N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы

 

Использование: в медицине в качестве антагониста и/или ингибитора тромбоксансинтазы. Сущность изобретения: продукт, имидазольные производные замещенных алкоксимино-тетрагидронафталинов или хромонов формулы 1: в которой Z представляет -CH₂- или -O-; m - целое число от 1 до 4; T - линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-C₆ углеводородную цепь; A - связь или двухвалентную группу -O-CH₂-; R - атом водорода или C₁-C₄- алкил, R₁ и R₂, являющиеся одинаковыми, представляют атом водорода или метил, или один из R₁ и R₂ представляет атом водорода, а другой является C₁-C₈-алкильной или C₅-C₈-циклоалкидной, тиенильной, фенил -C₁-C₄- алкильной группой; или фенильной группой, в которых фенильная группа или фенильный фрагмент не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₄ алкильной и C₁-C₄ алкокси-группы; R₃ представляет атом водорода или заместитель, выбранный из атома галогена, тригалоид -C₁-C₄- алкила или C₁-C₄- алкоксигруппы и R₄- группа -OR₅, где R₅ - атом водорода или C₁-C₆ алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы, которая в качестве активного начала содержит соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым имидазолсодержащим алкокси-имино производным тетрагидронафталина и хромана, к способу получения их, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к использованию их в качестве терапевтических средств.

Изобретение представляет новые соединения следующей общей формулы (I): в которой Z является -CH₂- или -O-; m является целым числом от 1 до 4; T является прямой или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной C₁-C₆- углеводородной цепью; A является связью или двувалентной группой -O-CH₂-; R представляет водород или C₁-C₄-алкил; R₁ и R₂, будучи одинаковыми, представляют водород или метил, или один из R₁ и R₂ представляет водород, а другой - C₁-C₈-алкильную или C₅-C₈-циклоалкильную, тиенильную, фенил-C₁-C₄-алкильную или фенильную группу, в которых фенильная группа или фенильный фрагмент является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными за галогена, C₁-C₄-алкильной и C₁-C₄-алкокси-группы;
R₃ представляет водород или заместитель, выбранный из галогена, тригалоид-C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-алкокси;
R₄ представляет OR₅- группу, в которой R₅ представляет водород или C₁-C₆-алкил, и фармацевтически приемлемые соли их.

Изобретение также включает в свой объем всевозможные изомеры, стереоизомеры и их смеси и метаболиты и метаболические предшественники или биопредшественники соединений формулы (I).

В частности, соединения формулы (I) проявляют либо E-, либо Z-изомеризм около оксимной двойной связи. Как отдельные E- и Z-изомеры соединений формулы (I), так и смеси их также включены в объем изобретения.

Когда R₁ или R₂ является C₁-C₈-алкильной группой, то она может быть алкильной группой с разветвленной или прямой цепью, например октилом, гептилом, гексилом, пентилом, бутилом, третбутилом, пропилом, этилом или метилом.

Когда R₁ или R₂ является циклоалкильной группой, она представляет предпочтительно циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу, особенно циклогексильную.

T является углеводородной цепью, которая представляет предпочтительно алкиленовый или алкениленовый радикал, например C₁-C₅-алкиленовую цепь, в частности -CH₂-, -CH₂-CH₂-, или -CH₂-CH₂-CH₂-, или CH₂-CH₂= CH₂-CH₂-, или CH₂-C₅-алкениленовую цепь, в частности -CH=CH-, -CH₂-CH=CH- или -CH= CH-CH₂-.

Когда определенное выше значение m равно выше, чем 1, то в этом случае каждый заместитель R₃ независимо может быть одинаковым или различным.

Когда R₅ является C₁-C₆-алкильной группой, она представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил.

Алкильная и алкокси-группы могут быть группами с разветвленной или прямой цепью.

C₁-C₄-Алкильной группой является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или бутил.

C₁-C₄-Алкокси-группой является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- или трет-бутокси, предпочтительно метокси-, этокси- или пропокси-группа.

Атом галогена представляет подходящим образом бром, хлор или фтор, предпочтительно бром или фтор.

Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения включают соли присоединения кислот или кислотно-аддитивные соли неорганических, например азотной, соляной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной кислот; органических, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислот; и соли с неорганическими основаниями, например соли щелочного металла, особенно натрия или калия, или щелочноземельного металла, особенно кальция или магния, или с органическими основаниями, например алкиламинами, предпочтительно триэтиламином.

Как сказано выше, изобретение охватывает также своим объемом фармацевтически приемлемые бис-предшественники (обычно известные как пролекарства) соединений формулы (I), т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от вышеуказанной формулы (I), но которые тем не менее при введении человеку превращаются прямо или косвенно ин виво в соединение формулы (I).

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой
Z представляет -CH₂- или -O-;
m равно 1 или 2;
T является C₁-C₅-алкиленовой или C₂-C₅-алкениленовой цепью;
A представляет связь или -O-CH₂-;
R является водородом;
R₁ и R₂ оба являются водородом, или один из R₁ и R₂ представляет водород, а другой является C₁-C₄-алкильной, C₅-C₇-циклоалкильной или фенильной или бензильной группой, в которой фенильное кольцо или фенильный фрагмент является незамещенным или замещается одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄-алкильной и C₁-C₄-алкокси-групп; или тиенильной группой; R₃ является водородом, галогеном, трифторметилом или C₁-C₄-алкокси-группой;
R₃ является водородом, галогеном, трифторметилом или C₁-C₄-алкокси-группой;
R₄ представляет -OR₅- группу, в которой R₅ является водородом или C₁-C₄-алкилом;
и фармацевтически приемлемые соли их.

