Препарат

 

Использование: в ветеринарной фармакологии и терапии. Сущность изобретения: препарат состоит из биологически активных веществ, экстрагированных из прополиса пчелиного, димексида и синтетических полиэтиленоксидов: высокомолекулярного -карбовакса и низкомолекулярного -олигомера, скомплексованных в форме адсорбционного сплава. Соотношение компонентов, мас.%: прополис 5-15, димексид 5-15, полиэтиленоксид высокомолекулярный 10-30, полиэтиленоксид низкомолекулярный до 100. Препарат из прополиса пчелиного получают путем экстракции абсолютным димексидом при температуре 60-70^oC и интенсивном перемешивании в два приема: основная экстракция в течение 1 ч и после отделения вытяжки дополнительная - 1 ч. В отстоявшемся и профилированном экстракте при той же температуре растворяют полиэтиленоксиды. Прополис получают в виде лекарственных форм - линимент, мазь, суппозиторий. Вид лекарственной формы зависит от использованной марки (молекулярной массы) полиэтиленоксидов и их количественного соотношения с другими компонентами. Технология упрощенная и ускоренная. Биологически активные вещества прополиса на димексидно-молимерной основе хорошо проникают через кожный покров, слизистые. Препарат гигиеничен. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к фармации, в частности к апифармации (получение лекарств из продуктов пчеловодства) и может быть использовано для лечения болезней у животных и человека.

Прополис довольно сложное вещество, содержащее эфирные масла, витамины, микроэлементы железо, марганец, кальций, алюминий, кремний, ванадий, стронций. Прополис содержит в среднем 55% смол и бальзамов, 10% душистых эфирных масел, 30-35% воска и 5% цветочной пыльцы (перги).

Лечебное действие прополиса основано на его сильном противомикробном, противовоспалительном, обезболивающем и стимулирующем защитные силы организмы действии.

Прополис рекомендуется при различных заболеваниях дыхательных путей, лечении туберкулеза легких, язвенной болезни, хронических отитов, трудно заживающих ран и язв, пневмонии. Его применяют также в дерматологии, хирургии, стоматологии, гинекологии.

Но наиболее хороший эффект наблюдается при лечении следующих заболеваний: длительно не заживающие раны; трофические язвы; ожоги, обмораживания; фурункулы, абсцессы, маститы; экзема, нейродерматиты; грибковые поражения кожи, мозоли, бородавки; хронический простатит, эрозия шейки матки, кольпит, эндоцервицит; стоматиты афтозные, язвенные; парадонтозы, кариес зубов; острый и хронический ринит; ларингит, одарингит, синусит; трахеит, бронхит, хроническая пневмония; для профилактики лучевых поражений кожи.

Известны лекарственные препараты из продуктов пчеловодства и способы экстракции. Наиболее широко используется прополисная мазь. Для приготовления 10% прополисной мази берут 10 г прополиса, добавляют к 100 г медицинского вазелина, доведенного до 60^oC, смесь нагревают до 80^oC, постоянно помешивая в течение 10 мин. Хранят мазь в темной стеклянной посуде с плотной крышкой в сухом прохладном месте. Для приготовления мази используют также ланолин, смесь его с вазелином, медицинские масла и др.

Прополис как лекарственное средство применяется во всех странах мира. По ценам международного рынка 1 кг прополиса продают за 350 долларов. Условия хранения: хранят в темном сухом месте при температуре -40^oC +5^oC. Срок хранения 3 года.

Рекомендации по применению прополиса Для лечения колотых, рваных и резаных ран, трофических язв, абсцессов маститов, длительно не заживающих ран, ожогов, обморожений, эрозии шейки матки, кольпита, эндоцервицита, экземы, нейтродерматита, фурункулеза, грибковых поражений кожи, мозолей, бородавок, для предупреждения лучевых поражений кожи перед лучевым лечением используется 10%-ная прополисная мазь, которую готовят описанным выше способом.

