Стабильные соли (+)-(1s,2r)-2[[n-(2-гидроксиамино-2- оксоэтил)-n-метиламино]-карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Новые соли (+)-(IS,2R)-2-//N- (2-оксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино/-карбонил/циклогексан-1- карбоновой кислоты формулы I, где R и R¹, взятые вместе, означают кальций или этилендиаммоний, либо R¹ означает водород, а R означает натрий, калий, имидазольную группу, лизин, холин, диэтаноламин или гистидин. Эти соединения обладают ACE-ингибирующей активностью и, следовательно, являются полезными в качестве активного ингредиента антигипертензивных лекарств. Способ их получения заключается во взаимодействии исходной кислоты, защищенной бензильной группой, с подходящим гидратом, карбонатом или органическим основанием в условиях гидрирования в присутствии катализатора гидрирования. 3 с. и 6 з.п. ф-лы. 1 ил, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым солям (+)-(IS,2R)-2- [[N-(2-гидроксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино] карбонил] циклогексан-1- карбоновой кислоты с металлами и органическими основаниями, обладающим антигипертензивной активностью, к способу их получения и к их применению в лекарствах, указанные соли имеют общую формулу (I) , где R и R', взятые вместе, образуют двухвалентный катион, выбранный из кальция, этилендиамина и других фармацевтически приемлемых катионов и органических оснований, или если R'=H⁺, R является натрием, калием, имидазольной группой, лизином, холином, диэтиламином, аргинином, гистидином. (+)-(IS,2R)-2-[[N-(2-гидроксиамино-2- оксоэтил)-N-метиламино]карбонил]циклогексан-1-карбоновая кислота I(D.C.I. Idrapril) является соединением, описанным в европейской заявке на патент N 89106304.2 в качестве нового ACE-ингибирующего агента, и следовательно обладает антигипертензивной активностью.

Эта кислота при хранении на воздухе в нормальных условиях влажности и температуры саморазлагается, что приводит к увеличению примесей, очевидно недопустимых в плане терапевтического применения. Такие процессы разложения ускоряются при повышении температуры хранения кислоты в указанных выше условиях.

Теперь найдено, и это является основной целью настоящего изобретения, что новые соли согласно изобретению, как определено выше, не подвергаются саморазложению и ранее упомянутым процессам деградации.

Следует отметить, что из приведенных далее экспериментальных данных видно, что соли изобретения, особенно если они тщательно очищены, являются стабильными соединениями в нормальных окружающих условиях. Кроме того, соли остаются неизменными во времени, и когда они хранятся сами по себе, и когда включены (в твердом состоянии) в фармацевтический препарат (таблетки, пилюли, капсулы, лиофилизированные композиции и т.п.), предназначенный для их терапевтического использования. Использование этих солей в лекарствах позволяет избежать дорогостоящих методов защиты, в других условиях необходимых для хранения и введения в фармацевтические препараты вышеупомянутой кислоты.

Получение соединений изобретения основано на способе, отличающемся тем, что соединение, выбранное из (+)-(IS,2R)-2-[[N-(2- (2-бензилоксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино] карбонил] циклогексан-1-карбоновой кислоты 2 и (+)-(IS, 2R)-2-[[H-(2-оксиамино-2-оксоэтил)-N- метиламино]карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты 1, вводят во взаимодействие с соединением, выбранным из гидратов и карбонатов или других подходящих солей и щелочноземельных металлов, как определено в настоящем изобретении, а также с органическими основаниями, в органическом растворителе или в их смеси с водой, реакцию проводят в случае исходного продукта 2 одновременно с гидрогенолизом бензильной защитной группы с помощью водорода при атмосферном давлении в присутствии подходящего катализатора гидрирования, способ завершают выделением целевой соли кислоты.

На чертеже приведены схемы синтеза, которые иллюстрируют способ настоящего изобретения. где Q является указанным гидроксидом, или щелочной или кальциевой солью, или органическим основанием. В способе, как определено выше, предпочтительным катализатором гидрирования является нанесенный на уголь Pd, но также могут быть использованы PtO₂, никель Ренея и Ph/Al₂O₃.

В качестве органического растворителя, пригодными являются пропанол, тетрагидрофуран и диоксан помимо метанола и этанола.

