Способ получения сульфонилпристинамицина iiв

 

Использование: в качестве терапевтически активного продукта. Получают 26-/2-диалкиламиноалкил/-сульфонилпристинамицина П_B путем окисления 26-/2-диалкиламиноалкил/-тиопристанамицина П_B посредством 3,5-20 эквивалентов перекиси водорода в присутствии вольфрама щелочного металла в двухфазной среде при температуре 10-25^oС. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области синтеза терапевтически активного продукта. В частности, изобретение относится к способу получения 26-/2-диалкиламиноалкил/-сульфонилпристинамицина П_B общей формулы: в которой АIк представляет собой линейный или разветвленный алкиленовый радикал, а R представляет собой линейные или разветвленные алкильные радикалы, причем эти радикалы содержат от 1 до 10 атомов углерода. Эти соединения известны своей антибактериальной активностью и синергическим действием по отношению к антибактериальной активности пристинамицина 1_A, как это описано в европейском патенте 191 662.

Производные пристинамицина П_B общей формулы (1) могут быть получены путем окисления соответствующего сульфида. В частности, в европейском патенте 191 662 описывается окисление сульфида общей формулы: в которой АIк и R определены так же, как и выше, посредством перекиси водорода в присутствии диоксида селена. Реакция проводится в водной или органической среде, в частности в спирте.

В соответствии с заявкой на английский патент 2 206 577 производные пристинамицина П_B с общей формулой (1) могут быть также получены путем окисления соответствующего сульфида с общей формулой (II) посредством перекиси водорода в присутствии вольфрамата щелочного металла, такого, как вольфрамат натрия, в водной среде, например ацетон-вода или ацетонитрил-вода, или в растворителе, не смешиваемом с водой, таком, как хлорсодержащий углеводород, при температуре в интервале от -5^oС до температуры окружающей среды.

Однако реакция окисления сульфида общей формулы (II) приводит к различным продуктам окисления в применяемых условиях реакции. Цель изобретения увеличить выход сульфона пристинамицина П_B общей формулы (1). Эта цель достигается путем окисления сульфида пристинамицина П_B посредством 3,5-20 эквивалентов перекиси водорода в присутствии вольфрамата щелочного металла, такого, как, например, вольфрамат натрия, в двухфазной среде при температуре, заключенной между 10 и 25^oС.

Необходимо, чтобы окислитель вводился в большом избытке по отношению к количеству окисляемого продукта и для этого чтобы соотношение окислитель-соокислитель поддерживалось бы в определенных пределах. Перекись водорода используется с содержанием от 3,5 до 20 эквивалентов на моль сульфида пристинамицина П_B, а доля вольфрамата натрия варьируется от 5 до 0,5% Двухфазная система образуется смесью хлорсодержащий растворитель-вода, такой, как, например, смесь метиленхлорид-вода или смесь дихлорэтан-вода или смесь хлороформ-вода.

Она также может быть образована смесью вода-спирт, не смешиваемой с водой, такой, как, например, смесь н-бутанол-вода.

Реакцию проводят преимущественно в смеси вода-хлорсодержащий растворитель с объемным соотношением 50:50, однако это соотношение также может варьироваться.

Предпочтительным катализатором является вольфрамат натрия, но, разумеется, реакция может также осуществляться в присутствии вольфрамата калия.

Предлагаемый способ окисления 26-/2-диалкил-аминоалкил/-тиопристинамицина П_B до 26-/2-диалкиламиноалкил/-сульфонилпристинамицина П_B приводит к значительному увеличению выхода продукта вследствие катализа в гетерогенной среде в присутствии предопределенных относительных количеств окислителя и соокислителя. В соответствии с новым способом могут достигаться выходы, превышающие 70% Следующие примеры, данные в качестве неограничивающих, иллюстрируют изобретение.

Пример 1. К раствору, содержащему 1 г (1,51 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B в 10 см³ метиленхлорида и 10 см³ воды, прибавляют за одну минуту при температуре окружающей среды раствор, содержащий 5 мг (0,0151 мМ, 1 молярный) вольфрамата натрия и перекиси водорода (30% 1,71 г, 15,1 мМ, 10 эквивалентов). Вначале реакция является слабо экзотермичной. Реакционная смесь перемешивается в течение 16 часов при температуре окружающей среды.

Количественное определение реакционной смеси показывает следующие степень превращения и выход: степень превращения 100% реальный выход сульфона 79%
Органическая фаза декантируется и промывается один раз при помощи 20 см³ воды, потом сушится на сульфате натрия и концентрируется досуха. Получают таким образом 26-/2-диэтил-аминоэтил/-сульфонилпристинамицин П_B с титром 78% (реальный выход 75%).

26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицин П_B может быть получен, как описано в патенте ЕП 135 410.

Пример 2. Проводя синтез тем же самым способом, что и в примере 1, но заменяя метиленхлорид на 10 см³ 1,2-дихлорэтана и перемешивая реакционную смесь в течение 4 часов и 30 минут, получают 26-/2-диэтиламиноэтил/-сульфонилпристинамицин П_B с титром 71% (реальный выход 70%).

