Способ получения арилоксиоксипропилен- пиперазинилацетанилидов, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотноаддитивных солей

 

Использование: в медицине, в частности в качестве кардиоселективных соединений, предотвращающих блокаду поступления кальция, а также в качестве средств для лечения сердечно-сосудистой системы, инфаркта-миокарда. Сущность изобретения: продукт - соединение ф-лы 1, где R¹ - водород, низший алкил или алкокси; R² - водород, низший алкилтио или алкокси, галоид или трифторметил; R³ - водород, низший алкил, алкокси, галоид или СN; R⁴ - водород, низший алкокси; R⁵ - водород, низший алкил; R⁶ - водород, низший алкил, ацил или алкокси; R⁷ - водород, низший алкокси, трифторметилгалоген или вместе с R⁶ - группа: -CH= CH-CH=CH-; R⁸ - водород, низший алкил, алкокси, аминокарбонилметил, CN, галоид, диалкиламиногруппа; R⁹ и R¹⁰ - водород, алкокси; R¹¹ и R¹² - водород, алкил; W - кислород. Реагент 1: производные пиперазина, включающее одну из боковых целей соединения ф-лы 1. Реагент 2: источник другой боковой цепи.

т

Новые соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и кислотно-аддитивные соли, в которых R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфонил, N-замещенный или N-незамещенный алкиламидо, за исключением того, что, если R¹ метил, то R⁴ не означает метил, или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂O R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, низший ацил, аминокарбонилметил, арил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, ди-низший алкиламино, или R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН R⁷ и R⁸ вместе образуют -ОСН₂O-, R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород или низший алкил, и W кислород или сера.

Указанные кардиоселективные соединения предотвращают блокаду поступления кальция и поэтому оказываются полезными при лечении болезней сердечно-сосудистой системы, в том числе расстройств ритма сердечных сокращений, ангины в состоянии покоя и при движении организма, инфаркта миокарда.

Изобретение относится к соединениям, композициям и методам, пригодным для лечения больных, страдающих блокадой поступления кальция. Особенно полезными в этом отношении являются соединения, в которых пиперазин, через один атом азота, связан с фрагментом арилокси или арилтио связью оксипропилена или алканоилоксипропилена, а через другой атом азота с остатком ацетанилида.

Известно большое количество соединений, воздействующих на различные физиологические системы, относящиеся к контролю нервов, выделяющих адреналинподобные вещества.

Сходные с соединениями настоящего изобретения соединения описаны в патенте Бельгии N 806380 (Патент США N 3944549), и включают 1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-(2,6-диметилфенил-ацетанилидо)пипера- зин, далее в следующих ссылках: Л. Станкевициене и др. Матер. Междун. Научн. Конф. Каунас, Мед. Инст. 25-ый, 1976, опубликованы 1977, страницы 322 323 (Chem. Abstr. 90, 54907c, (1979)), и патент Франции N 2267104. Дальнейшие интересные в этой области ссылки находятся в патентах США N 3360529, 3496183, 3829441, 3879401, 3944549, 4059621, 4302469, 4315939, 4335126, 4353901, которые все включены в данную заявку в качестве уровня техники. Соединения, блокирующие поступление кальция, применяют, чтобы добиться симптомов болезней сердечно-сосудистой системы, как, напр. инфаркта миокарда, недостаточности работы сердца вследствие застоя крови, ангины и расстройства ритма сердечных сокращений. Настоящее изобретение относится к группе кардиоселективных соединений, пригодных для лечения этих болезней сердечно-сосудистой системы.

В одном отношении настоящее изобретение относится к производным пиперазина общей формулы (I):

и их фармацевтически приемлемым сложным эфирам и кислотно-аддитивным солям, в которых
R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфонил, N-замещенный, или N-незамещенный алкиламидо, за исключением того, что, если R¹ метил, то R⁴ не означает метил, или
R² и R³ вместе образуют -ОСН₂O-,
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, ди-низший алкиламино, или
R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-,
R⁷ и R⁸ вместе образуют -ОСH₂O-,
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород или низший алкил, и
W водород или сера.

Эти кардиоселективные соединения являются пригодными для лечения болезней сердечно-сосудистой системы, в том числе расстройств ритма сердечных сокращений, ангины в состоянии покоя и при движении организма, и инфаркта миокарда.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который ниже более четко описан.

Определение выражений.

Выражение "аминокарбонилметил" означает группу, имеющую структуру
Выражение "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группу, где R⁶ и R⁷, вместе взятые, образуют -СН=СН-СН=СН-.

Выражение "циано" означает группу, имеющую структуру -С N.

Выражение "ди-низший алкиламино" означает группу, имеющую структуру R¹³ (R¹⁴)N, где R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, означают низший алкил, как ниже указано.

Выражение "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, причем указанное выражение обычно относится к замещению галогеном атома водорода в органическом соединении.

Выражение "изомерия" относится к соединениям, имеющим идентичные атомную массу и количество атомов, но отличающимся одним или несколькими физическими или химическими свойствами. К различным типам изомерий относятся нижеследующие:
Выражение "стереоизомер" означает химическое соединение, имеющее одинаковые молекулярный вес и химический состав, а также одинаковое строение, но другую группировку атомов. Дело в том, что определенные идентичные химические фрагменты имеют отличную пространственную ориентацию и, следовательно, в чистом виде имеют способность вращать плоскость поляризованного света. Однако, оптическое вращение некоторых чистых стереоизомеров так незначительно, что оно не подвергается наблюдению с помощью нынешних инструментов.

Выражение "оптическая изомерия" означает один тип стереоизомерии, выражающийся во вращении, который придает изомер, в чистом виде или в растворе, плоскости поляризованного света. Во многих случаях оно вызывается присоединением четырех отличных атомов или групп атомов, по крайней мере к одному из атомов углерода в молекуле. Эти изомеры в зависимости от системы номенклатуры обозначают как d-, 1-, или d, l-пару или D-, L- или D, L-пару, или R-, S-, или R,S-пару. Выражение "диастереоизомеры" означает стереоизомеры, которые все или некоторые из них диссимметрические, но причем они не представляют собой зеркальное изображение других. Диастереоизомеры, соответствующие данной структурной формуле, должны иметь по крайней мере два асимметрических атома. Соединение, обладающее двумя асимметрическими атомами, обычно существует в виде четырех диастереоизомерных форм, напр. (-)-еритро, (+)-еритро, (-)-трео и (+)-трео.

Определенные соединения формулы (I), где R¹² водород, имеют один асимметрический атом углерода, т.е. углеродный атом 2 пропильного фрагмента. Подобные соединения наличествуют в двух стереохимических формах, т.е. (+) и (-) или R- и S- и их смеси. Соединения формулы (I), где R¹² имеют значение, отличное от водорода, имеют два асимметрических атома углерода, т.е. атом углерода в положении 2 пропильного фрагмента и атом углерода, к которому присоединен R¹². Подобные соединения наличествуют в четырех стереохимических формах, т.е. (+)-еритро, (-)-еритро, (+)-трео, (-)-трео и их смесях. Согласно конвенции Кана-Прелога эти четыре изомера обозначают как R-R, R-S, S-R и S-S, что обозначает стереохимизм у каждого асимметрического атома углерода. В настоящей заявке пользуются обозначением с помощью символов R и S, причем она включает и индивидуальные стереоизомеры и их смеси.

Выражение "структура формулы (I)" означает общую структуру предлагаемых соединений. Химические связи, обозначенные в формуле (I) через ζ, означают неспецифический стереохимизм асимметрических атомов углерода, напр. в положении 2 пропильной цепи, т.е. атом углерода, к которому присоединена гидроксильная группа, и атом углерода, к которому присоединен R¹² между пиперазиновым кольцом и карбонильной группой.

Выражение "низший ацил" означает группу, имеющую структуру , где R¹⁵ означает указанный в данной заявке низший алкил и включает такие группы, как напр. ацетил, пропаноил, н-бутаноил и др.

Выражение "низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 4 атома углерода, как, напр. метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, симм.-бутил и трет.-бутил.

Выражение "низший алкокси" означает группу -OR, где R низший алкил.

Выражение "низший алкилтио" означает группу -SR, где R низший алкил.

Выражение "низший алкилсульфинил" означает группу , где R низший алкил.

Выражение "низший алкилсульфонил" означает группу , где R низший алкил.

Выражение "N-незамещенный или N-замещенный алкиламидо" означает группу, имеющую структуру , где R¹⁶ независимо представляет собой водород или низший алкил, а R¹⁷ низший алкил.

Выражение "возможно" в настоящей заявке означает происходящий в определенных условиях процесс или факультативные условия, причем указываются предпосылки для этих процессов и условий. Так, напр. "возможно замещенный фенил" (незамещенный или замещенный фенил) означает фенил, который может быт замещен, т.е. незамещенный или замещенный фенил. Выражение "с возможным превращением свободного основания в соль с кислотой" означает возможное превращение свободного основания в соль с кислотой и процессы, где оно не имеет места.

Выражение "фармакологически приемлемая соль с кислотой" означает соли, обладающие биологической эффективностью и свойствами свободных оснований и не являющиеся биологически или в других отношениях нежелательными, полученные с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и другие кислоты, и с такими органическими кислотами, как уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая кислота и другие кислоты.

Выражение "фармацевтически приемлемые эфиры" соединения формулы (I), который обычно можно использовать в терапевтических целях, включает такие эфиры, которые содержат алканоилоксильную группу -О-С(=О)-Z, где Z означает алкильную группу, содержащую 1 12 атомов углерода, которая присоединена к атому углерода 2 пропиленовой связи вместо гидроксильной группы, т.е. в этом случае гидроксильная группа этерифицирована в сложный эфир. Группа Z может означать, напр. метил, этил, бутил, гексил, октил, додецил и др. Настоящее изобретение включает такие соединения формулы (I), которые представляют собой эфиры и одновременно являются фармацевтически приемлемыми солями с кислотами.

Структура "пиперазино" описывает нижеследующий замещенный шестичленный замещенный гетероциклический фрагмент с двумя атомами азота:

Предлагаемые соединения обычно обозначают согласно системе номенклатуры IUPAC. Положение заместителей у кольцевой системы предлагаемых соединений соответствует вышеописанному. Напр. если R¹ и R⁵ метил, R⁶ метокси, R², R³, R⁴, R⁷ до R¹² водород, а W кислород, то соединение формулы (I) обозначают как 1-(3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил)-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]пиперазин, как ниже показано:

где звездочка обозначает центр или возможный центр асимметрии. Это соединение можно также обозначать как 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилфенилкарбамоилмет- ил)- пиперазинин, или 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилацетанилидо)- -пиперазин. В данной заявке указанное соединение обозначают согласно номенклатуре IUPAC.