При лечении открытых повреждений кожи и подлежащих тканей прополисная мазь применяется в виде повязок. Перевязки производят ежедневно, а по мере очищения раны от гноя и процесса заживления через день. Перед каждым лучевым лечением область кожи облучения смазывается прополисной мазью. Для лечения эрозии шейки матки, кольпита, эндоцервицита в область пораженного участка вводится тампон с прополисной мазью. Через 10-12 ч тампон вынимают. Процедуру делают ежедневно на протяжении 10-15 дней.

При язвенных стоматитах, парадонтозе, кариесе зубов рекомендуется водный раствор спиртового 10-15% -ного экстракта прополиса в виде полосканий (20 капель на стакан воды). Промышленностью выпускается аэрозольный препарат, содержащий прополис, проппосол. Им орошают воспаленную область рта 1 3 раза в сутки. Курс лечения 5 7 дней. Экстракт прополиса замечательный антисептик слизистой ротовой полости.

Прополис экстрагируют 96%-ным этиловым спиртом. Из экстракта готовят 5% -ный прополисно-спиртовый раствор. Применяют для ингаляций в виде эмульсии на персиковом или абрикосовом масле в соотношении 1:1, 1:2, 1:3 или в таком же разведении с дистиллированной водой.

При хроническом простатите рекомендуется использовать свечи, изготовленные из экстракта прополиса путем выпаривания в 96%-ном этиловом спирте в соотношении 40:200 г. Свечи, содержащие 0,1 г экстракта прополиса, вводят в прямую кишку один раз в сутки на ночь. Курс лечения 30 дней. Повторяют его 2 3 раза с перерывом в 1 1,5 мес.

Водные экстракты прополиса нестабильны, срок их хранения ограничен. Большинство органических, химических, минеральных растворителей, используемых в качестве экстрагентов, токсичны, обладают местнораздражающим действием, непригодны для парентерального применения. После экстракции их отгоняют и готовят густые, сухие экстракты. Наиболее часто для приготовления препаратов из прополиса используют в качестве наполнителей-основ этиловый спирт, медицинские масла, а также вазелин, ланолин, глицерин и их смеси.

При наружном применении прополиса в форме мази или суппозитория для вагинального, ректального введения, изготовленных на вазелиновой, ланолиновой, глицериновой и жировой основах, биологически активные компоненты медленно и неполностью резорбируются из основы, слабо проникают в пораженные болезнью ткани организма.

В качестве прототипа взята прополисная мазь на вазелиновой основе и способ ее получения. Для приготовления 10%-ной прополисной мази берут 10 г прополиса и добавляют 100 г медицинского вазелина, доведенного до 60^oC, смесь нагревают до 80^oC, постоянно помешивая в течение 10 мин.

Вазелин не всасывается кожей и очень медленно и лишь в незначительных количествах передает тканям лекарственные вещества, смешанные с ним (см. ГФХ, ФС 709 и 5 частных ФС). Фазелиновые, ланолиновые мази трудно смываются с кожи и белья, особенно волос. Смывать же необходимо для удаления загрязненного слоя и нанесения нового. Препараты прополиса, приготовленные известным способом, нестерильны, что ограничивает в ряде случаев их использование.

Цель изобретения расширить ассортимент лекарственных форм из прополиса пчелиного натурального, повысить их лечебную эффективность и гигиеничность.

Сущность изобретения. Прополисные препараты изготавливают в виде гидрофильно-адсорбционного сплава, используя в качестве экстрагента биологически активных веществ прополиса димексид (диметилсульфоксид, ДМСО), а в качестве основы сплава скомплексованный с ними синтетический высокомолекулярный полиэтиленоксид (карбовакс). Для этих целей прополис экстрагируют 100%-ным димексидом при температуре 60.70^oC в реакторе при интенсивном перемешивании в два приема: основная экстракция в течение 1 ч и после отделения вытяжки дополнительная экстракция 1 ч. В профильтрованном экстракте при той же температуре растворяют полиэтиленоксид (ПЭО). С целью защиты витаминной структуры прополиса от теплового воздействия и получения стерильных лекарственных форм препарат прогревают текучим паром при 100^oC в течение 30 мин только после полного растворения полиэтиленоксида.

