Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

 

Использование: в качестве препарата для лечения гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных. Сущность изобретения: аминокислотные производные ф-лы I, где радикалы имеют соответствующие значения. Фармацевтическая композиция, ингибирующая действие ренина, содержащая в качестве активного ингредиента аминокислотные производные ф-лы I. 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 3 табл. Структура соединения ф-лы I: \

Изобретение относится к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, конкретно к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют ингибирующие активности против ренина, к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, а также к методу лечения гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных.

Целью изобретения является получение новых и ценных аминокислотных производных и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием против ренина и которые пригодны в качестве гипотензивного средства и терапевтического агента при сердечной недостаточности, особенно для перорального введения.

Другой целью изобретения является создание способов получения указанных аминокислотных производных и их солей.

Дополнительной целью изобретения является получения фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента указанные аминокислотные производные и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью изобретения является создание терапевтического метода лечения гипертензии и сердечной недостаточности.

Некоторые ингибиторы ренина, обладающие структурами, аналогичными структурам заявляемых аминокислотных производных, известны по описанию в заявках на Европатент N 172346 и N 229667.

Целевые аминокислотные производные изобретения являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой: (I) где R¹ обозначает низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из ацила, гидрокси, низшего алкокси, арила, низшего алкилтио и группы формулы где R⁵ обозначает водород или ацил; R⁶ обозначает водород или низший алкил, арил или амино, необязательно замещенный заместителем (заместителями), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила и ацила; R² обозначает водород или низший алкил, или R¹ и R², взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем (заместителями), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси (низшего) алкила, низшего алкокси (низшего) алкила, ацил (низшего) алкила, оксо и ацила; R³ обозначает водород или низший алкил; R⁴ обозначает низший алкил.

Целевое соединение I или его соль можно получить способами, проиллюстрированными в следующих схемах реакции, однако получение целевого соединения I не ограничивается следующими способами.

Cпособ 1.

Стадия 1.

Cтадия 2

Cтадия 3


Способ 2


где R⁷ обозначает N-защитную группу;
R⁸ обозначает водород или N-защитную группу; A обозначает низший алкилен;
R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ имеют вышеприведенные значения.

В вышеприведенном и последующем описании объясняются подробно пригодные примеры различных определений, включенных в объем изобретения.

Термин "низший" подразумевает группу, имеющую 1 7 атомов углерода, если не указано что-либо иное.

Пригодным "низшим алкилом" может быть прямоцепочный или разветвленный метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, метилгексил, гептил и так далее.

Пригодным "ацилом" и "ацильной" частью в термине "ацил(низший)-алкил" может быть группа формулы:
,
R¹¹-CO- и R¹¹-SO₂-,
где R⁹ и R¹⁰ каждый обозначает водород, арил, цикло(низший)-алкил, гетероциклическую группу или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкоксикарбонила, низшего алкокси, арила и гетероциклической группы, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом, и R¹¹ обозначает арил, низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкокси и моно- или ди(низшего)-алкиламино, или низшей алкокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алканоила и арила, аминозащищенный или незащищенный аминокислотный остаток или тому подобное.

Пригодным "арилом" может быть фенил, нафтил, толил, ксилил, мезитил, куменил и тому подобное, причем предпочтительным является фенил.

Пригодным "цикло(низший)-алкилом" является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или тому подобное.

Пригодная "гетероциклическая группа" для R⁹ и R¹⁰ и таковая в качестве заместителя при низшем алкиле для R⁹ и R¹⁰ может включать предельную или непредельную, моноциклическую или полициклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, как например атом азота, атом кислорода или атом серы, предпочтительно, N, O и/или S, содержащий 5- или 6-членную гетероциклическую группу, где наиболее предпочтительными являются морфолино, пиридил и тиазолил.

Пригодный "низший алкокси" и часть "низшего алкокси" в термине "низший алкоксикарбонил" может быть прямоцепочным или разветвленным, как например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное, причем наиболее предпочтительным может быть С₁-C₄ алкокси.

Пригодной "гетероциклической группой", образованной при помощи R⁹, R¹⁰ и присоединенного атома азота, может быть морфолино, тиоморфолино, его 1-оксид или 1,1-диоксид, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, пирролин-1-ил, тиазолидин-3-ил, его оксид или 1,1-диоксид, оксазолидин-3-ил, пергидропиридазин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, гексаметиленимино, 1,4-диазабицикло-[4.3.0]-нонан-4-ил и тому подобное.

Пригодным "моно- или ди(низший) алкиламино" может быть метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, метилэтиламино, метилизопропиламино, диэтиламино или тому подобное.

Пригодным "низшим алканоилом" может быть формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, 4-метилвалерил или тому подобное.

Пригодным "аминозащищенным или незащищенным аминокислотным остатком" может быть глицин, аланил, β-ананил, валил, лейцил, изолейцил, гистидил, пропил, серил, треонил, цистил, фенилаланил, аспартил, глутамил, триптофил или тому подобное, причем каждая аминогруппа из этого числа может быть защищена N-защитной группой, как упоминается ниже.

Предпочтительными примерами вышеупомянутой ацильной группы могут быть низший алканоил, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, 4-метилвалерил и т. д. моно- или ди(низший)алкиламино (низший)алканоил, например метиламиноацетил, метиламинопропионил, диметиламинобутирил и т. д. низший алкокси (низший)алканоил, например метоксиацетил, метоксипропионил, этоксипропионил и т. д. ароил, например бензоил, толуоил и т.д. цикло(низший)алкилкарбонил, например циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т. д. аминозащищенный или незащищенный аминокислотный остаток, например, глицил, бензоилглицил, т-бутоксикарбонилглицил, т-бутоксикарбониллейцил, ацетиллейцил, т-бутоксикарбонилгистидил и т. д. карбамоил, моно- или ди(низший) алкилкарбамоил, например метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, изобутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, метилэтилкарбамоил, метилизопропилкарбамоил, метилизобутилкарбамоил и т. д. гетероциклический (низший) алкилкарбамоил, например пиколилкарбамоил, пиридилэтилкарбамоил, тиазолилметилкарбамоил, морфолинометилкарбамоил, морфолиноэтилкарбамоил и т. д. N-гетероциклический (низший) алкил-N-низший алкилкарбамоил, например N-пиколил-N-метилкарбамоил, N-пиридилэтил-N-метилкарбамоил, N-морфолинометил-N-этил-карбамоил, N-морфолиноэтил-N-метилкарбамоил и т. д. ар-низший/алкилкарбамоил, например бензилкарбамоил, фенетилкарбамоил, бензгидрилкарбамоил и т. д. N-ар(низший)алкил-N-низший алкилкарбамоил, например N-бензил-N-метилкарбамоил, N-фенетил-N-метилкарбамоил, N-фенетил-N-этилкарбамоил и т. д. N-арил-N-низший алкилкарбамоил, например N-фенил-N-метилкарбамоил и т. д. низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил, например метоксикарбонилметилкарбамоил, этоксикарбонилметилкарбамоил, этоксикарбонилэтилкарбамоил и т. д. низший алкокси (низший) алкилкарбамоил, например метоксиметилкарбамоил, метоксиэтилкарбамоил, этоксипропилкарбамоил и т. д. ароилкарбамоил, например бензоилкарбамоил, толуоилкарбамоил и т. д. гетероциклический карбамоил, например пиридилкарбамоил, морфолинокарбамоил, тиазолилкарбамоил и т. д. N-гетероциклический-N-низший алкилкарбамоил, например N-пиридил-N-метилкарбамоил, N-тиазолил-N-метилкарбамоил и т. д. гетероциклический карбонил, предпочтительно N-содержащий гетероциклический-N-илкарбонил, который может быть замещен низшим алкилом, например морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, пиперидинокарбонил, 4-метил-1-пиперазинилкарбонил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридилкарбонил и т. д. низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т. д. моно-, или ди, или три/гало/низший/алкоксикарбонил, например иодоэтоксикарбонил, дихлорэтоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трифторометоксикарбонил и т. д. гидрокси (низший) алкоксикарбонил, например гидроксиметоксикарбонил, гидроксиэтоксикарбонил, гидроксипропоксикарбонил, гидроксибутоксикарбонил и т. д. ар-(низший)-алкоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, тритилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил и т. д. низший алкенилоксикарбонил, например винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил и т. д. низший алканоил (низший)-алкоксикарбонил, например ацетилметоксикарбонил, пропионилметоксикарбонил, ацетилэтоксикарбонил и т. д. низший акилсульфонил, например мезил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, третбутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т. д. арилсульфонил, например фенилсульфонил, тозил и т. д. или тому подобное.

Пригодным "низшим алкилтио" может быть прямоцепочный или разветвленный метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное, из которых более предпочтительным является С₁-C₄-алкилтио.

Предпочтительной "гетероциклической группой", образованной посредством R¹ и R² и присоединенного атома азота, может быть группа, образованная посредством R⁹, R¹⁰ и присоединенного атома азота, приведенная в качестве примера выше.

Пригодным "гидрокси (низший) алкилом" может быть гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил и тому подобное.

Пригодным (низшим) алкокси (низший) алкилом" может быть метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и тому подобное.

Пригодной "N-защитной группой" может быть замещенный или незамещенный низший алканоил, например формил, ацетил, пропионил, трифторцетил и т. д. фталоил, низший алкоксикаронил [например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил и т. д. замещенный или незамещенный аралкилоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил и т. д. замещенный или незамещенный аренсульфонил, например бензолсульфонил, тозил и т. д. нитрофенилсульфенил, аралкил, например тритил, бензил и т. д. или тому подобное.

Пригодным "низшим алкиленом" может быть прямоцепочный или разветвленный метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилметилен, пропилметилен и тому подобное, из которых предпочтительным является С₁-C₄-алкилен и наиболее предпочтительны метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, метилметилен.

Пригодными фармацевтически приемлемыми солями целевых соединений I являются традиционные нетоксичные соли, включающие органическую кислую аддитивную соль, например формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т. д. неорганическую кислую аддитивную соль, например гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т. д. соль с аминокислотой, например соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т. д. или тому подобное.

Способы получения целевых соединений I объясняются подробно ниже.

Способ 1.

Стадия 1.

Соединение IV или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения II или его реакционноспособного производства при карбоксильной группе, или его соли с соединением III, или его реакционноспособным производным при аминогруппе, или его солью.

Пригодными солями соединения IV могут быть соли, упоминаемые в качестве примеров для соединения I.

Пригодное реакционноспособное производное при карбоксильной группе соединения II может включать галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и тому подобное. Пригодными примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид, азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой, как замещенная фосфорная кислота, например диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галоидзамещенная фосфорная кислота и т. д. диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота, например метансульфокислота и т. д. алифатическая карбоновая кислота, например уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т. д. или ароматическая карбоновая кислота, например бензойная кислота и т. д. симметричный ангидрид кислоты, активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом, или активированный сложный эфир, например сложный цианометиловый эфир, сложный метоксиметиловый эфир, сложный диметилиминометиловый [(CH₃)₂ N=CH-] эфир, сложный виниловый эфир, сложный пропаргиловый эфир, сложный п-нитрофениловый эфир, сложный 2,4-динитрофениловый эфир, сложный трихлорфениловый эфир, сложный пентахлорфениловый эфир, сложный мезилфениловый эфир, сложный фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, п-нитрофенилтиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, сложный пираниловый эфир, сложный пиридиловый эфир, сложный пиридиловый эфир, 8-хинолилтиоэфир и т. д. или сложный эфир с 11-гидроксисоединением, например N, N-диметил-гидроксиламин, 1-гидрокси-2-/1Н/-пиридон, N-гидрокси-сукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1Н-бензотриазол и т. д. и тому подобное. Эти реакционноспособные производные произвольно могут быть выбраны из перечисленных в соответствии с типом используемого соединения II.

Пригодными солями соединения II и его реакционноспособных производных могут быть основная соль, как, например, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль и т. д. соль щелочно-земельного металла, например кальциевая соль, магниевая соль и т. д. аммониевая соль, соль органического основания, например соль триметиламина, соль триэтиламина, пиридиновая соль, пиколиновая соль, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и т. д. или тому подобное, а также кислые аддитивные соли, приведенные для соединения I.

Пригодное реакционноспособное производное при аминогруппе соединения III может включать имино типа шиффового основания или его таутомерный изомер типа энамина, образованный путем взаимодействия соединения III с карбонильным соединением, таким, как альдегид, кетон или тому подобное; производное силила, образованное путем взаимодействия соединения III с силильным соединением, таким, как бис-(триметилсилил)-ацетамид, моно-(триметилсилил)-ацетамид, бис-(триметилсилил)-мочевина или тому подобное; производное, образованное путем взаимодействия соединения III с треххлористым фосфором или фосгеном и т. д.

Пригодными солями соединения III и его реакционноспособными производными могут быть те, которые упоминаются для соединения I.

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт, например метанол, этанол, и т. д. ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает отрицательного воздействия на реакцию. Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

В данной реакции, когда соединение II используют в форме свободной кислоты или форме ее соли, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсационного вещества, такого, как N,N-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)-карбодиимид; N, N'-диэтилкарбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-/3-диметиламинопропил/-карбодиимид; N,N'-карбонил-бис-/2-метилимидазол/; пентаметиленкетен-N-циклогексиламин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; хлорокись фосфора (хлористый фосфорил); треххлористый фосфор; дифенилфосфорилазид; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоформиат, например этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и т. д. трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевая соль; внутримолекулярная соль 2-этил-5-/м-сульфенил/изоксазолий гидроксида; 1-/п-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлоро-1Н-бензотриазол; так называемый реагент Вилсмейера, получаемый путем взаимодействия N, N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлорокисью фосфора, оксалилхлоридом и т. д. и тому подобное.

Реакцию можно также осуществлять в присутствии неорганического или органического основания, такого, как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин N-(низший) алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или тому подобное.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Стадия 2.

Соединение V или его соль можно получить, подвергая соединение IV или его соль реакции элиминирования N-защитной группы.

Пригодные соли соединения V могут быть отнесены к солям, представленным для соединения I.

Данную реакцию осуществляют в соответствии с общепринятым методом, таким, как гидролиз, восстановление и тому подобное.

Гидролиз предпочтительно осуществлять в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Пригодное основание может включать неорганическое основание и органическое основание например щелочной металл, например натрий, калий и т. д. щелочно-земельный металл, например, магний, кальций и т. д. гидроокись или карбонат или бикарбонат его, гидразин, триалкиламин, например триметиламин, триэтиламин и т.д. пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло-[2.2.2]-октан, 1,8-диазабицикло-[5.4.0]-ундец-7-ен или тому подобное.

Пригодная кислота может включать органическую кислоту, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. д. неорганическую кислоту, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, фтористый водород и т. д. и соединение кислой аддитивной соли, например пиридингидрохлорид и т. д.