Оптически активные соединения в настоящей заявке обозначаются в соответствии с рядом систем обозначения, т.е. как R- и S-изомеры согласно правилам Кана и Прелога, еритро- и трео-изомеры, D и L-изомеры, d- и l-изомеры, а также (+) и (-)-изомеры, которые указывают направление вращения плоскости поляризованного света за счет действия химической структуры, в чистом виде или в растворе. Эти системы обозначения хорошо известны и они подробно описаны автором Е. L. Eliel в публикации Stereochemistry of Carbon Compounds, опубликованном McGra2 Hill Book Company, Inc. Нью Йорк, 1962 и указанных в этой публикации ссылках.

В последовательностях реакций означают:
"Ar¹" арильный фрагмент, незамещенный или замещенный вышеуказанными остатками R⁶ R¹⁰. Связь с другими частями молекулы, т.е. с атомом кислорода, или серы, осуществляется через атом углерода в положении 1, с нумерацией других положений арильной группы:

"Ar²" незамещенная или замещенная фенильная группа, где R¹ R⁵ имеют вышеуказанные значение, с нумерацией других положений как ниже показано:

Предпочтительные формы выполнения данного изобретения включают такие соединения формулы (I), где два заместителя, выбранных из группы R¹ - R⁵, представляют собой водород, а два заместителя, выбранных из группы R⁶ R¹⁰, водород. Предпочтительную подгруппу представляет собой такие соединения формулы (I), где W кислород.

Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения формулы (I), где заместители R², R³ и R⁴ водород.

Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где два заместителя R¹ и R⁵ оба, означают низший алкил, в частности метил.

Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из заместителей R¹ и R⁵ метил, каждый из R², R³, R⁴ и R⁶ R¹² водород, а W - O, т.е. 1-(3-фенокси-2-оксипропил)-4-[(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил]п- иперазин.

Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из R¹ и R⁵ метил, R⁶ метокси, R², R³, R⁴ и R⁷ R¹² водород, а W 0, т.е. 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)-аминокарб- онилметил] пиперазин.

Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где R¹ и R⁵ метил, R⁶ циано, R², R³, R⁴ и R⁷ R¹² водород, а W 0, т.е. 1-[3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбони- лметил] пиперазин.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где заместители R¹, R⁴ и R⁵ водород.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где два не означают водород заместителя R² и R³ означают галоген, в частности хлор.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из группы R¹ R⁵. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель выбран из R¹. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один заместитель представляет собой низший алкокси, в частности метокси.

Формы выполнения настоящего изобретения включают такие соединения формулы (I), где два из не означающих водород заместителей R⁷ R⁹. Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где R⁶ и R¹⁰ низший алкокси, в частности метокси.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из R⁶ R¹⁰.

Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель R⁶ низший алкокси, в частности метокси.

Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где R⁶ циано или галоген, в частности хлор.

Предпочтительная подгруппа данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где не означающий водород заместитель R⁸ низший алкокси, в частности метокси, или хлор.

Настоящее изобретения включает и такие соединения формулы (I), где R¹¹.

Настоящее изобретение включает и такие соединения формулы (I), где R¹² водород.

Настоящее изобретения включает и такие соединения формулы (I), где как R¹¹, так и R¹² водород.

Данное изобретение включает и такие соединения формулы (I), где W сера.

Предпочтительные ныне подгруппы включают такие соединения, где R¹² низший алкил, в частности метил, и где R¹¹ и R¹² низший алкил, в частности метил. К особенно предпочтительным содержащим серу соединениям относятся:
1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил] -4-[(фенил)аминокарбонил-1-этил] пиперази- н, и
1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-(фенил)-аминокарбонил-1-эт- ил] пиперазин.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения, где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ - водород. Особенно предпочтительными этой подгруппы являются соединения, где R¹ R¹⁰ означают все водород.

Другую предпочтительную группу соединений представляет та группа, где R¹¹ водород. Предпочтительные ныне соединения этой подгруппы - соединения, где R¹ R¹⁰ все водороды. Среди этих предпочтительны такие соединения, где и R¹¹ водород.

Среди соединений, где R¹¹ водород, особенно предпочтение отдается соединениям, выбранным из группы, включающей:
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(фениламинокарбонилметил) пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-хлорфенил)-аминокарбонилм- етил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилфенил)-аминокарбонил- метил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метоксифенил)аминокарбони- лметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4- [(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-трифторметилфенил)аминока- рбонилметил]пиперазин,
1-[3-(2-этилсульфинилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(фенил)-аминокарбонилм- етил]пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4-метилендиоксифенил)амин- окарбонилметил]пиперазин, или
1-[3-(1-нафтил)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин.

Далее, предпочтение отдается соединениям, где R¹¹ и R¹² - метил; предпочтительным из них является
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)-N-(метил)- аминокарбонил-1-этил]-пиперазин.

Одним предметом предлагаемого изобретения является фармацевтический состав, пригодный для лечения одного или более заболеваний сердечно-сосудистой системы, напр. аритмии, инфаркта миокарда и ангины в состоянии покоя и при движении организма у млекопитающих, в частности у человека, причем этот состав включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль с кислотой в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Другим предметом настоящего изобретения является способ лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, напр. аритмии, инфаркта миокарда и ангины в состоянии покоя и при движении организма у млекопитающих, в частности у человека, причем этот метод включает введение в организм, нуждающийся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой.

Названный предмет изобретения включает также оптические изомеры (+) и (-) и R- и S-изомеры и их смеси, охватывая и отдельные изомеры и все возможные их смеси.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым сложным эфирам и солям с кислотой, в частности к моно- и дихлоргидрату и их смесям.

Нижеуказанные последовательности реакций 1 и 2 соответственно представляют собой дополняющие друг к другу процессы связывания двух "половин" соединений формулы (I) через пиперазиновое кольцо.

В нижеуказанных последовательностях реакций, Х представляет собой отщепляемую группу, напр. галоген или сложный сульфонильный эфир, предпочтительно галоген. Исходные вещества для проведения нижеуказанных последовательностей реакций получают, как ниже описано.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ РЕАКЦИЙ 1

Последовательность реакций 1.

Соединение формулы А, где Аr¹ имеет вышеуказанное значение, получают реакцией взаимодействия соответствующего фенола и 2,3-изопропилидинил-1-тозилпропана, гидролизом с помощью водной кислоты, реакцией взаимодействия с метансульфонилхлоридом или толуолсульфонилхлоридом, с последующий реакцией взаимодействия с гидроокисью натрия, как общеизвестно каждому специалисту в этой области (см. напр. Саroon et al. J. Med. Chem. 24, 1320, (1981)).

Промежуточные арилокси- и арилтиоэпоксидные соединения (формула А) получают взаимодействием незамещенного или замещенного фенола или тиофенола с эпихлоргидрином в присутствии такого сильного основания, так TRITON В, триалкиламины, гидроокиси, алканоляты или гидриды щелочных металлов, напр. гидроокись, метанолят или гидрид натрия или калия. Реакцию проводят в среде инертного растворителя, как метанол, этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид и др. при комнатной температуре в течение 20 часов (см. напр. G. Shracher et al. J. Med. Chem. том 16, N 5, стр. 516 и следующие (1973)).

Фенолы и тиофенолы легко доступны или в противном случае их можно легко получать общеизвестными методами. Напр. многие из замещенных фенолов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, циано-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бром- фтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиокси-фенолы и их смеси, согласно Chemical Sources, published by Derectiries Publishing Company, Inc. Флемингтон, Нью Джерси, 1979.

Метилсульфинильные и метилсульфонильные замещенные фенолы получают известными приемами, исходя из соответствующего метилтиофенола, который доступен в торговле или который легко получить. Так, напр. о-метилсульфинилфенол получают обработкой о-метилтиофенола ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего эфира, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают о-метилсульфинилфенол. о-Метилсульфонилфенол получают обработкой полученного выше эфира перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход о-метилсульфонилфенола. Соответствующие м- или п-замещенные метилсульфинилфенолы и метилсульфонилфенолы получают заменой о-метилтиофенола м-метил и п-метилтиофенолом соответственно.

Эти соединения формулы А можно превратить в соединения формулы Д в последовательности реакций 1 взаимодействием получаемых фенокси-замещенных эпоксидпроизводных с пиперазином (формула Б), нагреванием в растворителе, растворяющем оба реагента с применением известных приемов (см. Саroon et al. как вышеуказано).

Соединение формулы Е получают из доступных в торговле соответствующих производных анилина, замещенного анилина или N-замещенного анилина формулы Г взаимодействием с α -галоацилгалоидами, как хлористый монохлорацетил или хлористый a -хлорпропионил (соединения формулы В).

Многие из замещенных анилинов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси-, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром-, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бромфтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиоксианилины и их смеси. Согласно вышеуказанной ссылке Chemicel Sources, доступны в торговле также многие N-алкилированные производные анилина, как N-метил, N-этил, N-пропил- и N-бутиланилины и замещенные анилины.

Замещенные метилсульфинилом или метилсульфонилом анилины получают общеизвестными приемами, исходя из доступного в торговле соответствующего метилтиоанилина. Напр. о-метилсульфиниланилин получают обработкой о-метилтиоанилина с ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего ацетанилида, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают о-метилсульфиниланилин. о-Метилсулльфониланилин получают обработкой вышеуказанного ацетанилида перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход о-метилсульфониланилина. Соответствующие м- и п-замещенные метилсульфиниланилины и метилсульфониланилины получают заменой о-метилтиоанилина м-метилом и п-метилтиоанилином соответственно.

Соответствующие этил-, пропил-, и бутилтиоанилины получают обработкой доступного в торговле аминотиофенола гидроокисью натрия и затем соответствующим алкилиодидом. Соответствующие этил-, пропил-, и бутил-сульфинил и -сульфониланилины получают заменой о-метилтиоанилина соответствующим алкилтиоанилином по вышеуказанным приемам.

Многие N-алкил-замещенные анилины можно получать общеизвестными приемами, напр. обработкой незамещенных или арил-замещенных анилинов по данной заявке галоидалкилом, как хлористый метил, хлористый этил, хлористый пропил, хлористый бутил и т.п. в соответствующем растворителе, напр. диэтиловый эфир или метилендихлорид.

Многие a-галогенгалоидангидриды доступны в торговле, в том числе напр. хлорацетилхлорид и 2-хлорпропионилхлорид. 2-хлор-масляная кислота доступна в торговле и ее можно превращать в хлорангидрид известными методами, как, напр. реакция взаимодействия с тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора. a- или 2-хлорзамещенные хлорангидриды, которые на легко доступны, можно получать принятыми методами, как, напр. реакция типа Hell-Volhard-Zelinsky, в процессе которой соответствующую алкилкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с хлором в присутствии фосфора, см. напр. R.T. Morrison и R.N. Boyd, Organic Chemistry, 2-ое издание, Сh. 18, стр. 204, и Chem. Revs. том 7, стр. 180 (1930).