Следующие примеры, которые являются только иллюстративными и не ограничивают область изобретения, объясняют определенные аспекты и физико-химические свойства соединений изобретения.

Пример 1 Кальциевая соль (+)-(IS, 2R)-2- [[N-(2-гидроксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино]карбонил]циклогексан -1-карбоновой кислоты Прибавляют при интенсивном перемешивании к суспензии 15,2 г гидроксида кальция в 152 мл воды в атмосфере азота раствор 75 г (+)-(IS,2R)-2-[[N-2-бензилгидроксиамино-2-оксоэтил)- N-метиламино] карбонил] циклогексан-1-карбоновой кислоты 2 в 11500 мл метанола, продолжают перемешивание в течение 20 минут при 20^oC в атмосфере азота.

После добавления 15 г 10% Pd/угле, суспендированного в 152 мл воды, проводят гидрирование продукта при 20^oC и начальном давлении H₂ 1 атм в течение 3 часов.

Как только закончится поглощение водорода (поглощено около 5000 мл), отфильтровывают катализатор и промывают его 300 мл смеси вода/метанол (1:1), объединяют фильтрат и промывные воды, концентрируют в вакууме при 40^oC до тех пор, пока не будет удален весь метанол.

Полученную таким образом суспензию дважды обрабатывают 200 мл метанола, удаляя после этого в вакууме при 40^oC весь растворитель.

Конечную суспензию охлаждают в течение 20 часов при 0-4^oC и отфильтровывают осадок, промывают его на фильтре 70 мл предварительно охлажденной воды при 0-4^oC.

Получают 55 г соединения (3), выход 85% в виде твердого продукта цвета слоновой кости, имеющего следующие физико-химические свойства: Точка плавления >250^oC (α)²_D⁰= + 35,5° (с =1, H₂O) тяжелые металлы <30 ррм Сульфатная зола 40,6% (от массы полученного продукта) Ca (ЕДТА) 11,7%
K.F. 7,8%
Этанол 400 ррм
ТСХ: Стационарная фаза силикагелевые пластины Мерк F254
Подвижная фаза н-Bu OH/AcOH/H₂O 6/2/2
Одно пятно при Rf 0,7
ВЭЖХ: Нуклеосильная колонка C₁₃5μ (250 х 4,6)
Элюент CH₃CN/H₃PO₄ 0,1% 20/80
Скорость потока 0,8 мл/мин
Длина волны 214 нм
Инъекция 20 мл 0,01% CH₃CN/H₂O раствора 20/80
Хиральная чистота продукта, по данным анализа на хиральной колонке ВЭЖХ:
Хиральная колонка AGP
Элюент CH₃CN/буфер при pH 4,1 1/99
Скорость потока 0,7 мл/мин
Длина волны 214 нм
Инъекция 20 м 0,01% CH₃CN/H₂O раствора 1/99
Химическая чистота: суммарные примеси 0,5%
Оптическая чистота: > 98%
Пример 2
Кальциевая соль (+)-(1S,2R)-2[[N-(2-гидроксиамино-2- оксоэтил)-N-метиламино]карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты
К суспензии 15,2 г гидроксида кальция в 1500 мл воды при интенсивном перемешивании и в токе азота прибавляют 50 г (+)-(IS,2R)-2-[[N-(2 -оксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино]карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты и смесь продолжают энергично перемешивать в течение 60 минут при 20^oC.

Полученную таким образом легкую суспензию фильтруют (через бумагу) и фильтрат концентрируют в вакууме при 40^oC до 200 мл.

После охлаждения в течение 24 часов при 0-4^oC отфильтровывают выпавший в осадок продукт и промывают на фильтре 50 мл предварительно охлажденной до 0-4^oC воды.

Получают 48,2 г соединения 3 (выход 84%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости со следующими характеристиками:
Температура плавления > 250^oC
(α)²_D⁰= + 34,8° (с =1, H₂O)
Ca (ЕДТА) 10,1% (от массы полученного продукта)
K.F. 9,4%
TCX: Стационарная фаза силикагелевые пластины Mepk F254
Подвижная фаза н-BuOH/AcOH/H₂O 6/2/2
Одно пятно
ВЭЖХ: Аналитическую и хиральную хроматографию проводили в условиях примера 1.