Элиминирование с использованием кислоты Льюиса, такой, как тригалоуксусная кислота, например трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. д. предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих средств, например анизол, фенол и т. д.

Реакцию обычно осуществляют в таком растворителе, как вода, спирт, например метанол, этанол и т. д. метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, тетрагидрофуран, смесь их или любого другого растворителя, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Жидкое основание или кислоту можно также использовать в качестве растворителя. Реакционная температура не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Метод восстановления, приемлемый для элиминирования, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Пригодные восстановители, используемые при химическом восстановлении, представляют собой комбинацию металла, например олова, цинка, железа и т. д. или металлического соединения, например хлорида хрома, ацетата хрома и т. д. и органической или неорганической кислоты, например муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфокислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и т. д.

Пригодными катализаторами, используемыми при каталитическом восстановлении, являются традиционные катализаторы, такие, как платиновые катализаторы, например платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, окись платины, платиновая проволока и т. д. палладиевые катализаторы, например зубчатый палладий, палладиевая чернь, окись палладия, палладированный уголь, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т. д. никелевые катализаторы, например восстановленный никель, окись никеля, скелетный никелевый катализатор гидрирования и т. д. кобальтовые катализаторы, например восстановленный кобальт, скелетный кобальтовый катализатор гидрирования и т. д. железные катализаторы, например восстановленное железо, скелетный железный катализатор гидрирования и т. д. медные катализаторы, например восстановленная медь, скелетный медный катализатор гидрирования, медь Ульмана и т. д. и тому подобное.

Восстановление обычно осуществляют в традиционном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, например вода, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, что вышеупомянутые кислоты используются в жидкости при каталитическом восстановлении, они также могут использоваться в качестве растворителя. Помимо этого, пригодным растворителем, используемым при каталитическом восстановлении, может быть вышеупомянутый растворитель и другой традиционный растворитель, например диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т. д. или их смесь.

Реакционная температура данной реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Стадия 3.

Целевое соединение I или его соль можно получить путем взаимодействия соединения V или его реакционноспособного производного при аминогруппе, или его соли с соединением VI или его реакционноспособным производным при карбоксильной группе, или его солью, и, если необходимо, путем элиминирования N-защитной группы.

Пригодными солями соединения VI могут быть соль основания, приведенная в качестве примера для соединения II.

Данную реакцию можно осуществлять, в основном, как описано для реакции в стадии 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, реакционная температура и т. д. данной реакции должны быть почерпнуты в описании стадии I.

В случае, когда защищается имидазолил-группа соединения V, целевое соединение I может быть получено путем дополнительного элиминирования N-защитной группы реакционного продукта соединения V и соединения VI.

Данную реакцию элиминирования можно осуществлять, в основном, так, как описано в стадии 2 в данном способе, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, реакционная температура и т. д. данной реакции должны быть почерпнуты в описании стадии 2 в данном способе.

Способ 2.

Целевое соединение 1b или его соль можно получить, подвергая соединение 1a или его соль реакции элиминирования N-защитной группы.

Пригодные соли соединений 1a и 1b могут быть те, которые упомянуты для соединения I.

Эту реакцию элиминирования можно осуществлять в основном так, как описано для стадии 2 в способе 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции должны быть почерпнуты в описании стадии 2 способа 1.

Среди исходного соединения VI, некоторые из них являются новыми и могут быть получены так, как проиллюстрировано в следующих схемах реакции.

Способ A.

Способ B.

Способ C.

где R¹² обозначает защищенный карбокси,
R¹, R², R⁹, R¹⁰ и А имеют вышеприведенные значения.

Среди соединений VII некоторые из них являются новыми и могут быть получены так, как проиллюстрировано в следующих схемах реакции.

Способ D.

Способ E.

Cпособ F.

Cпособ G.

Cпособ H.

где R⁵_a обозначает ацил;
R¹³ обозначает низший алкил;
R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ и А каждый имеет вышеприведенное значение.

Пригодным "защищенным карбокси" может быть карбоксильная группа, защищенная традиционной защитной группой, такой, как низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, и т. д. произвольно замещенный ар(низший)-алкоксикарбонил, например моно- или ди- или трифенил(низший)алкоксикарбонил, который может быть замещен нитро, например бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, тритилоксикарбонил и т. д. или тому подобное.

Выше упомянутые способы получения исходных соединений объясняются подробно ниже.

Способ А.

Соединение IX можно получить, подвергая соединение VII или его соль и соединение VIII реакции образования карбамоилокси-группы.

Пригодные соли соединения VII могут быть теми, которые описаны для соединения I.

Данную реакцию осуществляют в присутствии реагента, который интродуцирует карбонильную группу, такую как фосген, галоформиатное соединение, например этилхлорформиат, трихлорметилхлорформиат и т. д. N,N'-карбонилдиимидазол, металлкарбонильные соединения, например карбонил кобальта, карбонил марганца и т. д. сочетание окиси углерода и катализаторов, таких как хлористый палладий и т. д. или тому подобное.

Данную реакцию обычно осуществляют в таком растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, метиленхлорид, N,N-диметилформамид или любой другой органический растворитель, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют в диапазоне от охлаждения до нагревания.

Способ B.

Соединение IXa можно получить путем взаимодействия соединения X или его реакционноспособного производного при карбоксильной группе, или его соли, с соединением XI или его реакционноспособным производным при аминогруппе, или его солью.

Пригодными солями соединения X и его реакционноспособного производного могут быть те, которые упоминаются для соединения II в качестве основных солей.

Пригодными солями соединения XI и его реакционноспособного производного могут быть те, которые упоминаются для соединения I.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано в стадии 1 способа 1 и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты из описания стадии 1 способа 1.

Способ C.

Соединение VI или его соль можно получить, подвергая соединение IX реакции элиминирования карбокси-защитной группы.

Данную реакцию можно осуществлять, в основном, так, как описано в стадии 2 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты из описания стадии 2 способа 1.

Способ D.

Cоединение XIII может быть получено путем взаимодействия соединения XII или его реакционноспособного производного при карбоксильной группе, или его соли, с соединением XI или его pеакционноспособным производным при аминогруппе, или с его солью.

Пригодными солями соединения XII и его реакционноспособного производного могут быть те, которые упоминаются для соединения II в качестве солей основания.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано в стадии 1 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты в описании стадии 1 способа 1.

Cпособ Е.

Соединение VIIa или его соль можно получить, подвергая соединение XIII реакции элиминирования N-защитной группы.

Пригодными солями соединения VIIa могут быть соли, описанные для соединения I.

Данную реакцию можно осуществить в основном так, как описано в стадии 2 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты в описании стадии 2 способа 1.

Способ F.

Соединение XVI может быть получено путем взаимодействия соединения XIV или его реакционноспособного производного при аминогруппе, или его соли, с соединением XV или его реакционноспособным производным, или с его солью.

Пригодными солями соединения XIV и его реакционноспособного производного могут быть соли, описанные для соединения I.

Пригодными солями соединения XV и его реакционноспособного производного могут быть основные соли, описанные для соединения II.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано для стадии 1 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например реакционноспособные производные, конденсирующие вещества, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть почерпнуты в описании стадии 1 способа 1.

Способ G.

Соединение XVIb или его соль можно получить, подвергая соединение XVIa или его соль реакции низшего алкилирования.

Пригодными низшими алкилирующими веществами, используемыми в данной реакции, могут быть низший галоидалкил, например метилйодид, этилйодид, пропилйодид, бутилйодид, бутилхлорид, пентилхлорид и т. д. или тому подобное.

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания, такого, как щелочной металл, например натрий, калий, и т. д. щелочно-земельный металл, например магний, кальций и т. д. нитрид или гидроксид его, алкоксид щелочного металла, например натрийметоксид, натрийэтоксид, трет-бутоксид калия и т. д. или тому подобное.

Данную реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт, например метанол, этанол, пропанол и т. д. тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, метиленхлорид, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир или любой другой органический растворитель, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. И в случае, когда вышеупомянутый низший алкилирующий агент находится в жидкости, он также может быть использован в качестве растворителя.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно осуществляют при охлаждении, при температуре окружающей cреды или при нагреве или подогреве.

Способ Н.

Cоединение VIIb или его соль можно получить, подвергая соединение ХVI реакции элиминирования N-защитной группы. Пригодными солями соединения VIIb могут быть соли, описанные для соединения I.

Данную реакцию можно осуществлять в основном так, как описано в стадии 2 способа 1, и поэтому способ реакции и условия реакции, например основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т. д. данной реакции могут быть заимствованы в описании стадии 2 способа 1.

Соединения, полученные вышеприведенными способами, могут быть выделены и очищены традиционным методом, таким, как пульверизация, рекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или тому подобное.

Следует отметить, что соединение I и другие соединения могут включать один или более стереоизомеров вследствие асимметрических атомов углерода, и все такие изомеры и их смеси включены в объем изобретения.

Целевые соединения I и их фармацевтически приемлемые соли обладают сильными ингибирующими действиями против ренина и являются полезными в качестве гипотензивного средства и терапевтического агента при сердечной недостаточности, особенно для перорального применения.

Для терапевтический целей соединения I и его фармацевтически приемлемые соли изобретения могут быть использованы в форме фармацевтического препарата, содержащего одно из указанных соединений в качестве активного компонента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким, как органический или неорганический твердый или жидкий наполнитель, пригодный для перорального приема, парентерального или наружного применения.

Испытание 1.

Метод испытания.

Плазму человека собирают от мужчин-добровольцев, предварительно не получавших никакого лечения и используемых в качестве пула. Двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) используют в качестве антикоагулянта. Активность ренина плазмы измеряют как скорость образования ангиотензина I (Ang I) после инкубации (37^oС) эндогенного ренина и ангиотензиногена в плазме при рН 6,0. Инкубационная смесь содержит 250 мкл плазмы, 5 мкл (фенилметил)сульфонилфторида, 30 мкл буфера (натрий, калий-фосфат, рН 6,0) и 15 мкл соответствующей концентрации испытываемого соединения в 50 носителе этиловый спирт вода. Ang I, образованный через 90 мин инкубации, измеряют радиоиммуноанализом (РИА), который осуществляют коммерческим набором, RENCTK 100 (изготовитель Соmmissariat Al'energic Atomique. Пробы инкубируют спаренно и каждую пробирку измеряют спаренно в РИА. Процент ингибирования активности ренина плазмы вычисляют путем сравнивания количестве Ang I, продуцированного без и с испытываемым соединением. Концентрацию испытываемого соединения, которая ингибирует активность ренина плазмы на 50 (ИК₅₀), определяют методом Пробита.

Результаты испытания приведены в табл. 1 (известное соединение - L-3-фениллактоил-гистидил (PB-AIS) амид 2-амино-1-цикло-гексил-3-окси-6-метилгептана описано в примере 16 в ЕП-172 346).

Испытание 2.

Метод испытания.

Используют самцов или самок обезьян cynomolgus (Maccaca fascicularis весом около 2,5 3,5 кг). Натриевое истощение достигают путем введения фуроземида 15 мг/кг подкожно за один день до и затем 10 мг/кг внутривенно за 30 мин до введения испытуемого соединения.

Испытываемые соединения растворяют в разбавленной эквимолярной хлористоводородной кислоте (рН 5 6) и перорально вводят находящимся в сознании и подготовленным обезьянам, помещенным в станок для фиксации с пневматической манжетой, расположенной вокруг верхней конечности для осциллометрического измерения среднего артериального кровяного давления (МАР) (Модель ВР-203 NPJ, изготовитель Nippon Colin).

МАР измеряют при 0 (исходные данные предварительной дозировки), 0,5, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения испытываемого соединения. Максимальный гипотензивный эффект вычисляют как максимальное процентное падение МАР от величины предварительной обработки.

Пробы крови собирают на 0, 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч после дозирования из находящейся кпереди от локтевого сустава вены обезьяны в динатриевую соль ЭДТК, находящуюся в покрытых пробирках, центрифугируют в течение 10 мин (3000 об/мин, 4^oС) и плазму получают для определения активности ренина плазмы (АРП) АРП измеряют как скорость образования Аng I так, как описано в испытании 1. 100 мкл образцовой плазмы смешивают с 100 мкл раствора ингибиторов ангиотензиназы (3мМ 8-гидроксихинолинсульфат и 5 мМ 2,3-димеркаптопропанол, SB-REN-I SORIN BIOMED ICA, ICA, Италия). Половину (100 мкл) смеси инкубируют при температуре 37^oС в течение одного часа и образованный Аng I определяют коммерческим набором РИА /D INABOTT/. Оставшуюся половину (100 мкл) реакционной смеси хранят при температуре 4^oС в течение одного часа для измерения и корректировки на ранее существующий Ang I в плазме. Процент ингибирования АРП вычисляют по следующей формуле

А₃₇ количество ангиотензина 1, образованное при инкубировании при температуре 37^oС плазмы, собранной перед дозированием испытываемого соединения;
A₄ количество ангиотензина I, образованное при сохранении при температуре 4^oС плазмы, собранной перед дозированием испытываемого соединения;
D₃₇ количество ангиотензина I, образованное при инкубировании при температуре 37^oС плазмы, собранной после дозирования испытываемого соединения;
D₄ количество ангиотензина I, образованное при сохранении при температуре 4^oС плазмы, собранной после дозирования испытываемого соединения.

Результаты испытания приведены в табл. 2.

Следующие препараты и примеры приведены для цели иллюстрации предпочтительных препаратов целевых соединений I и препараты указанных соединений не ограничиваются следующими препаратами и примерами.

Испытание на острую токсичность.

1. Описание метода.

Пять крыс (Сгj СД(S)линии) обоего пола были взяты на группу. Растворы испытываемого соединения в физиологическом растворе вводились крысам внутривенно. За крысами затем вели наблюдение в течение 14 дней. Значения LD₅₀ были подсчитаны с помощью пробит-метода.

Испытываемые соединения.

1) 2(S)-[Nα-[2(S)-N-(2-морфолинкарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] - Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метилгептан гидрохлорид
2) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[2-N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}-этил]-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)- гидрокси-6-метилгептан гидрохлорид
II. Результаты испытаний приведены в табл. 3.

Примеры рецептур.

Пример 12.

2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(2-морфолинкарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси} - 3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)- гидрокси-6-метилгептан гидрохлорид 5 мг
Лактоза 80 мг
Вышеуказанные ингредиенты были смешаны и смесь была заключена в капсулу с получением капсулы.

Пример 13.

2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[2- N-(морфолинкарбонилэтил)-N-метиламино}-этил]-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)- гидрокси-6-метилгептан гидрохлорид 90 мг
Лактоза 30 мг
Вышеуказанные ингредиенты были смешаны и смесь была заключена в капсулу с получением капсулы.

В следующих препаратах и примерах в качестве пластинки для тонкослойной хроматографии используют Kieselgel 254 (товарный знак: изготовитель Merck L α Co (толщина 0,25 мм).