Для проведения указанной реакции взаимодействия в целях получения соединений формулы Е, производное анилина, которое представляет собой основный амин (как, напр. триэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин) и хлорацилхлорид растворяют в инертном апротонном органическом растворителе, как, напр. бензол, хлороформ, тетрахлорид углерода, метилен или хлористый метилен, предпочтительно хлористый метилен. Анилин и трет-амин используют приблизительно в эквимолярных количествах, а ацилхлорид вводят в незначительном молярном избытке, т.е. прибл. 1,2-или 2- предпочтительно 1,3-1,5-молярном избытке по сравнению с анилином. До добавления ацилгалоида смесь охлаждают до прибл. -10 +30^oC, предпочтительно в ледяной бане. Смесь выдерживают при этой низкой температуре в течение прибл. 0,5-8 ч, предпочтительно в течение 4 ч при перемешивании. Полученный конденсированный продукт формулы Е затем выделяют известными приемами.

Соединения формулы (I), где Ar¹, Ar², R¹-R¹² и W имеют вышеуказанное значение, получают взаимодействием соединений формулы Д с соединениями формулы Е в присутствии растворителя, как, напр. смеси толуола с метанолом, этанола, диметилформамида и др. Реакционную массу нагревают до температуры прибл. в пределах 60-150^oC, предпочтительно прибл. 70^oC прибл. 90^oC, в течение около 6-24 ч.

Описанные соединения и их промежуточные продукты выделяют и очищают, если желательно, с помощью любого пригодного приема выделения и очистки, напр. путем фильтрации, экстрагирования, кристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной или толстослойной хроматографии, или путем комбинации этих приемов. Пригодные приемы отделения и выделения иллюстрируются в нижеследующих примерах. Однако разумеется можно использовать и другие эквивалентные приемы отделения или выделения.

Соли также выделяют обычными приемами. Так, напр. реакционную массу можно выпаривать досуха, и полученные соли можно очищать обычными приемами.

Соединения формулы (I), полученные в результате проведения любой описанной последовательности реакций, могут иметься в виде R- или S-изомеров (или еритро- и трео-изомеров). Итак, предлагаемые соединения можно получить или с R- или S-конфигурацией или в виде их смесей. Если в заявке нет других указаний, то предлагаемые соединения представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Однако, настоящее изобретение не ограничивается смесью R- и S-конфигурации, а охватывает также все отдельные изомеры предлагаемых соединений.

Если желательно, смесь промежуточных продуктов, использованных для получения соединений формулы (I) или целевой продукт, можно отделить, напр. перекристаллизацией и хроматографией. Предпочтительно получают отдельные изомеры из изомерных промежуточных продуктов соединений формулы (I).

Альтернативно, соединения формулы (I) можно получать согласно последовательности реакций 2, где Ar¹, Ar², R¹-R¹² и W имеют вышеуказанные значения.

Последовательность реакций 2

Соединения формулы Е получают взаимодействием соединения формулы В с соединением формулы Г, как выше описано в последовательности реакций 1.

Соединения формулы Ж получают из соответствующих соединений формулы Е взаимодействием с пиперазином (формулы Б) общеизвестными приемами, аналогичными с приемами для превращения соединений формулы Д и Е в соединения формулы (I). В обоих случаях при проведении этого процесса галогенид смешивают с избытком пиперазина или замещенного пиперазина, в частности 3-5-молярного избытка, предпочтительно 4-молярного избытка, в полярном органическом растворителе, напр. этаноле или пропаноле, предпочтительно этаноле или смеси этаноле с водой (50/50), после чего смесь нагревают до температуры в пределах 50-100^oC, предпочтительно до температуры дефлегмации растворителя, в течение 1-4 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы Ж выделяют обычными приемами.

Затем соединения формулы (I) получают и выделяют аналогично реакции соединений формул А и Б в последовательности реакций 1 сочетанием соединений формул А и Ж соответственно.

Стадия сочетания (обычно конечная стадия) способов последовательностей реакций 1 и 2, обычно осуществляется в основном сходным образом. Соединения формул Д и Е или формул А и Ж сочетают в основном в эквимолярных количествах в апротонном органическом полярном растворителе, напр. диметилформамиде, тетрагидрофуране и др. предпочтительно диметилформамиде. Реакционную массу нагревают до температуры в приблизительных пределах 50-100^oC, предпочтительно 60-70^oC, после чего температуру повышают до прибл. 70-110^oC, предпочтительно 85-95^oC, в течение около 1-24 ч, предпочтительно в течение ночи. Затем конденсированный продукт формулы (I) выделяют обычным приемом.

Из-за возможного наличия двух асимметрических атомов углерода предлагаемые соединения формулы (I) могут наличествовать в виде смесей оптических изомеров. Итак, предлагаемые соединения получают в оптически активной форме или в виде рацемических смесей.

Если в заявке нет других указаний, то все описанные соединения имеются в рацемической форме. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается смесью рацемических форм, а охватывает и все отдельные оптические изомеры.

Если желательно, рацемические промежуточные продукты соединений формул А, А', В, Д, или Ж или целевого продукта, т.е. формулы (I) можно разделить на их оптические антиподы обычными приемами разделения, напр. путем разделения (напр. фракционной кристаллизацией) диастереомерных солей, полученных взаимодействием напр. рацемических соединений формулы (I) или промежуточных соединений формул А, А', В, Д, Е или Ж с оптически активной кислотой. Примерами таких оптически активных кислот являются оптически активные формы камфор-10-сульфоновой, α -бромкам-фор- p -сульфоновой, камфорной, ментоксиуксусной, винной, яблочной, диацетилвинной, пирролидон-5-карбоновой кислоты и др. и, в случае необходимости, оснований, напр. цинонидинового, бруцинового или др. Отделенные чистые диастереомерные соли можно затем расщеплять обычными приемами в целях получения соответствующих оптических изомеров соединений формулы (I) или промежуточных продуктов формул А, А', В, Д, Е или Ж.

Соединения формулы (I) можно выделять в виде свободных оснований, но обычно оказывается более удобным выделять предлагаемые соединения в виде солей с кислотой. Указанные соли получают обычным образом, т.е. взаимодействием свободного основания с подходящим органической или неорганической кислотой, напр. с одной из вышеуказанных фармацевтически приемлемых кислот. Основание формулы (I), растворенное в таком нереагирующем растворителе, как спирт (напр. метанол или этанол) или эфир (например диэтиловый эфир и др.), подкисляют с помощью кислоты, растворенной в одной из вышеуказанных растворителей. Добавляют кислый раствор до завершения осаждения соли. Реакцию проводят при температуре в пределах 20-50^oC, предпочтительно при комнатной температуре. Если желательно, соль можно легко превращать в свободное основание, напр. в карбонат калия или натрия, или гидроокись аммония, калия или натрия.

Соединения формулы (I) в виде свободного основания можно превращать в соли с кислотой путем обработки пригодной органической или неорганической кислотой, как, напр. фосфорная, пировиноградная, хлористоводородная или серная кислота и др. Типичным для осуществления данного метода является растворение свободного основания в полярном органическом растворителе, например, в этаноле или метаноле, и в добавленной к нему кислоте. Температуру выдерживают в пределах прибл. 0-100^oC. Полученная соль с кислотой самопроизвольно осаждается, или ее можно выделить из раствора с помощью менее полярного растворителя.

Соли с кислотой соединений формулы (I) можно разлагать на соответствующее свободное основание путем обработки таким пригодным основанием как, напр. карбонат калия или гидроокись натрия, обычно в присутствии водного растворителя, при температуре в пределах приблизительно 0-100^oC. Свободное основание выделяют обычным приемом, напр. путем экстракций с помощью органического растворителя.

Фармацевтически приемлемые эфиры соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли с кислотой их эфиров получают путем обработки избытком, прибл. 1,1-2 эквивалентами соответствующего ангидрида кислоты или ацилгалогенида в присутствии катализатора (напр. пиридин) при температуре в диапазоне от прибл. -10^oC до прибл. +10^oC в течение около 0,5-12 ч, причем эти условия проведения реакции известны и описаны в нижеследующих примерах (см. напр. соответствующие разделы вышеуказанной публикации авторов Morrison and Boyd- а также Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Ins. Нью Йорк, 1967). Полученные подходящие эфиры включают ацетаты, пропионаты, бутаноаты, гексаноаты, октаноаты, додеканоаты и др. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли эфиров соединений формулы (I) затем получают согласно нижеописанным примерам 6, 8 или 9.

Соли соединений формулы (I) можно обменивать друг с другом с использованием дифференциальных растворимостей и летучестей, или путем обработки соответственно нагруженной ионнообменной смолой. Такое превращение проводят при температуре в пределах от ок. 0^oC до точки кипения применяемого в качестве среды растворителя.

Итак, соединения формулы (I) получают следующим образом.

Подвергают взаимодействию незамещенный или замещенный арил-окси- или арилтио-2-оксипропилпиперазин (формула Д) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 1-арилокси- или 1-арилтио-2,3-эпоксипропана (формула А) с пиперазином с получением N-замещенного пиперазина (формула Д)] с замещенным галогеналкиланилидом (формула Е) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 2-галогеналкилкарбонового галоида (формула В) с замещенным или незамещенным анилином (формула Г)]
Альтернативно соединения формулы (I) получают следующим образом.

Подвергают взаимодействию незамещенный или замещенный (арилокси) или 1-(арилтио)-2,3-эпоксипропан (формула А) с N-замещенным пиперазином (формула Ж) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 2-галогеналкилкарбонового галогенида (формула В) с незамещенным или замещенным анилином (формула Г) в целях получения соединения формулы Е, которое сочетают с пиперазином (формула Б)]
Альтернативно соединение формулы (I) получают путем превращения соли формулы (I) в свободное основание с использованием стехиометрического избытка основания.

Альтернативно свободное основание соединения формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль с кислотой с применением стехиометрического количества приемлемой кислоты.

Альтернативно соль соединения формулы (I) превращают в другую соль соединения формулы (I) с применением стехиометрического избытка другой приемлемой кислоты.

По одному из способов получения предлагаемых соединений подвергают взаимодействию первый реагент, представляющий собой пиперазин, носящий одну из боковых цепей соединения формулы (I), со вторым реагентом, представляющим собой источник другой боковой цепи соединения формулы (I). Желательно, чтобы первый реагент был одним из вышеуказанных соединений формулы Д или Ж, а другой реагент соответствующим соединением формулы Е или А.

Полезность и применение.

Было показано, что предлагаемые соединения обеспечивают блокаду поступления кальция и d -блокаду в тест-препаратах животных в препаратах in vitro и при введении в культуры животной ткани, (см. напр. Kent et al. Federation Proceedings том 40, стр. 724 (1981), Killam et al. Federation Proceedings том 42, стр. 1244 (1983), и Сotten et al. Journal Pharm. Ехз. Therap. том 121, стр. 183-190 (1957). Было показано, что предлагаемые соединения являются эффективными на животных моделях при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, напр. аритмии, ангины и инфаркта миокарда. Поэтому указанные соединения являются полезными при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности инфаркта миокарда, ангины в состоянии покоя и при движении организма, и аритмии у млекопитающих, в частности у человека.