Димексидно-полиэтиленоксидная основа прополисного препарата в виде сплава имеет принципиальные отличия от прототипа: 1. Обладает высокой пенетрирующей (проникающей) способностью, ускоряя всасывание кожей и слизистыми многих лекарственных веществ, содержащихся в прополисе. При этом меняется не только фармакокинетика, но может иметь место потенцирование (усиление) лечебного действия.

2. Входящий в состав мази и других лекформ полиэтиленоксид имеет и другие преимущества перед вазелиновой основой: лекарственные вещества прополиса поступают через кожный покров и в слизистые из раствора основы, а не из ее расплава, как в вазелиновой основе. При этом скорость и полнота освобождения лекарственных веществ из димексидно-полиэтиленоксидной основы, быстрота всасывания существенно возрастают в целом повышается и ускоряется терапевтический эффект.

3. На димексидно-полиэтиленоксидной основе, используя ПЭО разных марок и молекулярной массы, а также различное процентное соотношение его с остальными компонентами, можно изготавливать различные лекарственные формы: линименты, мази, суппозитории, инъекционные растворы в отличие от одной формы по прототипу мази.

4. Прополисный препарат в виде четырех стерильных лекарственных форм можно применять наружно, внутриматочно, ректально, внутривымянно, внутримышечно, аэрозольно (в расплавленном виде при Т^o 35.4^oC). В прототипе наружно.

5. Предлагаемые лекарственные формы прополиса, нанесенные на кожный покров, в течение 1,5-2 ч всасываются. В случае необходимости легко смываются с кожи, волос, белья, не оставляя следов.

Технологическое и фармацевтическое отличие предлагаемых препаратов прополиса от прототипа 1. По предложенной технологии степень извлечения биовеществ из прополиса повышается, а сроки экстракции сокращаются благодаря тому, что процесс ведут в нагретом димексиде (60.70^oC) при интенсивном перемешивании. Димексид и полиэтиленоксид защищают биовещества прополиса от тепловой инактивации, так как все три компонента сплавляются ("сращиваются"), при этом молекулы биовеществ прополиса покрываются сольватными оболочками, состоящими из крупных нитевидных молекул полиэтиленоксидов карбоваксов. Эти связи лабильны не химические.

2. При нагревании до 40.45^oC плав из полужидкого (линимент), полутвердого (мазь), твердого (суппозиторий) состояния переходит в жидкое агрегатное состояние. При этом лекарственное средство приобретает новое полезное свойство, позволяющее изготавливать стабильные стерильные лекарственные формы, например адсорбционные, гидрофильные, эмульсионные, пригодные для линиментов, мазей, суппозиториев.

3. В опытах использовали: прополис пчелиный натуральный, димексид (ДМСО) по ТУ 6-09-3818-77, полиэтиленоксиды синтетические высокомолекулярные карбоваксы марок 1000 со степенью полимеризации 22.24, молекулярной массой 950. 1050; 1500 со степенью полимеризации 32.36, молекулярной массой 1400.1600; марки 200 со ст. полим. 41.50 и м.м. 1800.2200; марки 300 со ст. полим. 54. 62, м. м. 2800.3200, марки 4000 со ст. полим. 70.90, м.м. 3500.4500; марки 5000 со ст. полим. 102.120, м.м. 4500.5500; марки 6000 со ст. полим. 130. 150, м. м. 6000.7000 по ТУ 6-14-826-8. Синтетические ПЭО низкомолекулярные олигомеры: марок 200 со ст. полим. 4, м.м. 190 210, 300 со ст. полим. 5 6, м.м. 285 315, марки 400 со ст. пол. 9 10, м.м 380 420 по ТУ 6-14-714-79.

Соотношение компонентов, мас.

Прополис 5 15 Димексид по ТУ 6-09-3818-77 5 15 Полиэтиленоксид-карбовакс по ТУ 6-14-826-80 10-30 Полиэтиленоксид-олигомер по ТУ 6-14-714-79 До 100 Примеры на соотношение компонентов.

Пример 1: минимальный вариант (см. табл. 1).

Лекарственная форма линимент.

Пример 2: оптимальный вариант (см. табл. 2).

Лекарственная форма мазь.