Примерами предпочтительных соединений изобретения являются следующие соединения, либо в виде Z- или E-изомеров, либо в виде Z, E-смесей указанных изомеров:
1) 5-[[2,3-дигидро-3-(1H-имидазол-1-ил)- 4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановая кислота;
2) 5-[[2-метил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси] пентановая кислота,
3) Этиловый спирт 5-[[2-метил-3-(1H- имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4H-I-бензопиранилиден]-аминокси] пентановой кислоты,
4) 6-[[2-метил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] аминокси]-гексановая кислота,
6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановая кислота,
6) Этиловый эфир 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановой кислоты,
7) 5-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановая кислота,
8) Этиловый эфир 5-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]- пентановой кислоты,
9) 4-[[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-метокси-4H-1 -бензопиранилиден]-аминокси]-бутановая кислота,
10) 5-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота,
11) 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота,
12) Метиловый эфир 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси] гексановой кислоты,
13) 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-н-бутокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота,
14) 5-[[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H-имидазол-I-ил) -2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота,
15) 6-[[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H- имидазол-1-ил)-2,3-дигидро- 6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-гексановая кислота,
17) 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,2-дигидро-6-фтор-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановая кислота,
24) 5-[[2-(титан-2-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,2-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси-]-пентановая кислота,
25) 6-[[2-(тиен-2-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил) 2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота,
26) 5-[[-(тиен-3-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота,
27) 6-[[2-(тиен-3-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота,
28) 3-[[2-(4-фторфенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6 -трифторметил-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пропилоксиуксусная кислота,
29) 6-[[2-бензил-3(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановая кислота,
30) 2-[[2-((4-фторфенил)-метил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-фтор-4H-1 -бенззопиранилиден]-аминокси]-этилоксиуксусная кислота,
31) 6-[[2-фенил-3-((1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота,
32) 5-[[2-(1H-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафталиден]-аминокси] -пентановая кислота,
33) 5-[[2-(1H-имидазол-1-ил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилиден] -аминокси]-пентановая кислота,
34) этиловый эфир 5-[[2-(1H-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилидан]-аминокси] -пантановой кислоты,
и фармацевтически приемлемые соли их.

Структурные формулы пронумерованных выше соединений, обозначенных по их возрастающему номеру, приведены в табл. 1.

Соединения изобретения и их соли могут быть получены по способу, включающему:
a) реакцию оксима формулы (II) или его солей

в которой R, R₁, R₂, R, m и Z имеют определение выше значения, с соединением формулы (III)
Y-CH₂-T A COR₄ (III)
в которой T, A и R₄ имеют определенные выше значения, а Y является уходящей группой; или
b) реакцию оксима формулы (II), определенной выше, или его соли с лактоном формулы (IV)

в которой T и A имеют определенные выше значения, получая таким образом соединение формулы (I); в которой R₄ является группой -OH; или
c) реакцию соединения формулы (V)

в которой R₃, R₁, R₂, R, m и Z имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VI)
H₂N-O-CH₂-T-A-COR₄ (VI)
в которой T, A и R₄ имеют определенные выше значения; или
d) реакцию соединения формулы (V), определенной выше с соединением формулы (VII)

в которой T, A и R₄ имеют определенные выше значения, каждый из Q и Q' независимо является водородом, низшим алкилом или фенилом; или
e) реакцию соединения формулы (VIII) или его соли

в которой R, R₂, R₂, R₃, m и T имеют определенные выше значения, с соединением формулы (IX)
Y-CH₂-COR₄ (IX)
в которой Y и R₄ имеют определенные выше значения, получая таким образом соединение формулы (I), в которой A является группой -O-CH₂-; и, если желательно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если желательно, превращение соединения формулы (I) в его соль, и/или, если желательно, превращение соли соединения формулы (I) в свободное соединение, и/или, если желательно, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры, и/или, если желательно, изменение, путем изомеризации по оксимной двойной связи, соотношения E- и Z-изомеров соединения формулы (I) в смеси их с тем, чтобы получить другое соотношение таких изомеров, и/или, если желательно, превращение, путем изомеризации по оксимной двойной связи, чистого E-изомнера, соединения формулы (I) либо в его чистый Z-изомер, либо в смесь E- и Z-изомеров его; и/или, если желательно, превращение, путем изомеризации по оксимной двойной связи, чистого Z-изомера соединения формулы (I) либо в чистый E-изомер, либо в смесь его E- и Z-изомеров.

Солью соединения формулы (II) является, например, соль щелочного металла, в частности натриевая или литиевая соль.

Соль соединения формулы (II) может быть получена по известным методам, например соединение формулы (II) может быть подвергнуто реакции с гидридом щелочного металла, предпочтительно NaH, а инертном органическом растворителе, например диметилформамиде.

Уходящей группой Y в соединении формулы (III) является, например, галоидная группа, в частности хлорная или бромная группа, или остаток активированной сложноэфирной группы, в частности мезил (метилсульфонил или тозил (толуолсульфонил).

Реакция соединения формулы (II), или его соли, с соединением формулы (III) может быть проведена по известным методам, например в присутствии инертного в реакции органического растворителя, например диметилформамида, диметилсульфоксида, трет-бутанола или бензола, и путем добавления соответствующего основного реагента, например, карбоната щелочного металла, в частности карбоната натрия, или гидрида натрия, или трет-бутилата калия, при температуре в пределах примерно от 0^oC до температуры кипения с обратным стеканием флегмы.

Реакция соединения формулы (II) или его соли, которые определены выше, с лактоном формулы (IV) может быть осуществлена по известным методам. Например, такая реакция может быть проведена по следующим одинаковым условиям реакции, описанным для реакции соединения формулы (II), или его соли, с соединением формулы (III).

Реакция карбонильного соединения формулы (V) с аминооксипроизводным формулы (VI) может быть проведена, например, путем растворения карбонильного соединения в инертном в реакции растворителе, например воде, низшем алканоле, в частности этаноле, диоксане, тетрагидрофуране, ароматическом углеводороде, в частности бензоле, толуоле или ксилоле, или в смесях этих растворителей, и путем добавления соответствующего основного реагента, например гидроокиси щелочного металла, в частности гидроокиси натрия или калия, карбоната или бикарбоната щелочного металла, в частности карбоната или бикарбоната натрия и калия, или органического основного реагента, например третичного амина или пиридина.