Применение заявленных активных соединений и солей осуществляется любым принятым методом применения терапевтических агентов. К этим методам относятся пероральное, парентеральное, трансдермальное, подкожное применение и другие системные методы применения. Предпочтительными способами применения являются пероральный, за исключением тех случаев, где больной не в состоянии сам проглатывать лекарство. В этих случаях, возможно, оказывается нужным ввести композицию парентерально.

В зависимости от предусмотренного способа применения композиции могут наличествовать в виде твердых, полутвердых или жидких препаративных форм, напр. в виде таблеток, свечек, пилюль, капсул, порошков, жидкостей, суспензий или др. предпочтительно в виде единичных форм дозировки, пригодных для однократного применения определенных дозировок. Композиции содержат общепринятый фармацевтический эксципиент и активное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, и дополнительно они могут содержать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, разбавители и т.д.

Количество применяемого активного соединения зависит конечно от лечимого больного, его веса, степени заболевания, способа применения лекарства и от суждения прописывающего лекарство врача. Однако эффективная дозировка колеблется в пределах 0,1-10 мг/кг в сутки, предпочтительно 0,5-5 мг/кг в сутки. В расчете на человека весом 70 кг указанная дозировка равняется 7-700 мг в сутки, или предпочтительно 35-350 мг в сутки.

Так как все виды действия предлагаемых соединений (противоинфарктное действие, действие против ангины в состоянии покоя и при движении организма и против аритмии) созданы аналогичным механизмом (блокада поступления кальция), то дозировка (и способы применения) находятся в идентичных общих и предпочтительных пределах.

В качестве твердых композиций можно применять общепринятые нетоксические твердые вещества, в том числе напр. фармацевтические сорта маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и др. Вышеопределенное активное соединение может наличествовать в виде свечек, причем в качестве носителя применяют, напр. полиалкиленгликоли, напр. пропиленгликоль. Жидкие фармацевтические лекарства можно, напр. получать растворением, диспергированием и т.д. вышеопределенного активного соединения и, в случае необходимости, фармацевтической примеси, в среде эксципиента, напр. воды, солевого раствора, водной декстрозы, глицерина, этанола и др. в целях получения раствора или взвеси. Если желательно, применяемая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать незначительные количества нетоксических вспомогательных веществ, как, напр. смачивателей или эмульгаторов, агентов, имеющих буферное действие по отношению к значению Н и т.п. как, напр. ацетата натрия, монолаурата сорбитана, триэтаноламинацетата натрия, олеата триэтаноламина и т.д. Существующие способы получения таких препаративных форм известны или очевидно для любого специалиста, см, напр. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Пеннсильвания, 15-ое издание, 1975. Во всяком случае применяемая композиция или применяемый препарат содержит терапевтически эффективное количество активного соединения (или активных соединений соответственно), т. е. в количестве, достаточном для облегчения симптомов у лечимого больного.

Для орального введения, фармацевтически приемлемую нетоксическую композицию обpазуют путем введения каких-нибудь обычно применяемых эксципиентов, как, напр. фармацевтических видов маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, магния, карбоната и т. п. Такие композиции имеют вид растворов, взвесей, таблеток, пилюлей, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением действующих начал и т.п. Такие композиции могут содержать 10.95% действующего начала, предпочтительно 1-70%
Парентеральное применение, как правило, осуществляется либо подкожным, либо внутримышечным либо внутривенным впрыскиванием. Лекарства для впрыскивания получают в виде общепринятых препаратов, либо в виде жидких растворов или взвесей, твердых форм, пригодных для растворения или взвешивания в жидкой среде перед впрыскиванием, либо в виде эмульсий. Пригодными эксципиентами являются, напр. вода, соль, декстроза, глицерин, этанол или т.п. Если желательно, применяемые фармацевтические композиции могут дополнительно содержать незначительные количества нетоксических вспомогательных веществ, как, напр. смачивающихся веществ или эмульгаторов, агентов, имеющих буферное действие по отношению к значению рН и т.п. как напр. ацетата натрия, монолаурата сорбитана, олеата триэтаноламина и т.д.

По недавно найденному методу для парентерального применения используют прием имплантации системы за медленного высвобождения действующего начала с целью обеспечения постоянного уровня дозировки. (Cм. напр. патент США N 3710795, который относится к уровню техники.

Следующие методы получения и примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Нельзя их понимать в смысле сужения или ограничения объема изобретения.

МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ А.

(Получение соединений формулы А)
(а) В 76 г 2-метоксифенола, растворенного в приблизительно 60 мл воды и 200 мл диоксана, содержащего 29 г гидроокиси натрия, медленно вводят большой избыток эпихлоргидрина (80 г). Раствор перемешивают при температуре дефлегмации в течение 3 часов. Смесь разбавляют эфиром, промывают двумя порциями воды и сушат с использованием безводного сульфата магния. Выпариванием сухого экстракта с последующей перегонкой остатка получают продукт 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан.

(б) Аналогично, поступая по (а), но с применением стехиометрического эквивалента
2-метилфенола,
3-метилфенола,
4-метилфенола,
4-н-бутилфенола,
2-метоксифенола,
4-метоксифенола,
2-изопропоксифенола,
2-н-бутоксифенола,
2-хлорфенола,
4-хлорфенола,
4-бромфенола,
2,4-диметилфенола,
2,4-дихлорфенола,
4-метил-5-хлорфенола,
3,4,5-трихлорфенола,
3,4,5-триметоксифенола,
3-метил-4,5-дихлорфенола,
3-метил-4-хлор-5-метоксифенола,
2-3-4-5-тетрабромфенола,
3,6-диметил-4,5-дихлорфенола,
4-трифторметилфенола,
4-метилтиофенола,
4-н-бутилтиофенола,
4-метилсульфинилфенола,
4-н-бутилсульфинилфенола,
4-метилсульфонилфенола,
4-н-бутилсульфонилфенола,
2-цианофенола,
2-ацетилфенола,
4-н-бутаноилфенола,
4-(N,N-диметиламино)фенола,
4-(N,N-ди-н-бутиламино)фенола,
1-нафтола, тиофенола, или
4-метилфенилтиола
вместо 2-метоксифенола, получают следующие эпоксидные соединения формулы А:
1-(2-метилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3-метилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-изопропоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-н-бутоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-хлорфеноски)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-бромфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2,4-диметилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2,4-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метил-5-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3,4,5-трихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3,4,5-триметоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3-метил-4,5-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3-метил-4-хлор-5-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2,3,4,5-тетрабромфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(3,6-диметил-4,5-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-трифторметилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метилтиофенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутилтиофенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-метилсульфинилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(4-н-бутилсульфинилфенокси)-2,3-эпоксипропан
1-(4-метилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропан
1-(4-н-бутилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-цианофенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(2-ацетилфенокси)-2,3-эпоксипропан,
1-/(4-н-бутаноилфенокси)/-2,3-эпоксипропан,
1-/4-(N,N-диметиламино)фенокси/-2,3-эпоксипрпан,
1-/4-(N,N-ди-н-бутиламино)фенокси/-2,3-эпоксипропан,
1-(1-нафтокси)-2,3-эпоксипропан,
1-(фенилтио)-2,3-эпоксипропан, или
1-(4-метилфенилтио)-2,3-эпоксипропан.

Эти соединения обладают чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 и 2.

(в) Аналогично, поступая по (а) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества S-эпихлоргидрина вместо эпихлоргидрина, получают хороший выход R-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана.

(г) Аналогично, поступая по (в) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества замещенного фенола вместо указанного 2-метоксифенола, получают соответствующие R-замещенные фенокси-эпоксидные соединения формулы А.

(д) Аналогично, поступая по (а) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества R-эпихлоргидрина вместо эпихлоргидрина, получают хороший выход соответствующего (S)-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана.

(е) Аналогично, поступая по (д) данного метода получения, но с применением стехиометрически эквивалентного количества R-эпихлоргидрина вместо эпихлоргидрина, и замещенного фенола вместо 2-метоксифенола, получают хороший выход соответствующего (S)-1-замещенный-фенокси-2,3-эпоксипропана.

Аналогично, поступая по (а), (б), (в), (г), (д) или (е), но с применением стехиометрически эквивалентного количества замещенного или незамещенного производного фенилтиола вместо 2-метоксифенола, получают соответствующий R-, S- или R,S-1-(замещенный или незамещенный фенилтио)-2,3-эпоксипропан.

МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ Б.

Получение /(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил/хлорида.

(Cоединение формулы Е)
(а) 96 г (793 ммолей) 2,6-диметиланилина и 96 г (130 мл) триэтиламина (ТЭА) растворяют в 1 л хлористого метилена. Смесь охлаждают во льду, после чего медленно добавляют хлорангидрид хлоруксусной кислоты в количестве 89,6 г (800 ммолей). Смесь перемешивают в течение 4 ч, в результате чего она принимает темную окраску. Затем смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и концентрируют в вакууме. Добавляют гексан в целях осаждения продукта, /(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/-хлорид, сырой продукт фильтруют, промывают и сушат. Получают выход 130 г продукта, обладающего чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 или 2. (б) Поступая как выше указано с применением стехиометрически эквивалентного количества анилина, 2-хлоранилина, 3-хлоранилина, 4-хлоранилина, 2-броманилина, 3-броманилина, 4-броманилина, 2-фторанилина, 3-фторанилина, 4-фторанилина, 2-метиланилина, 3-метиланилина, 4-метиланилина, 4-н-бутиланилина, 2-метоксианилина, 3-метоксианилина, 4-метоксианилина, 4-н-бутоксианилина, 2-трифторметиланилина, 3-рифторметиланилина, 4-трифторметиланилина, 2,6-дихлоранилина, 3,5-диметоксианилина, 3,4-метилендиоксианилина, 2-хлор-5-метиланилина, 4-метилтиоанилина, 4-метилсульфиниланилина, 4-метилсульфониланилина, 4-н-бутилтиоанилина, 4-н-бутилсульфиниланилина, 4-н-бутилсульфониланилина, 3,4-дифторанилина, 4-хлор-3-трифторметиланилина, 4-фтор-3-трифторметиланилина, 2,5-диэтоксианилина, 2,4,5-трихлоранилина, 3,4,5-триметоксианилина, 2,4,5,6-тетрахлоранилина, 2,3,4,6-тетраметиланилина, 2,3,4,5,6-пентахлоранилина, 3-хлор-2,4,6-триметиланилина, 2-цианоанилина, 4-(ацетамидо)анилина, 4-(N-метилацетамидо)анилина 4-(N-н-бутилацетамидо)анилина, N-метиланилина, N-н-бутиланилина, N-метил-2,6-диметиланилина; или N-н-бутил-2,6-диметиланилина
вместо 2,6-диметиланилина получают следующие замещенные хлориды формулы Е: (фениламинокарбонилметил)хлорид, /(2-хлорфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3-хлорфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-хлорфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2-бромфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3-бромфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-бромфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2-фторфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3-фторфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-фторфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2-метилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3-метилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-метилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-н-бутилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2-метоксифенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3-метоксифенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-метоксифенил)аминокаронилметил/хлорид, /(4-н-бутоксифенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3,5-диметоксифенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3,4-метилендиоксифенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2-хлор-5-метилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-метилтиофенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-метилсульфинилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-метилсульфонилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-н-бутилтиофенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-н-бутилсульфинилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-н-бутилсульфонилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3,4-дифторфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-хлор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-фтор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2,5-диэтоксифенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2,4,5-трихлорфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3,4,5-триметоксифенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2,4,5,6-тетрахлорфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2,3,4,6-тетраметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2,3,4,5,6-пентахлорфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(3-хлор-2,4,6-триметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(2-цианофенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-ацетамидофенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-N-метилацетамидофенил)аминокарбонилметил/хлорид, /(4-N-н-бутилацетамидофенил)аминокарбонилметил/хлорид, /N-метил-N-(фенил)аминокарбонилметил/хлорид, /N-н-бутил-N-(фенил)аминокарбонилметилхлорид, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид, или /N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/хлорид,
обладающие чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 или 2. (в) Повторяя вышеуказаннй способ по (а) с применением стехиометрически эквивалентного количества 2-хлорпропаноилхлорида, 2-хлор-н-бутаноилхлорида, или 2-хлор-н-гексаноилхлорида
вместо хлорацетилхлорида, получают следующие замещенные хлориды формулы Е:
/(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/хлорид, /(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пропил/хлорид, или /(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/хлорид.

