Средство для улучшения познавательной функции
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии. Средство позволяет улучшить познавательную функцию. Для этого используют 1H-пиразол-4-хлор-1[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперизинил]-бутил] и его физиологически приемлемые соли. 4 табл.
Изобретение к использованию 1H-азол-/омега/-4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-алкил/-производных, так же, как физиологически совместных солей, для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения умственных расстройств, таких, как, старческое или предстарческое слабоумие, дисфункция памяти, нарушения сознания и в особенности болезнь Альцгеймера.
Известно, что все бензодиазепиновые анксиолитики всегда проявляли себя неспособными лечить умственные растройства, затрагивающие способность к обучению, однако заявитель совершенно неожиданно обнаружил, что некоторые 1H-азол-/омега/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-алкил/-производные очень эффективны для лечения этих особых расстройств центральной нервной системы. Предлагаемые соединения отвечает общей формуле
в которой "n" может иметь значение 1 6; и R обозначает атом водорода, галоген, низший алкильный радикал с C1-C4, гетероарильный радикал, сульфоновый радикал, N-замещенный или N-дизамещенный сульфамидный радикал, нитро-радикал, гидроксил, оксо-радикал, низший C1 C4 алкоксильный радикал, циано-радикал, /низший алкил с C1 C4/-карбоксилатный радикал, арильный или арильный замещенный радикал, амино- или замещенный амино-радикал формулы 
в которой R1 и R2 одинаковые или разные обозначают атом водорода; алкильный, арильный, алкилкарбоксильный, арилкарбоксильный, алкилсульфонильный или арилсульфонильный радикал; причем алкильные фрагменты этих радикалов содержат 1 4 C-атома. Соединения формулы 1 не являются новыми. Они описаны в заявке на Европатент EP-A-O 382637, опубликованной 16 августа 1990 г. где указано на их транквилизирующую и/или анксиолитическую активность. Эти производные общей формулы 1 могут быть получены любым из следующих способов: Способ А. Путем взаимодействия соединения общей формулы II 
в которой
X обозначает атом галогена или удаляемую группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы III
в которой
R имеет вышеуказанные значения. Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, спирта, ароматического или неароматического углеводорода, простого эфира, такого, как диоксан или дифениловый эфир, или смеси этих растворителей. Эти реакции предпочтительно протекает в присутствии основания, такого, как гидроксиды, карбониты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Наиболее адекватные температуры изменяются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет величину 1 -24 ч. Способ Б. Путем восстановления соединения общей формулы I, в которой R обозначает нитро-группу. Среди многочисленных восстановителей, которые могут быть использованы для восстановления нитро-группы до аминогруппы, можно назвать следующие: каталитическое гидрирование, используя в качестве катализаторов никель, палладий или платину; амальгама цинка с соляной кислотой, боргидриды щелочных металлов и т.д. Реакция осуществляется в спирте, таком, как метанол, этанол, или либо из пропанолов или бутанолов, или в смеси спирта с водой. Наиболее соответствующие температуры составляют от -10oC до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, и время реакции составляет 1 24 ч. Способ В. Путем ацилирования соединения общей формулы I, в которой
R обозначает амино-группу с помощью галоидангидрида или ангидрида кислоты. Реакция осуществляется без растворителя или в присутствии адекватного растворителя, такого, как углеводород, кетон или простой эфир, и в присутствии основания, такого, как пиридин или триалкиламины. Наиболее соответствующие температуры изменяются от -10oC до температуры кипения растворителя, а время реакции 1 24 ч. Способ Г. Путем алкилирующего восстановителя соединения общей формулы 1, в которой
R обозначает нитро-группу, причем это алкилирующее восстановление реализуется с помощью боргидрида щелочного металла в присутствии хлорида никеля-/II/ и соединения, которое содержит кетонную или альдегидную группу. Эта реакция проводится в спирте или смеси спирта с водой. Наиболее подходящие температуры изменяются от -15oC до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, и время реакции составляет величину от нескольких минут до 24ч. Способ Д. Путем взаимодействия соединения общей формулы IV
в которой
X и "n" имеют вышеуказанные значения с соединением общей формулы V
Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых производных, входящих в рамки изобретения. Также описываются некоторые используемые формы. Способ А
Пример 1. Получение 1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пепиразинил/-бутил/-1H-пиразола
В течение 14 ч кипятят с обратным холодильником смесь 4 г (13,3 ммоль) 2-пиримидин-1-/-4-бромбутил/-4-пиперазина, 1,02 г (15 ммоль) пиразола и 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия, 50 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 3,5 г масла, которое представляет собой 1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразол. Соединения, идентифицируемые примерами 1 9, получают тем же способом, и данные по их идентификации представлены в табл.1. Способ Б
Пример 10. Получение 4-амино-1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола
10,2 г (43,2 ммоль) гексагидрата хлорида никеля-/H/ добавляют к раствору 7,2 г (21 ммоль) 4-нитро-1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола (пример N 7) в 60 мл этанола при интенсивном перемешивании. Охлаждают с помощью ледяной бани и медленно добавляют 10,2 г (81 ммоль) боргидрида натрия. Перемешивают в течение 1 ч и спустя 1 ч при комнатной температуре, добавляют воду, выпаривают концентрированной соляной кислотой, отфильтровывают, подщелачивают с помощью аммиака и экстрагируют диэтиловым эфиром. Таким образом получают 4,4 г 4-амино-1-/4-/-4/2- пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола в виде жидкости. Спектроскопические данные для его идентификации даны в табл.2. Способ В
Пример II. Получение 4-метилсульфонамида -1-/4-/4-/2-пиперамидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола
Медленно добавляют 1,8 г (16 ммоль) метансульфонилхлорида к охлажденному раствору 4,4 г (14,6 ммоль) 4-амино-1-/4-/4-/2- пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола (пример N16) в 30 мл пиридина. Оставляют стоять 1 ч при 0oC, затем оставляют температуру повышается до комнатной в течение 4 ч, выливают в ледяную воду, экстрагируют хлороформом и получают 3,7 г 4-метилсульфонамидо-1-/4-/4-/2-пиримидинил/-1- пиперазинил/-/бутил/-1H-пиразола, который можно перекристаллизовать из диэтилового эфира, с.т. пл. 132oC. Идентифицированные в примерах 12 и 13 соединения получают таким же способом, и данные по их идентификации представлены в табл.2. Способ Г
Пример 14. Получение 4-/2-бутил/-амино-1- /4-/-4/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола. 0,9 г (24 ммоль) Боргидрида натрия добавляют к суспензии 2,8 г (12 ммоль) гексагидрата дихлорида никеля в растворе 2 г (6 ммоль) 4-нитро-1- /4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиразинил/-бутил/-1H-пиразола (пример N7) и 10 мл метилэтилкетона в 50 мл этанола, охлажденного до 0oC. Поддерживают эту температуру в течение 30 мин, оставляют ее повышаться до комнатной, продолжают перемешивание 2 ч, выпаривают под вакуумом, обрабатывают этилацетатом и получают 1,22 г 4-/2-бутил/-амино-1- /4-/4-/2-пиримидинил/-1-пиперазинил/-бутил/-1H-пиразола в жидкой форме. Спектроскопические данные этого продукта представлены в табл.2. Для соединений формулы I показывают наличие активности по улучшению способности к познавательной деятельности следующим образом. Излучают влияние исследуемых продуктов на процесс привыкания маши в тесте со светлой и темной зонами камеры, описанном У.М.Barues и сотр. (Pharmacol Brochem. Benav, 1990, 35, 955 -962). Изучают с одной стороны влияние на способность к облучению (скорость привыкания) и с другой стороны способность блокирования противоположных эфиров, производимых экскополамином. Мышь помещают в светлую зону камеры, разделенной на два отсека, один - яркоосвещенный, а другой малоосвещенный. 1/ Подсчитывают число раз, когда мышь поднимается на задние лапы в каждом отсеке в течение 5 мин (см.табл.3). 2/ Активность в каждом отсеке определяется подсчетом числа пересечений клеток, на которые разделен каждый отсек (см.табл.3). 3/ Измеряют время, проведенное в затемненном отсеке, в течение 5 мин подсчета (см.табл.3). 4/ Определяют начальный скрытый период, т.е. время, прошедшее с того момента, как животное помещают в светлый отсек, с начала опыта, вплоть до входа в затемненный отсек (см.табл.3). Контрольным животным делают две обработки в день с помощью одного эксципиента. Вводят обрабатываемым животным исследуемое соединение в виде двух доз в день по 0,01 мг/кг интраперитонеально. Эту операцию повторяют ежедневно в течение трех дней. Животных обучают оставаться больше времени в затемненном отсеке и более быстро туда возвращаться. На четвертый день вводят экскополамин (2
0,25 мг/кг, интраперитонеально). С помощью этой обработки животные контрольной группы "забывают" о заученном поступке, состоящем в том, чтобы оставаться более продолжительное время в затемненном отсеке. Обработка с помощью продукта, который улучшает познание, показывает, что1/ заученное поведение улучшается, обучение протекает более быстро, и время пребывания в затемненном отсеке увеличивается;
2/ реверсия обучения, вызванная экскополамином, полностью блокирована. Полученные данные представлены в табл.3. Они показывают на основании результатов, полученных, например, с соединением примера 27 активность улучшения познания, что свидетельствует о том, что это соединение улучшает процесс обучения и блокирует эффекты эскополамина. Испытанный в тех же условиях пирацетам не имеет никакой активности. Кроме того, показано наличие антидепрессивной активности для примера 27, используя тест, излучающий депрессивное поведение у мыши, описанной R.D.Porsolt и сотр. (Arch. Snt. Pharmacadyn. 1977, 229, 327-336). Животных помещают на 6 мин в цилиндр, содержащий воду, из которого они не могут выбраться. Измеряют для групп по 10 мышей на испытуемую дозу, продолжительностью неподвижности в интервале между 2 5 мин. Изучаемый продукт вводят интраперитонеально, за 1 ч до теста. В этом тесте объясняют неподвижность животных, как вызванную их депрессивным состоянием ("отчаяние") в связи с противостоянием враждебной ситуации и неразрешимой во враждебном окружении таком, как вода. Антидепрессанты уменьшают эту неподвижность. В данном опыте используют Имипрамин (30 мг/кг/интраперитонеально) в количестве контрольного продукта. Результаты показывают, что соединение 27 обладает антидепрессивной активностью, так как оно значительно снижает время неподвижности контрольной группы (см.