Когда один или оба Q и Q' в соединении формулы (VII) являются низшим алкилом, они представляют, например, C₁-C₄-алкил, в частности метил или этил.

Кроме того, реакция соединения формулы (У) с соединением формулы (VII) может быть проведена по известным методам. Например, такая реакция может быть осуществлена в инертном в реакции растворителе, например ацетонитриле или уксусной кислоте, и, если желательно, в присутствии неорганической кислоты, например серной или соляной кислоты, при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным стеканием флегмы.

Солью соединения формулы (VII) является, например, соль щелочного металла, в частности соль лития или натрия.

Уходящей группой Y в соединении формулы (IX) является, например, галоидная группа, в частности хлорная или бромная группа, или остаток активной сложноэфирной группы, в частности мезил или тозил.

Реакция соединения формулы (VIII), или его соли, с соединением формулы (IX) может быть проведена по следующим тем же условиям реакции, что и описанные выше для реакции соединения формулы (II), или его соли, с соединением формулы (III).

Превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) может быть проведено по широко известным методам. Например, соединение формулы (I), содержащее этерифицированную карбоксильную группу, может быть превращено в соответствующую свободную карбоновую кислоту по известным методам. В частности, соединение формулы (I), в которой R₄ является группой OR₅, где R₅ имеет определенные выше значения и не является водородом, может быть превращено путем кислотного или щелочного гидролиза в соответствующую свободную карбоновую кислоту. Реакция предпочтительно проводится при температурах в пределах примерно от -5^oC до около 50^oC.

Соединение формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу, такое, как соединение формулы (I), в которой R₄ является гидроксильной группой, может быть превращено в соответствующее этерифицированное карбоксильное производное, например в соединение формулы (I), в которой R₄ является группой -OR₅, где R₅ имеет определенные выше значения и не является водородом. Такая реакция этерификации может быть проведена по известным методам, предпочтительно через промежуточное реакционноспособное производное карбоновой кислоты, которое может быть выделено или нет реакцией с соответствующим спиртом формулы R₅OH, в которой R₅ имеет определенные выше значения и не является водородом. Реакция может быть проведена в обычном растворителе, например бензоле или толуоле, или в присутствии избытка самого спирта формулы R₅OH.

Температура реакции может варьироваться примерно от 10^oC до около 50^oC. Промежуточными реакционноспособными производными карбоновой кислоты могут быть, например, галоидангидриды кислот, например хлорангидрид, смешанные ангидриды кислот, например этоксикарбонил- или трет-бутилокси-ангидриды, или соответствующий реакционноспособный интермедиат, полученный in situ, например, реакцией с диимидом, например, дициклогексилкарбодиимидом, или карбонил-диимидазолом.

Соединение формулы (I), в которой R₄ является гидроксильной группой, т. е. содержащее свободную карбоксильную группу, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в которой R₄ является группой -NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют определенные выше значения, по известным методам; предпочтительно через промежуточное реакционноспособное производное его, которое может быть выделено или нет.

Промежуточными реакционноспособными производными могут быть активные сложные эфиры, например NO₂-фениловые сложные эфиры, или сложные эфиры N-гидроксисукцинимида, галоидангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды, смешанные ангидриды кислот, например этоксикарбонил- или трет-бутилкарбонил-ангидриды, или реакционноспособные интермедиаты, полученные in situ реакцией кислоты с дициклогексилкарбодиимидом или карбонилдиимидазолом.

Например, определенный выше реакционноспособный интермедиат, который может быть получен следуя стандартным способам, обычно используемым при синтезе пептидов, подвергается реакции с аммиаком или с соответствующим амином в обычном растворителе или с избытком самого амина при температурах в пределах примерно от -10^oC до около 50^oC.

Необязательное солеобразование соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров могут быть проведены по общепринятым методам.

Например, разделение смеси геометрических изомеров, например Z- и E-изомеров, может быть проведено путем фракционированной кристаллизации из соответствующего растворителя или с помощью хроматографии, либо колоночной хроматографии, либо жидкостной хроматографии высокого давления.

Необязательная изомеризация оксимной двойной связи в соединении формулы (I), которая является равновесной реакцией, может быть осуществлена по известным методам, предпочтительно в присутствии неорганической кислоты и/или путем нагревания.

Оксим формулы (II), который ввиду наличия оксимной двойной связи может существовать либо в виде Z- или E-изомера, либо в виде их смеси, может быть получен по известным методам. Например, а') реакцией определенного выше соединения формулы (V) с гипоксиламином или с его солью при присоединении кислоты, например с солянокислым гидроксиламином или б') реакцией оксима формулы (Х)

в которой Y, m, R₁, R₂, R₃ и Z имеют определенные выше значения, с имидазолом, C₁-C₄-алкилимидазолом или его солью, следуя, например, методике в журнале Arzneim Forsch. /Drug. Res. 29(II), 1510-13, (1979).

Кроме того, оксим формулы (II), если желательно, может быть подвергнут тем же изомеризациям по оксимной двойной связи, что и описанные выше для соединения формулы (I), по известным методам. Подобным образом смесь Z- и E-изомеров оксима формулы (II) может быть разделена на отдельные изомеры по следующим обычным методам.

Соединения формулы (III), (IV) и (V) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены по известным методам из известных соединений. Кроме того, соединения формулы (VI) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений по следующим известным методам, например по описанным в Tetrahedron (1967), 23, 4441, или в общих чертах описанных в сборнике "Получение органических функциональных групп", глава X (Organic Functional Group Preparation, R. S. Sandler and W. Karo, VIII, Chapter X. Academic Press. (1972)).

