активность in vitro и in vivo; также определяли растворимость в воде и токсичность, как показано ниже.

1. Испытание на подавление роста на культивируемых клетках murine leukemia L 1210
Клетки murine leukemia L 1210 (1·10⁵) обрабатывали различными концентрациями соединений, полученных в вышеприведенных примерах, в среде RPMI 1640, дополненной 10% сывороткой от телячьего эмбриона, и культивировали в 5% CO₂ увлажняемом инкубаторе при 37^oC в течение 48 ч. Их жизнеспособность, оцененную окрашиванием 0,17% Трипан голубым, сравнивали с жизнеспособностью контрольных клеток, культивируемых в идентичной среде без соединений. Испытания проводили, используя по крайней мере шесть различных концентраций, и значения IC₅₀ (концентрации в мг/мл, необходимые для 50% подавления роста) вычисляли из их логарифмических кривых доза-ответная реакция. Результаты приведены в табл. 1.

Как показано в табл. 1, соединения настоящего изобретения обладают сильной способностью подавлять рост раковых клеток при низкой концентрации.

2. Испытание на противоопухолевую активность на murine leukemia L 1210 in vivo
Клетки murine leukemia L 1210 поддерживали в брюшинных полостях 6-недельных мышей DBA/2 мужского пола путем еженедельной пересадки в соответствии с процедурой, описанной в Докладах по химиотерапии рака (cancer chemotherapy Reports) Часть 3, 3 (2), 7 (1972). В частности, 1·10⁶ клеток лейкемии инокулировали в брюшные полости 6-недельных мышей BDF₁ мужского пола, весивших 21±3 г в день. Каждая обрабатываемая группа состояла из семи мышей. Испытываемые соединения растворяли или суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) (в воде) и вводили внутрибрюшинно в дни 1, 5 и 9 относительно инокуляции опухоли.

В качестве контрольной группы использовали тридцать мышей 6-недельного возраста BDF₁ мужского пола, весивших 21±3 г, которым вводили только 0,5%-ный раствор КМЦ тем же образом, что и выше.

Противоопухолевые активности соединений оценивали по значениям Т/С вычисленным из среднего времени выживания (Т) группы, обрабатываемой соединениями, относительно времени (С) выживания контрольной группы (см. фиг. 14).

Как показано в табл. 2, соединения настоящего изобретения имеют превосходный эффект в удлинении жизни у мышей, инокулированных клетками murine leukemia L 1210.

3. Испытание на водорастворимость
Был построен стандартный график УФ поглощения (220 нм) от концентрации, и его применили для определения водорастворимости. Стандартный раствор делали в воде или 10% этаноле в воде (в случае соединения с плохой растворимостью).

Для изучения растворимости готовили насыщенные растворы в воде путем вихревого смешения соединений в воде в течение 60 с, затем ультразвуком в течение 60 с, вихревого смешения в течение 180 с, ультразвука в течение 60 с, и наконец, вихревого смешения в течение 5 мин. Затем смесь пропускали через 0,45-микронный мембранный фильтр перед разбавлением и измерением УФ. Измеренные данные по водорастворимости соединений, полученных в рабочих примерах, показаны в табл. 3.

Как показано в табл. 3, большое число соединений настоящего изобретения имеют хорошую растворимость в воде.

4. Испытание на нефротоксичность
Соединения настоящего изобретения растворяли или суспендировали в 0,5% -ном растворе КМЦ (в воде) и вводили внутрибрюшинно один раз 8-недельным мышам ICR мужского пола, весившим 30±3 г. Каждая из групп обработки и контроля состояла из шести мышей.

Вводимое количество испытываемого соединения было в 1,5 раза больше оптимальной дозы, полученной в табл. 2, или более. В дни 1, 4 и 8 после введения их кровь отбирали под эфирной анестезией для измерения концентрации азота мочевины крови (значение АМК) и концентрации креатинина. Результаты приведены в табл. 4.

Брали пару почек и после немедленного взвешивания их хранили в 10%-ном нейтральном буферном растворе формалина. Результаты приведены в табл. 5. Соотношение весов тела, приведенное в табл. 5, представляет собой отношение веса тела, измеренного в дни 1, 4 и 8 от введения соединений, к весу тела, измеренному в день введения.

Как видно из табл. 4 и 5, значения АМК и креатинина, полученные для испытываемых соединений, были ниже, чем значение, полученное для цисплатина; и ближе к значениям, полученным для контрольной группы, которой вводили 0,5% -ный раствор КМЦ (в воде); и масса почек снизилась незначительно. Эти результаты показывают, что настоящие соединения имеют очень низкую нефротоксичность.

Испытание на острую токсичность2 7-недельных мышей ICR (мужского пола: 34±2 г; женского пола: 31±2 г) кормили твердой пищей и водой в условиях 23±1^oC температуры и 65±5% влажности перед испытанием.

Каждая обрабатываемая группа состояла из 6 мышей. Испытываемые соединения вводили внутрибрюшинно.

В течение 7 дней после введения регистрировались внешний вид и исход испытываемых животных. Мертвых животных подвергали вскрытию и наблюдали их видимые патологические изменения. Их внутренние органы хранили в 10%-ном растворе формалина. Результаты приведены в табл. 6.

Как показано в табл. 6, соединения настоящего изобретения имеют более высокое значение дозы половинной смертности (LD₅₀), чем цисплатин; и относительно безвредны при дозах в несколько грамм или более.