Приготовление 1.

К смеси, состоящей из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (1,02 г) и морфолина (0,48 г) в сухом хлористом метилене, прибавляют хлоргидрат N-этил-N-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (1,05 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение ночи. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор поочередно промывают 1 водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Затем раствор сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении с выходом 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланин) морфолина (1,36 г).

R_f: 0,57 (метанол хлороформ, 10 об/об).

Приготовление 2.

Раствор, содержащий 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланин) морфолин (1,37 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл), перемешивают при 0^oС в течение 1 ч. После упаривания растворителя получают трифторацетат 4-(N-метил-бета-аланин) морфолина (1,44 г).

R_f: 0,17 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

Приготовление 3.

В соответствии с методикой приготовления 1 получены следующие соединения:
1) 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланин) тиоморфолина (798 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (610 мг) и тиоморфолина (372 мг).

R_f: 0,79 (хлороформ метанол, 9 1 об/об).

2) 2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-амино]-тиазол (639 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (610 мг) и 2-аминотиазола (361 мг).

R_f: 0,63 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

3) 2-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-аминометил] -пиридин (902 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (610 мг) и 2-пиколиламина (389 мг).

R_f: 0,55 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

4) 4-[2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-аминоэтил]-морфолин (931 мг) получают из смеси N-метил-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (610 мг) и 4-(2-аминоэтил)-морфолина (469 мг).

R_f: 0,53 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

5) 2-[2-{N-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-N-метиламино}-этил] пиридин (1,08 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (711 мг) и 2-(2-метиламиноэтил)-пиридина (572 мг).

R_f: 0,61 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

6) 1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-4-метилпиперазин (460 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (711) и 4-метилпиперазина (421 мг).

7) 2-[N-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-N-метиламино]- пиридин (324,3 мг) получают из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (508 мг) и 2-(метиламино)-пиридина (325 мг).

R_f: 0,63 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

8) 3-[(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-анинометил] -пиридин (1,03 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (711 мг) и 3-пиколиламина (454 мг).

R_f: 0,43 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

9) 1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-1,2,3,6- тетрагидропирин (645 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (813 мг) и 1,2,3,6-тетрагидропиридина (399 мг).

R_f: 0,68 (хлороформ метанол 9 1, об/об).

10) N-изопропил-N^a-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланинамид (893 мг) получают из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (813 мг) и изопропиламина (284 мг).

R_f: 0,62 (хлороформ метанол 9 1, об/об).

11) Сложный этиловый эфир (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланил)-глицина получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (600 мг) и хлористоводородной соли этилового эфира глицина (495 мг).

R_f: 0,50 (этилацетат).

(12) N,N-диметил-Nα-трет-бутоксикарбонил-Nα-метил-бета-аланинамид (1,15 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (1,02 г) и хлористоводородного диметиламина (0,45 г).

R_f: 0,50 (метанол хлороформ, 10 об/об).

13) 4-(N-трет-бутоксикарбонилсаркозил)-морфолин (386 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (284 мг) и морфолина (144 мг).

R_f: 0,66 (метанол хлороформ, 10 об/об).

14) 4-(N-третбутоксикарбонил-N-метил-D-аланил)-морфолин (738,4 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-D-аланина (610 мг) и морфолина (290 мг).

R_f: 0,41 (этилацетат н-гексан, 3 1, об/об).

15) 2-[N-(N-трет-бутоксикарбонилсаркозил)-N-метиламино] -этилбензол (897,4 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (568 мг) и N-метил-N-фенэтиламина (446 мг).

R_f: 0,47 (этилацетат н-гексан: 3 1, об/об).

16) N,N-диметил-Nα-трет-бутоксикарбонилсаркозинамид (1,08 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (0,95 г) и хлоргидрата диметиламина (0,45 г).

R_f: 0,41 (метанол хлороформ, 10 об/об).

17) N-н-бутил-N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (473 мг) и н-бутиламина (201 мг).

R_f: 0,50 (этилацетат бензол уксусная кислота: 20 20 1, об/об).

18) 4-[(N-трет-бутоксикарбонилсаркозил)-аминометил)-пиридин (595,3 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (473 мг) и 4-пиколиламина (297 мг).

Т. пл. 115 116^oС.

R_f: 0,50 (метанол хлороформ, 1 6, об/об).

19) N,N-диметил-N-трет-бутоксикарбонил-D-пролинамид) (519,1 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-D-пролина (455 мг) и хлоргидрата диметиламина (180 мг).

R_f: 0,27 (этилацетат бензол уксусная кислота, 20 20 1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы полученных в данном приготовлении соединений удаляют по методике приготовления 2 и полученные в результате этого производные соли трифторуксусной кислоты используются в качестве исходного материала в приготовлении 33.

Приготовление 4.

1) К раствору, содержащему N-трет-бутоксикарбонилсаркозинал (1,50 г) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (1,62 г) в метаноле (60 мл) прибавляют цианоборогидрид натрия (544 мг) в метаноле (10 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушиванием над сульфатом магния и концентрированием при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом N-[2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-этил] -глицина сложный метиловый эфир (1,04 г) в виде масла.

R_f: 0,69 (хлороформ уксусная кислота метанол 8 1 1, об/об).

2) Раствор сложного метилового эфира. N-[2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-этил] -глицина (1,06 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) перемешивают при 0^oС в течение 1 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 6 н. растворе аммиака в метаноле (20 мл). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и после концентрирования в вакууме получают 1-метил-2-пиперазинона (490 мг) в виде масла. R_f: 0,28 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 5.

1) Сложный метиловый эфир. N-(N-трет-бутоксикарбонил-2(S)-пирролидинилметил)-глицина (808 мг) получают по методике, описанной в приготовлении 4 (1) из смеси N-трет-бутоксикарбонилпролинала (1,99 г) и гидрохлорида сложного метилового эфира глицина (1,88 г).

R_f: 0,31 (этилацетат).

2) 6 (S)-2-2-оксо-1,4-диазабицикло-[4.3.0] -нонан (410 мг) получают по методике, аналогичной приготовлению 4 (2) из смеси N-(N-трет-бутоксикарбонил-2(S)-пирролидинилметил)-глицина сложного метилового эфира (800 мг).

R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота 8 1 1, об/об).

Приготовление 6.

К раствору, содержащему дихлоргидрат N,N'-диметилгидразина (40 мг) и триэтиламин (2,15 г) в хлористом метилене (30 мл), охлажденном до 0^oС, прибавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (970 мг). Смесь перемешивают при 0^oС в течение 1 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием 1 М бикарбонатом натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают N-изобутоксикарбонил-N,N'-диметилгидразин (922 мг) в виде масла.

R_f: 0,78 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 7.

В соответствии с методикой приготовления 6 получены следующие соединения:
1) N-(морфолинокарбонил)-N,N'-диметилгидразин (1,70 г) получают из смеси дихлоргидрата N, N-диметилгидразина (1,33 г) и хлорида морфолинкарбонила (1,50 г).

R_f: 0,52 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

2) N-бензилоксикарбонил-N,N'-диметилгидразина (4,00 г) и хлорида бензилоксикарбонила (4,8 мл).

R_f: 0,56 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

3) 1- бензилоксикарбонилпиразолидин (8,26 г) получают из дихлоргидрата пиразолидина (5,81 г) и бензилоксикарбонилхлорида (6,624 г).

R_f: 0,61 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

4) 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазин (9,20 г) получают из смеси дихлоргидрата пергидропиридазина (6,68 г) и бензилоксикарбонилхлорида (7,123 г).

R_f: 0,29 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 8.

К раствору дихлоргидрата N,N'-диметилгидразина (1,33 г) и триэтиламина (2,02 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), который охлаждают до 0^oС, прибавляют изопропилизоцианат (851 мг). Реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор затем промывают последовательно 1 М раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают N-(изопропилкарбамоил)-N,N'-диметилгидразин (771 мг) в виде масла.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 9.

N-(бензилкарбамоил)-N, N'-диметилгидразин (1,07) получают по методике, описанной в приготовлении 8, из смеси дихлоргидрата N,N'-диметилгидразина (1,33 г) и бензилизоцианата (1,33 г).

R_f: 0,47 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 10.

К раствору N-бензилоксикарбонил-N, N'-диметилгидразина (1,2 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют метилизоцианат (352 мг) при 0^oС. Реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 6 ч. После упаривания растворителя полученный осадок растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор поочередно промывают 5 соляной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя, остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (2 мл). Раствор гидрируют на 10 палладии на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом N-(метилкарбамоил)-N,N'-диметилгидразина (592 мг) в виде масла.

R_f: 0,42 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 11.

В соответствии с методикой приготовления 10 получают следующие соединения:
1) 1-изопропилкарбамоилпиразолидин (845 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и изопропилизоцианата (510,6 мг).

R_f: 0,52 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

2) 1-метилкарбамоилпиразолидин (774 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и метилизоцианата (354 мкл).

R_f: 0,42 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

Приготовление 12.

К раствору N-бензилоксикарбонил-N,N'-диметилгидразина (1,6 г) в толуоле (30 мл) прибавляют трихлорметилхлорформиат (0,553). После нагревания раствора с обратным холодильником в течение 30 мин к нему прибавляют диметиламин (672 мг) и триэтиламин (2,0 г) при 0^oС. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (50 мл). Полученную смесь поочередно промывают 5 соляной кислотой, раствором 1 М бикарбоната натрия и водой с последующим высушиванием над сульфатом магния. Поле упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (20 мл). Затем реакционный раствор гидрируют на 10 палладии на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтрования и концентрирования раствора в вакууме получают N-(N,N'-диметилкарбамоид)-N,N'-диметилгидразин (820 мг) в виде масла.

R_f: 0,47 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 13.

К раствору N-трет-бутоксикарбонилсаркозинала (3,46 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл), охлажденном до -78^oС, прибавляют по каплям раствор изопентилмагнийбромида, полученного из изопентилбромида (30,8 г) и магния (4,86 г) в сухом тетрагидрофуране (200 мл). После завершения введения реагентов реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. После прибавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора хлористого аммония (200 мл) полученный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (300 мл х 2). Соединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента используют 20 этилацетат в н-гексане) с получением 1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-2-окси-5-метилгексана (3,96 г).

R_f: 0,53 (гексан этилацетат, 2 1, об/об).

Приготовление 14.

К раствору 1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-2-окси-5-метилгексана (2,45 г) и триэтиламина (3,03 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) прибавляют серный ангидрид-пиридиновый комплекс (4,77 г) при охлаждении в ледяной бане. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение ночи ее выливают в воду со льдом (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл х 2). Экстракт промывают водой, просушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента используют 20 этилацетат в н-гексане) с выходом 1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-2-оксо-5-метилгексана (2,15 г),
R_f: 0,73 (гексан этилацетат, 5 2, об/об).

Приготовление 15.

К раствору N-трет-бутоксикарбонил-N-N'-диметилэтилендиамина (1,0 г) и триэтиламина (537 мг) в хлористом метилене (20 мл), охлажденном до 0^oС, прибавляют морфолинокарбонилхлорид (794 г). Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 1 ч. После упаривания растворителя, остаток растворяют в этилацетате (30 мл) с последующим промыванием поочередно 5 соляной кислотой, раствором 1 М биокарбоната натрия и водой и высушиванием над сульфатом магния. При упаривании растворителя получают N-трет-бутоксикарбонил-N-(морфолинокарбонил)-N,N'-диметилэтилендиамин (1,11 г) в виде масла.

R_f: 0,62 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 16.

В соответствии с методикой приготовления 15 получают следующие соединения:
1) N-трет-бутоксикарбонил-N'-изобутил-N,N'-диметилэтилендиамин (1,42 г) из N-трет-бутоксикарбонил-N,N'-диметилэтилендиамина (1,2 г) и изобутилхлорида (668 мл).

R_f: 0,31 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

2) N-трет-бутоксикарбонил-N-изовалерил-N,N'-диметилэтилендиамин (1,17 г) и N-трет-бутоксикарбонил-N, N'-диметилэтилендиамина (850 мг) и хлористого изовалерила (0,55 мл).

R_f: 0,75 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

3) 1-[(N-трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-4- [N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино] -бутан (478 мг) из 1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино] -4-метиламинобутана (500 мг) и морфолинокарбонилхлорида (363 мг).

R_f: 0,30 (этилацетат).

4) 1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-3- [N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино] -пропан (30 мг) из 1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино-3-метиламинопропана (600 мг) и морфолинокарбонилхлорида (444 мг) и триэтиламина (301 мг).

R_f: 0,34 (этилацетат).

5) 1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино] -5-[N-(морфолинокарбонил) -N-метиламино] -пентан (881 мг) из 1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино] -5-метиламинопентана (576 мг), морфолинокарбонилхлорида (374 мг) и триэтиламина (253 мг).

R_f: 0,74 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 17.

К смеси, состоящей из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино) валериановой кислоты (2,173 г) и морфолина (1,045 г) в безводном хлористом метилене (22 мл) прибавляют хлоргидрат N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (2,30 г) порциями при температуре в интервале 0 5^oС. После перемешивания при той же температуре в течение 3 ч растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси этилацетата (100 мл) с водой (100 мл). Органический слой промывают поочередно 0,5 н. соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл) а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 4-[5-(N-трет-бутоксикарбониламино)-валерил]-морфолин (1,668 г) в виде масла.

R_f: 0,37 (этилацетат).

Приготовление 18.

К раствору 4-[5-(N-трет-бутоксикарбониламино)-валерил]-морфолина (1,656 г) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) прибавляют гидрид натрия (60 дисперсия в минеральном масле, 347 мг) и иодистый метил (2,462 г) при 0 - 5^oС в атмосфере азота. После перемешивания смеси в течение 6 ч при комнатной температуре, ее прибавляют к этилацетату (200 мл) с водой (200 мл). Органический слой промывают поочередно 0,5 н. соляной кислотой (200 мл), водой (200 мл), водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 4-[5-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)-валерил]-морфолин (1,093 г) в виде масла.

R_f: 0,38 (этилацетат).

Приготовление 19.

К смеси, состоящей из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (6,097 г) и триэтиламина (4,18 мл) в этилацетате (60 мл) прибавляют по порциям 2-бромацетофенона (5,972 г) при температуре 0 5^oС. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают поочередно 0,5 н. соляной кислотой (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл) и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают N-третбутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина сложный фенациловый эфир (8,54 г) в виде масла.

R_f: 0,53 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 20.

(1 N-изопропил-5-(N-трет-бутоксикарбониламино)-валерамид (1,524 г) получают по методике, описанной в приготовлении 17, из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино) валериановой кислоты (2,173 г) и изопропиламина (673 мг).

Т. пл. 93,5 95^oС.

R_f: 0,46 (этилацетат).