(г) Повторяя вышеуказанный способ по (а) с применением стехиометрически эквивалентного количества анилина, N-метил-2,6-диметиланилина, или N-н-бутил-2,6-диметиланилина
вместо 2,6-диметиланилина и 2-хлорпропаноилхлорида вместо хлорацетилхлорида, получают соответствующие /фениламинокарбонил-1-этил/хлорид, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/хлорид, или /N-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/хлорид.

(д) Повторяя вышеуказанный способ по (а) с применением стехиометрически эквивалентного количества анилина, N-метил-2,6-диметиланилина, или N-н-бутил-2,6-диметиланилина вместо 2,6-диметиланилина, и 2-хлор-н-гексаноилхлорида вместо хлорацетилхлорида, получают соответствующие /(фенил)аминокарбонил-1-н-пентил/хлорид, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/хлорид, или /N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/хлорид.

МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ.

Получение 1-/(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил/пиперазина.

/Соединение формулы Ж/
(а) 50 г (0,25 моля) полученного по методу получения Б сырого /(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида и 86 г (1 моль) пиперазина растворяют в 500 мл этанола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и выпаривают. Продукт выделяют путем введения водного аммиака в остаток и извлечения хлористым метиленом. Применяют три порции хлористого метилена, которые собирают, промывают водой и выпаривают до полутвердого состояния.

Вследствие добавления эфира продукт кристаллизуется, после чего его фильтруют. Полученную сырую смесь кипятят с использованием эфира, после чего ее выпаривают с получением остатка и растирают с гексаном до получения чистого материала 1-/(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил/пиперазина. Этот материал обладает чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 или 2. (б) Аналогично повторяя вышеуказанный способ по (а) с применением стехиометрического эквивалента фениламинокарбонилметилхлорида, /(4-хлорфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-метилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-метоксифенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(3-хлорфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2,4,6-триметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(3,5-диметоксифенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-метилтиофенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-н-бутилтиофенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-метилсульфинилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-н-бутилсульфинилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-метилсульфонилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-н-бутилсульфонилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2-хлор-5-метилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(3,5-дифторфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-хлор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-фтор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2,6-диэтоксифенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(3-бром-4-этилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-н-бутилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-изобутилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(3,4,5-триметоксифенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2,3,4,5-тетрахлорфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2,3,4,5,6-пентахлорфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2-цианофенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-ацетамидофенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-N-метилацетамидофенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(4-N-н-бутилацетамидофенил)аминокарбонилметил/хлорида, /N-метил-N-(фенил)аминокарбонилметил/хлорида, /N-н-бутил-N-(фенил)аминокарбонилметил/хлорида, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, /(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/хлорида, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/хлорида, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/хлорида, /N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/хлорида, /(2,6-диметилфенил)-аминокарбонил-1-н-пентил/хлорида, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/хлорида, или /N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил)-1-н-пентил/хлорида вместо /(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, получают следующие пиперазины: 1-(фениламинокарбонилметил)пиперазин, 1-/(4-хлорфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-метилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-метоксифенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(3-хлорфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(2,6-дихлорфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(2,4,6-триметилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(3,5-диметоксифенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-метилтиофенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-н-бутилтиофенил)аминокарбонил)пиперазин, 1-/(4-метилсульфинилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-н-бутилсульфинилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-метилсульфонилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-н-бутилсульфонилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(2-хлор-5-метилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(3,5-дифторфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, /(4-хлор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, /(4-фтор-3-трифторметилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(2,6-диэтоксифенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(3-бром-4-этилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-н-бутилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(4-изобутилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(3,4,5-триметоксифенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(2,3,4,5-тетрахлорфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/(2,3,4,5,6-пентахлорфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, /(2-цианофенил)аминокарбонилметил/пиперазин, /(4-ацетамидофенил)аминокарбонилметил/пиперазин, /(4-N-метилацетамидофенил)аминокарбонилметил/пиперазин, /(4-н-бутилацетамидофенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/N-метил-N-(фенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, 1-/N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/пиперазин, /(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/пиперазин, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/пиперазин, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/пиперазин, /N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-этил/пиперазин, /(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/пиперазин, /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/пиперазин, или /N-метил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/пиперазин, или /N-н-бутил-N-(2,6-диметилфенил)аминокарбонил-1-н-пентил/пиперазин,
обладающие чистотой, достаточной для применения в последовательностях реакций 1 и 2.

МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ Г.

Получение 1-/3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазина.

/Cоединение формулы Д/
(а) Поступая аналогично разделу (а) метода получения В, но с применением 1-(2-метоксифенокси)2,3-эпоксипропана вместо исходного хлорида, выдерживая реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 сут, получают соответствующее соединение формулы Д, а именно 1-/3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазин.

(б) Аналогично, повторяя вышеуказанный способ (раздел (а) с применением стехиометрически эквивалентного количества 1-(2-метилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2-бромфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-метилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-метоксифенокси)-2.3-эпоксипропана, 1-(2-изопропоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2-н-бутоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-хлорфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2,4-диметилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2,4-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1(3,4,5-трихлорфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(3,4,5-триметоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(3-метил-4-хлор-5-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2,3,4,5-тетрабромфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2,6-диметил-3,4-дихлорфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-трифторметилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-метилтиофенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-метилсульфинилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-метилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-н-бутилтиофенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-н-бутилсульфинилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-н-бутилсульфонилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(2-ацетилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-н-бутаноилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-аминокарбонилметилфенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-N,N-диметиламинофенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(4-N,N-ди-н-бутиламинофенокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(1-нафтокси)-2,3-эпоксипропана, 1-(фенилтио)-2,3-эпоксипропана, или 1-(4-метилфенилтио)-2,3-эпоксипропана
вместо 1-/(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/хлорида, получают следующие пиперазины: 1-/3-(2-метилфенокси)-2-оксипропил/пиперазин. 1-/3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(2-хлорфенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(4-метилфенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(2-изопропоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(2-н-бутоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/-(4-хлорфенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(2,4-диметилфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/-(2,4-дихлорфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(3,4,5-трихлорфенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(3-метил-4-хлор-5-метоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(2,3,4,5-тетрабромфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(2,6-диметил-3,4-дихлорфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-трифторметилфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-метилтиофенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-метилсульфонилфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-н-бутилтиофенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-н-бутилсульфонилфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-бутилсульфонилфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(2-ацетилфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-н-бутаноилфенокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(4-аминокарбонилметилфенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-N,N-диметиламинофенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(4-N, N-ди-н-бутиламинофенокси)-2-оксипропил/-пиперазин, 1-/3-(1-нафтокси)-2-оксипропил/пиперазин, 1-/3-(фенилтио)-2-оксипропил/пиперазин, или 1-/3-(4-метилфенилтио)-2-оксипропил/пиперазин.

(в) Аналогично повторяя вышеуказанный способ /раздел /a//с применением стехиометрически эквивалентного количества R-3-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксида вместо 3-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксида, получают соответствующий R-1-/3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил/-пиперазин.

(г) Аналогично повторяя вышеуказанный способ /раздел /a// с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из R-замещенных фенокси-2,3-эпоксидов, полученных по методу А /раздел /б//, вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующий R-/3-(замещенный-фенокси)-2-оксипропил/пиперазин.

(д) Аналогично повторяя вышеуказанный способ /раздел /a/ с применением стехиометрически эквивалентного количества S-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующий S-1-/3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил/пиперазин.

(е) Аналогично повторяя вышеуказанный способ /раздел /a// с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из S-1-(замещенный-фенокси)-2,3-эпоксипропанов, полученных по методу А /раздел /г//, вместо 1-(замещенный-фенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующий S-1-(замещенный-фенокси)-2-оксипропил/пиперазин.

(ж) Аналогично повторяя вышеуказанный способ /раздел /a//, с применением стехиометрически эквивалентного количества смеси одного из R- и S-незамещенных или замещенных арилом фенокси-2,3-эпоксидов, полученных по методу А /разделы /д/ или /e//, вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующую смесь R- и S-незамещенных или замещенных арилом фенокси-2-оксипропил/пиперазина.

Пример 1.

Получение 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина (последовательность реакции 1).

(а) [(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] -хлорид в соответствии с методом получения Б [раздел (а)] (12,9 г, 65 ммолей) и 1-[3-(2-метоксифенил)-2-оксипропил] -пиперазин в соответствии с методом получения Г [раздел (а)] (15 г, 65 ммолей) смешивают в 100 мл диметилформамида. Для растворения компонентов полученную смесь перемешивают при 65^oC и потом при 90^oC в течение ночи. Всю смесь добавляют к воде и подкисляют хлористоводородной кислотой. Полученную однородную смесь промывают эфиром, после чего ее подщелачивают аммиаком и экстрагируют тремя порциями метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты, содержащие продукт, промывают 2 раза водой, после чего их выпаривают с получением 28 г масла. Последнее очищают хроматографией с применением 500 г силикагеля с 5% метанолом в метиленхлориде. 20 г полученного, желтого масла растворяют в метаноле и выкристаллизовывают добавлением хлористоводородной кислоты. Осаждение завершают добавлением эфира. В результате получают 16 г маслянистого продукта 1-[3-(2-метоксифенокси)2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина.