Соединения формулы (VII) могут быть получены реакцией известного соединения формулы (XI)
,
в которой Q и Q' имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VI), которые определены выше, следуя тем же методикам реакции, что и описанные выше для способа b).

Дополнительно соединение формулы (VII) может быть получено из соединения формулы (XI) через соответствующей оксим формулы (XII)
,
в которой Q и Q' имеют определенные выше значения, реакцией либо с соединением формулы (III), либо с соединением формулы (IV), следуя тем же условиям реакции, что и описанные выше для способов а) и б).

Соединения формулы (VIII) могут быть получены из известных соединений, следуя методикам, подобным описанным для способов а), б), в) и г), представленных выше.

Соединения формулы (IX) являются известными соединениями.

Соединения формулы (X) могут быть получены по методике, подобной описанной для способа а'), из соединений формулы (XIII)

в которой R₁, R₂, R₃, Y и m имеют определенные выше значения.

Соединения формулы (XI) и (XIII) являются известными соединениями или могут быть получены по следующим известным методам.

Когда в промежуточных соединениях (интермедиатах) изобретения присутствуют группы, которые могут мешать реакциям, приведенным в описании, эти группы могут быть защищены до проведения реакции, а затем деблокированы (защитные группы удалены) в конце реакции по известным методам, например методам, используемым в химии пептидов.

Фармакология
Тромбоксан (TXA₂) является производным метаболизма арахидоновой кислоты, которое вызывает агрегацию тромбоцитов и усиливает ответную реакцию их (тромбоцитов) на целый ряд других средств, вызывающих агрегацию.

Кроме того, TXA₂ сокращает клетки васкулярной, бронхиальной и трахеальной гладкой мышцы и гломерулярные (клубочковые) мезангиальные клетки. Поэтому TXA₂ включает целый ряд патологий, таких, как: сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда и ангина), цереброваскулярные заболевания (приступ стенокардии ("удар"), преходящее нарушение мозгового кровообращения и мигрень), периферические васкулярные заболевания (микроангиопатии (поражения мелких кровеносных сосудов), почечные заболевания (гломерулосклероз, волчаночный нефрит (люпус-нефрит), диабетическая нефропатия) и распираторные заболевания (бронхостеноз) (сужение просвета бронха и астма) и в более общих чертах включает этеросклероз.

TXA₂ проявляет свое действие на тромбоцитные клетки и клетки гладкой мышцы путем блокирования (захвата) рецептора(ов), TXA₂. Эффекты TXA₂ могут быть нейтрализованы средством, обладающим антагонистическими свойствами рецепторов TXA₂ и/или средством, ингибирующим ферменты, вовлекаемые в синтез TXA₂, в частности (фермент) TXA₂-синтазу, которая катализирует образование TXА₂ из циклических эндопероксидов простагландина G₂ и простагландина H₂ без воздействия на синтез других простагландинов.

Средства, которые ингибируют действие TXA₂ либо путем антагонизации (соперничества) TXA₂ и/либо путем ингибирования TXA₂-синтазы, как можно ожидать, могут иметь терапевтическое значение при лечении вышеупомянутых заболеваний и других патологических состояний, в которые вовлекается TXA₂.

Соединения изобретения, которые обладают этими активностями, как полагают, являются эффективными при лечении болезненного состояния, при котором ускорение синтеза TXA₂ развивает патогенный эффект, например упомянутые выше эффекты.

Способы
Эффекты характерной группы соединений изобретения оценивают путем сравнения с известными соединениями на инвитро-ингибирование синтеза TXB₂ в цельной крови обычных крыс и на антагонизмы TXA₂ при анализе на связывание в отмытых тромбоцитах человека.

Ингибирование синтеза TXB₂
Кровь отбирают из брюшной аорты обычных крыс вида Sprague Dawley (Charles River Italy) под анестезией легколетучего эфира. Кровь немедленно разделяют по частям по 0,5 мл и распределяют в стеклянные пробирки, каждая из которых содержит концентрацию испытуемого соединения или контрольных соединений.

Затем образцам позволяют свертываться в течение 1 ч при 37^oC, их центрифугируют со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин, собирают сыворотку и хранят при -20^oC до проведения анализа. Уровни TXB₂ определяют радиоиммуноанализом (РИА) по ранее описанным методикам (Thromb. Res. 17, 3/4, 317, 1980), используя высокочувствительное антитело.

Смещение связывания (³H)-SO 29,548 к промытым тромбоцитам человека
Кровь от здоровых добровольцев обоих полов, которые не принимали никакого лекарственного средства в течение по меньшей мере 10 сут. собирают в одну десятую часть объема кислой цитрат-декстрозы, содержащей индометацин (28 мкМ). Обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП), полученную центрифугированием крови со скоростью 200 x g в течение 20 мин промывают дважды (1000 g в течение 10 мин). Затем тромбоциты подвергают повторному суспендированию в буфере Тайроуда-Хеписа (Tyrode-Hepes buffer) (pH 7,4) до конечной концентрации 5 10·10^-8 клеток/мл и инкубируют в течение 0 60 мин при 25^o вместе с (³H)-SQ 29.548 (5 нМ). Для экспериментов по смешению добавляют различные концентрации (10^-9 10^-4 M) конкурирующих лигандов и инкубируют в течение 30 мин при 25^oC. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 50 мкМ U 46619 и составляет приблизительно 5% от общего связывания (³H)-SQ 29.548. После инкубации в каждую пробирку добавляют 4 мл охлажденного льдом TRIS-HCl буфера (10 мМ, pH 7,4) и реакционную смесь немедленно фильтруют путем отсасывания через кружочек стеклянного фильтра Ватмана (Whatman GГ/С), который промывают дважды с помощью охлажденного льдом TRIS-HCl буфера (4 мл) и подсчитывают радиоактивность с помощью β-счетчика Паккарда.