2) Амид-N-изопропил-N-метил-5-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино) валериановой кислоты (1,399 г) получают по методике, описанной в приготовлении 18, из амида-N-изопропил-5-(N-третбутоксикаробниламино) валериановой кислоты (1,502 г) и иодистого метила (4,951 г).

R_f: 0,19 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 21.

1) Метил-5-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-валерат (563 мг) получают по методике, описанной в приготовлении 18, из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино) валериановой кислоты (2,716 г) и иодистого метила (14,20 г).

R_f: 0,62 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

2) Смесь, состоящую из метил-5-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-валерата (557 мг) в метаноле (6 мл) и 1 н. раствора гидроксида натрия (3,41 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме и полученный остаток сливают в смесь из воды (20 мл) и диэтилового эфира (20 мл). Водный слой отделяют и подкисляют 1 н. соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом (20 мл х 3). Экстракт собирают и промывают последовательно водой (40 мл х 2) и соляным раствором (40 мл) с последующим высушиванием над сульфатом магния. После упаривания растворителя выходит 5-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино) валериановая кислота (470 мг) в виде масла.

R_f: 0,43 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

3) Амид валериановой кислоты (384 мг) получают по методике, описанной в приготовлении 17, из 5-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино) валериановой кислоты (454 мг) и изопропиламина (132 мг).

R_f: 0,17 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 22.

1) 4-[4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-бутирил] -морфолин (1,73 г) получают по методике, описанной в приготовлении 17, из 4-(N-трет-бутоксикарбониламино)-масляной кислоты (2,03 г) и морфолина (0,88 г).

R_f: 0,50 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

2) 4-[4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-бутирил]-морфолин получают по методике приготовления 18.

R_f: 0 58 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 23.

1) N-изопропил-4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-бутирамид (3,13 г) получают по методике приготовления 17, из 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино) масляной кислоты (3,26 г) и изопропиламина (0,91 г).

R_f: 0,62 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

2) N-изопропил-N-метил-4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-бутирамид получают по методике приготовления 18.

R_f: 0,72 (хлороформ метанол 10 1, об/об).

Приготовление 24.

(1 N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина сложный метиловый эфир (15,12 г) получают по методике приготовления 18 из N-трет-бутоксикарбонил-бета-аланина (28,38 г) и иодистого метила (102,1 г).

R_f: 0,61 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

К раствору сложного метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (3,911 г) в метаноле (20 мл) с водой (20 мл) прибавляют борогидрид натрия (6,81 г) порциями при температуре 4^oС с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме, а остаток разделяют между этилацетатом (100 мл) и 0,5 н. соляной кислотой (100 мл). Выделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н. соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропанол (2,48 г) в виде масла.

R_f 0,28 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

3) Раствор, содержащий 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропанол (2,40 г) и триэтиламин (2,07 г) в хлористом метилене (25 мл), охлаждают до 0^oС и обрабатывают метансульфонилхлоридом (1,883 г). После перемешивания в течение 1 ч при температуре 0 4^o, раствор упаривают в вакууме. Остаток разделяют на фазы этилацетатом (25 мл) и водой (50 мл). Отделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н. соляной кислотой, (50 мл) водой (50 мл), водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл) и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино) пропилметансульфонат (3,742 г) в виде масла
Rq: 0,18 (этилацетат).

4) К тщательно перемешанной суспензии гидрида натрия (336 мг: 60 дисперсия в масле) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) прибавляют по каплям раствор 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропилметансульфонат (2,139 г) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 5 мин. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0^oС и по каплям прибавляют 2-метил-1-пропантиол (758 мг) при 0 5^oС. Затем смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают 24 ч. Затем при тех же условиях прибавляют еще 168 мг гидрида натрия и 379 мг 2-метил-1-пропантиола. После перемешивания в течение дополнительных 16 ч, растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н. соляной кислотой, (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке из силикагеля с элюированием смесью г-гексана и этилацетата (6 4, об/об). Получают 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропилизобутилсульфид (595 мг) в виде масла.

R_f: 0,83 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 25.

1) К раствору 2-(N-трет-бутоксикарбонил)-аминоэтантиола (3,55 г) в N, N-диметилформамиде (10 мл) прибавляют раствор 2,2 н. гидроксида натрия (10 мл) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин с последующим добавлением раствора 2-иодпропана (3,74 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Смесь затем нейтрализуют 10 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (40 мл х 2). Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата (8 1, об/об). Получают 2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-этилизопронилсульфид (3,88 г).

R_f: 0,46 (гексан этилацетат, 5 1, об/об).

2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-этилизопропилсульфид получают по методике, описанной в приготовлении 18.

R_f: 0,55 (гексан этилацетат, 5 1, об/об).

Приготовление 26.

1) К раствору N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-бета-аланина (610 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденном до 0^oС, прибавляют оксалилхлорид (439 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. После упаривания растворителя осадок растворяют в сухом хлористом метилене (10 мл) и к полученному раствору прибавляют 2-меркаптопиридин (350 мг) при 0^oC. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим промыванием поочередно 0,5 раствором соляной кислоты 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают S-2-пиридил 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропантиоат (490 мг) виде аморфного порошка.

R_f: 0,61 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

2) К раствору 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропантиоата S-2-пиридила (490 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), охлажденном до 0^oС, прибавляют по каплям раствор изобутилмагнийбромида, полученного из изобутилбромида (1, 13 г) и магния (200 мг), в сухом тетрагидрофуране (30 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл). Образующуюся суспензию экстрагируют простым диэтиловым эфиром (50 мл х 2), и объединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют с выходом 1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-3-оксо-5-метил-гексан (400 мг) в виде масла.

R_f: 0,64 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

Приготовление 27.

1) Смесь, состоящую из этилендиамида (308 г) и метилизобутирата (87,15 г) перемешивают при 80^oС в течение 15 ч. После удаления избытка этилендиамина при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Осадок фильтруют, а фильтрат выпаривают и после перегонки получают N-изобутирилэтилендиамин (84,45 г).

Т. пл. 106 108^oС/мм рт. ст.

2) Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (137,5 г) в хлористом метилене (1 л) прибавляют по каплям к раствору N-изобутирилэтилендиамина (82,02 г) в хлористом метилене (1 л) при охлаждении на ледяной бане. Затем смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды и растворитель упаривают при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывают из смеси растворителей н-гексан-этилацетат (2 1, об/об, 1,6 л) c выходом N-трет-бутоксикарбонил-N-изобутил-этилендиамина (117,6 г).

Т. пл. 116 117^oС.

3) N-трет-бутоксикарбонил-N-изобутидил-N, N-диметилэтилендиамин (129 г) получают по методике приготовления 18 из смеси трет-бутоксикарбонил-N'-изобутилэтилендиамина (105 г), иодистого метила (85,2 мл) и 60 раствора гидрида натрия (38,3 г)
R_f: 0,59 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы полученных соединений в приготовлениях 13 27 удаляют по методике, описанной в приготовлении 2, и полученные в результате этого производные солей трифторуксусной кислоты используют в качестве исходных соединений в приготовлении 33.

Приготовление 28.

В соответствии с методикой приготовления 15 получены следующие соединения:
1) 1-ацетил-2-бензилоксикарбонилпергидропиридазин (647 мг) из хлористого ацетила (195,5 мкл) и 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (550,7 мг).

R_f: 0,68 (хлороформ метанол, 9 10 об/об).

2) 1-бензилоксикарбонил-2-бутирилпергидропиридазин (782 мг) получают из смеси хлористого бутирила (287,3 мкл) и 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (550,7 мг).

R_f: 0,79 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

3) 1-бензилоксикарбонил-2-изобутирилпергидропиридазин (320 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (220, 3 мг) и хлористого изобутирила (116 мкл).

R_f: 0,84 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

4) 1-бензоил-2-бензилоксикарбонилпергидропиридазин (350 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого бензоила (127 мкл).

R_f: 0,76 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

5) 1-бензилоксикарбонил-2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин (427 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого циклогексилкарбонила (148 мкл).

R_f: 0,83 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

6) 1-ацетил-2-бензилоксикарбонилпиразолидин (222 мг) получают из ацетилхлорида (78,2 мкл) и 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (206,2 мг).

R_f: 0,66 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

7) 1-бензилоксикарбонил-2-изобутирилпиразолидин (1,796 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и хлористого изобутирила (696 мкл).

R_f: 0,82 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

8) 1-бензилоксикарбонил-2-метоксиацетилпиразолидин (937 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и метоксиацетилхлорида (366 мкл).

R_f: 0,74 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

9) 1-бензилоксикарбонил-2-морфолинокарбонилпиразолидин (1,797 г) получают из 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и морфолинокарбонилхлорида (0,897 г).

R_f: 0,76 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

Приготовление 29.

В соответствии с методикой приготовления 1 получены следующие соединения:
1) 1-бензилоксикарбонил-2-(4-диметиламинобутирил)-пиразолидин (1,47 г) из 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и 4-диметиламиномасляной кислоты хлоргидрата (1,01 г).

R_f: 0,62 (хлороформ метанол, 9,1, об/об).

2) 1-бензилоксикарбонил-2-бензоиламиноацетилпиразолидин (1,36 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и гиппуровой кислоты (717 мг).

R_f: 0,68 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

3) 1-бензилоксикарбонил-2-(N-трет-бутоксикарбонил-1-лейцил) пиразолидин (4,25 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и N-трет-бутоксикарбонил-L-лейцина (2,988 г).

R_f: 0,88 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

4) 1-бензилоксикарбонил-2-(N-ацетил-1-лейцил)-пиразолидин (2,35) получен из 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,718 г) и N-ацетил-L-лейцина (1,422 г).

R_f: 0,70 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

5) 1-бензилоксикарбонил-2- (Nα-трет-бутоксикарбонил-N^im-тозил-1-L-гистидил)-пиразолидин (2,442 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и Nα-трет-бутоксикарбонил-N^im-тозил-L-гистидина (4,913 г).

R_f: 0,72 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

Бензилоксикарбонильные группы полученных соединений в приготовлениях 28 и 29 удаляют по методике, описанной в приготовлении 10, и таким образом полученные соединения используют в качестве исходных материалов в приготовлении 33.

Приготовление 30.

Трет-бутоксикарбонилглицилпиперазин (2,13 г) получают по методике приготовления 1 из смеси пиперазина (1,034 г).

Т. пл. 169 170,5^oС.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

Приготовление 31.

К раствору бензилового 2(S)-окси-3-фенилпропаната (256 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) прибавляются трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,122 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0^oС, а затем прибавляют морфолин (348 мг). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (40 мл) Полученный раствор поочередно промывают 5 соляной кислотой, раствором 1 М бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют 25 этилацетат в н-гексана) с получением бензил 2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионата (367 мг) в виде масла.

R_f: 0,52 (этилацетат н-гексан, 2 1, об/об).

Приготовление 32.

К раствору бензил 2(S)-окси-3-фенилпропионата (513 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,244 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают до 0^oС и прибавляют раствор, содержащий соль трифторуксусной кислоты 4-(N-метил-бета-аланин)-морфолина (1,44 г) и триэтиламин (701 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (150 мл). Раствор промывают поочередно 50 соляной кислотой 1 М раствором биокарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют 50 этилацетат в н-гексане) с выходом бензил 2(S)-[N-2-(-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат (726 мг) в виде масла.

R_f: 0,49 (этилацетат).

Приготовление 33.

В соответствии с методикой приготовления 31 или 32 получают следующие соединения.

1) Бензил 2(S)-N,N-диэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,64 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

2) Бензил 2(S)-(2-метоксиэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,63 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

3) Бензил 2(S)-(N-метоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,29 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

4) Бензил 2(S)-N-(2-оксиэтил)-N-метиламинокарбонилокси-3-фенилпропионат.

R_f: 0,67 (этилацетат).

5) Бензил 2(S)-(N'-ацетил-N-метил-N-метилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,38 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

6) Бензил 2 (S)-(2(S)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,36 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

7) Бензил 2(S)-(N-н-бутил-N-этиламинокарбонилокси)-3-финилпропионат.

R_f: 0,69 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об)
8) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-фен-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,58 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

9) Бензил 2 (S)-(2)-(R)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,35 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

10) Бензил 2(S)-(N-н-бутил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,67 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

11) Бензил 2(S)-(N-метил-N-фениламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,65 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об)
12) Бензил 2(S)-(2S)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси-3-фенилпропионат.

R_f: 0,19 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

13) Бензил 2(S)-гексаметилениминокарбоналокси-3-фенил-пропионат.

R_f: 0,19 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

14) Бензил 2(S)-(2R)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,16 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

15) Бензил 2(S)-[N-(1(R)-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,58 (н-гексан этилацетат, 1 3, об/об).

16) Бензил 2(S)-[N-(2-диметиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,43 (этилацетат).

17) Бензил 2(S)-(N-морфолинокарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,35 (этилацетат).

18) Бензил 2(S)-(N-диметиламинокарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,44 (этилацетат)
19) Бензил 2(S)-[N-(н-бутиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат.

Т. пл. 48 50^oС.

R_f: 0,61 (этилацетат гексан, 3 1, об/об).

20) Бензил 2(S)-[N-(4-пиколиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

Т. пл. 98 100^oС.

R_f: 0,60 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

21) Бензил 2(S)-[N-(N-метил-N-фенэтиламинокарбонилметил)- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,52 (н-гексан этилацетат, 1 3, об/об).

22) Бензил 2(S)-(2(R)-диметиламинокарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,31 (этилацетат).

23) Бензил 2(S)-(6(S)-2-оксо-1,4-диазабицикло-[4.3.0]-нонан-4-карбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,42 (этилацетат).

24) Бензил 2(S)-(4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,41 (этилацетат).

25) Бензил 2(S)-(3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,38 (этилацетат).

26) Бензил 2(S)-(N-изобутоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,69 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

27) Бензил 2(S)-(N-метил-N-фенэтилоксикарбонилметиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,72 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

28) Бензил 2(S)-[N-метил-N-(5-метил-2-оксоэтил)-аминокарбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,62 (н-гексан этилацетат, 2 1 об/об).

29) Бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-окси-5-метилгексил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,42 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

30) Бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-оксопропоксикарбонилметил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,82 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

31) Бензил 2(S)-N-{2-(этоксикарбонилметиламинокарбонил)-этил} -N-метиламинокарбонилокси]-фенилпропионат.

R_f: 0,88 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

32) Бензил 2(S)-(2(S)-метоксиметилпирролидин-1-карбонил-окси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,92 (этилацетат).

33) Бензил 2(S)-[N-{2-(2-морфолиноэтиламинокарбонил)-этил]- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,59 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

34) Бензил 2(S)-[N-{2-(2-пиколиламинокарбонил)-этил}-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,21 (этилацетат).

35) Бензил 2(S)-[N-[2-(2-пиридил)-этил} -N-метиламинокарбонил] -этил]- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,15 (этилацетат).