Ввиду того, что 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] пиперазин в соответствии с методом получения Г имеет неопределенный стереохимизм у атома углерода в положении 2 цепи, это соединение и замещенные соединения в нижеуказанных разделах (б), (в) и (г) получают в виде смесей R- и S-изомеров, соответственно.

(б) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных хлоридных соединений, полученных в соответствии с методом получения В вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-хлорида, получают соответствующий 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

Примерами таких соединений являются:
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-(фениламинокарбонилметил)- пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси-2-оксипропил] -4-[(4-хлорфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метоксифенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-бромофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3-хлорофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-дихлорофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,4,6-триметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4,5-диметоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилтиофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-этилтиофенил)- аминокарбонил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилсульфинилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-n-пропилсульфинилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-трифторометилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2-хлоро-5-метилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3,5-дифторофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диэтоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-бромо-4-этилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-n-бутилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-изобутилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин.

(в) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных пиперазиновых соединений, описанных в соответствии с методом получения Г [раздел (б)] вместо 2-[(фенокси)-2-оксипропил] пиперазина, получают соответствующий 1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин.

Примерами таких соединений являются:
1-[3-(4-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(3-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[34(3-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(3-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2,4-диметилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-ацетилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-аминокарбонилметилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин, или
1-[3-(1-нафтокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилмет- ил] пиперазин.

(г) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных хлоридных соединений, описанных в соответствии с методом получения Б вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]хлорида, и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных пиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения Г [раздел (б)] вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-пиперазина, получают соответствующий 1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил] -4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

Примерами таких соединений являются:
1-[3-(4-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-(фениламинокарбонилметил)пипера- зин,
1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-хлорофенил)-аминокарбонилме- тил] пиперазин,
1-[3-(3-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилфенил)аминокарбонилмет- ил] пиперазин,
1-[3-(4-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метоксифенил)-аминокарбон- илметил] пиперазин,
1-[3-(2,4-диметилфенокси)-2-оксипропил] -4-[хлорофенил)-аминокарбонилм- етил] пиперазин,
1-[3-(3-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3-хлорофенил)-аминокарбонил- метил] пиперазин,
1-[3-(4-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-дихлорофенил)-аминокар- бонилметил] пиперазин,
1-[3-(4-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,4,6-триметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-метилтиофенокси)-2-оксипропил]-4-[(3,5-диметоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3(2-хлорофенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-метилтиофенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-этилтиофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилсульфинилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-трифторометилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-n-бутилсульфинилфен- ил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-трифторометилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метилсульфинилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2-хлоро-5-метилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-метилсульфонилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,5-дифторофенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-n-бутилсульфинилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диэтоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-бромо-4-этилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-метилтиофенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-n-бутилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(3-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-изобутилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-n-бутилтиофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метил-3,4-дихлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2,3,4,5-тетрахлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метил-5-хлорофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-n-бутилсульфинилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-n-бутилсульфонилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2,4-диметилфенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(1-нафтокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонил-1-этил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-(2,6- диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[N-n-бутил-N-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонил-1-этил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонил-1-n-пентил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-[(2,6- диметилфенил)-аминокарбонил-1-n-пентил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[N-n-бутил-N-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонил-1-n-пентил]-пиперазин,
1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил]-4-[(фенил)аминокарбонилметилпиперазин, или
1-[3-(4-метилфенилтио)-2-оксипропил] -4-[(фенил)аминокарбонилметил]- пиперазин.

(д) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного R- или замещенного R-1-фенокси-2- окси-пропилпиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения Г [раздел (г)] вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -пиперазина и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фенил-аминокарбонилметилхлоридных соединений, описанных в связи с методом получения Б вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] -хлорида получают соответственный R-1-[3-(замещенный фенокси-2-оксипропил]-4- [(замещенный фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

(е) Аналогично разделу (а), но с применением соответственно замещенного R-изомерного пиперазина вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-пиперазина, получают следующие соединения, обладающие R-конфигурацией.

1-[3-(2-метилфенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-хлорофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(3-метилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)-аминокарбон- илметил] пиперазин,
1-[3-(3-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(3-хлорофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин, и
1-[3-(2,4-диметилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин.

Дополнительные примерные соединения c R-конфигурацией перечислены в разделах (б), (в), (г) и (е) этого примера.

(ж) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества S-изомера или одного из замещенных S-изомеров 3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил пиперазиновых соединений в соответствии с методом получения Г [раздел (е)] вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -пиперазина, и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фениламинокарбонилметилхлоридных соединений, описанных в связи с методом получения Б [раздел (б)] вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] хлорида, получают соответствующий S-1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

Дополнительные примерные соединения, которые могут иметь R- и S-конфигурации в виде смесей, перечислены в разделах (б), (в), (г), (д) и (е) этого примера.

(з) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества смеси R- и S-изомеров или одного из замещенных R- и S- 1-[3-(зам. фенокси)-2-оксипропил]-пиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения Г [радел (ж)] вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -пиперазина и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фениламинокарбонилметилхлоридных соединений в соответствии с методом получения Б [раздел (б)] вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил)-хлорида, получают соответствующую смесь R- и S-1-[3-(зам. фенокси)-2-оксипропил]-4-[(зам. фенил)аминокарбонилметил]-пиперазина.

Дополнительные примерные соединения, которые могут иметь Rи S-конфигурации в виде смесей, перечислены в разделах (б), (в), (г) и (д) и (е) этого примера.

Пример 2.

Получение 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил)-4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазина.

(Последовательность реакции 2)
(а) 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан (2,0 г) в соответствии с методом получения А и 4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]пиперазин (2,5 г) растворяют в 20 мл метанола и 40 мл толуола. Полученный раствор дефлегмируют в течение 5 ч, выпаривают и хроматографируют на силикагеле с применением 5% метанола/метиленхлорида в качестве элюанта. Затем добавляют избыток хлористоводородной кислоты в метаноле, в результате чего, получают дигидрохлоридную соль, которую выделяют из метанола/эфира в виде белого порошка, 3 г, темп, плавления 164-166^oC [гидрат (1Н₂J)]
(а)' По другому 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан (3,78 г) в соответствии с методом получения А и 4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазин (4,94 г) растворяют в 25 мл изопропанола, после чего полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячий раствор отфильтровывают и подкисляют метанолическим хлористоводородом. Полученную смесь нагревают на паровой бане и кристаллизацию индуцируют царапанием на внутренней поверхности колбы. После охлаждения отфильтровывают дихлоридную соль, 7,3 г, темп. плавления 224-225^oС.

Анализ для C₂₄H₃₅N₃O₄Cl₂ (0,5 Н₂O:
Вычислено, С, 56,58; Н, 7,12; N, 8,25.

Найдено, С, 56,38; Н, 7,27, N, 8,11.

¹Н ЯМР (ДМСО-D₆) 2,19 (S, 6H), 3,30-3,55 (М. 2Н, СН₂N), 3,78 (S, 3H, OCH₃), 3,60-3,85 (М. 8Н, пиперазин СН₂), 3,90-4,08 (М. 2Н, ОСН₂, 4,35 (S, 2H, NCH₂CO), 4,45 (М. 1Н, , 6,85-7,08 (М. 3Н), 7,10 (S, 4H)- 10,32 (S, 1H, NH).

Ввиду того, что 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан в соответствии с методом получения А [раздел (а)] имеет неопределенный стереохимизм у атома углерода в положении 2-кольца, это соединение и замещенные соединения нижеследующих разделов (б), (в) и (г) получают в виде смесей R- и S-конфигурации.

(б) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фенилпиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения Б вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазина получают соответствующий 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

Примеры таких соединений перечислены в примере 1 [раздел (б)]
(в) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных феноксиэпоксидных соединений, описанных в связи с методом получения А [раздел (б)] вместо эпоксида получают соответствующий 1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил] пиперазин.

Примеры таких соединений названы в примере 1. (u) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фенилпиперазиновых соединений, описанных в связи с методом получения В, вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] -пиперазина, и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных феноксиэпоксидов в соответствии с методом получения А вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, получают соответствующий 1-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

Примеры таких соединений описаны в примере 1 [раздел (г)] и в нижеследующем:
1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-(фениламинокарбонилметил)-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-хлорфенил)аминокарбонил] - пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-метилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метоксифенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-бромофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(4-метилтиофенокси)-2-оксипропил] -4-(фениламинокарбонилметил) пиперазин,
1-[3-(2-n-бутилтиофенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-хлорофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенилтио)-2-оксипропил]-4-[(4-метилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метилтиофенилтил)-2-оксипропил]-4-[(4-метоксифенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1[3-(2-n-бутилтиофенилтио)-2-оксипропил] -4-[(3-хлорофенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-дихлорфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,4,6-триметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4,5-диметоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилтиофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-этилтиофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилсульфинилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[4-n-пропилсульфинилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-трифторметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2-хлоро-5-метилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3,5-дифторофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диэтоксифенил) аминокарбонилметил]$gbgthfpby-
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-бромо-этилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-n-бутилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин, и
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-изобутилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин.

(д) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества R- или одного из замещенных R- 1-(фенокси)-2,3-эпоксипропанов и стехиометрически эквивалентного количества одного замещенных фенилпиперазиновых соединений в соответствии в методом получения В вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] -пиперазина, получают соответствующий R-[3-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил] пиперазин.

Примеры таких соединений R-конфигурации перечислены в примере 1, в разделах (б), (в) и (г).

(е) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества S- или одного из S-[1-(незамещенный или замещенный фенокси)] -2,3-эпоксипропановых соединений в соответствии с методом получения Г вместо 1-(2-метоксифенил)-2,3-эпоксипропана, и стехиометрически эквивалентного количества одного из замещенных фениламинокарбонилхлоридных соединений в соответствии с методом получения Б [раздел (б)] вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] -хлорида, получают соответствующий S-[2-(замещенный фенокси)-2-оксипропил]-4-[(замещенный фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

(ж) Примеры соединений с S-конфигурацией описаны в примере 1, в разделах (б), (в) и (г).

Пример 2А.

(и) Получение S-1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина.

(а) Получение -1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана
(([α]_D= 9,07°) -2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол (Альдрич) (10 г) превращают в тозилат с помощью р-толуолсульфонилхлорида в пиридине обычным приемом. Тозилат добавляют к раствору 2-метоксифенол (15 г) и трет-бутанолята калия (13,4 г) в ДМФ (100 мл) и полученную смесь перешивают 3 ч при 70^oC. Охлажденную смесь разбавляют водой и продукт выделяют экстракцией эфиром. Полученный продукт растворяют в 50 мл воды, 50 мл ацетона и 5 мл хлористоводородной кислоты, после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь выпаривают под пониженным давлением с получением твердого вещества, которое промывают эфиром и отфильтровывают с получением 12 г диода , СН₃OH). темп. плавления 96-97^oC.