Формула изобретения

1. Комплексные соединения платины (II) общей формулы I

где R₁ и R₂, одинаковые или различные, водород или C₁ C₄-алкильная группа или совместно образуют C₃ - C₉-циклоалкилгруппу вместе с присоединенным атомом углерода;
Х оба совместно образуют группу общей формулы Ia или Ib


где R₃ водород или метильная группа;
R₄ и R₅, одинаковые или разные, водород, или С₁ - С₄-алкильная группа, или совместно образуют циклобутан вместе с присоединенным атомом углерода;
абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах в фрагменте 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана представляют собой (4R, 5R) или (4S, 5S).

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центрах представляют собой (4R, 5R).

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ совместно образуют группу циклопентана или циклогексана вместе с присоединенным атомом углерода, оба являются метильной или этильной группой или один этильной или изопропильной группой, а другой водородом.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ водород, когда оба Х совместно образуют группу формулы Iа, или R₄ и R₅ оба водород, когда оба X образуют группу формулы Ib.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан] платина (II).

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-O, O')-{циклогексанспиро-2'-[(4'R, 5'R)-4',5'-бис(аминометил)-1', 3'-диоксолан] платина (II).

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-1,3-диоксолан] платина (II).

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платина (II).

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил-1,3 -диоксолан] платина (II).

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-этил-2-метил-1,3-диоксолан] платина (II).

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру (гликолято-O, O')[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-пропил-1,3-диоксолан] платина (II).

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру цис-циклобутан-1,1-дикарбоксилато[(4R, 5R)-4,5-бис((аминометил)-2-этил-1-3-диоксолан) платина (II).

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру цис-малонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2,2-диэтил -1,3-диоксолан] платина (II).

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру цис-малонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-2-изопропил-1,3-диоксолан] платина (II).

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет молекулярную структуру цис-малонато[(4R, 5R)-4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолан-2-спиро-1'-циклопентан) платина (II).

16. Способ получения комплексного соединения платины (II) формулы Iа, где R₁ R₃ имеют указанные значения, отличающийся тем, что комплекс дигалогендиаминплатины (II) общей формулы I, где X галоид, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы (L)-R₃CHOHCOOH и оксидом серебра (I) при эквивалентном соотношении 1:0,5:0,5 1:5:5 в водной среде или смешанной среде из водного растворителя и спиртового растворителя в темноте.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что процесс ведут при 0 - 100^oС в течение от примерно 1 ч до 3 дней.

18. Способ получения комплексного соединения платины (II) общей формулы Iа

отличающийся тем, что включает взаимодействие комплекса дигалогендиаминплатины (II) общей формулы II

с водным раствором нитрата серебра для получения водного раствора диаквакомплекса общей формулы III

превращение указанного водного раствора диаквакомплекса общей формулы III в водный раствор соединения общей формулы IV посредством пропускания указанного раствора диаквакомплекса через анионообменную смолу и взаимодействие указанного водного раствора соединения общей формулы IV

с кислотой и ее солью, имеющими формулы (L)-R₃СНОНСООН и (L)-R₃СНОНСООNa, где R₁ R₃ и абсолютные конфигурации имеют значения, указанные в п. 1, а Гал галоген.

19. Способ получения комплексного соединения платины (II) общей формулы Ib

отличающийся тем, что включает взаимодействие комплекса дигалогендиаминплатины (II) общей формулы II с соединением общей формулы V

где R₁, R₂, R₄, R₅, Гал и абсолютные конфигурации имеют указанные значения.

20. Способ получения комплексного соединения платины (II) общей формулы Ib, отличающийся тем, что включает взаимодействие комплекса дигалогендиаминплатины (II) общей формулы II с солью серебра для получения диаквакомплекса общей формулы III и взаимодействие указанного диаквакомплекса формулы III с соединением общей формулы VI

где радикалы и абсолютные конфигурации имеют указанные значения;
М щелочной металл.

21. Способ получения комплекса дигалогендиаминплатины (II) общей формулы II, отличающийся тем, что включает взаимодействие 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксолана общей формулы X

где радикалы и абсолютные конфигурации имеют указанные значения,
с эквимолярным количеством соли тетрагалогенплатината (II) формулы
M₂Pt(Гал)₄,
где Гал галоген;
М щелочной металл, в водной среде при 0 100^oС при атмосферном давлении или в потоке инертного газа.

22. 4,5-бис(аминометил)-1,3-диоксоланы общей формулы X, где R₁ и R₂, одинаковые или различные, водород и C₁ C₄-алкил, за исключением того, что они оба являются метильными группами или вместе с углеродом, с которым они связаны, образуют C₃ C₉-циклоалкильную группу, и абсолютные конфигурации на соответствующих хиральных центра представляют собой (4R, 5R) или (4S, 5S).

23. Способ получения соединения общей формулы X, отличающийся тем, что 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолан общей формулы IX

где радикалы и абсолютные конфигурации имеют значения, указанные в п. 22,
подвергают восстановлению водородом в присутствии палладия на угле или оксида платины (II) в спиртовой среде при давлении 0 70 фунтов на кв. дюйм при 0 50^oС в течение от 30 мин до 1 дня.

24. 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксоланы общей формулы IX

где радикалы и абсолютные конфигурации имеют значения, указанные в п.22.

25. Способ получения 4,5-бис(азидометил)-1,3-диоксолана общей формулы IX, отличающийся тем, что 4,5-бис(метансульфонат)-1,3-диоксолан общей формулы VIII

где радикалы и абсолютные конфигурации имеют значения, указанные в п.22,
подвергают взаимодействию с азид-ионом в среде N,N- диметилформамида при 20 120^oС в течение 1 24 ч.

Приоритет по пунктам:
23.03.91 по п.12;
03.05.91 по пп. 5 8;
31.07.91 по п.1 4;
11.11.91 по пп.9 11;
27.12.91 по пп.21 25;
27.12.91 по пп. 13 20.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31