36) Бензил 2(S)-[N-{2-(3-пиколиламинокарбонил)-этил}-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,15 (этилацетат).

37) Бензил 2(S)-[N-[2-{N-(2-пиридил)-N-метиламинокарбонил}-этил]-N- метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,25 (этилацетат).

38) Бензил 2(S)-[N-(2-изопропиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,67 (этилацетат).

39) Бензил 2(S)-[N-{2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-этил}- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,47 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

40) Бензил 2(S)-[N-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,76 (этилацетат).

41) Бензил 2(S)-[N-{2-(2-тиазолиламинокарбонил)-этил}-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,83 (этилацетат).

42) Бензил 2(S)-[N-{2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)этил}- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,83 (этилацетат).

43) Бензил 2(S)-(2-изопропилкарбамоилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,73 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

44) Бензил 2(S)-[N-(метилкарбамоил)-N,N-диметил-4-гидразинкарбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,68 (этилацетат).

45) Бензил 2(S)-[N'-(N,N-диметилкарбамоил)-N,N'-диметилгидразинкарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,79 (этилацетат).

46) Бензил 2(S)-[N-'(морфолинокарбонил)-N,N'-диметилгидразинкарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,36 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

47) Бензил 2(S)-[N'-(изопропилкарбамоил)-N, N-диметилгидразинкарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,77 (этилацетат).

48) Бензил 2(S)-[N'-(бензилкарбамоил)-N,N-диметилгидразинкарбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,42 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

49) Бензил 2(S)-(N'-изобутоксикарбонил-N,N'-диметилгидразинкарбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,36 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

50) Бензил 2(S)-[N-(2-оксиэтил)-N-этиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,64 (этилацетат).

51) Бензил 2(S)-[N-метил-N-[2-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}-этил]
аминокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,43 (этилацетат).

52) Бензил 2(S)-[N-метил-N-{2-(N-изобутирил-N-метиламино)-этил}- аминокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,57 (этилацетат).

53) Бензил 2(S)-[N-метил-N-{2-(N-изовалерил-N-метиламино)-этил}- аминокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,64 (этилацетат).

54) Бензил 2(S)-[N-метил-N-[4-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}-бутил] аминокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,34 (этилацетат).

55) Бензил 2(S)-[N-(4-морфолинокарбонилбутил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,34 (этилацетат).

56) Бензил 2(S)-(3-оксипиперидинокарбонилокси)-3-фенилпропионат (490 мг) получают из бензилового эфира 2(S)-окси-3-фенилпропионовой кислоты (513 мг), хлоргидрата 3-оксипиперидина (551 мг) и триэтиламина (405 мг)
R_f: 0,70 (этилацетат).

57) Бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-фенацилоксикарбонилэтил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,78 (этилацетат).

58) Бензил 2(S)-[N-{4-(N-метил-N-изопропилкарбамоил)-бутил}- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,59 (этилацетат).

59) Бензил 2(S)-[N-(4-изопропилкарбамоилбутил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,56 (этилацетат).

60) Бензил 2(S)-[N-метил-N-[3-{N-(морфонилокарбонил)-N-метиламино}-пропил] аминокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,31 (этилацетат).

61) Бензил (S)-[N-метил-N-(3-морфолинокарбонилпропил)-аминокарбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,20 (этилацетат: гексан, 5:1, об/об).

62) Бензил 2(S)-[N-метил-N-{ 3-(N-изопропил-N-метилкарбамоил)-пропил}- аминокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,48 (этилацетат н-гексан, 5 1, об/об).

63) Бензил 2(S)-[N-метил-N-{2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-этил} аминокарбонилокси] -3-фенилпропионат (1,6 г) получают из смеси бензил 2(S)-окси-3-фенилпропионата (1,36 г) и N-трет-бутоксикарбонил-N,N'-диметилэтилендиамина (1,0 г).

R_f: 0,59 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

64) Бензил 2(S)-[N-(3-изобутилтиопропил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,53 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

65) Бензил 2(S)-[N-метил-N-[5-{N-морфолинокарбонил)-N-метиламино}-пентил] аминокарбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,43 (этилацетат).

66) Бензил 2(S)-[N-метил-N-(3-изопропилкарбамоилпропил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,32 (этилацетат н-гексан, 5 1, об/об).

67) Бензил 2(S)-[N-метил-N-(3-оксо-5-метилгексил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,52 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

68) Бензил 2(S)-[N-(2-изопропилтиоэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионат.

R_f: 0,46 (н-гексан этилацетат, 2 1, об/об).

69) Бензил 2(S)-(2-ацетилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,41 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

70) Бензил 2(S)-(2-бутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,68 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

71) Бензил 2(S)-(2-изобутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,66 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

72) Бензил 2(S)-(2-бензоилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,66 (этилацетат: н-гексан, 1 1, об/об).

73) Бензил 2(S)-(2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,72 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

74) Бензил 2(S)-(2-ацетилпиризолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,25 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

75) Бензил 2(S)-(2-изобутирилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,50 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

76) Бензил 2(S)-(2-метоксиацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,20 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

77) Бензил 2(S)-[2-(4-диметиламинобутирил)-пиразолидин-1-карбонилокси] -3- фенилпропионат.

R_f: 0,17 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

78) Бензил 2(S)-(2-бензоиламиноацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,19 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

79) Бензил 2(S)-(2-метилкарбамоилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,67 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

80) Бензил 2(S)-(2-морфолинокарбонилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,45 (этилацетат).

81) Бензил 2(S)-[2-(N-трет-бутоксикарбонил-1-лейцил)- пиразолидин-1-карбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,50 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

82) Бензил 2(S)-[2-(N-ацетил-1-лейцил)- пиразолидин-1-карбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,30 (этилацетат).

83) Бензил 2(S)-[2-(Nα-трет-бутоксикарбонил-N^im-тозил-1-гистидил)- пиразолидин-1-карбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,18 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

84) Бензил 2(S)-(4-метилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,25 (этилацетат).

85) Бензил 2(S)-(4-метилкарбамоилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,21 (этилацетат).

86) Бензил 2(S)-[4-(трет-бутоксикарбонилглицин)-пиперазин-1-карбонилокси]-3- фенилпропионат.

R_f: 0,33 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

87) Бензил 2 (S)-[4-(морфолинокарбонил)-пиперазин-1-карбонилокси]-3-фенилпропионат.

R_f: 0,49 (этилацетат).

88) Бензил 2(S)-(3-оксипирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,61 (этилацетат).

89) Бензил 2(S)-(2-оксазолидинон-3-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,41 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

90) Бензил 2(S)-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,81 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

91) Бензил 2(S)-(3-тиазолидинкарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Т. пл. 75 75,5^oС.

R_f: 0,75 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

92) Бензил 2(S)-тиоморфолинокарбонилокси-3-фенилпропионат.

R_f: 0,82 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

93) Бензил 2(S)-(2-(R)-метил-3-(R)-диметилкарбамоилморфолинокарбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,64 (этилацетат).

94) Бензил 2(S)-(2(S)-изобутил-4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионат.

R_f: 0,73 (этилацетат).

95) Бензил 2(S)-(6(S)-3(S)-морфолинокарбонилметил-2-оксо-1,4-диазабицикло-[4.3.0]- нонан-4-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R_f: 0,78 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 34.

К раствору бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-фенацилоксикарбонилэтил)-аминокарбонилокси] -3- фенилпропионата (1,0 г) в уксусной кислоте (10 мл) прибавляют порциями цинковую пыль (1,0 г) при температуре окружающей среды. После тщательного перемешивания в течение 2 ч к указанной смеси прибавляют еще цинковую пыль (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре и отфильтровывают, а затем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и 0,5 н. соляной кислоте (30 мл). Органический слой экстрагируют 1 н. раствором NaОН (20 мл х 3). Соединенный водный экстракт подкисляют до рН 2, используя 1 н. соляную кислоту, а затем экстрагируют хлороформом (50 мл х 3). Полученный экстракт промывают соляным раствором и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил) аминокарбонилокси]-3-фенилпропионовой кислоты (543 мг) в виде масла.

R_f: 0,11 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

Приготовление 35.

К смеси, состоящей из бензилового эфира 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси] -3-фенилпропионовой кислоты (460 мг) и изобутиламина (143 мл) в безводном хлористом метилене (10 мл) прибавляют по порциям хлоргидрат N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (274 мг) при 0 5^oС. После перемешивания при той же температуре в течение 3 ч растворитель упаривают в вакууме и полученный осадок растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н. соляной кислотой (30 мл), водой (30 мл), водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2(S)-[N-метил-N-(2-изобутилкарбамоил)-этил)-аминокарбонилокси] -3- фенилпропионовой кислоты (440 мг) в виде масла.

R_f: 0,59 (этилацетат).

Приготовление 36.

В соответствии с методикой приготовления 35 получают следующие соединения:
1) Бензил 2(S)-[N-{ 2-(N-метил-N-фенилкарбамоил)-этил} - N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионат (510 мг) получают из смеси бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси] -3-фенилпропионата (460 мг) и N-метиланилина (154 мг).

R_f: 0,74 (этилацетат).

2) Бензил 2(S)-[N-{2-(N-метил-N-изобутилкарбамоил)-этил}- N-метиламинокарбанилокси] -3-фенилпропионат (586 мг) получают из бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси] -3-фенилпропионата (846 мг) и N-метил-N-изобутиламина (230 мг).

R_f: 0,70 (этилацетат).

3) Бензил 2(S)-[N-[2-{N-метил-N-(2-пиколил)-карбамоил}-этил]- N-метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионат (941 мг) получают из бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси] -3-фенилпропионата (771 мг) и N-метил-N-(2-пиколил) амина (257 мг).

R_f: 0,26 (этилацетат).

4) Бензил 2(S)-[N-(2-циклопентилкарбамоилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат (534 мг) получают из смеси бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси] -3-фенилпропионата (578 мг) и циклопентиламина (154 мг).

R_f: 0,33 (этилацетат).

5) Бензил 2(S)-[N{ 2-(2-метоксиэтилкарбамоил)-этил}-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат (517 мг) получают из смеси бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси] -3-фенилпропионата (578 мг) и 2-метоксиэтиламина (136 мг).

R_f: 0,60 (этилацетат).

6) Бензил 2(S)-[N-(2-морфолинокарбамоилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат (721 мг) получают из смеси бензил 2(S)-[N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси] -3-фенилпропионата (787 мг) и 4-аминоморфолина (251 мг).

R_f: 0,09 (этилацетат).

Приготовление 37.

К раствору, содержащему бензиловый эфир 2(S)-3-оксипиперидинокарбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (477 мг) в хлористом метилене (10 мл), прибавляют бихромат пиридиния (0,99 г), а затем полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь пропускают через колонку с флоризилом (фирменное название), производимого фирмой Floridin Co. (60 100 меш), используя в качестве элюента сначала простой диэтиловый эфир, а затем хлористый метилен. После выпаривания при пониженном давлении получают бензиловый эфир 2(S)-(3-оксопиперидинокарбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (278 мг).

R_f: 0,65 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 38.

Бензил 2(S)-(3-оксопирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике приготовления 37.

R_f: 0,55 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 39.

К раствору бензил 2(S)-[N-(3-изобутилтиопропил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионата (120 мг) в охлажденном льдом хлористом метилене (3 мл) прибавляют порциями м-хлор-надбензойную кислоту (117 мг). После того, как закончат введение указанной кислоты, охлаждающий раствор удаляют, а реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем разбавляют этилацетатом (20 мл) и поочередно промывают 10 водным раствором бисульфата натрия (20 мл х 2), водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл х 2), водой (20 мл) и соляным раствором. После высушивания над сульфатом магния и упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2(S)-[N-(3-изобутилсульфонилпропил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовой кислоты (145 мг) в виде масла.

R_f: 0,14 (н-гексан этилацетат, 1 1, об/об).

Приготовление 40.

Бензил 2(S)-[N-(2-изопропилсульфонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат получают по методике приготовления 39.

R_f: 0,58 (этилацетат н-гексан, 2 1, об/об).

Приготовление 41.

К раствору бензил 2(S)-(3-тиазолидинкарбонилокси)-3-фенилпропионата (371 мг) в метиленхлориде (7 мл), охлажденном до 0^oС, прибавляют 80 м-хлорнадбензойную кислоту (215 мг). Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Затем к ней прибавляют 10 водный раствор сульфита натрия и хлористый метилен, и указанную смесь разделяют. Отделенный водный слой экстрагируют (2 раза) хлористым метиленом. Соединенный экстракт промывают поочередно насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывают н-гексаном с выходом бензилового эфира 2(S)-(1-оксо-тиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (350 мг).

Т. пл. 84 85^oC.

R_f: 0,29 (этилацетат).

Приготовление 42.

Бензил 2(S)-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике приготовления 41.

Т. пл. 100 101^oС.

R_f: 0,24 (этилацетат).

Приготовление 43.

К раствору бензил 2(S)-(тиазолидинкарбонилокси)-3-фенилпропионата (371 мг) в хлористом метилене (7 мл) прибавляют 80 хлорнадбензойную кислоту (431 мг). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Затем вводят 10 раствор сульфита натрия и хлористый метилен и полученную смесь разделяют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Соединенный экстракт поочередно промывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия и после высушивания над сульфатом магния и выпаривания при пониженном давлении получают бензил 2(S)-(1,1-диоксотиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионат (330 мг).

Т. пл. 110,5 111,5^oС.

R_f: 0,84 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

Приготовление 44.

Бензил 2(S)-(1,1-диоксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике приготовления 43.

Т. пл. 77 78^oС.

R_f: 0,46 (этилацетат н-гексан, 1 1, об/об).

Приготовление 45.

Раствор бензил 2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионата (300 мг) в метаноле (20 мл) гидрируют на 10 палладия на угле (30 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом 2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионовой кислоты (220 мг) в виде масла,
R_f: 0,59 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

Приготовление 46.

Раствор бензил (S)-[N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионат (726 мг) в смеси метанола (150 мл) с водой (10 мл) гидрируют на 10 палладиевой черни (80 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтрования и выпаривания раствора в вакууме получают 2(S)-[N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовую кислоту (573 мг).

Т. пл. 120 124^oС.

R_f: 0,67 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

Приготовление 47.

В соответствии с методикой приготовления 45 или 46 получены следующие соединения.

