Способ получения гидрохлорида -диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты

 

Изобретение относится к органической химии, в частности, к получению лекарственной субстанции - новокаина, который применяют для инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и спинномозговой анестезии; для вагосимпатической и паранефральной блокады, для потенцирования действия основных наркотических средств при общей анестезии; для купирования боли при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, геморрое и др. С целью упрощения процесса, повышения его технологичности, повышения качества получаемого новокаина ацилирование проводят путем дозированной подачи бета-диэтиламиноэтанола при перемешивании в течение 0,5-2,0 ч, восстановление проводят при давлении водорода до 50 ати и температуре до 120^oC с использованием в качестве катализатора палладия, а выделение целевого продукта проводят путем отгонки растворителя или же путем подщелачивания его до pH 9,5-10 с последующей фильтрацией выделившегося осадка. В качестве инертного растворителя используют хлорбензол, n-ксилол, толуол. Изобретение позволяет значительно упростить процесс путем сокращения количества технологических стадий, повысить до 85% выход целевого продукта, а также исключить сточные воды.

Изобретение относится к органической химии, в частности, к получению лекарственной субстанции новокаина, который применяется для инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и спинномозговой анестезии; для вагосимпанической и паранефральной блокады; для потенцирования действия основных наркотических средств при общей анестезии; для купирования боли при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, геморрое и др.

Известны различные способы получения новокаина. Исходным сырьем во всех методах является n-нитробензойная кислота (n-НБК). В [1] п-нитробензойная кислота действием пятихлористого фосфора превращается в соответствующий хлорангидрид, который при обработке этиленхлоргидрином дает β-хлорэтиловый эфир n-НБК. Последний реагирует в автоклаве с диэтиламином с образованием b-диэтиламиноэтилового эфира n-НБК, при восстановлении которого цинком получают новокаин.

Принципиально отличным от указанных является метод переэтерификации этилового эфира n-аминобензойной кислоты (анестезина) b-диэтиламиноэтанолом в присутствии алкоголята натрия [2,3] Анестезин получают из n-НБК сначала этерификацией этанолом в присутствии серной кислоты, далее полученный этиловый эфир n-НБК восстанавливают железным порошком. Выход на ключевой стадии (переэтерификация) с последующим выделением новокаина составляет 42,1% на анестезин [4] Данный метод является основой при промышленном производстве новокаина в России.

Имеются и другие методы синтеза новокаина прямая этерификация n-НБК b-диэтиламиноэтанолом в среде ксилола с азеотропной отгонкой воды [5,6] в присутствии кислотных катализаторов. Выход b\-диэтиламиноэтилового эфира n-НБК на исходную кислоту составляет 78,8% Далее "нитроэфир" восстанавливают водородом в присутствии палладиевого катализатора до новокаина. Однако чистота его низкая содержание основного вещества всего 96,06% Наиболее близким к изображению является метод получения новокаина, описанный в [7] В данном методе n-нитробенгзоилхлоридом ацилируют b-диэтиламиноэтанол кипячением смеси данных реагентов в бензоле в течение 4-5 ч, по охлаждении смесь разбавляют тройным количеством воды и подщелачивают раствором едкого натра. Бензольный слой отделяют, бензол отгоняют на водяной бане, а остаток n-нитробензоилдиэтиламиноэтанол, представляющий собой темную жидкость. Выход 85% Далее из этого остатка получают основание новокаина восстановлением железом и уксусной кислотой. Из гидрогенизата после подщелачивания кальцинированной содой основание новокаина извлекают эфиром. Эфир отгоняют, остаток очищают растворением в абсолютном спирте с добавкой животного угля и переводят в гидрохлорид добавлением абсолютного спирта, насыщенного хлористым водородом. Выпавший в осадок новокаин перекристаллизовывают из спирта с добавлением животного угля. Выход на стадии восстановления и перекристаллизации не приводится.

Недостатками данного способа являются низкие выход и качество продукта на стадии ацилирования, сложный и громоздкий метод восстановления, большое количество сточных вод, необходимость применения спиртового раствора хлористого водорода, использование дефицитного спирта и животного угля.

