Соли n-2-(тетрагидробензтиазолил)-малониламиновой кислоты

Авторы патента:

C07D277/60 - конденсированные с карбоциклическими ядрами или циклическими системами

Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, обладающих угнетающим действием на центральную нервную систему. Сущность изобретения: продукт - соли N-2-(тетрагидробензтиазолил)малониламиновой кислоты формулы 1: где n = 1, когда М - Li, или n = 2, когда М - Zn. Выход 63 - 72,5 %. Соединение (1) получают взаимодействием N-(2- тетрагидробензотиазолил)-малониламиновой кислотой или с металлическим Li в присутствии метанолята натрия, когда М - Li, или с сульфатом цинка, когда М - Zn. 5 табл.

Изобретение относится к синтезу новых химических соединений, обладающих угнетающим действием на ЦНС, и имеющих формулу: Аналогами по действию являются аминазин и фенобарбитал (так как аминазин оказывает специфическое, а фенобарбитал неспецифическое угнетающее действие на ЦНС).

Цель изобретения создание более эффективных и менее токсичных по сравнению с аминазином и фенобарбиталом соединений, обладающих угнетающим действием на ЦНС.

Литиевую соль N-2-(тетрагидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты получали по схеме:

Выход целевого продукта составил 63 Полученное соединение - кристаллическое вещество светло-желтого цвета, хорошо растворимое в воде.

Цинковую соль N-2-(тетрагидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты получали по схеме:

Выход целевого продукта составил 72,5 Полученное соединение - кристаллическое вещество желтого цвета, не растворимое в воде.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа и ИК-спектрами, индивидуальность методом тонкослойной хроматографии (см. табл. 1).

Острую токсичность синтезированных соединений и препаратов сравнения определяли в опытах на белых мышах массой 18 22 г по методике [1] Соединения вводили внутрибрюшинно в виде суспензии, стабилизированной твином-80. ЛД₅₀ соединения I составляет 1100 мг/кг, соединения 2 1900 мг/кг.

Для выявления угнетающего действия предлагаемых соединений использовали комплекс общепринятых методик (Гацура В.В. 1974): латентный период и продолжительность этаминал-натриевого сна, антагонизм с камфорой, изменение порога болевой чувствительности, тест "открытое поле".

Изучение действия литиевой и цинковой солей N-2-(тетрогидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты на продолжительность латентного периода этаминалового сна проводили на крысах линии Вистар массой 180 200 г. Исследуемые соединения вводились в дозе 1/10 ЛД₅₀, внутрибрюшинно в виде взвеси с твином-80. Препаратом сравнения являлся аминазин, который вводили в дозе 5 мг/кг. Этаминал-натрий вводили в дозе 30 мг/кг. Об эффекте судили по уменьшению латентного периода этаминалового сна. Влияние соединений 1 и 2 на латентный период этаминал-натриевого сна представлено в табл. 2.

Влияние предлагаемых соединений на продолжительность этаминал-натриевого сна изучали по методике [4] Крысам первой группы вводили соединение 1, второй соединение 2 в дозе 1/10 ЛД₅₀, а через 30 мин этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг. Животным третьей группы вводили аминазин в дозе 5 мг/кг, а через 30 мин этаминал-натрий. Контрольная группа получала только этаминал-натрий. О продолжительности этаминал-натриевого сна судили по времени, в течение которого животные находились в боковом положении. Из данных табл. 2 видно, что предлагаемые соединения 1 и 2 уменьшают латентный период этаминалового сна в 5.13 и 4.45 раза соответственно, аминазин в 2.19 раза и увеличивают продолжительность этаминалового сна в 1.5 и 1.1 раз по сравнению с контролем и в 1.6 и 1.2 раза по сравнению с аминазином. Таким образом, соединения 1 и 2 превосходят препарат сравнения аминазин по влиянию на латентный период этаминал-натриевого сна в 2.3 и 2 раза соответственно и по влиянию на продолжительность этаминалового сна в 1.6 и 1.2 раза соответственно. Кроме того, как видно из табл. 2 предлагаемое соединение 1 в 11 раз, а соединение 2 в 19 раз менее токсично, чем аминазин.