1) 2(S)-(N,N-диэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,71 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

2) 2(S)-(2-метоксиэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,55 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

3) 2(S)-(N-метоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,60 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

4) 2(S)-[N-(2-оксиэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

5) 2(S)-(N'-ацетил-N'-метил-N-метилгидразинокарбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,64 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

6) 2(S)-(2(S)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)- 3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,50 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

7) 2(S)-(N-н-бутил-N-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,49 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

8) 2(S)-(N-метил-N-фениламинокарбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота
R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

9) 2(S)-(2(R)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,50 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

10) 2(S)-(N-н-бутил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

11) 2(S)-(N-метил-N-фениламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

12) 2(S)-(2(S)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,31 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

13) 2(S)-гексаметиленаминокарбонилокси-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

14) 2(S)-(2(R)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,28 (хлороформ: метанол: уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

15) 2(S)-[N-(1(R)-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,26 (метанол хлороформ, 10 об/об); 0,75 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

16) 2(S)-[N-(2-диметиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 138 144^oС.

R_f: 0,63 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

17) 2(S)-(N-морфолинокарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,16 (метанол хлороформ, 10 об/об); 0,53 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

18) 2(S)-(N-диметиламинокарбонилметил)-N-(метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,51 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

19) 2(S)-[N-(н-бутиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,53 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

20) 2(S)-[N-(4-пиколиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси]--3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,08 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

21) 2(S)-[N-(N-метил-N-фенэтиламинокарбонилметил)- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,66 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

22) 2(S)-(2(R)-диметиламинокарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3- дифенилпропионовая кислота.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

23) 2(S)-6(S)-2-оксо-1,4-диазабицикло-[4,3,0] -нонан-4-карбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,44 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

24) 2(S)-(4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

25) 2(S)-(3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,30 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

26) 2(S)-(N-изобутоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонил-окси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,29 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

27) 2(S)-(N-метилен-N-фенэтилоксикарбонилметиламинокарбонилокси-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,31 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

28) 2(S)-[N-метил-N-(5-метил-2-оксогексил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,18 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

29) 2(S)-[N-метил-N-(2-окси-5-метилгексил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,19 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

30) [2(S)-[N-метил-N-(2-оксопропоксикарбонилметил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,24 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

31) 2(S)-[N-{2-(этоксикарбонилметиламинокарбонилэтил}- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,14 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

32) 2(S)-(2(S)-метоксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,57 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

33) 2(S)-[N-{2-(2-морфолиноэтиламинокарбонил)-этил}- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,16 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

34) 2(S)-[N-{2-(2-пиколиламинокарбонил)этил}- N-метиламинокарбонилокси] --3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,31 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

35) 2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-пиридил-N-метиламинокарбонил]-этил]- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,31 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

36) 2(S)-[N-{2-(3-пиколиламинокарбонил)-этил}-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,16 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

37) 2(S)-[N-[2-{N-(2-пиридил)-N-метиламинокарбонил}-этил]- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,34 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

38) 2(S)-[N-(2-изопропиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

39) 2(S)-[N-{2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-этил}- N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,12 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

40) 2(S)-(2-изопропилкарбамоилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,54 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

41) 2(S)-[N-(метилкарбамоил)-N, N'-диметилгидразинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,51 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

42) 2(S)-[N'-(N,N'-диметилкарбамоил)-N,N'-диметилгидразинокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,63 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

43) 2(S)-[N'-(морфолинокарбонил)-N, N'-диметилгидразинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,08 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

44) 2(S)-[N'-(изопропилкарбамоил)-N,N'-диметилгидразинокарбонилокси]-3- фенилпронионовая кислота.

R_f: 0,53 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

45) 2(S)-[N'-(бензилкарбамоил)-N,N'-диметилгидразинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,40 (этилацетат бензол уксусная кислота, 20 20 1, об/об).

46) 2(S)-(N'-изобутоксикарбонил-N, N'-диметилгидразинокарбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,34 (этилацетат бензол уксусная кислота, 20 20 1, об/об).

47) 2(S)-[N-(2-оксиэтил)-N-этиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,32 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

48) 2(S)-[N-метил-N-[2-{ N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино} -этил] - аминокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,33 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

49) 2(S)-{N-метил-N-{2-(N-изобутирил-N-метиламино)-этил}- аминокарбонилокси}-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 104 109^o C.

R_f: 0,43 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

50) 2(S)-N-метил-N-[2-(N-изовалерил-N-метиламино)-этил]- аминокарбонилокси-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 108 110^o C.

R_f: 0,54 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

51) 2(S)-[N-метил-N-[4-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}-бутил]- аминокарбонилокси}-3-фенилпропионовая кислота.

52) 2(S)-[N-{ 2-(N-метил-N-фенилкарбамоил)этил} -N-метил-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,25 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

53) 2(S)-[N-{2-(N-метил-N-изобутилкарбамоил)-этил}-N- метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,35 (хлороформ метанол уксусная кислота, 15 1 1, об/об).

54) 2(S)-[N-(4-морфолинокарбонилбутил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,27 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

55) 2(S)-(3-оксопиперидинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

56) 2(S)-[N-метил-N-(2-изобутилкарбамоилэтил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,24 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

57) 2(S)-[N-{4(N-метил-N-изопропилкарбамоил)-бутил}-N- метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,44 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

58) 2(S)-[N-(4-изопропилкарбамоилбутил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,30 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

59) 2(S)-[N-метил-N-[3-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}- пропил]-аминокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,21 (хлороформ метанол уксусная кислота, 10 1 1, об/об).

60) 2(S)-[N-метил-N-(3-морфолинокарбонилпропил)-аминокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,18 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

61) 2(S)-[N-метил-N-{3-(N-изопропил-N-метилкарбамоил)-пропил}- аминокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,19 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

62) 2(S)-[N-метил-N-{2-(П-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-этил}- аминокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

63) 2(S)-[N-[2-{N-метил-N-(2-пиколил)карбамоил}этил]-N- метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,19 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

64) 2(S)-[N-(2-циклопентилкарбамоилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,30 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

65) 2(S)-[N-{2-(2-метоксиэтилкарбамоил)-этил]-N-метиламино-карбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f:0,21 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

66) 2(S)-[N-(2-морфолинокарбамоилэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,16 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

67) 2(S)-[N-метил-N-[5-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}-пентил]- аминокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,33 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

68) 2(S)-[N-метил-N-(3-изопропилкарбамоилпропил)-аминокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,16 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

69) 2(S)-[N-метил-N-(3-оксо-5-метилгексил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,17 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

70) 2(S)-(2-ацетилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,41 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

71) 2(S)-(2-бутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,52 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

72) 2(S)-(2-изобутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,49 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

73) 2(S)-(2-бензоилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,47 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

74) 2(S)-(2-циклогексилкарбонилпергидропиридизин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,55 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

75) 2(S)-(2-ацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,22 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

76) 2(S)-(2-изобутирилкарбонилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,36 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

77) 2(S)-(2-метоксиацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,32 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

78) 2(S)-[2-(4-диметиламинобутирил)-пиразолидин-1-карбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,17 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

79) 2(S)-(2-бензоиламиноацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,32 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

80) 2(S)-(2-метилкарбамоилпиразолидин)-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

81) 2(S)-(2-морфолинокарбонилразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,21 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

82) 2(S)-[2-(N-трет-бутоксикарбонил-1-лейцил)пиразолидин-1-карбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

83) 2(S)-2-(N-ацетил-L-лейцил)пиразолидин-1-карбонилокси] -3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,22 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

84) 2(S)-[2-(Nα-трет-бутоксикарбонил-N^im-тозил-L-гистидил)- пиразолидин-1-карбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,16 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

85) 2(S)-(4-метилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,18 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

86) 2(S)-(4-метилкарбамоилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,11 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

87) 2(S)-[4-(трет-бутоксикарбонилглицил)-пиперазин-1-карбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f 0,24 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

88) 2(S)-[4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-карбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,13 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

89) 2(S)-(3-оксопирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f 0,46 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

90) 2(S)-(2-оксазолидинон-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,15 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

91) 2(S)-(2(R)-метил-3-(R-диметилкарбонилморфолинокарбонил-окси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол уксусная кислота, 30 1 1, об/об).

92) 2(S)-(2(S)-изобутил-4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,45 (хлороформ метанол уксусная кислота, 30 1 1, об/об).

93) 2(S)-(6(S)-3(S)-морфолинокарбонилметил-2-оксо-1,4- диазабицикло-[4.3.0]-нонан-4-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,10 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 48.

К раствору бензилового эфира 2(S)-[N-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовой кислоты (418 мг) в метаноле (5 мл), охлажденном до 0^o C, прибавляют 1 н. водный раствор NaOH (1,33 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После упаривания метанола водный раствор с остатками щелочи промывают хлороформом (5 мл х 2). Затем водный раствор подкисляют до рН 25 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (10 мл х 2). Экстракт промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и после высушивания над сульфатом магния и концентрирования при пониженном давлении получают 2(S)-N-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовую кислоту (315 мг).

R_f: 0,56 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

Приготовление 49.

К раствору бензилового эфира 2(S)-[N-(2-изопропилтиоэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3- фенилпропионовой кислоты (623 мг) в этаноле (10 мл) прибавляют 1 н. гидроксид калия при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Раствор упаривают в вакууме и остаток распределяют между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Водный слой отделяют и подкисляют до рН 2 10 раствором соляной кислоты, с последующим экстрагированием полученного продукта хлороформа (20 мл х 2). Экстракт промывают водой (30 мл) и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2(S)-[N-(2-изопропилтиоэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовую кислоту (485 мг).

R_f: 0,84 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

Приготовление 50.

В соответствии с методикой приготовления 48 или 49 получены следующие соединения:
1) 2(S)-[N-{2-(2-тиазолиламинокарбонил)этил}-N-метил-аминокарбонилокси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,56 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

2) 2(S)-[N-{ 2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)-этил} -N- метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

3) 2(S)-[N-(3-изобутилтиопропил)-N-метиламинокарбонил-окси] -3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

4) 2(S)-[N-(3-изобутилсульфонилпропил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,24 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

5) 2(S)-[N-(2-изопропилсульфонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,58 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

6) 2(S)-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,37 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

7) 2(S)-(3-тиазолидинкарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,44 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

8) 2(S)-н-(1-оксотиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 148,5 149,5^oC.

R_f: 0,17 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

9) 2(S)-(1,1-диоксотиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R_f:0,19 (этилацетат).

10) 2(S)-тиоморфолинокарбонилокси-3-фенилпропионовая кислота.

R_f: 0,54 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

11) 2(S)-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 162 163^oC.

R_f: 0,19 (хлороформ метанол уксусная кислота, 16 1 1, об/об).

12) 2(S)-(1,1-диоксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенил-пропионовая кислота.

Т. пл. 92,5 93,5^oC.

Приготовление 51.

1) К раствору N-трет-бутоксикарбонил-1-циклогексилаланина (7073 г) в сухом тетрагидрофуране (200 мл), который охлажден до -78^oC, прибавляют по каплям раствор, содержащий изопентилмагнийбромид, полученный из бромистого изопентила (46,4 г) и магния (7,47 г), растворенный в сухом тетрагидрофуране (500 мл). После того, как закончат прибавление указанного раствора, реакционную смесь нагревают до температуру окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (500 мл). Полученную смесь экстрагируют простым эфиром (500 мл х 2), и после соединения экстракта, высушивания над сульфатом магния и упаривания получают масло (10,1 г). Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1 кг) (в качестве элюента используют 10 этилацетат в гексане) с выходом 2(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексил-3-(S)окси-6-метил-гептана (3,03 г).

R_f: 0,67 (бензол этилацетат, 4 1, об/об).

[α]²_D⁰ 23,46^o (C 1,0, MeOH)
2) Раствор 2(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (600 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0^o C в течение 30 мин. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают 2(S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (412 мг) в виде масла.

R_f: 0,63 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

3) К раствору Nα-трет-бутоксикарбонил-Nα-метил-N^im-тозил-L-гистидина (2,77 г) и 2(S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (1,49 г) в сухом хлористом метилене (60 мл), охлажденном до 0^o C, прибавляют N-этил-N-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид (1,25 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (200 мл) и полученный раствор промывают поочередно 0,5 раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния и сгущают при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией в силикагеле, используя в качестве элюента 1 раствор метанола в хлороформе, с выходом 2(S)-(N-трет-бутоксикарбонил-Nα-метил-N^im-тозил-L-гистидил)- амино-1-циклогексил-3-(S)-окси-6-метилгептана (1,61 г) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 55 58^oC.

R_f 0,56 (бензол этилацетат уксусная кислота, 20 20 1, об/об).

4) Раствор 2(S)-(Nα-трет-бутоксикарбонил-Nα-метил-N^im-тозил-L-гистизил)- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (1,20 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивают при -5^oC в течение 3 ч. После концентрирования полученной смеси в вакууме осадок растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают 2(S)-(N-метил-N-тозил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-5- метилгептан (982 мг) в виде масла.

R_f: 0,67 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Приготовление 52.

1) Раствор, содержащий 2(S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексил-3-окси-6-метилгептан (100 мг) в смеси хлористого метилена (58,2 г) с диоксаном (400 мл), перемешивают при температуре в интервале 20 30^oC в течение 1,5 ч. Затем прибавляют хлористый метилен (500 мл) и воду (500 мл) и отделенный водный слой экстрагируют хлористым метиленом (300 мл). Органические слои соединяют и промывают поочередно 5 раствором соляной кислоты (400 мл), 25 аммиачной водой (300 мл) и водой (300 мл). Растворитель упаривают и маслянистый остаток растворяют в изопропиловом спирте (420 мл). Полученный раствор по каплям прибавляют к раствору L-винной кислоты (34,4 г) в воде (52 ил) и изопропиловом спирте (570 мл) при температуре 70 80^oC.

После охлаждения, полученный осадок собирают фильтрованием с выходом неочищенной соли L-винной кислоты 2(S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (51,9 г).

Т. пл. 114 119^oC.

[α]²_D⁵ 9,5 (с 1,0, 50 водный метанол).

2) Указанную неочищенную соль (51,9 г) растворяют в изопропиловом спирте (986 мл) при нагревании с обратным холодильником. Раствор фильтруют и к фильтру прибавляют воду (52 мл). После охлаждения образовавшийся осадок собирают фильтрованием и после высушивания получают очищенную соль L-винной кислоты 2(S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (46,7 г).

Т. пл. 119 122^oC.

[α]²_D⁵ 10,5 (с 1,0, 50 водный метанол).

3) К смеси, состоящей из очищенной соли L-винной кислоты 2(S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (46,7 г) и хлористого метилена (374 мл), прибавляют 25 аммиачную воду (140 мл) и воду (47 мл). Отделенный органический слой промывают водой (140 мл) и после упаривания растворителя получают 2(S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (28,1 г).

Пример 1. К раствору, содержащему 2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионовую кислоту (86 г) и 2(S)-(Nα-метил-N^im-тозил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан (150 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному до 0^oC, прибавляют хлоргидрат N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (60 мг). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 6 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают 5 соляной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в N, N-диметилформамиде (20 мл) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина (326 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают водой 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магия и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ метанол, 8 1, об/об) с выходом 2(S)-[Nα-2(S-морфолинокарбонилокси-3-фенил-пропионил)- Nα-метил-L-гистидил]амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (98,2 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 91 95^oC.