Пример 3: максимальный вариант (см. табл. 3).

Лекарственная форма суппозиторий По предлагаемой технологии можно изготавливать лекарственные формы прополисных препаратов. Лекарственное сырье составные компоненты должно соответствовать требованиям стандартов.

Для производственных целей извлечение (экстракцию) биовеществ проводят в экстракторе, диффузоре или в специально оборудованном реакторе емкостью 25, 50, 60, 100, 200 л. Емкость сосуда должна быть на 20% больше объема серии, запланированной к выпуску. Прополис экстрагируют 100%-ным димексидом при температуре 60. 60^oC при интенсивном перемешивании. Рассчитанное для серии количество димексида и полиэтиленоксида предварительно стерилизуют паровым методом по ГФХ1, в. 2, с. 19.

Экстракцию ведут при работающей мешалке в два приема: первая (основная) и вторая (дополнительная). Для основной экстракции используют 80% димексида от расчетной (для данной серии) нормы. Для дополнительной экстракции берут остальной (20% ) димексид. Основная экстракция продолжается 1 ч. После ее завершения вытяжку (основная порция экстракта) сливают процеживают через дозатор, на канюлю которого закрепляют резиновым кольцом стерильную лавсановую ткань в четыре слоя.

В реактор с прополисом вливают остальную, меньшую часть расчетной нормы (20%) димексида. В рубашку экстрактора (реактора) для нагрева пропускают пар или горячую воду. Дополнительную экстракцию ведут 1 ч. Необходимо иметь в виду, что в реактор вначале вносят рассчитанное количество прополиса, а затем вливают димексид, а не наоборот. Обе экстракции ведут при температуре 60. 70^oC.

По завершении второй экстракции вытяжку отжимают под прессом с целью максимального отделения экстракта от остатков прополиса. Экстракт сливают (процеживают) через лавсановый фильтр. Вторую порцию экстракта смешивают с первой, отстаивают сутки при температуре 23.25^oC. Надосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают (процеживают) через лавсан. При проведении этих операций температура экстракта не должна быть ниже + 25^oC. Прополисный экстракт загружают в реактор, нагревают до 60.65^oC и растворяют полиэтиленоксид, внося его небольшими порциями. Растворение проводят при работающей мешалке. Препарат стерилизуют текучим паром при 100^oC в течение 30 мин. Фасуют в тару при температуре 60.65^oC.

Технология позволяет получить прополисный препарат в виде лекарственных форм: по примеру 1 (минимальный вариант) линимент, по примеру 2 (оптимальный вариант) мазь, по примеру 3 (максимальный вариант) суппозиторий.

Примеры для производственной технологии.

Пример 4. Соотношение компонентов по примеру 1: минимальный вариант (линимент).

В расчете на 100 кг готового препарата отвешивают, кг: прополиса 5, полэитиленоксида марки 1000 или 2000 10, полиэтиленоксида марки 400 80, димексида 5.

В реактор загружают прополис, затем димексид, экстракцию ведут при температуре 60.70^oC при работающей мешалке в два приема. В основной экстракции, длящейся 1 ч, используют 64 кг (80% ) димексида. Первую порцию вытяжки (экстракта) сливают, процеживая через четырехслойный лавсановый фильтр первая фильтрация. Для дополнительной экстракции (1 часть) используют остальную часть димексида (16 кг). При возможности в реактор загружают нагретый до 60^oC в водяной бане димексид или в рубашку реактора пропускают горячую воду.

По завершении второй экстракции вытяжку отжимают под прессом с целью максимального отделения экстракта от остатков прополисной массы, процеживают через лавсановый фильтр, смешивают с первой порцией, отстаивают одни сутки при температуре 23. 25^oC. Насадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс - основная фильтрация. С целью ускорения экстракт фильтрую нагретым (55.65^oC) или применяют давление.

Подготовленный экстракт загружают в реактор, нагревают до 55.65^oC и растворяют полиэтиленоксид, внося его малыми порциями при работающей мешалке. Препарат стерилизуют текучим паром при 100^oC в течение 30 мин. Температуру препарата снижают до 62.65^oC, пропуская через рубашку реактора холодную воду.