Данные связывания анализируют с помощью компьютеризованного нелинейного подбора формул, используя программу Лиганда, и выражают в виде величин IC₅₀ (концентрация для ингибирования активностей на 50%).

В табл. 2 в виде примера приведены результаты, полученные с использованием характерного соединения изобретения с внутренним кодовым обозначением FCE 27016, при испытании связывания (отмытые тромбоциты человека) сравниваются с результатами, полученными при использовании контрольных стандартных соединений, ВМ 13505 и ВМ 13177 (Nounyn Schmideberg's Arch. Pharmacol. 1986, 332 (Приложение Sppl), Abst. 144S. P 36, Cardiovasc. Drug. Rev. 1988, 6 20-34). Эти результаты показывают, что соединение FCE 27016 имеет сродство к рецептору больше, чем соединения ВМ 13505 и ВМ 13177, и является патентоспособным антагонистом TxA₂.

В приведенной таблице ВМ 13505 представляет 4-[2-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил]бензолуксусную кислоту, а ВМ 13177 - 4[2-(бензолсульфонамино)-этил]феноксиуксусную кислоту.

В табл. 3 в виде примера результаты, полученные при использовании характерного соединения с внутренним кодовым обозначением FCE 26365, по синтезу TХB₂ у обычных крыс, сравнивают с результатами, полученными с контрольными стандартами: дизоксибеном и ASA, пределы, когда они вычисляются, сообщаются в скобках. Сравнительные данные, представленные в табл. 2, показывают, что FCE 26365 являются сильнодействующими ингибитором TХA₂-синтазы в тромбоцитах.

В приведенных выше табл. 2 и 3 внутренний код FCE 26365 обозначает (+-)-(Z)-5-[2-метил-3-(1H- имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминоксипетановую кислоту; FCE 27016 обозначает (+-)-(Z)-6-[2-фенил-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминоксигексановую кислоту; а ASA обозначает ацетилсалициловую кислоту.

В табл. 4, в виде дополнительного примера, результаты, полученные при использовании характерного соединения изобретения, (+-)-(Z)-5- [[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6- метокси-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси] -пентановой кислоты (внутренний код FCE 26603), по ингибированию синтеза TХB₂ в цельной крови крыс и смешении связывания ³HSQ 29548 в отмытых тромбоцитах человека сравниваются с результатами, полученными с контрольными стандартными соединениями дезоксибеном, ВМ 13177 и ВМ 13505.

Поскольку соединения изобретения являются как ингибиторами TХA₂-синтазы, так и антагонистами PGH₂/TХA₂ в тромбоцитах, на основе современного уровня развития науки, который сообщается, например в J. Clin. Invest. 80,1435 (1987) и в Adv. Prostaglаndins, Thromboxanes, Leukotrienes Res. Vol. 17 (1987) стр. 49, эти соединения являются особенно подходящими для лечения болезненного состояния, при котором ускорение синтеза TХA₂ развивает патогенный эффект, например, у пациентов и животных, упомянутых выше.

В частности, при лечении почечного заболевания соединения изобретения могут быть использованы в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕI-ИАПФ) как в виде разделительного введения, так и в основном в виде сопутствующего применения. Соединения изобретения могут быть использованы также для предотвращения или лечения нефроза у млекопитающих, индуцированного циклоспорином А.

Соединения изобретения могут быть использованы также в сочетании с тромболитиками (например, tPA, стрептокиназой, проурокиназой) для того, чтобы понизить дозу трамболитиков, требуемых при тромболитической терапии, и чтобы снизить частоту реокклюзии и кровотечения.

Дополнительным применением соединений изобретения является предотвращение и/или лечение рестеноза после проведенной через кожу транслюминальной пластической операции на сосудах.

Токсичность соединений изобретения является незначительной, поэтому они могут быть надежно использованы в терапии. Мышей и крыс, которых лишали корма в течение 9 ч, обрабатывают пероральными однократными вводами увеличивающихся доз соединений изобретения, после чего их размещают и нормально кормят. Вследствие их высокой активности соединения изобретения могут быть надежно использованы в терапии. Терапевтический режим для различных клинических синдромов должен быть приспособлен к типу патологии, принимая во внимание, как обычно, и способ применения, и форму, в которой принимается соединение, и возраст, и вес, и состояние пациента, вовлеченного в патологический процесс. Пероральный способ применяется в общем во всех состояниях, требующих применения таких соединений. Предпочтение отдается внутривенной инъекции или инфузии (вливанию) при лечении острых патологических состояний. Для режимов поддержания предпочтительным является пероральный или парентеральный, например внутримышечный, способ.

Уровень дозировки, соответствующий для перорального приема взрослыми людьми, соединений изобретения, например Z-6-[[2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-бензопиранилиден] -аминокси] -гексановой кислоты, может варьировать примерно от 50 мг до около 500 мг на дозу 1 3 раза в сутки.

Конечно, эти режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимального терапевтического воздействия.

Природа фармацевтических композиций, содержащих соединения изобретения, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, конечно, зависит от желаемого способа применения.

Композиции могут быть составлены общепринятым способом обычными ингредиентами. Например, соединения изобретения могут быть примерно в форме водных или масляных растворов, или суспензий, таблеток, пилюлей, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиторий.

Так, для перорального применения фармацевтической композицией, содержащей соединения изобретения, являются предпочтительно таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, которые содержат действующее вещество вместе с разбавителями, такими, как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазывающие вещества, например двуокись кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; или они могут содержать также связывающие вещества, такие, как крахмалы, желатина, метилцеллюлоза, карбокси/метилцеллюлоза, шуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; средства, вызывающие распадаемость агрегацией, такие, как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрий-гликолят крахмала; шипучие смеси; красители; сахаристые вещества; смачивающие средства, такие, как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены по известному способу, например путем смешивания, гранулирования: таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой. Жидкими дисперсиями для перорального применения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии.

Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу вместе с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную камедь (смолу), агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать действующее соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например стерилизованную воду, оливковое масло, этиловый эфир олеиновой кислоты, гликоли, например пропиленгликоль, и, если желательно, соответствующее количество солянокислого лидокаина.

Растворы для внутривенной инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерилизованную воду или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных водных изотонических физиологических растворов.

Суппозитории могут содержать действующее соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например маслом какао, полиэтиленгликолем, поверхностно-активным веществом на основе сложного эфира из жирной органической кислоты и полиоксиэтиленсорбита или лецитином.

Пример 1. Этиловый эфир (+-)-(Z)-5-[[2-метил-3-(1Н-имидазол -1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановой кислоты (соединение 3).

Оксим (+-)-(Z)-2-метил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она (1,7 г, 0,07 моля) растворяют в сухом ДМФА (30 мл) в атмосфере сухого азота и к полученному раствору добавляют по порциям при перемешивании и комнатной температуре гидрид натрия (80%-ный, 0,250 г, 0,015 моля). Получающийся шлам перемешивают в течение еще 3 ч при комнатной температуре и по каплям добавляют этиловый эфир 5-бромпентановой кислоты (1,33 мл, 8,4 моля). Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают и остаток осторожно обрабатывают водой, охлажденной льдом (20 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл) и собранные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают в вакууме. Получающееся маслянистое вещество хроматографируют над силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата (гексана) триэтиламина (30:20:7). Чистое названное выше соединение получают в виде светло-желтого масла (1,15 г).

Микроанализ:
Найдено: C 64,40, H 57,53, N 8,27
Вычислено для C₂₀H₂₅N₃O₄: C 64,91, H 7,46, N 8,41.

¹H-ЯМР (200 МГц),(CDCL₃) м.д.

2,23 (6H, мультиплет, -OCHCH₃ + -COOCH₂CH₃)
1,5-1,8 (4 H, мультиплет, -OCH₂CH_-2CH₂)
2,27 (2H, мультиплет, CH₂COO)
4,0-4,2 (4H, мультиплет, -COOCH₂- + -OCH_-2CH₂-)
4,34 (1H, два квартета, H₂)
5,49 (1H, дублет, H₃)
6,8-7,5 (6H, мультиплет, H₆ + H₇ + H₅ + имидазольный цикл)
7,89 (1Н, дублета два, H₅)
В виде примера оксим интермедиата, используемый в качестве исходного вещества, может быть получен следующим образом:
(+-)-2-Метил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3 дигидро-4Н-1-бензопиран-4-он (J. Het. Chem. 21,311(1984)) (3,78 г, 0,016 моля) растворяют в 95%-ном этаноле (160 мл), к полученному раствору добавляют безводный Na₂CO₃ (3,99 г, 0,032 моля) и солянокислый гидроксиламин (2,22 г, 0,032 моля) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч.

Растворитель выпаривают и получающееся маслянистое вещество растворяют в CHCl₃ (150 мл). Органический слой промывают водой (3х150 мл), высушивают над CaCl₂ и выпаривают в вакууме, чтобы получить неочищенное вещество, которое хроматографируют над силикагелем.

Элюирование с помощью смеси CH₂ Cl₂/MeOH/AcOH(90:10:0,4) дает чистый продукт реакции в виде белого твердого вещества (3,24 г), плавящегося при 226-228^oC.

¹H-ЯМР (200МГц, Me₂SO-d₆) м.д.

1,08 (3Н, дублет, -O-CH-CH₃)
4,43 (1H, два квартета, H₂)
5,80 (1H, дублет, H₃)
6,75-7,60 (6H, мультиплет, H₆ + H₅ + H₇ + имидазольный цикл)
7,84 (1Н, два дублета, H₅)
Пример 2. (+-)-(Z)-5-][[2-Метил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановая кислота (соединение 2).

Сложный эфир, описанный в примере 1 (150 мг, 0,04 ммоля), растворяют в этаноле (2 мл) и к полученному раствору добавляют с перемешиванием при комнатной температуре NaOH I N раствор (2 мл, 2 ммоль). Гидролиз завершают затем путем перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре дополнительно еще один час. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой (3 мл) и к этой охлажденной льдом смеси добавляют по каплям уксусную кислоту до pH 5. Полученный кислый раствор экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают над NaSO₄ и выпаривают в вакууме. Остатки уксусной кислоты удаляют путем совместного выпаривания с толуолом и неочищенное вещество, полученное таким образом, кристаллизуют из этилового эфира, чтобы получить соединение 2 в виде бесцветного твердого вещества (80 мг), плавящегося при 184 186^oC.

Микроанализ:
Найдено: C 62,61, H 6,12, N 12,08
Вычислено для C₁₈H₂₁H₃O₄: C 62,96, H 6,16, N 12,24
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,21 (3H, дублет, -O-CH-CH₂)
1,5 1,8 (4H, мультиплет, -CH₂CH₂CH₂)
2,29 (2H, мультиплен, -CH₂ COOH)
4,18 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂)
4,35 (1H, два квартета, H₂)
5,57 (1H, дублет, H₃)
6,70 7,80 (6H, мультиплет, H₆ + H₇ + H₅ + имидазольный цикл)
7,91 (1H, два дублета, H₅)
По одинакой методике могут быть получены следующие соединения:
(+-)-(Z)-5[[2,3-дигидро-3-(1H)-имидазол-1-ил)-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси]-пантеновая кислота (соединение 1), т.пл. 125 - 128^oC.