R_f: 0,61 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

Пример 2. К раствору, содержащему 2(S)-N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси-3-фенилпропионовую кислоту (449 мг) и 2(S)-(Nα-метил-N^im-тозил-L-гистидил)- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (300 мг) в сухом хлористом метилене (30 мл), охлажденному до 0^o C, прибавляют хлоргидрат N-этил-N-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (140 мг). Реакционную смесь перемешивают при 5^oC в течение ночи. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают 5 соляной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина (650 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор последовательно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки осадка тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ метанол, 6 1, об/об). получают 2(S)-[N-[2(S)-[N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламино-карбонилокси-3- фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-цикло-гексил-3(S)-окси-6- метилгептан (221 мг) в виде аморфного порошка.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

Пример 3. К раствору, содержащему 2(S)-[N-метил-N-[2-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино] -этил] - аминокарбонилокси-3-фенилпропионовую кислоту (222 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденном до 0^o C, прибавляют хлористый оксалил (0,051 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в хлористом метилене (5 мл) и полученный раствор прибавляют к смеси из 2(S)-Nα-метил-N^im-тозил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептана (300 мг) и триэтиламина (57 мг) в метиленхлориде (10 мл) при 0^oC. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промывают 5 соляной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают тонкослойной хроматографией в силикагеле (хлороформ метанол, 9 1, об/об) с выходом 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[2-{N-(морфолинокаpбонил)-N-метиламино}- этил] -аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)окси-6-метилгептан (297 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 69 74^oC.

R_f: 0,45 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Пример 4. К раствору, содержащему 2(S)-[N-метил-N-{2-(N-изобутирил-N-метиламино)-этил} - аминокарбонилокси]-3-фенил-пропионовую кислоту (217 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденном до 0^o C, прибавляют хлористый оксалил (0,054 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в сухом метиленхлориде (5 мл) и полученный раствор прибавляют к раствору, содержащему 2(S)-(Nα-метил-N^im-тозил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3-(S)- окси-6-метилгептан (300 мл) и триэтиламин (63 мг) в хлористом метилене (10 мл) при 0^oC. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), а затем полученный раствор промывают последовательно 5 соляной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в N, N-диметилформамиде (15 мл) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина (650 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), а полученный раствор поочередно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой. Затем высушивают и концентрируют в вакууме. Осадок очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ метанол, 9 1, об/об) с выходом 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-{ 2-(N-изобутирил-N-метиламино)-этил} - аминокарбонилокси]-3-фенилпропионил Nα-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (295 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 68 72^oC.

R_f: 0,46 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Пример 5. В соответствии с методикой примеров 1 4 получены следующие соединения:
1) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(N, N-диэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} - Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 75 79^oC.

R_f: 0,61 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

2) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(2-метоксиэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} - Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 80 84^oC.

R_f: 0,45 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

3) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-метоксикарбонилметил-N-метиламино-карбонилокси)-3- фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-цикло-гексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 84 87^oC.

R_f: 0,55 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

4) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-{ N-(2-оксиэтил)-N-метиламинокарбонил-окси} -3- фенилпропионил] -N-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-окси-5- метилгептан.

Т. пл. 82 86^oC.

R_f: 0,57 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

5) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(N-ацетил-N-метил-N-метилгидразино-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 82 92^oC.

R_f: 0,68 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

6) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(S)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 71 76^oC.

R_f: 0,31 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

7) 2(S)-[N-{ 2(S)-(N-н-бутил-N-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -N- метил-1-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 67 71^oC.

R_f: 0,27 (хлороформ метанол 10 1, об/об).

8) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(N-метил-N-фенэтиламинокарбонилокси)-3-фенил-пропионил} Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил-гептан.

Т. пл. 66 69^oC.

R_f: 0,30 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

9) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(2(R)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 73 79^oC.

R_f 0,41 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

10) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-н-бутил-N-метиламинокарбонил-окси)-3-фенилпропионил] Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 67 71^oC.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

11) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-метил-N-фениламинокарбонил-окси)-3-фенилпропионил}
Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 83 87^oC.

R_f: 0,83 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

12) 2(S)-[Nα-{ 2((S)-(2(S)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил-N-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т.пл. 94 101^oC.

R_f: 0,29 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

13) 2(S)-[Nα-(2(S)-гексаметиленаминокарбонилокси-3-фенилпропионил)- Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 71 77^oC.

R_f: 0,36 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

14) 2(S)-[Nα-2(S)-(2(R)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 93 99^oC.

R_f: 0,30 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

15) 2(S)-[Nα-(S)-{ N-(1(R)-морфолинокарбонилэтил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 92 97^oC.

R_f: 0,42 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

16) 2(S)-[N-[2(S)-{ N-(2-диметиламинокарбонилэтил)- N-метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 55 60^oC.

R_f: 0,39 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

17) 2(S)-[Nα-{2(S)-(N-морфолинокарбонилметил-N-метиламинокарбонил-окси]- 3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 91 94^oC.

R_f: 0,49 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

18) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(N-диметиламинокарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)- 3-фенилпропионил} -N^a-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 79 83^oC.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

19) 2(S)-[N^a-[2(S)-{ N-н-бутиламинокарбонилметил)-N- метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропионил]-N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 77 81^oC.

R_f: 0,55 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

20) 2(S)-[N^a-[2(S)-{N-(4-пиколиламинокарбонилметил)-N- метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионил]-N^a-метил-1-гистидил- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 80 89^oC.

R_f: 0,36 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

21) 2(S)-[N^a-[2(S)-{ N-(N-метил-N-фенэтиламинокарбонил-метил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-(3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 72 80^oC.

R_f: 0,42 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

22) 2(S)-[N^a-[2(S)-(2(R)-диметиламинокарбонилпирролидин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил} -N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 100 102^oC.

R_f: 0,70 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

23) 2(S)-[N^a-{ 2(S)-(6(S)-2-оксо-1,4-диазабицикло-[4.3.0]-нонан-4- карбонилокси)-3-фенилпропионил} -N^a-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3-(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 91 96^oC.

R_f: 0,42 (метанол хлороформ, 10 об/об).

24) 2(S)-[N^a-{2(S)-(4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-N^a-метил-L-гистидил]амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 81 85^oC.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

25) 2(S)-[N^a-{ 2(S)-(3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил} -N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 108 112^oC.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

26) 2(S)-[N^a-{ 2(S)-(N-изобутоксикарбонилметил-N- метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 58 60^oC.

R_f: 0,62 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

27) 2(S)-[N^a-{ 2(S)-(N-метил-N-фенэтилоксикарбонилметиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -N^a-метил-1-гистидил] амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 54 57^oC.

R_f: 0,64 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

28) 2(S)-[N^a-[2(S)-{N-метил-N-(5-метил-2-оксогексил)- аминокарбонилокси} -3-фенилпропионил-N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 65 67^oC.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

29) 2(S)-[N^a-[2(S)-{метил-N-(2-окси-5-метилгексил)- аминокарбонилокси-} -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 76 78^oC.

R_f: 0,24 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

30) 2(S)-[N^a-[2(S)-{ N-метил-N-(2-оксопропоксикарбонилметил)- аминокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 65 68^oC.

R_f: 0,78 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

31) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{ 2-(этоксикарбонилметиламинокарбонил)- этил}-N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионил-N^a-метил-L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 72 75^oC.

R_f: 0,44 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

32) 2(S)-[N^a-[2(S)-(2(S)-метоксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-N^a-метил-L-гистидиламино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 72 77^oC.

R_f: 0,44 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

33) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{ 2-(2-морфолиноэтиламинокарбонил)-этил}-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 60 64^oC.

R_f: 0,26 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

34) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{ 2-(2-пиколиламинокарбонил)-этил}-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -NN^a-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 64 67^oC.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

35) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{ 2-{N-{2-[(2-пиридил)этил-N- метиламинокарбонил] -этил]-N-метиламинокарбонилокси]-3-фенилпропионил]- N^a-метил-1-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 55 58^oC.

R_f: 0,17 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

36) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{ 2-(3-пиколиламинокарбонил)-этил}-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -N-метил-L-гистидил] амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 67 71^oС.

R_f: 0,44 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

37) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-[2-{N-(2-пиридил)-N-метиламино-карбонил]- этил]-N-метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -N^a-метил-1]- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 73 77^oC.

R_f: 0,27 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

38) 2(S)-[N^a-[2(S)-{ N-(2-изопропиламинокарбонилэтил)-N- метиламиокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

R_f: 0,49 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

39) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{ 2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-этил} -N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 65 71^oC.

R_f: 0,17 (хлороформ метанол: 9 1, об/об).

40) 2(S)-[N^a-[2(S)-{N-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 66 72^oC.

R_f: 0,45 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

41) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{2-(2-тиазолиламинокарбонил)-этил}-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 100 106^oC.

R_f: 0,45 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

42) 2(S)-[N^a-[2(S)-[N-{ 2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)- этил} -N-метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил]-N-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)окси-6-метилгептан.

Т. пл. 67 73^oC.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

43) 2(S)-[N^a-{ 2(S)-(2-изопропилкарбамоилпиразолидин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил} -N^a-метил-L-гистидиламино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 86 89^oC.

R_f: 0,46 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

44) 2(S)-[N^a-[2(S)-{ N'-(метилкарбамоил)-N,N'- диметилгидразинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -N^a-метил-L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 112 116^oC.

R_f: 0,50 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

45) 2(S)-[N^a-[2(S)-{ N'-(N, N-диметилкарбамоил)-N,N'- диметилгидразинокарбонилокси} -3-фенилпропионил]-N^a-метил-L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 75 79^oC.

R_f: 0,54 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

46) 2(S)-[N^a-[2(S)-{N'-(морфолинокарбонил)-N,N'- (диметилгидразинокарбонилокси}-3-фенилпропионил}-N-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метиленгептан.

Т. пл. 86 92^oC.

R_f: 0,42 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

47) 2(S)-[N^a-[2(S)-{ N-(изопропилкарбамоил)-N, N'- диметилгидразинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -N-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 94 99^oC.

R_f: 0,54 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

48) 2(S)-[N-[2(S)-{ N'-(бензилкарбамоил)-N,N'- диметилгидразинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -Nα-метил-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метиленгептан.

Т. пл. 99 104^oC.

R_f: 0,31 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

49) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ (N-изобутоксикарбонил-N, N- диметилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропионил-N-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 74 77^oC.

50) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-оксиэтил)-N-этиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионил]-N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 80 84^oC.

R_f: 0,53 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

51) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-{ 2(N-изовалерил-N-метиламино)-этил] - аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил-N-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 68 72^oC.

R_f: 0,44 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

52) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[4-{ N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}- бутил] -аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 64 67^oC.

R_f: 0,35 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

53) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-{2-(N-метил-N-фенилкарбамоил)-этил}-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 67 71^oС.

R_f: 0,47 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

54) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{2-(N-метил-N-изобутилкарбамоил)-этил}-N-метил-L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 73 79^oC.

R_f: 0,50 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

55) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(4-морфолинокарбонилбутил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 72 78^oС.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

56) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(3-оксопиперидинкарбонилокси)-3-фенилпропионил]-Nα- метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 86 90^oC.

R_f: 0,41 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

57) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-метил-N-(2-изобутилкарбамоилэтил)- аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 78 83^oC.

R_f: 0,54 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

58) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{4-(N-метил-N-изопропилкарбамоил)-бутил]-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил-гептан.

Т. пл. 64 71^oC.

R_f: 0,46 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

59) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(4-изопропилкарбамоилбутил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 74 80^oC.

R_f: 0,41 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

60) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[3-{ N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}- пропил] -аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 62 66^oC.

R_f: 0,51 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

61) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-метил-N-(3-морфолинокарбонилпропил)- аминокарбонилокси} -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 60 63^oC.

R_f: 0,39 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

62) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-{3-N-изопропил-N-метилкарбамоил)-пропил}- аминокарбонилокси]-3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 70 72^oC.

R_f: 0,41 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

63) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-{ 2-(N-третбутоксикарбонил-N-метиламино)- этил} -аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 61 65^oC.

R_f: 0,50 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

2(S)-[Nα-[2(S)-[N-[2-{ N-метил-N-(2-пиколил)-карбамоил} -этил] -N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 65 69^oС.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

65) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(2-циклопентилкарбамоилэтил-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил-N-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 86 92^oC.

R_f: 0,68 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

66) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-{ 2-[2-метоксиэтилкарбамоил)-этил}-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 58 74^oC.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

67) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(2-морфолинокарбамоилэтил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 92 98^oC.

R_f: 0,39 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

68) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(3-изобутилпропил)-N-метиламинокарбонилокси} -3- фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 62 68^oC.

R_f: 0,53 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

69) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(3-изобутилсульфонилпропил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -N-метилгистидил] -амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 77 82^oC.

R_f: 0,57 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

70) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[5-{ N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}- пентил-иминокарбонилокси] -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 58 61^oC.

R_f: 0,33 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

71) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-метил-N-(3-изопропилкарбамоилпропил)- аминокарбонилокси} -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидиламино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 62 66^oC.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

72) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-метил-N-(3-оксо-5-метилгексил)-аминокарбонилокси} -3- фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 62 72^oC.

R_f: 0,32 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

73) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-изопропилтиоэтил)-N-метиламинокарбонилокси]-3- фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 70 74^oC.

R_f: 0,46 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

74) 2(S)-[Nα-[2(S)-{N-(2-изопропилсульфонилэтил)-N- метиламинокарбонилокси] -3-фенилпропионил]-N-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 68 71^oC.

R_f: 0,42 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

75) 2(S)-[Nα-[2(S)-(2-ацетилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 80 84^oC.

R_f: 0,39 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

2(S)-[Nα-{2(S)-(2-бутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 73 77^oC.

R_f: 0,58 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

77) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-изобутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 73 81^oC.

R_f: 0,36 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

78) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-бензоилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 77 82^oC.

R_f: 0,49 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

79) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 70 76^oC.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

80) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(2-ацетилпиразолидин-1-карбонилокси-3- фенилпропионил}-N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 77 82^oC.

R_f: 0,30 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

81) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-изобутирилпиразолидин)-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-Nα-метил-N-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 66 73^oC.

R_f: 0,33 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

82) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(2-метоксиацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-2(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 80 85^oC.

R_f: 0,34 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

83) 2(S)-[Nα-{2(S)-{2-(4-диметиламинобутирил)-пиразолидин-1- карбонилокси} -3-фенилпропионил]-N-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 58 63^oC.

R_f: 0,05 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

84) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(2-бензоиламиноацетилпиразолидин-1- карбонилокси]-3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

R_f: 0,35 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

85) 2(S)-[Nα-{2(S)-(метилкарбамоилпиразолидин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 80 83^oC.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

86) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2-морфолинокарбонилпиразолидин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 79 87^oC.