Препарат разливают через лавсановый фильтр. С этой целью на канюлю дозатора после обработки ее спиртовым факелом резиновым кольцом закрепляют стерильную четырехслойную лавсановую ткань. Розлив препарата проводят при работающей мешалке и желательно под давлением.

Изготовленный препарат при температуре до +30^oC по консистенции представляет собой линимент.

Пример 5. Соотношение компонентов по примеру 2: оптимальный вариант (мазь). В расчете на 10 кг препарата отвешивают, кг: прополиса 1, полиэтиленоксида марок 3000 4000 2, полиэтиленоксида марки 400 6, димексида 1.

Технология, аналогичная примеру 4.

Пример 6. Соотношение компонентов по примеру 3, максимальный вариант (суппозиторий).

В расчете на 10 кг препарата отвешивают, кг: прополиса 1,5, полиэтиленоксида марки 4000 6000 3, полиэтиленоксида марки 400 4 димексида 1,5.

Технология, аналогичная примеру 4.

Испытание прополисных препаратов.

а) Стабильность физико-химических свойств. Определяли однородность, цветность, прозрачность, появление неразбивающегося (/при Т 40.50^oC) при встряхивании осадка, разложение на фракции (при 20 и 50^oC). Критерии оценки физико-химических свойств сравнивали с исходными через 1, 6, 12 мес.

В табл.4 приведены результаты: в пределах срока годности препарата стабильны.

б) Безвредность (токсичность) проверяли в соответствии со статьей "Испытание на токсичность" по ГФХ1, с. 182, а также по методу Кербера. На мышах устанавливали максимально переносимую дозу, ЛД₅₀, ЛД₁₀₀. Препарат вводили подкожно в области спины. Провели две серии опытов.

I серия опытов: определение безвредности лекарственной основы (без прополиса), приготовленного по примерам 1, 2, 3.

II серия опытов: определение безвредности прополисного препарата, приготовленного по примерам 1 (линимент), 2 (мазь), 3,3 суппозиторий. Установлено: прополис-препараты при нанесении на кожный покров (один раз в день в течение 15 дней) не вызывали местно раздражающего действия (гиперемия, отечность, раздражение кожи). При подкожном введении белым мышам в дозе 0,05 мл прополис-препарата, разбавленного физиологическим раствором до объема 0,5 мл, токсического действия не установлено (см. табл. 5).

в) Стерильность.

Контролировали на бактерийную и грибную контаминацию в соответствии с требованиями ГФХ1, с. 187 "Испытание на стерильность" путем высева на МПБ, МПА и среду Сабуро.

В табл. 6 приведены результаты, свидетельствующие о стерильности прополисных препаратов.

Формула изобретения

1. Препарат, содержащий пчелиный прополис и органический растворитель, отличающийся тем, что препарат содержит в качестве органического растворителя и экстрагента димексид и дополнительно в качестве основы синтетические высокомолекулярные и низкомолекулярные полиэтиленоксиды при следующем соотношении компонентов, мас.

Пчелиный прополис 5 15
Димексид 5 15
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 10 30
Полиэтиленоксид низкомолекулярный До 100
2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве димексида используют 100-ный димексид.

3. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низкомолекулярного полиэтиленоксида используют полиэтиленоксиды с мол. м. 200 400, а в качестве высокомолекулярных полиэтиленоксидов полиэтиленоксиды с мол. м. 1000 6000.

4. Способ получения путем экстрагирования препарата, содержащего пчелиный прополис и органический растворитель, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя и экстрагента используют димексид и дополнительно в качестве основы высоко- и низкомолекулярные полиэтиленоксиды при следующем соотношении компонентов, мас.

Пчелиный прополис 5 15
Димексид 5 15
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 10 30
Полиэтиленоксид низкомолекулярный До 100
а экстрагирование осуществляют при температуре 60 70^oС и непрерывном перемешивании компонентов в два приема общей продолжительностью 2 ч, после чего полиэтиленоксиды растворяют в горячем димексиде.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что после окончания растворения компонентов препарат прогревают при температуре 90 92^oС в течение 30 мин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2