табл.4). Производные общей формулы I, следовательно, пригодны в качестве действующих начал лекарственных средств, предназначенных для лечения расстройств, связанных с обучением таких, как старческое слабоумие, дисфункции памяти, нарушение сознания и т.д. а также депрессивные состояния. В терапии человека вводимая доза является несомненно зависимой от опасности особых расстройств центральной нервной системы. Она обычно составляет 5 100 мг/день. Производные изобретения, например, можно вводить в виде таблеток, растворов или суспензий, или желатиновых капсул. Ниже приводятся в качестве примеров две частные галеновые формы. Пример формулы таблетки
Соединение 27 5 мг
Лактоза 60 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 25 мг
Повидон 5 мг
Предварительно желатинированный крахмал 3 мг
Коллоидальный диоксид кремния 1 мг
Стеарат магния 1 мг вес таблетки: 100 мг
Пример формулы желатиновой капсулы
Соединение 27 10 мг
Полиоксиэтилинированный глицерин 135 мг
Глицерин-бегенат 5 мг 150 мг
Эксципиент: мягкая желатина(
Формула изобретения
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям 2-пиперазинона, а именно к 3-(21-нафтоилметилен)-пиперазин-2-ону (I) и 1-N-фенацилиденпиперазин-2-ону (II) формулы: I R 2-нафтил; RI=H; II R C6H5; RI C6H5
Изобретение относится к новым химическим соединениям гидрохлориду 3-метил-N-[2-(4-фенилпиперазино)этил]бенза- мида формулы I (I) обладающему нейролептической активностью, и 3-метил-N-[2-(4-фенилпиперазино)этил] бензамиду в качестве исходного соединения в синтезе гидрохлорида 3-метил-N-[2-(4-фенилпиперазино)этил]бенза- мида
Изобретение относится к новым диаминовым соединениям и их кислотно-аддитивным солям и церебральным защитным лекарственным препаратам, содержащим эти соединения или их соли, более конкретно к диаминовым соединениям и их кислотно-аддитивным солям, которые характеризуются прекрасным церебральным защитным действием и используются в качестве лекарственных средств при лечении расстройств церебральных функций или для предотвращения развития таких расстройств, и к церебральным защитным лекарственным средствам, содержащим диаминовые соединения или их кислотно-аддитивные соли
Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, в частности к производным хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты формулы (I) где R водород, галоген, низший алкил или низшая алкоксигруппа; А группа С О или С S; В группа -СН2-СН2- или -СНR1, где R1 означает водород, низший алкил или гидроксил; Х кислород или группа NH Y группа формулы )q где R2 означает низший алкил, q равно 2 или 3, и их солям, в частности физиологически переносимым солям, которые обладают фармакологической активностью, в частности антимускариновой активностью, и поэтому могут использоваться для лечения болезней желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей
Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил
Изобретение относится к предлагаемым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и способам лечения инфекций ВИЧ и родственных вирусов и/или лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)
Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I: , в которой X означает -CH2-группу или -S-группу; B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу; У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил; A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил; (b) (C1 -C3) алкил; (c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше, (d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями
Изобретение относится к фармацевтическим средствам, предназначенным к употреблению орально, в частности к фармацевтическому средству в виде микрокапсул и способу его получения
Изобретение относится к новым циклоалкенам и циклоалканам, пригодным в качестве фармацевтически активных веществ, более конкретно к производным 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана формулы (I) Z-CH2-Y (I) где Z означает группу где где R - арил, 2-, 3- или 4-пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксидом, гидроксилом или галоидом, 2-пиразинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2- или 3-тиенил, незамещенный иди замещенный низшим алкилом или галоидом, 2- или 3-фуранил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 2-, 4- и 5-тиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 3-индолил, 2-, 3- или 4-хинолинил, а m - число 1, 2, или 3, или группы в которых R и m имеют указанные выше значения; Y - группы где R имеет указанное значение, смеси их изомеров или индивидуальным изомерам, их гидратам и солям, в частности к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям
Изобретение относится к производным хиноксалина, а точнее к производным хиноксалиндион-карбоновой и фосфоновой кислоты, их получению и применению в качестве лекарственных средств
Изобретение относится к новым соединениям, левовращающему и правовращающему, оптически чистым энантиомерам 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -4-[(метилфенил)сульфонил]-пиперазина формулы I: к способу получения этих соединений, также к их использованию для получения левовращающего и правовращающего, оптически чистых энантиомеров 1-[(4-хлорфенил)фенилметил] -пиперизина