Химическая чистота: суммарные примеси 1,0%
Оптическая чистота > 98%
Пример 3
Натриевая соль (+)-(IS,2R)-2-[[N-(2-гидроксиамино-2- оксоэтил)-N-метиламино]карбонил]циклогексан-1-карбоновая кислота.

Прибавляют 70 г 2 при 20^oC и перемешивании к 7,6 г гидроксида натрия, растворенного в 1050 мл 95%-ного этанола.

К этому раствору прибавляют 7 г 10%-ного Pd/угле, суспендированного в 35 мл воды в токе азота и гидрируют при 20^oC при начальном давлении H₂ 1 атм в течение 3 часов.

Как только закончится поглощение водорода (поглощено 4850 мл) отфильтровывают катализатор и дважды промывают 150 мл 95%-ного этанола.

Фильтрат, объединенный с промывными водами, выпаривают в вакууме при 30^oC до маленького объема. К остатку дважды прибавляют 200 мл ацетона и снова концентрируют до малого объема, затем разбавляют ацетоном (200 мл 9) и отфильтровывают выпавший в осадок продукт, промывают его на фильтре ацетоном (100 мл).

Получают 56 г соединения 4 в виде гигроскопического белого твердого продукта со следующими физико-химическими характеристиками:
(α)³_D⁰= + 26,0° (с =1, H₂O)
Тяжелые металлы < 20 ррм
Сульфатная зола 19% (на массу полученного продукта)
K.F. 2,5%
Этанол 1,1%
Ацетон 5,8%
ТСХ: Стационарная фаза силикагелевые пластины Мерк F254
Подвижная фаза н-BuOH/AcOH/H₂O 6/2/2
Одно пятно с Rf 0,7
ВЭЖХ: Аналитическую и хиральную хроматографию проводят в условиях, приведенных в примере 1.

Химическая чистота: суммарные примеси 2,0%
Оптическая чистота > 95%
Пример 4
L лизиновая соль (+)-(IS,2R)-2- [[N-(2-гидроксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино]карбонил]циклогексан -1-карбоновой кислоты
Растворяют 21 г лизина в 38 мл воды и прибавляют при перемешивании к раствору 2 в 95%-м этаноле (725 мл).

В азоте к этому раствору прибавляют 5 г 10%-ного Pd/угле и гидрируют при 20^oC и начальном давлении водорода 1 атм в течение 3 часов.

Как только закончится поглощение водорода (3600 мл H₂ поглощено), отфильтровывают катализатор через бумагу и дважды промывают 150 мл абсолютного этанола.

Фильтрат, объединенный с промывными водами, концентрируют досуха в вакууме при 30^oC и остаток дважды промывают 200 мл ацетона, после чего удаляют летучую часть в вакууме.

Полученный в результате остаток обрабатывают 200 мл ацетона, фильтруют и промывают на фильтре 100 мл ацетона.

Получают 49 г соединения 5 в виде гигроскопического белого твердого вещества.

ВЭЖХ-анализ проводят в условиях примера 1: примеси 4% суммарно.

Пример 5
Калиевая соль (+)-(IS,2R)-2- [[N-(2-оксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино] карбонил]циклогексан -1-карбоновой кислоты
Работают по методике примера 4 с соответствующими изменениями реагентов, получают сильно гигроскопичный белый твердый продукт со следующими физико-химическими характеристиками:
ТСХ: Стационарная фаза силикагелевые пластины Мерк F254
Подвижная фаза н-BuOH/AcOH/H₂O 6/2/2
Одно пятно с Rf 0,7
ВЭЖХ: Аналитическая и хиральная хроматография проведена в условиях примера 1.

Химическая чистота: суммарные примеси 4,0%
Оптическая чистота > 90%
Пример 6
Имидазольная соль (+)-(IS, 2R)-2-[[N- (2-гидроксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино]карбонил]циклогексан -1-карбоновой кислоты
Работают по методике примера 4 с соответствующими изменениями, получают гигроскопичный, смолистый продукт.