Микроанализ:
Найдено: C 61,26, H 5,83, N 12,42
Вычислено для C₁₇H₁₉N₃ O₄: C 61,99, H 5,81, N 12,76
¹H-ЯМР (C₁₇H₁₉N₃O₄·HCl, 200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,6-1,9 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂)
2,35 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
4,24 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
4,37 (1H, два дублета, H_2a)
4,66 (1H, два дублета, H_2b)
6,06 (1H, уширенный синглет, -OCH₂CH-C=N-)
7,0 7,4 (5H, мультиплет, H₆ + H₇ + H₅ + H_4,5 имидазольного цикла)
7,92 (1H, два дублета, H₅)
8,82 (1H, уширенный синглет, H₂ имидазольного цикла)
(+-)-(D-6-[[2-Метил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н/1-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановая кислота (соединение 4). Т. пл. 133 135^oC
Микроанализ:
Найдено: C 63,51, H 6,58, N 11,54
Вычислено для C₁₉H₂₃N ₃O₄: C 63,85, H 6,49, N 11,76
¹H-ЯМР (200 МГц, Me₂SO-d₆) м.д.

1,08 (3H, дублет, -OCHCH₃)
1,05 1,65 (6H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
2,15 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
4,10 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
4,47 (1H, два квартета, H₂)
5,75 (1H, дублет, H₃)
6,75 (6H, мультиплет, H₆ + H₇ + H₅ + имидазольный цикл)
7,83 (1H, мультиплет, H₅)
(+-)-(D-5-[2-(1H-Имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро -1-нафтилиден] -аминокси]-пентановая кислота (соединение 32), т. пл. 81 - 83^oC
Микроанализ:
найдено: C 64,04, H 6,87, N 11,01
Вычислено для C₁₈H₂₁N₃O₃: C 66,04, H 6,46, N 12,83
¹ H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,75 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,2 (4H, мультиплет, -CB₂COOH + H₃)
2,7 (2H, мультиплет, H₄)
4,15 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂)
5,80 (1H, триплет, H₂)
6,8-7,35 (6H, мультиплет, H₅ + H₆ + H₇ + H_4,5 имидазольного цикла)
7,7 (1H, уширенный синглет, H₂ имидазольного цикла)
8,01 (1H, два дублета, H₅)
(+-)-(Z)-5-[[2)(1H-имидазол-1-ил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилиден] -аминокси]-пентановая кислота (соединение 33) Т.пл.97 99^oC
Микроанализ:
Найдено: C 63, 70, H 6, 59, N 11, 54
Вычислено для C₁₉H₂₃N₃O₄: C 63, 85, H 6, 49, N 11, 76
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,4 1,8 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂)
2 (3H, мультиплет, -CH₂COOH + H₃)
2,7 (2H, мультиплет, H₄)
3,84 (3H, синглет, -OCH₃)
4,15 (2H, мультиплет, -OCH₂ CH₂CH₂)
5,79 (1H, триплет, H₂)
6,8 7,1 (4 H, мультиплет, H₅ + H₆ + H_4,5 имидазольного цикла)
7,54 (1H, дублет, H₅)
7,66 (1H, уширенный синглет, H₂ имидазольного цикла)
Пример 3. Этиловый эфир (+-)-(Е)-5-[[2-('1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафтилиден]-амин- окси] -пентановой кислоты (соединение 34).

Оксим (+-)-(Е)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (500 мг, 2,2 ммоля), растворенный в сухом ДМФА (27 мм), добавляют в атмосфере сухого азота к суспензии промытого пентаном гидрида натрия (160 мг NaH 55% -ный, 3,6 ммоля) в сухом ДМФА (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем при комнатной температуре добавляют этиловый эфир 5-бромпентановой кислоты (0,530 мл, 3,3 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривают в вакууме и остаток осторожно обрабатывают охлажденной льдом водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают, чтобы получить маслянистое неочищенное вещество, которое хроматографируют над силикагелью. Элиюрованием смесью CH₂Cl₂/MeOH(95: 5) получают чистое озаглавленное выше соединение в виде светло-желтого масла (250 мг).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,23 (3H, триплет, -COOCH₃)
1,75- (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,3-3,0 (6H, мультиплет,-CH₂COO- +H₃+H₄)
4,0-4,25 (4H, мультиплет, -COOCH₂CH₃- + -OC₂CH₂-)
5,07 (1H, два дублета, H₂)
5,07 (1H, два дублета, H₂)
6,8-7,5 (6H, мультиплет, H₅ + H₆ + H₇ + имидазольный цикл)
8,53 (1H, мультиплет, H₅).

Пример 4. (+-)-(Е)-5-[[2,3-Дигидро-3-(1H-имидазол-1-ил)-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановая кислота (соединение 1).

Оксим (Е)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она (1,5 г, 6,5 ммоля) подвергают реакции с этиловым эфиром 5-бромпентановой кислоты (2 мл, 13,9 ммоля), путем использования той же методики, что и описанная в примере 1, чтобы получить этиловый эфир (+-)-(Е)-5-[[2,3-дигидро-3-(1Н -имидазол-1-ил)-4Н-1-бензопирианилиден] -аминокси/-пентановой кислоты (1,18 г) в виде бесцветного масла.

Затем проводят гидролиз описанного выше сложного эфира, следуя той же методике, что и описанная в примере 11, приводящей к соединению 1 в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 125-127^oC.