R_f: 0,28 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

87) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ 2-(N-трет-бутоксикарбонил-L-лейцил)-пиразолидин-1- карбонилокси] -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 83 89^oC.

R_f: 0,39 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

88) 2(S)-[Nα-[2(S)-{2-(N-ацетил-L-лейцил)-пиразолидин-1-карбонилокси}-3- фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидиламино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 85 93^oC.

R_f: 0,26 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

89) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ 2-(Nα-трет-бутоксикарбонилоксигистидил)- пиразолидин] -1-карбонилокси-3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 74 81^oC.

R_f: 0,21 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

90) 2(S)-[Nα-{2(S)-(4-метилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил]- Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 82 86^oC.

R_f: 0,19 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

91) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(4-метилкарбамоилпиперазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил}-N-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 107 112^oC.

R_f: 0,37 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

92) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ 4-(трет-бутоксикарбонилглицил)-пиперазин-1- карбонилокси} -3-фенилпропионил-N-метил-L-гистидиламино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 84 89^oC.

R_f: 0,19 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

93) 2(S)-[Nα-[2(S)-{ 4-(морфолинокарбонил)-пиперазин-1-карбонилокси}-3- фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 81 88^oC.

R_f: 0,24 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

94) 2(S)-[Nα-{2(S)-(3-оксипирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}- Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 80 84^oC.

R_f: 0,40 (хлороформ метанол, 89 1, об/об).

95) 2 (S)-[Nα-{2(S)-(2-оксазолидинон-3-карбонилокси)-3-фенилпропионил}- Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 82 89^oC.

R_f: 0,25 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

2(S)-[Nα-{ 2(S)-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)окси-6- метилгептан.

Т. пл. 69 74^oC.

R_f: 0,38 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

97) 2(S)-[Nα-{2(S)-(тиазолидинкарбонилокси)-3-фенилпропионил}-Nα-метил-L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 76 82^oC.

R_f: 0,34 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

98) 2(S)-[Nα-{2(S)-(1-оксотиазолидин-3-карбонилокси-3-фенилпропионил]-Nα- метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 90 96^oC.

R_f: 0,22 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

99) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(1,1-диоксотиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионил} Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

100) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(тиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -Nα- метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 78 82^oС.

R_f: 0,36 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

101) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -Nα- метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 90 96^oC.

R_f: 0,93 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

102) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(1,1-диоксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 99 103^oC.

R_f: 0,31 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

103) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(R)-метил-3(R)- диметилкарбамоилморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-Nα-метил-L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 92 97^oC.

R_f: 0,45 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

104) 2(S)-[Nα-{2(S)-(2(S)-изобутил-4-метил-3-оксопиперазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил} -Nα-метил-L-гистидил] -амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 88 92^oC.

R_f: 0,50 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

105) 2(S)-[Nα-{2(S)-(6(S)-3(S)-морфолинокарбонилметил-2-оксо-1,4- диазабицикло-[4.3.0] -нонан-4-карбонилокси)-3-фенилпропионил} -Nα- метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 113 117^oC.

R_f: 0,37 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Пример 6.

1) К раствору, содержащему N-трет-бутоксикарбонил-L-гистидил (365 мг) и 2(S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (294 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл), охлажденном до 0^oC, прибавляют раствор дифенилфосфорилазида (390 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) и триэтиламине (144 мг). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промывают 10 раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом 2(S)-(N-трет-бутоксикарбонил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептана (384 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 96 100^oC.

R_f: 0,47 (хлороформ метанол уксусная кислота, 9 1 1, об/об).

2) Раствор, содержащий 2(S)-(N-трет-бутоксикарбонилгистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан (383 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл), перемешивают при температуре 0^oC в течение 30 мин. После упаривания смеси в вакууме остаток растворяют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 2(S)-(L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (275 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 126 130^oC.

R_f: 0,11 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

3) К смеси, состоящей из 2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионовой кислоты (120 мг) и 2(S)-(L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (142 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл), охлажденном до 0^o C, прибавляют раствор дифенилфосфорилазида (108 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) и триэтиламине (40 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор поочередно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ метанол, 6 1 об/об) с выходом 2(S)-[Nα-(2-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионил)-L-гистидиламино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (177 мг) в виде аморфного порошка.

R_f: 0,63 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

Пример 7.

В соответствии с методикой примера 6 получены следующие соединения:
1) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-(N, N-диэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -L- гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 73 77^oC.

R_f: 0,49 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

2) 2(S)-[Nα-{2(S)-{N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонил-окси-3- фенилпропионил] -1-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 82 86^oC.

R_f: 0,49 (хлороформ метанол, 9 1, об/об).

3) 2(S)-[Nα-{ 2(S)-{N'-(морфолинокарбонил)-N,N'- диметилгидразинокарбонилокси} -3-фенилпропионил] -L-гистидил] амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 76 80^oC.

R_f: 0,48 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Пример 8.

Раствор, содержащий 2(S)-[Nα-[(2(S)-[N-метил-N-2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)- этил} -аминокарбонилокси]-3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил] - амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (114 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0^oC в течение 1 ч. После упаривания растворителя полученный остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и раствор последовательно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2(S)-[Nα-{2(S)-{N-метил-N-(2-метиламиноэтил)-аминокарбонилокси]-3- фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6- метилгептан (88 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 65 68^oC.

R_f: 0,20 (хлороформ метанол, 6 1, об/об).

Пример 9.

1) К раствору, содержащему 2(S)-(Nα-трет-бутоксикарбонил-Nα-метил-N^im-тозил-L-гистидил)- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (200 мг) в тетрагидрофуране (2 л) и метаноле (500 мл), прибавляют 1-оксибензотиазол (128,1 г) и 3-(N, N-диметиламино)-пропиламино (32,3 г) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (800 мл). Полученный раствор поочередно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в трифторуксусной кислоте (500 мл) с хлористым метиленом (500 мл), а затем полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в воде (1 л). Для нейтрализации раствора прибавляют 28 гидроокись аммония, и затем раствор экстрагируют хлористым метиленом (1 л х 2). Соединенный экстракт последовательно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира (2 л) с выходом 2(S)-(Nα-метил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (46 г).

R_f: 0,16 (хлороформ метанол уксусная кислота, 8 1 1, об/об).

2) К раствору, содержащему 2(S)-(Nα-метил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (900 мг) и триэтиламин (494 мг) в хлористом метилене (20 мл), прибавляют хлористый тритил (696 мг) при температуре 0^oC. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор последовательно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2(S)-(Nα-метил-N^im-триэтил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептан (1,46 г) в виде аморфного порошка.

R_f: 0,43 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

3) К раствору, содержащему 2(S)-[N-метил-[2-{N-морфолинокарбонил)-N-метиламино}-этил]- аминокарбонилокси-3-фенилпропионовую кислоту (976 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденном до 0^oC, прибавляют оксалилхлорид (0,22 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, а затем прибавляют к раствору 2(S)-(Nα-метил-N^im-триэтил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)- окси-6-метилгептана (1,40 г) и N-метилморфолина (502 мг) в хлористом метилене (20 мл) при 0^oC. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор промывают поочередно 5 соляной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[2-{ N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино} - этил] -аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил]-Nα-метил-N^im- тритил-1-гистидиламино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (2,21 г) в виде аморфного порошка.

R_f: 0,80 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

4) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[2-{ N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино} - этил] -аминокарбонилокси]-3-фенилпропионил]-Nα-метил-N^im- тритил-L-гистидил] -амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (1,00 г) растворяют в 50 растворе уксусной кислоты (200 мг) с последующим нагреванием при температуре 60^oC в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный трифенилкарбинол отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Полученный раствор последовательно промывают 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5 этанол в хлороформе используют в качестве элюента) с выходом 2(S)-[Nα-2(S)-[N-метил-N-[2-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино} - этил]-аминокарбонилокси]-3-фенилпропионил]-N-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метил-гептана (700 мг) в виде аморфного порошка.

R_f: 0,45 (хлороформ метанол, 10 1, об/об).

Пример 10.

К раствору, содержащему 2(S)-[Nα-[2((S)-{N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N- метиламинокарбонилокси} -3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (4,55 г) в этаноле (50 мл), охлажденном до 0^oC, прибавляют 4 н. хлороводоpод в растворе диоксана (1,9 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин и растворитель упаривают при пониженном давлении. Осадок кристаллизуют из этанола (5 мл) в смеси с этилацетатом (150 мл) с выходом 2(S)-[Nα-[2(S)-{ N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N- метиламинокарбоилокси] -3-фенилпропионил] -Nα-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (3,93 г).

Т. пл. 175 177^oC.

[α]²_D⁰ 51,93^o (c 1,0, МеОН)
Пример 11.

В соответствии с методикой примера 10 получены следующие соединения:
1) 2(S)-[Nα-[2((S)- [N-метил-N-{ 2-(N-изобутирил-N-метиламино)-этил} - аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил-Nα-метил-L-гистидил]-амино-1- циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана монохлоргидрат.

Т. пл. 118 122^oC.

2) 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N] -2-{ N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}- этил]-аминокарбонилокси]-3-фенилпропионил]-Nα-метил-L-гистидил]- амино-1-циклогексил-3i(S)-окси-6-метилгептана монохлоргидрат.

Т. пл. 108 116^oC.

Формула изобретения

1. Аминокислотные производные формулы

где R¹ низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из ацила, гидроксила, низшего алкокси, фенила, низшего алкилтио и группы формулы

где R⁵ водород или ацетил;
R⁶ водород или низший алкил, фенил или амино, необязательно замещенный заместителем(ми), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила и ацила;
R² водород или низший алкил, или R¹ и R², взятые с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино, тиоморфолино, его 1-оксид или 1,1-диоксид, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, пирролин-1-ил, тиазолидин-3-ил, его 1-оксид или 1,1-диоксид, оксазолидин-3-ил, пергидропирадазин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, гексаметиленимино или 1,4-диазабицикло-(4.3.0)нонан-4-ил, каждый из которых может быть замещен заместителем(ми), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, окси(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, ацил(низшего)алкила, оксо или ацила;
R³ водород или низший алкил;
R⁴ низший алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, низшего алкокси, фенила, низшего алкилтио, группы формулы

где R⁹ и R¹⁰ каждый водород, фенил, цикло(низший)алкил, тиазолил, пиридил, морфолино или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкоксикарбонила, низшего алкокси, фенила, тиазолила, пиридила и морфолино, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино, тиморфолино, его 1-оксид или 1,1-диоксид, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, пирролин-1-ил, тиазолидин-3-ил, его 1-оксид или 1,1-диоксидоксазолидин-3-ил, пергидропирадазин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, гексаметиленимино или 1,4-диазабицикло(4.3.0)нонан-4-ил, каждый из которых может быть замещен низшим алкилом;
R¹¹ фенил, цикло(низший)алкил, низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкокси и моно- или ди(низший)алкиламино, или низший алкокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из низших алканоила и фенила, и группы формулы

где R⁵ водород или группа формулы

где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый имеет указанные значения;
R⁶ водород или низший алкил, фенил или амино, необязательно замещенный заместителем(ми), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила и группы формулы

где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый имеет указанное значение;
R² водород или низший алкил;
или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино, тиоморфолино, его 1-оксид или 1,1-диоксид, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, пирролин-1-ил, тиазолидин-3-ил, его 1-оксид или 1,1-диоксид, оксазолидин-3-ил, пергидропиридазин-1-ил, 1,4-дигидро-пиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, гексаметиленимино или 1,4-диазабицикло(4.3.0)нонан-4-ил, каждый из которых может быть замещен заместителем(ми), выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, окси(низшего)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, морфолинокарбонил(низшего)алкила, тиоморфолинокарбонил(низшего)алкила, пиперидинокарбонил(низшего)алкила, 4-метил-1-пиперазинилкарбонил(низшего)алкила, 1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридилкарбонил(низшего)алкила, оксо, аминозащищенного или незащищенного аминокислотного остатка и группы формулы
;
R¹¹-CO- или -SO₂-,;
где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют указанные значения.

3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R¹ низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, низшего алкокси, фенила, низшего алкилтио, группы формулы

R¹¹-CO- или -SO₂-
и группы формулы
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R¹ низший алкил, замещенный группой формулы

где R⁹ и R¹⁰ каждый водород или низший алкил или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что оно представляет собой 2(S)-[[Nα-[2(S)-{ N(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламино-карбонилокси}- 3-фенилпропионил] метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан или его гидрохлорид.

6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R¹ низший алкил, замещенный группой формулы

где R⁵ водород
или группа формулы

где R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом водорода, к которому они присоединены, образуют морфолино;
R¹¹ низший алкил;
R⁶ водород или низший алкил.

7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что оно представляет собой 2(S)-[[Nα-[2(S)-[N-метил-N-[2-{N-(морфолинокарбонил)- N-метиламино}этил]аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил)-Nα-метил-L-гистидил] амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан или его гидрохлорид.

8. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что оно представляет собой 2(S)-[Nα-[2(S)-[N-метил-N-{ 2-(N-изобутирил-N- метиламино)-этил}аминокарбонилокси] -3-фенилпропионил] --Nα- метил-L-гистидил)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан или его гидрохлорид.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая действие ренина, отличающаяся тем, что содержит эффективное количество соединения по п.1 в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым по существу нетоксичным носителем или экципиентом.

10. Соединение по п. 1, обладающее ингибирующей действие ренина активностью.

Приоритет по признакам:
22.06.87 при R¹ аминогруппа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из группы, содержащей низший алкил, или низший алканоил, или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, низшего алкокси и фенила, R² - водород или низший алкил, или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, пирролин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил или гексаметиленимино, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкила, окси(низшего)алкила, R³ водород или низший алкил, R⁴ низший алкил;
30.10.87 при R¹ аминогруппа, замещенная низшим алкилом и заместителем, выбранным из группв, содержащей ацил ил низший алкил, замещенный ацилом, R² водород или низший алкил или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ил, пиперидино, пиперазин-1-ил, пирролин-1-ил, 1,4-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил или гексаметиленамино, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из низшего алкокси(низшего)алкила, оксо или ацила; пиразолидин-1-ил, тиазолидин-3-ил, оксазолидин-3-ил, пергидропирадазин-1-ил или 1,4-диазабицикло-[4.3.0]нонан-4-ил, каждый из которых может быть выбран из группы, состоящей из низшего алкила, окси(низшено)алкила, низшего алкокси(низшего)алкила, оксо или ацила, R³ водород или низший алкил, R⁴ низший алкил;
07.03.88 при R¹ низший алкил, замещенный группой формулы

где R⁵ ацил и R⁶ водород или низший алкил, R² - водород или низший алкил, R³ водород или низший алкил, R⁴ - низший алкил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4