Раствор этого диола (11,3 г) в 80 мл пиридина охлаждают до -5^oC, после чего по каплям добавляют метансульфонилхлорид (4,6 мл). Полученную смесь добавляют к воде и экстрагируют эфиром. Эфир промывают 5%-ным хлористоводородом, водой и рассолом. Затем выпаривают до получения остатка, который растворяют в 50 мл ТГФ. Потом незначительными порциями добавляют трет. бутанолят калия до завеpшения реакции (по ТСХ). Потом добавляют воду и экстрагируют эфиром, чем получают сырой продукт, который очищают силикагелевой хроматографией (50% эфир-гексан) с получением ([α]_D= 12,2° -эпоксида, 4,9 г , CH₃OH).

(б) -1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пиперазин получают из [α]²_D⁵= -10,3°-эпоксида тем же приемом, который и использовали для рацемического соединения в примере 2(а)', темп. плавления (в виде дигидрохлорида) 226-230^oC, (CH₃).

Анализ для С₂₄H₃₅N₃O₄Cl₂
Вычислено, C, 57,60; Н, 7,05; N 8,39.

Найдено, С, 57,68; Н, 7,05; N 8,22.

(ии) Получение R-1-[3-(метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина.

(а) Получение R-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана
R-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан получают в соответствии с приемом, описанным Caroon et al. J. Med. Chem. 24, 1320 (1981).

(б) R-1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пиперазин получают из R-эпоксида тем же приемом, что использовали для получения рацемического соединения в примере 2(а)', темп. плавления (в виде дигидрохлорида) 220-222^oC, [α]²_D⁵= +9,84 (СН₃OH).

Пример 2Б.

Получение 1-[3-(4-диметиламинофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина.

(а) 1-(4-нитрофенокси)-2,3-эпоксипропан получают из 4-нитрофенола приемом, использованным в соответствии с методом получения А(а).

(б) 1-[3-(4-Нитрофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пиперазин получают из 1-(4-нитрофенокси)-2,3-эпоксипропана и 4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] -пиперазина приемом, использованным в примере 2(а).

(в) Это 4-нитро-соединение восстанавливают в соответствующий 4-амино-соединение гидрированием в присутствии PtO₂ с помощью метанола в качестве реакционной среды. Реакцию завершают через час, после чего добавляют избыток формальдегида к среде, которую нагревают в водородной атмосфере в течение 2 ч при 40^oC. Затем выпаривают растворители, после чего полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель) с применением MeOH/CH₂Cl₂ (1/9) в качестве элюента, чем получают вышеназванное соединение. Трихлоридную соль этого соединения получают в соответствии с примером 2(а), темп. плавления 192^oC.

(г) Аналогично, целевой продукт можно еще получить применением 4-диметиламинофенола в качестве исходного материала.

Пример 3.

(Получение соединений формулы I).

(а) Раствор 0,70 г 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазина и 0,71 г R-1-фенокси-2,3-эпоксипропана в 20 мл толуола и 20 мл метанола дефлегмируют в течение 12 ч. Выпариванием и хроматографией остатка на силикагеле с помощью 10%-ного метанол-метиленхлорида получают 0,5 г R-1-[3-фенокси-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин, который затем растворяют в метаноле, содержащем избыток хлористого водорода и осаждают эфиром с получением дихлористоводородной соли.

(б) Аналогично в соответствии с разделом (а), но с применением соответствующего 1-(зам. ариламинокарбонил)-пиперазина в соответствии с методом получения В вместо 4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазина получают нижеследующие примерные соединения в виде дигидрохлоридных солей:
R-1-[3-фенокси-2-оксипропил]-4-(фениламинокарбонилметил)-пиперазин,
R-1-[3-фенокси-2-оксипропил]-4-[(4-хлорофенил)аминокарбонилметил]- пиперазин,
R-1-[3-фенокси-2-оксипропил]-4-[(4-метилфенил)аминокарбонилметил]- пиперазин,
R-1-[(3-фенокси-2-оксипропил] -4-[(4-метоксифенил)аминокарбонилметил] - пиперазин,
R-1-[3-фенокси-2-оксипропил]-4-[(4-хлорофенил)аминокарбонилметил]- пиперазин, или
R-1-[3-фенокси-2-оксипропил]-4-[(3-хлорофенил)аминокарбонилметил]- пиперазин.

Пример 4.

Получение солей соединений формулы I.

(а) Раствор 0,70 г 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазина и 0,71 г 1-фенокси-2,3-эпоксипропана в 20 мл толуола и 20 мл метанола собирают и нагревают при температуре дефлегмации в течение 12 ч. В результате выпаривания и хроматографии остатка на силикагеле с помощью 10%-ного метанола/метиленхлорида получают 0,5 г 1-[3-фенокси-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] - пиперазина, который затем растворяют в метаноле, содержащем избыток хлористого водорода, и осаждают эфиром с получением дигидрохлоридной соли, темп, плавления 193 195^oC.

(б) Аналогично разделу (а), но с применением соответствующего 1-(зам. ариламинокарбонил)пиперазина в соответствии с методом получения В вместо 1-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] -пиперазина получают примерное соединение в виде дигидрохлоридных солей.

Пример 5.

(а) Аналогично с применением одного из приемов по примерам 1, 2, 3 или 4 получают соединение формулы I и по примеру 4 или 6 нижеследующие соединения в виде гидрохлоридных или дигидрохлоридных солей. Если желательно, нижеследующие примерные соединения и соли превращают в свободное основание с применением приема по примерам 7 7 и 10, соответственно, или в другие соли согласно примеру 8.

1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-(фениламинокарбонилметил)пипе- разин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-хлорофенил)аминокарбонилм- етил] пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]пиперазин и дигидрохлорид, ди-НСI, темп. плавления 213 - 215^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил-4-[(метоксифенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3,4-дихлорофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-дихлорофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R-, ди-HCI, темп. плавления 220 222^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,5-диметоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R- S- ди-HCI, темп. плавления 205^oC,
1-[3-(фенокси)-2-оксипропил] -4-[2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил] - пиперазин и дигидрохлорид R,S- ди-НСI, темп. плавления 195^oC.

1-[3-(фенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,5-диметилфенил)аминокарбонилметил] - пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 167^oC,
1-[3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пипераин и дигидрохлорид, R, S- ди-НСI, темп. плавления 210^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[3,4-дихлорофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 192^oC,
1-[3-(2-ацетилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил] -пиперазин и дигидрохлоридная соль, R,S-ди-НСI, темп. плавления 195^oC,
1-[3-(4-аминокарбонилметилфенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пиперазин и дигидрохлоридная соль, R,S-ди-НСI, темп. плавления 148 150^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,5-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 174^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метоксифенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 162^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-фторофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, тем. плавления 169^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-бромофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 170^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 155^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4-диметоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 132^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-n-бутилфенил)- аминокарбонилметил] -пиперазин и дигидрохлоридная соль, R,S-ди-НСI, темп. плавления 180^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2-метоксифенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 196^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,4-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 202^oC,
1-[3-(2-изопропоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пиперазин и дигидрохлорид, R, S- ди-НСI, темп. плавления 180^oC,
1-[3-(2-n-бутоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметоксифенил) аминокарбонилметил] -пиперазин и дигидрохлорид, R, S- ди-НСI, темп. плавления 160^oC,
1-[3-(1-нафтокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S-ди-НСl, темп. плавления 154-156^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-трифторметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСl, темп. плавления 158^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2-хлоро-5-метилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилтиофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4-n-пропилсульфинилметил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,5-дифторофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-этилфенокси)-2-оксипропил] -4-(фениламинокарбонилметил)- пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диэтоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(3-бромо-4-этилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(4-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(фениламинокарбонилметил) пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2-цианофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-ацетамидофенил) аминокарбонилметил-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-N-метилацетамидофенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-N-n-бутиламидофенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-ацетилфенокси)-1-[3-(4-n-бутаноилфенокси)-2-оксипропил] - 4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-ацетилфенокси)-1-[3-(4-N, N-диметиламинофенокси)-2- оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-ацетилфенокси)-1-[3-(4-N, N-ди-n-бутиламинофенил)- 2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(5-n-бутилфенокси)-2-оксипропил] -4-(фениламинокарбонилметил) пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-(2,6-диэтоксифенил) аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(фенокси)-2-оксипропил] -4-{N-метил-N-(фенил) аминокарбоил-1-n-пропил]-пиперазин и дигидрохлорид, ди-НСI, темп. плавления 210^oC,
1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-(фенил)- аминокарбонил-1-n-пропил]-пиперазин и дигидрохлорид, ди-HCI, темп. плавления 190^oC,
1-[3-(фенокси)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N(фенил)аминокарбонил-1- этил] -пиперазин и дигидрохлорид, ди-HCl, темп. плавления 168^oC,
1-[3-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(фенил)аминокарбонил-1-этил]-пиперазин и дигидрохлорид, ди-HCl, темп. плавления 148^oC,
1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-(фенил)-аминокарбони- л-1- этил]-пиперазин и дигидрохлорид, ди-НСl, темп. плавления 210^oС,
1-[3-(4-хлорофенокси)-2-оксипропил] -4-[N-метил-N-(фенил)- аминокарбонил-1-n-пентил]-пиперазин и дигидрохлорид, ди-НСI, темп. плавления 200^oC,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(4-метилтиофенил)- аминокарбонилметил]-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил] -4-(фенилминокарбонилметил)-пиперазин и дигидрохлорид,
1-[3-(4-метилфенилтио)-2-оксипропил]-4-(фениламинокарбонилметил) пипераин и дигидрохлорид,
1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил]-4-(фениламинокарбонил-1-этил)- пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 146^oC, или
1-[3-(фенилтио)-2-оксипропил] -4-[N-(метил)-N-(фенил)аминокарбонилмети- л] пиперазин и дигидрохлорид, R,S- ди-НСI, темп. плавления 152^oC.

(б) Аналогично разделу (а), но с применением эквивалентного количества R- или S-1-(фенокси)-2,3-эпоксипропана вместо 1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана получают соответствующие производные солей с R- или S-конфигурацией.

(в) Аналогично разделу (а), но с применением стехиометрически эквивалентного количества R- или S-1-(незам. или зам. фенилтио)-2,3-эпоксипропана вместо R-1-(2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана получают соответствующие производные солей соответствующей R- или S-ориентации.

Пример 6.

Превращение свободного основания в соль.

8,0 г 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил]-пиперазина растворяют в метаноле и подкисляют метанолической хлористоводородной кислотой. Осадок промывают эфиром с получением 7,0 г дигидрохлоридной соли 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]пиперазина, которая имеет температуру плавления 224-225^oC.

Аналогичным образом все соединения формулы I в форме основания, полученные в соответствии с примерами 1, 2, 3 или 4, можно превратить в соответствующие фармакологически приемлемые соли с кислотами обработкой с соответствующей кислотой, например, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой гликолевой, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, яблочной, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, р-толуолсульфоновой и другими подобными кислотами.