ВЭЖХ: анализ проводят в условиях примера 1: примеси 10% Соединение 1 и соединения примера 1 и 3 были получены в твердой форме и поэтому, взвешенные и охарактеризованные с физической точки зрения, были испытаны на относительную стабильность при 60^oC на воздухе в соответствии со следующей методикой.

2 г вещества помещают в термостатированный сушильный шкаф при 60^oC и проводят в заранее фиксированное время ВЭЖХ для определения как чистоты, так и возможных примесей в соединении.

Аппаратура: Вотерс 600 E Мультисольвент выделенная система
Инъекционная петля 20μ
Интегрирующий модуль данных Вотерс 745
Нуклеосильная колонка C₁₈5μ (250 х 4,6)
Подвижная фаза CH₃CN/H₃PO₄ 0,01% 20/80
Скорость потока 0,9 мл/мин
Детектор: Длина волны 214 нм
Приготовление образца: растворяют 20 мг образца вещества в 100 мл H₂O/CH₃CN 80/20
Инъекция 20
Время удерживания в этих условиях составляет 7,9 мин.

В таблице 1 приведены результаты и в первой колонке приведены данные для соединения 1, испытанного таким же образом.

Соли изобретения в соответствующем интервале доз также практически сравнимы по силе действия и по длительности активности с кислотой 1. Такая фармакологическая эквивалентность была экспериментально показана при сравнении кислоты (1) с кальциевой солью примера 1, экспериментальные результаты приведены в таблице 2.

Соли настоящего изобретения являются активными ингредиентами для получения фармацевтических композиций как для орального, так и парентерального использования.

Такие композиции и препараты получают хорошо известными способами с применением традиционных эксципиентов, носителей и растворителей.

В отношении орального применения дозировки составляют от 25 до 150 мг/день, а для парентерального введения дозировки составляют 2,5-25 мг/день соответственно.

Формула изобретения

1. Стабильные соли (+)-(1S, 2R)-2[[N-(2- гидроксиамино-2-оксоэтил)-N- метиламино]-карбонил] циклогексан-1-карбоновой кислоты общей формулы I

где R и R¹, взятые вместе, кальций или этилендиаммоний либо R¹ водород, а R натрий, калий, имидазольная группа, лизин, холин, диэтаноламин или гистидин.

2. Соли по п. 1, отличающиеся тем, что они обладают АСЕ-ингибирующей активностью.

3. Способ получения стабильных солей (+)-(1S,2R)-2-[[N-(2- гидроксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино] карбонил] циклогексан-1- карбоновой кислоты формулы I по п.1, отличающийся тем, что (+)-(1S,2R(-2-[[N-(2-бензилгидроксиамино-2-оксоэтил)-N- метиламино(карбонил)циклогексан-1-карбоновую кислоту или (+)-(1S, 2R-2-//N-2-гидроксиамино-2- оксоэтил)-N-метиламино)- карбонил)циклогексан-1-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с гидратом или карбонатом соответствующего щелочного или щелочноземельного металла или с соответствующим органическим основанием в среде органического растворителя, или в смеси его с водой, или в воде, причем, если в качестве исходного используют (+)-(1S,2R)-2[[N(2- бензилгидроксиимино-2-оксоэтил)-N- метиламино]карбонил]циклогексан-1-карбоновую кислоту, осуществляют последующий гидрогенолиз защитной бензольной группы водородом при атмосферном давлении в присутствии катализатора гидрирования с последующим выделением целевого продукта.

4. Способ ро п. 3, отличающийся тем, что смесь (+)-(1S,2R)-2-[[N-(2- бензилгидроксиамино-2-оксоэтил)-N-метиламино]-карбонил] циклогенсан-1-карбоновой кислоты с соединением, выбранным из гидрата, карбоната щелочного или щелочноземельного металла или органического основания, подвергают взаимодействию с водородом при атмосферном давлении в присутствии катализатора гидрирования.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанным щелочноземельным металлом является кальций.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что щелочный металл выбран из натрия или калия.

7. Способ по п.3, отличающийся тем, что катализатором гидрирования является палладий на угле.

8. Способ по п.3, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из пропанола, тетрагидрофурана и диоксана.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивной активностью, включающая активное средство, носитель и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного средства стабильные соли соединения формулы 1 по п.1 в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2