Противосудорожную активность предлагаемых соединений оценивали в опытах на белых беспородных крысах массой 150 200 г по их способности предупреждать, вызываемые камфорой, тонико-клонические судороги и гибель животных. Камфорное масло вводили в дозе 0,5 г/кг [3] внутрибрюшинно через 30 мин после введения исследуемых соединений. В качестве препарата сравнения использовали фенобарбитал в дозе 1/10 ЛД₅₀ (60 мг/кг). Контрольная группа животных получала только камфорное масло. Об эффективности судили по увеличению латентного периода тонико -клонических судорог и числа выживших животных (защищенными считали животных, которые выживали в течении 24 ч после введения камфорного масла).

Из данных табл. 5 видно, что предлагаемое соединение 2 увеличивает латентный период, вызываемых камфорой, тонико-клонических судорог в 4.3 раза, а фенобарбитал в 1.1 раз. Выживаемость животных соединение 2 увеличивает в 2.5 раза по сравнению с контролем и в 1.1 раза по сравнению с фенобарбиталом. Предлагаемое соединение 1 уменьшало латентный период тонико-клонических судорог в 1.2 раза, но увеличивало при этом выживаемость животных в 1,5 раза по сравнению с контролем. Таким образом, предлагаемое соединение 2 превосходит препарат сравнения фенобарбитал, по влиянию на латентный период тонико-клонических судорог в 3.9 раза и по влиянию на выживаемость животных в 2.3 раза.

В тесте "открытое поле" учитывали количество пересеченных квадратов, число заглядываний в норки и за край площадки, число умываний и вставаний на задние лапки [2] Исследуемые соединения вводили за 30 мин до начала эксперимента в дозе 1/10 ЛД₅₀, аминазин 5 мг/кг. Как видно из табл. 3 соединения 1 и 2 статистически достоверно уменьшают двигательную и исследовательскую активность животных по тесту "открытое поле" по сравнению с контролем.

Было так же изучено влияние предлагаемых соединений на изменение порога болевой электро-кожной чувствительности. Исследуемые соединения вводили за 30 мин до начала эксперимента, в дозе 1/10 ЛД₅₀, внутрибрюшинно в виде взвеси с твином-80. В качестве препарата сравнения использовали анальгин, который вводили в дозе 1/10 ЛД₅₀ (167 мг/кг). Порог болевого электро-кожного раздражения определяли до введения и через 30 мин после инъекции. Анализ результатов исследований показал, что соединение 2 увеличивало значение порога болевой чувствительности в 1.7 раза, соединение 1 в 1.1 раз, препарат сравнения в 2.6 раза (см. табл. 4).

Таким образом, литиевая и цинковая соли N-2-(тетрогидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты обладают выраженным угнетающим действием на ЦНС. Соединение 1 превосходит аминазин по влиянию на латентный период и продолжительность этаминал-натриевого сна в 2.3 и 1.6 раза соответственно. Соединение 2-в 2 и 1.2 раза соответственно. Кроме того, соединение 2 обладает выраженной противосудорожной активностью и превосходит препарат сравнения (фенобарбитал) по увеличению латентного периода судорог, вызываемых камфорой, в 3.8 раза и увеличению числа выживаемых животных в 1.1 раз.

Так же было установлено, что предлагаемые соединения увеличивали значения порога болевого электро-кожного раздражения и снижали показатели ориентировочной реакции в тесте "открытое поле" (р < 0.05).

Формула изобретения

Соли N-2-(тетрагидробензтиазолил)-малониламиновой кислоты формулы

где n 1 при M Li или n 2 при M Zn.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Изобретение относится к углеводам и гетероциклическим соединениям в частности к новому способу получения -D-галактозида D-люциферина формулы I используемого в качестве субстрата для определения ферментативной активности -галактозидазы, который может найти применение в генетической инженерии, иммуноферментном анализе и в ДНК-зондах

Производные имидазо(1,2-б)бензотиазолов в качестве антагонистов бензодиазепинов // 2014334

Способ получения конденсированных производных пиримидина, их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гидратов // 1650014

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных производных пиримидина ф-лы NH /Гу хсА У (R)r s N где А - группа -СН2-СН2-5 -СН2-СН2- -СН2-, СН2-СН2-СНг-СН2-; R-H, низший алкил, фенил, , их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или кислых аддитивных солей гидратов, которые обладают иммуностимулирующими свойствами