С целью упрощения процесса, повышения его технологичности, повышения качества получаемого новокаина нами предлагается следующая схема синтеза: Цель достигается путем ацилирования β-диэтиламиноэтанола n-нитробензоилхлоридом в среде инертного органического растворителя при повышенной температуре с последующим каталитическим восстановлением образующегося гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты и выделением целевого продукта из гидрогенизата, причем ацилирование проводят путем дозированной подачи b-диэтиламиноэтанола при перемешивании в течение 0,5-2,0 ч, восстановление проводят при давлении водорода до 50 ати и температуре до 120^oC с использованием в качестве катализатора палладия, а выделение целевого продукта проводят путем отгонки растворителя или же путем подщелачивания его до pH 9,5-10 с последующей фильтрацией выделившегося осадка.

Процесс ведут следующим образом. В раствор п-нитробензоилхлорида дозированно подаются b-диэтиламиноэтанол. Время дозировки 0,5-2 ч. Реакцию проводят при перемешивании и нагревании. Выпавший в осадок гидрохлорид "нитроэфира" экстрагируют водой и далее водный раствор гидрохлорида "нитроэфира" каталитически восстанавливают до новокаина. В качестве катализатора используют палладий. Выделение новокаина из водного раствора осуществляют отгонкой растворителя, растворением при нагревании в изопропаноле, охлаждением и выделением осадка. При необходимости можно выделять новокаин и в виде основания при подщелачивании гидрогенизата до pH 9,5-10. В качестве растворителей на стадии ацилирования используют такие растворители, как ксилол, толуол, хлорбензол. Если дозирование b-диэтиламиноэтанола проводить менее 0,5 ч или все ингредиенты загружать сразу, то качество и выход получаемого гидрохлорида "нитроэфира" снижаются (т.пл. <173C, выход <95%).

3, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают 300 мл раствора n-нитробензоилхлорида в хлорбензоле, содержащего 0,3 моля n-нитробензолхлорида. Включают нагрев и при перемешивании дозируют в раствор в течение 2 ч 0,3 моля b-диэтиламиноэтанола. По прекращении подачи b-диэтиламиноэтанола температуру смеси доводят до 80^oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 2 ч.

Выпавший в осадок гидрохлорид b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты (гидрохлорид "нитроэфира") извлекают 200 мл воды и этот водный раствор передают на стадию восстановления. Гидрохлорид "нитроэфира" выпадет в виде белого осадка и может быть выделен фильтрацией. Выход ХГ "нитроэфира" 97-98%).

В автоклав емкостью 0,2 дм³, снабженный электромагнитной мешалкой, загружают 100-120 мл водного раствора, содержащего 0,15 моля гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты, 3 г палладиевого катализатора. После продувки азотом, водородом автоклав герметизируют и проводят гидрирование при давлении 20-15 ати и нагреве реакционной массы до 120^oC. Время реакции 0,5-1 ч. По окончании реакции массу фильтруют и выделяют технический новокаин отгонкой растворителя.

К полученному остатку добавляют 60 мл водного изопропанола, нагревают смесь при перемешивании до температуры кипения растворителя, фильтруют при необходимости раствор от следов механических примесей и охлаждают до 10-15^oC. Выпавший осадок новокаина отфильтровывают, дважды промывают изопропанолом и высушивают. Получают 32-35 г новокаина, представляющего собой белые кристаллы, т. пл. 156-157^oC, массовая доля основного вещества - более 99,5% Выход 80-85% в пересчете на n-нитробензоилхлорид.

Из маточника дополнительно извлекают при отгонке растворителя 5-7% новокаина. С учетом извлечения выход достигает 87-92% Аналогичные результаты получаются при использовании в качестве растворителей на стадии ацилирования толуола, n-ксилола, Пример 2. В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 0,5 дм³, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 200 мл раствора n-нитробензоилхлорида в n-ксилола, содержащем 0,3 моля n-нитробензоилхлорида. Включают нагрев и при перемешивании в этот раствор дозируют в течение 1 ч 0,3 моля b-диэтиламиноэтанола. По прекращении подачи температуру смеси доводят до 100^oC и выдерживают при перемешивании и при этой температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты извлекают 200 мл воды и водный раствор передают на стадию восстановления.

Гидрирование проводят как в примере 1. Давление водорода 50-5\40 ати. По окончании поглощения водорода катализатор отделяют и выделяют новокаин отгонкой растворителя. Выделенный новокаин из водного изопропилового спирта имеет температуру плавления 155-156^oC, массовая доля основного вещества >99,5% Выход 87% в пересчете на n-нитробензоилхлорид.