Пример 3. К раствору, содержащему 52,966 г (75,88 мМ) 26-/2-диэтил-аминоэтил)/-тиопристинамицина П_B в 500 см³ 1,2-дихлорэтана и 427 cм³ воды, прибавляют последовательно 1,25 г вольфрамата натрия (3,789 мМ; 5 молярных), потом за 2 часа и 30 минут и при температуре 19-20^oС 27,124 см³ (265 мМ; 3,5 эквивалентов) раствора (30%) перекиси водорода в 73 см³ воды. После перемешивания реакционной смеси в течение суммарно 8 часов и 40 минут получают:
степень превращения 100%
реальный выход 26-/2-диэтиламино-этил/-сульфонилпристинамицина П_B - 78%
Водная фаза декантируется и экстрагируется 1,2-дихлорэтаном 2 раза по 100 см³. Органические фазы объединяются и промываются водой 3 раза по 100 см³ (до получения промывочной воды, не обладающей окислительными свойствами), потом сушатся на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 52,91 г твердого продукта бело-кремового цвета (весовой выход 100,9%) с титром 74,3% по 26-/2-диэтиламиноэтил/-сульфонилпристинамицину П_B, т.е. с реальным выходом 75%
Полученный таким образом сульфон может быть превращен в дипаратолуилтартрат в результате солеобразования с дипаратолуилвинной кислотой. Исходя из этого неочищенного сульфона, получают соль, титруемую на 100% с выходом 82,6% Таким образом, получают суммарный выход 62% для окисления с последующим солеобразованием.

Пример 4. Проводя синтез тем же самым способом, что и в примере 3, осуществляют окисление 1 г (1,51 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B в 4 см³ 1,2-дихлорэтана и 12 см³ воды. После перемешивания в течение 5 часов получают 26-/2-диэтил-аминоэтил/-сульфонилпристинамицина П_B с реальным выходом 71%
Пример 5. Проводят синтез, как в примере 3, в результате окисления 1 г (1,51 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B в 16 см³ 1,2-дихлорэтана и 4 см³ воды получают после перемешивания в течение 2 часов 26-/2-диэтиламиноэтил/-сульфонилпристинамицин П_B с реальным выходом 70%
Пример 6.

При проведении синтеза, как в примере 3, окисление 1 г (1,51 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B в 10 см³ н-бутанола в 10 см³ воды дает после перемешивания в течение 6 часов 26-/2-диэтиламиноэтил)-сульфонилпристинамицин П_B с реальным выходом 40%
Пример 7. Проводя синтез, как в примере 3, окисляют 5 г (7,58 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B в 50 см³ воды и 50 см³ 1,2-дихлорэтана посредством 25 мг (0,0758 мМ; 1 молярный) дигидратированного вольфрамата натрия и 8,59 г (7,58 мМ, 10 эквивалентов) 30%-й перекиси водорода за 4 часа 30 минут при температуре между 19 и 23^oС. После обработки получают 5,18 г 26-/2-диэтиламиноэтил/-сульфонилпристинамицина П_B, титруемого на 74% т.е. с реальным выходом 73%
Пример 8, Проводя синтез, как в примере 3, окисляют 1 г (1,51 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B посредством 5 мг (0,015 мМ; 1 молярный) дигидратированного вольфрамата натрия и 0,855 г (7,55 мМ; 5 эквивалентов) 30% -й перекиси водорода за 8 часов при температуре между 20 и 24^oС для получения соответствующего сульфона с выходом 77%
Пример 9, Проводя синтез, как в примере 8, окисляют 1 г (1,51 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B за 1 час 30 минут при температуре 20^oС посредством 25 мг (0,0755 мМ; 5 молярных) дигидратированного вольфрамата натрия и 1,71 г (15,1 мМ; 10 эквивалентов) 30%-й перекиси водорода до 26-(2-диэтиламиноэтил/-сульфонилпристинамицина П_B с выходом 75%
Пример 10. При проведении синтеза, как в примере 8, окисление 26-(2-диэтиламиноэтил)-тиопристинамицина П_B, используемого при температуре 20^oС в присутствии 2,5 мг (0,0075 мМ; 0,5 молярных) вольфрамата натрия и 1,71 г (1,51 мМ; 10 эквивалентов) 30%-й перекиси водорода, приводит к получению за 6 часов 26-/2-диэхтиламиноэтил/-сульфонилпристинамицина П_B с выходом 69%
Пример 11. Проводя синтез, как в примере 10, в результате окисления 26-/2-диэтиламиноэтил/-тиопристинамицина П_B, осуществляемого при помощи 3,42 г (30,2 мМ; 20 эквивалентов) 30%-й перекиси водорода, получают за 6 часов 26-/2-диэтиламиноэтил/-сульфонилпристинамицин П_B с выходом 66%
Пример 12. Проводя синтез, как в примере 7, с 1 г (1,51 мМ) 26-/2-диэтиламиноэтил)-тиопристинамицина П_B в 10 см³ хлороформа вместо 1,2-дихлорэтана, получают 26-/2-диэтиламиноэтил)-сульфонилпристинамицин П_B с выходом 72% за 15 часов.

Формула изобретения

1.Способ получения сульфонилпристинамицина II_B общей формулы

в которой Alk линейный или разветвленный алкиленовый радикал,
R линейный или разветвленный алкильный радикал, причем эти радикалы содержат 1 10 атомов углерода,
путем окисления 26-(2-диалкил-аминоалкил)-тиопристинамицина II_B общей формулы

в которой Alk и R имеют указанные значения,
перекисью водорода в присутствии вольфрамата щелочного металла в среде растворителя, отличающийся тем, что окисление проводят в двухфазной среде при 10 25^oС, используя перекись водорода в количестве 3,5 20 моль на 1 моль 26-(2-диалкиламиноалкил)-тиопристинамицина II_B.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве вольфрамата щелочного металла используют вольфрамат натрия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вольфрамат щелочного металла используют в количестве 5 0,5 мол.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве двухфазной среды используют смесь вода-хлорсодержащий углеводород или вода-н-бутанол.