Способ получения индентиазола // 1609449

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению идентиазола ф-лы @ , где X и Y - одинаковые или различные и каждый - H, галоид, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB> - алкил N - 0-4 R<SB POS="POST">1</SB> - H, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">5</SB> - алкил R<SB POS="POST">2</SB> - низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB> - алкил или морфолиногруппа R<SB POS="POST">3</SB> - H или ацетил, или R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> вместе с N(CH<SB POS="POST">2</SB>) образуют группу пиррола, при условии, что при X=Y=R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">3</SB>-H, R<SB POS="POST">2</SB> не может быть алкилом, или при X=Y - галоид, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">3</SB> - H, R<SB POS="POST">1</SB> - не может быть H, или при X - H, Y-6-CL или 7F, R<SB POS="POST">3</SB>-H, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">1</SB> не может быть алкилом, или при X=Y-R<SB POS="POST">3</SB>=H, R<SB POS="POST">2</SB> - морфолин, R<SB POS="POST">1</SB> не может быть алкилом, которые могут найти применение в качестве противоязвенных препаратов

Способ получения 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н- пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли // 1494867

Способ получения производных тиазолинотриазина // 1279531

Изобретение относится к производным тиазолинотриазина (I) общей формулы О НзСу- Л- -, (Ri) где R, - И, галоид, метил; Я -циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный метильной группой или нитрогруппой; X - О, или R, - Н, Hj - циклогексил; X - S, которые обладают фунгицидной активностью

2--n-ацетиларилиденгидразиноциклопентено[d]тиа- или селеназолы, обладающие анальгетической активностью // 1063054

Циклопентено[d]тиазолил-2-гидразон n-нитробензальдегида, обладающий инсектицидной активностью // 866971

Циклопентено[d]тиазолил-2-гидразон м-фторбензальдегида, обладающий акарицидной активностью // 866970

2-арилиденгидразиноциклопентено (d) тиа- и селеназолы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью // 786083

Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения // 2161612

Изобретение относится к новым производным азола общей формулы I, где R1 и R2, одинаковые или различные, каждый представляет водород, циклоалкил и так далее, или R1 и R2 образуют с (а) конденсированное кольцо (b) или (с), которое может быть необязательно замещено замещенным низшим алкилом, аминогруппой и так далее; R3, R6, R7, R8, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода и т.д.; R4 представляет цианогруппу, тетразолил, -COOR9 и т.д.; R5 представляет атом водорода или низший алкил; D представляет необязательно замещенный низший алкилен; X и Z, одинаковые или различные, каждый представляет кислород или серу, Y представляет -N= или -CH=; A представляет -B-O-, -S-B-, -B-S- или -В-; В представляет низший алкилен или низший алкенилен; n = 2

Полициклические дигидротиазолы, анорексическое лекарственное средство и способ его получения // 2217427

Изобретение относится к новым полициклическим дигидротиазолам общей формулы (I), где Y - простая связь; Х - СН2; R1 - Н, F, Cl, NO2, CN, СООН, (C1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкинил, O-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, причем n = 0 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, CF3, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; O-(СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенильный цикл может быть одно- до двукратно замещен Cl, (С1-С6)-алкилом; 1- или 2-нафтил, 2- или 3-тиенил; R1' - водород; R2 - Н, (С1-С6)-алкил, R3 - водород; R4 - (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СН2)n-арил, причем n = 0-1 и арил может представлять собой фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, индол-3-ил, индол-5-ил, причем арильный или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, ОН, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, 2-, 3-, 4-пиридилом, пиррол-1-илом, при этом пиридильное кольцо может быть замещено CF3; а также их физиологически приемлемым солям

Полициклические тиазолидин-2-илиденовые амины, содержащие их лекарственные средства и способ получения лекарственного средства // 2236405

Изобретение относится к полициклическим тиазолидин-2- илиденовым аминам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным

Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств // 2252219

Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, содержащим в положении 2 замещенные алкильные остатки, а также к их физиологически приемлемым солям, которые обладают анорексическим действием

Замещенные в положении 8а производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d] тиазола, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств, например в качестве анорексических средств // 2261860

Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным

Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства // 2263113

Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств // 2263669

Изобретение относится к замещенным 8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-d]тиазолам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным

Производные гетероарилкарбамоилбензола // 2330030

Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff // 2337911

Изобретение относится к соединениям общей формулы II в качестве антагониста рецептора нейропептида FF, их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, лекарственному средству на их основе, а также к их применению

Замещенные 2-ацил-2-аминотиазолы // 2371438

Изобретение относится к замещенным N-ацил-2-аминотиазолам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве антагониста аденозинового рецептора А2В и к фармацевтической композиции на их основе