Пример 3. В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 0,5 дм³, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 200 мл толуола, 0,3 моля n-нитробензоилхлорида. Включают нагрев и при перемешивании к этому раствору в течение 0,5 ч дозируют 0,3 моля b-диэтиламиноэтанола. Смесь нагревают до 90^oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 1,5 ч. Выпавший осадок гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты экстрагируют 200 мл воды и водный раствор его передают на стадию гидрирования.

Кроме того, при необходимости длительного хранения осадок гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты отфильтровывают, дважды промывают толуолом и хранят в виде пасты. Если же пасту высушить, то получают 89,7 г белых кристаллов с температурой плавления 173-174^oC (лит. 163-168^oC). Выход 98,0% Гидрирование водного раствора гидрохлорида "нитроэфира" проводят как в примере 1. Давление водорода 30-20 ати. По окончании поглощения водорода катализатор отделяют фильтрацией и выделяют новокаин в виде основания. Для этого к охлажденному до ≈10-15^oC гидрогенизату прибавляют при перемешивании водный раствор едкого натра до pH 9,5-10. Выпавшее основание новокаина отфильтровывают и промывают на фильтре дистиллированной водой. Отжатое и промытое основание новокаина представляет собой белую пасту, содержащую 20-25,0% воды, остальное новокаин. Температура плавления высушенного на воздухе основания новокаина 50-51^oC (лит. 51^oC), содержит две молекулы кристаллогидратной воды. Выход 90,0% (74,3 г основания в пересчете на 100%).

Полученное сырое основание можно перевести в гидрохлорид растворением его в изопропаноле и добавлением эквимолярного количества соляной кислоты (1,19) или раствора хлористого водорода в изопропаноле. Выпавшие белые кристаллы новокаина отфильтровывают, промывают дважды изопропенолом и сушат.

Получают 70,6 г белых кристаллов, т.пл. 156-157^oC, массовая доля основного вещества 99,0% Выход 86,7% считая на п-нитробензоилхлорид.

Пример 4. В круглодонную колбу емкостью 2,0 дм³, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают 1,2 моля n-нитробензоилхлорида, 1 дм³ хлорбензола. Смесь перемешивают до полного растворения n-нитробензоилхлорида. Включают нагрев и при перемешивании в течение 2 ч дозируют в раствор 1,2 моля b-диэтиламиноэтанола. По прекращении подачи b-диэтиламиноэтанола температуру смеси доводят до 80^oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течении 2 ч. Выпавший в осадок гидрохлорид b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты извлекают 600 мл воды и этот водный раствор передают на стадию восстановления.

В автоклав емкостью 1 дм³, снабженный электромагнитной мешалкой, загружают 600 мл водного раствора, содержащего 1,2 моля гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты, 20 г палладиевого катализатора. После продувки азотом, водородом автоклав герметизируют и проводят гидрирование при давлении 20-15 ати и нагреве до 120^oC реакционной массы. Время реакции 1 ч. По окончании реакции катализатор отделяют фильтрацией и выделяют технический новокаин отгонкой растворителя.

К полученному остатку добавляют 250 мл водного изопропанола, нагревают смесь при перемешивании до температуры кипения растворителя, при необходимости фильтруют раствор от следов механических примесей и охлаждают до 10-15^oC. Выпавший осадок новокаина отфильтровывают, дважды промывают изопропанолом и высушивают. Получают 270-280 г новокаина, представляющего собой белые кристаллы, т. пл. 155-156,5^o, массовая доля основного вещества более 99,0% Выход 82-85,0% в пересчете на используемый n-нитробензоилхлорид.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет значительно упростить процесс путем сокращения количества технологических стадий, повысить до 85% выход целевого продукта, а также исключить сточные воды.

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида β-диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты ацилированием β-диэтиламиноэтанола п-нитробензоилхлоридом в среде инертного органического растворителя при повышенной температуре, последующей экстракцией образующегося гидрохлорида β-диэтиламиноэтилового эфира п-нитробензойной кислоты водой, восстановлением и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что ацилирование проводят путем дозированной подачи β- диэтиламиноэтанола при перемешивании в течение 0,5 2,0 ч, восстановлению водородом подвергают непосредственно водный экстракт гидрохлорида β-диэтиламиноэтилового эфира п-нитробензойной кислоты при давлении водорода до 50 ати и температуре до 120^oС с использованием в качестве катализатора палладия, а выделение проводят путем отгонки растворителя или путем подщелачивания реакционной массы до pH 9,5 10, фильтрации образующего осадка и перевода его в гидрохлорид.