Пример 7.

Превращение соли в свободное основание.

1,0 г 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбнилметил]-пиперазина · 2 HCl, взвешенного в 50 мл эфира, перемешивают с избытком разбавленного водного раствора карбоната калия до полного растворения соли. Затем отделяют органический слой, два раза промывают водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают с получением 1-[3-(метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил)- аминокарбонилметил] -пиперазина в виде свободного основания.

Аналогичным образом соли с кислотами, полученные в соответствии с примером 6, превращают в соответствующее свободное основание.

Пример 8. Непосредственный взаимообмен солей с кислотами.

Ацетат 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина (1,0 г) растворяют в 50 мл 50%-ной водной серной кислоты, после чего полученный раствор выпаривают досуха. Затем продукт взвешивают в этаноле и отфильтровывают, высушивают воздухом и перекристаллизовывают из метанола/ацетона с получением 1-[3-(2-метоксифенокси)-4-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил] пиперазина 2 Н₂O.

Пример 9. Получение эфиров и дигидрохлоридных солей формулы I.

(а) 1 г 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пиперазина растворяют в 25 мл пиридина и охлаждают на ледяной бане до 0-5^oC. Затем медленно добавляют 0,6 г ангидрида уксусной кислоты, после чего реакционную массу перемешивают 2 ч. После добавления 100 мл воды реакционную массу два раза экстрагируют 100 мл порциями диэтилового эфира. Собрав эфирные экстракты, их два раза промывают 100 мл воды и выпаривают досуха с получением 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-[(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил] пиперазина в виде масла.

(б) Повторяя вышеуказанный прием [раздел (а)] этого примера аналогичным образом, но применяя стехиометрически эквивалентное количество ангидридов пропионовой, n-бутанойной, n-гексанойной, n-октанойной или n-додеканойной кислот вместо ангидрида уксусной кислоты получают нижеследующие пиперазины:
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-пропаноилоксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-n-бутаноилоксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-n-гексаноилоксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин,
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-n-додеканоилоксипрпил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин, или
1-[3-(2-метоксифенокси)-2-n-додеканоилоксипропил] -4-[(2,6-диметилфени- л) аминокарбонилметил]-пиперазин.

(в) Повторяя вышеописанный прием [раздел (а)] этого примера, но применяя стехиометрически эквивалентное количество алкилангидрида вместо ангидрида уксусной кислоты и 1-[3 (незам. или зам. фенилокси)-2-оксипропил]-4-[(незам. или зам. фенил)аминокарбонилметил] -пиперазин вместо 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина получают соответствующий 1-[3-(незам. или зам. фенокси)-2-алканоилоксипропил] -4-[(незам. или зам. фенил)аминокарбонилметил]-пиперазин.

(г) Соединения, описанные в разделах (а), (б) или (в) этого примера при обработке избытком хлористоводородной кислоты, как описано в примере 8, дают соответствующий дигидрохлорид 1-[3-(незам. или зам. фенокси)-2-алканоилоксипропил]-4-[(незам. или зам. фенил)аминокарбонилметил]-пиперазина.

Во всех реакциях, описанных в разделах (а), (б), (в) и (г) этого примера, незамещенные или замещенные тиофенокси-соединения можно использовать вместо фенокси-соединений без изменения стереохимизма соединения формулы I.

Пример 10. Раствор 3,5 г дигидрохлоридной соли 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбо- нилметил]-пиперазина в 50 мл воды с помощью гидроокиси аммония доводят до значения рН 12 и экстрагируют метиленхлоридом. В результате упаривания последнего получают 3 г 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил] -пиперазина в виде свободного основания.

Аналогичным образом соли с кислотами, полученные в соответствии с примерами 6 и 8 соответственно, превращают в соответствующее свободное основание.

Пример 11. Этот пример иллюстрирует получение представительных фармацевтических препаратов, содержащих активное соединение формулы I, например 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазин.

Препарат для внутривенного применения.

активное соединение 0,14 г
пропиленгликоль 20,0 г
полиэтиленгликоль 400 20,0 г
Twen 80 1,0 г
0,9%-ной солевой раствор 100,0 мл
В примерах 11-17 действующее начало представляет собой дигидрохлорид 1-[1-(фенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил]-пиперазина. Вместо названного действующего начала можно использовать другие соединения формулы I и их фармакологически приемлемые соли.

Пример 12.

ингредиенты количество на таблетку в мг
действующее начало 25
кукурузный крахмал 20
лактоза, высушенная распылением 153
cтеарат магния 2
Названные ингредиенты тщательно смешивают и спрессовывают с получением таблеток с одной насечкой.

Пример 13.

ингредиенты количество на капсулу в мг
действующее начало 100
лактоза, высушенная распылением 148
стеарат магния 2
Названные ингредиенты смешивают и вводят в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.

Пример 14Ю
ингредиенты количество на таблетку в мг
действующее начало 1
кукурузный крахмал 50
лактоза 145
стеарат магния 5
Названные ингредиенты тщательно смешивают и спрессовывают с получением таблеток с одной насечкой.

Пример 15.

ингредиенты количество на капсулу в мг
действующее начало 108
лактоза 15
кукурузный крахмал 25
стеарат магния 2
Названные ингредиенты смешивают и вводят в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.

Пример 16.

ингредиенты количество на капсулу в мг
действующее начало 150
лактоза 92
Названные ингредиенты смешивают и вводят в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.

Пример 17.

Приготовляют впрыскиваемый препарат, забуферованный до значения рн 7 и имеющий следующий состав:
ингредиенты
действующее начало 0,2 г
KH₂PO₄ буфер (0,4 мол. раствор) 2 мл
KOH (Iн.) q.s. до значения рН 7
вода (дистиллированная, стерильная) q.s. до 20 мл
Пример 18.

Приготовляют суспензию для применения через рот с следующим составом:
ингредиенты
действующее начало 0,1 г
фумаровая кислота 0,5 г
хлорид натрия 2,0 г
метил парабен 0,1 г
гранулированный сахар 25,5 г
сорбитол (70%-ный раствор) 12,85 г
Veequm K (Vanderbilt Co.) 1,0 г
ароматизирующие вещества 0,035 мл
красители 0,5 мг
дистиллированная вода q.s. до 100 мл.

Пример 19.

Фармакологическая активность.

Дигидрохлоридную соль 1-/3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил/-4-/(2,6-диметилфенил) аминокарбонилметил/пиперазина испытывали на противоангинозную активность.

Использованная методика описана автором L. Szekeres, J. Pharm. Eхp. Ther. том 196, стр. 15-28, 1976.

Во взрослых гончих обоих полов (11-16 кг) предварительно водят 0,2 мг/кг ацетилпромазина в.м. и анестезируют 30 мг/кг пентобарбитала натрия внутривенно, интубируют, подвергают искусственному дыханию и торакотомируют через левый латеральный 5-ый межреберный промежуток. Причем левая передняя нисходящая коронарная артерия (ЛПХ) с помощью непрочнообвитой петли лигатуры проводится сквозь найлоновую направляющую трубку для преграждения пути потоку крови через среднюю переднюю часть стенки желудочка. С помощью периодической полной закупорки ЛПХ (контролируемые по времени циклы по 12 мин.) через повышение числа сердцебиений до 50-7, в минуту выше частоты сердечных сокращений в состоянии покоя вызывают временное критическое стенозное действие на перфундированном артериально-сосудистом сплетении ниже ЛПХ. В этом случае при каждом приступе ишемии в течение одной минуты после начала повышения частоты сердцебиений ЛПХ полностью закупоривали с помощью обратимой петли. Продолжали повышать частоту сердцебиений с закупоркой ЛПХ в течение еще 2 минут. Каждый ишемический приступ вызывал возвышенности в S-T-сегменте в 8 эпикардиальных электрограммах.

Это действие оказывается в основном обратимым в течение 5-10 мин после возвращения сердца к самопроизвольному биению. Эти S-T-сегментные изменения служат в качестве электрофизиологического индикатора в течение фазы восстановления кислородно/метаболической задолженности. После пренебрежения первым преувеличенным ответом необходимы еще 4-5 циклов повторения повышения частоты сердцебиений в интервалах по 12 мин для "кондиционирования" каждого сердца для получения воспроизводимых контрольных записей. Вызывающиеся таким образом S-T-сегментные возвышенности всегда оказались выше простой закупорки. Испытания проводили для определения способности кумулативных внутривенных доз препарата, вводимого за 5 мин до повышения частоты сердцебиений, ингибировать S-T-сегментные изменения.

Результаты.

Тест-соединение при дозировке 5 мкг/кг внутривенно обеспечивает статистически значительные уменьшения возвышенности S-T-сегмента.

Кардиоселективность.

В других испытаниях то же самое соединение показывало хорошую избирательность относительно сердечной мышцы перед сосудистой мышцей, что представляет собой желательное свойство для соединения с противоангинозным действием.

Пример 20.

Токсичность.

Дигидрохлоридную соль 1-/3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил/- 4-/(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил/пиперазина и его S-изомер отдельно перорально вводили крысам в течение 7 сут при дозировке до 250 мг/кг в сутки. В результате каких-либо токсических эффектов не наблюдалось.

В рамках предлагаемого изобретения возможен еще ряд модификаций в зависимости от конкретной ситуации, состава препарата, способа применения и отдельных его стадий. Хотя настоящее изобретение описывается на основе специфических вариантов выполнения, специалистам в данной области понятно, что возможен еще целый ряд изменений и эквивалентов изобретения без отклонения от сути и объема изобретения.

Формула изобретения

Способ получения арилоксиоксипропилен-пиперазинилацетанилидов общей формулы I

где
R¹ водород, низший алкил или низший алкокси;
R² водород, низший алкокси, галоид, трифторметил или алкилтио;
R³ водород, низший алкил, низший алкокси, галоид или циано;
R⁴ водород, низший алкокси;
R⁵ водород, низший алкил;
R⁶ водород, низший алкил, низший ацил, низший алкокси;
R⁷ водород, низший алкокси, трифторметил галоген или вместе с R⁶ образует группу -СН=СН-СН=СН-;
R⁸ водород, низший алкил, низший алкокси, амино-карбонил-метил, циано или ди(низший)алкиламино, галоген;
R⁹ и R¹⁰ каждый независимо водород или низший алкокси;
R¹¹ и R¹² каждый независимо водород или низший алкил;
W кислород,
или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотно - аддитивных солей, отличающийся тем, что производное пиперазина, несящее одну из боковых цепей соединения формулы I, подвергают взаимодействию с источником другой боковой цепи соединения формулы I, и в случае необходимости полученную соль соединения формулы I превращают в соответствующее свободное основание или свободное основание превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или одну соль превращают в другую фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или соединение формулы I в виде основания или соли превращают в фармацевтически приемлемый сложный эфир.