Микроанализ:
Найдено: C 61,26, H 65,88; N 12,08
Вычислено для C₁₇H₁₉N₃O₄: C 61,99, H 5,81, N 12,76
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,6-2,0 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,4 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
4,25 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
4,52 (IH, два дублета, H_2a)
4,84 (IH, два дублета, H_2b)
5,07 (IH, триплет, -OCH₂CH-C=N-)
6,8 7,4 (5H, мультиплет, H₆ + H₇ + H₅ + H_4,5 имидазольного цикла)
8,15 (IH, уширенный синглет, H₂ имидазольного цикла)
8,55 (IH, два дублета, H₅)
В качестве примера оксим интермедиата, используемый в качестве исходного вещества, может быть получен следующим образом:
3-Бром-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-он (37,6 г, 0,17 моля) суспендируют в метаноле при комнатной температуре и перемешивании добавляют солянокислый гидроксиламин (35,5 г, 0,51 моля) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Из получающегося раствора образуется белый осадок путем хранения при комнатной температуре в течение ночи. Полученное таким образом твердое вещество фильтруют и промывают этиловым эфиром, чтобы получить 30,1 г оксима 3-бром-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-она. Это соединение (29,5 г, 0,122 моля) растворяют в CHCl₃ (150 мл) и раствор добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору имидазола (25 г, 0,37 моля) в CHCl₃ (200 мл) при энергетическом перемешивании. Полученный раствор перемешивают при 0^oC в течение часа, после чего добавляют воду и вскоре при перемешивании образуется белое твердое вещество. Его затем собирают, промывают этиловым эфиром и высушивают, чтобы получить целевой оксим (15 г) в виде белого твердого вещества, плавящегося при 248 249^oC.

Микроанализ:
Найдено: C 59,44, H 4,76, N 18,31
Вычислено для C₁₂H₁₁N₃O₂: C 62,87, H 4,84, N 18,3
¹H-ЯМ (200 МГц, Me₂SO-d₆) м.д.

4,50 (1H, два дублета, H_2a)
4,85 (1H, два дублета, H_2b)
5,24 (1H, триплет, H₃)
6,85 7,6 (6H, мультиплет, H₆ + H₇ + H₅ + имидазольный цикл)
8,67 (1H, два дублета, H₅)
12,10 (1H, синглет,N-OH)
По этой же методике может быть получено следующее соединение:
(+-)-(E)-5-[2-(1H-имидазол-1-ил)-1,2,3,4 -тетрагидро-1-нафталиден]-аминокси]-пентановая кислота (соединение 32).

Микроанализ:
Найдено: C 64,04, H 6,86, N 11,01
Вычислено для C₁₈H₂₁N₃O₃: C 66,04, H 6,46, N 12,83
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,75 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,15 3,05 (4H, мультиплет, -CH₂COON + H₃ + H₄)
4,15 (2H, мультиплет, -CCH₂CH₂-)
5,07 (1H, два дублета, H₂)
6,8 7,7 (6H, мультиплет, H₅ + H₆ + H₇ + имидазольный цикл)
8,55 (1H, мультиплет, H₅)
Пример 5. Этиловый эфир (+-)-(Z)-6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановой кислоты (соединение 6)
В суспензии промытого пентаном гидрида натрия 55%-ный (166 мг, 3,8 ммоля) в сухом ДМФА (10 мл) добавляют по каплям и перемешивают в атмосфере сухого азота при -78^oC оксим (+-)-(Z)-2-фенил-3-(1Н-имидазолил-1)-2,3-дигидро-4Н-бензопиран-4-она (1 г, 3,27 ммоля), суспендированный в сухом ДМФА. Затем добавляют этиловый эфир 6-бромгексановой кислоты (1,16 мл, 6,5 ммоля) и получающийся раствор оставляют доходить до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (3 г), нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (3 х 10 мл), высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают в вакууме. Получающийся маслянистый остаток хроматографируют через силикагелевую колонку. Элюированием смесью CH₂Cl₂/EtOH (98:2) получают чистый сложный эфир в виде светло-желтого масла, которое кристаллизуется обработкой его гексаном, чтобы получить 0,864 г белого твердого вещества, плавящегося при 65 66^oC.

Микроанализ:
Найдено: C 69,39, H 6,56, N 9,13
Вычислено для C₂₆H₂₉N₃O₄: C 69,78, H 6,53, N 9,39
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,22 (3Н, триплет, -COOH₂CH₃)
1,1 1,7 (6P, мультиплет, OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
2,23 (2H, триплет, -CH₂COO-)
4,0 4,2 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
5,28 (1H, дублет, H₂)
5,68 (1H, дублет, H₃)
6,6 7,4 (11H, мультиплет, H₅ + H₇ + H₆ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
8,0 (1H, мультиплет, H₅)
В виде примера оксим интермедиата, используемый в качестве исходного вещества, может быть получен следующим образом:
(+-)-2-Фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-бензопиран-4-он [J. Het. Chem. 21, 311 (1984)] (4 г, 0,014 моля) растворяют в пиридине и к раствору при комнатной температуре добавляют солянокислый гидроксиламин (2,4 г, 0,034 моля), растворенный в этаноле (20 мл).

Полученный раствор перемешивают в течение ночи и растворитель выпаривают, чтобы получить светло-желтый остаток, который кристаллизуют обработкой водой. Получающееся твердое вещество перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить 3,116 г чистого оксима, плавящегося при 224 225^oC.

₁H-ЯМР (80 МГц, Me₂SO-d₆) м.д.

5,58 (1Н, дублет, H₂)
5,98 (1H, дублет, H₃)
6,6 7,6 (11H, мультиплет, H₆ + H₇ + H₅ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
7,9 (1Н, мультиплет, H₅)
По той же методике могут быть получены следующие соединения:
Этиловый эфир (+-)-(Z)-5-[[2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановой кислоты (соединение 8), т.п. 86 88^oC.

¹H-ЯМР (80 МГц, CDCl₃), м.д.

1,22 (3Н, триплет, -COOCH₂CH₃)
1,45 1,7 (4H, мультиплет, -OCHCH₂CH₂-)
2,25 (2H, мультиплет, -CH₂COO-)
4,0-4,2 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂-, + -COOCH₂CH₃)
5,3 (1H, дублет, H₂)
5,73 (1H, дублет, H₃
6,6-7,5 (11H, мультиплет, H₆ + H₇+H₅+имидазольный цикл + фенильное кольцо)
8,0 (1H, мультиплет, H₅)
Метиловый эфир (+-)-(Z)-6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-метокси-4H-1 -бензопиранилиден] -аминокси]-гексановой кислоты (соединение 12)
¹H-ЯМР (80 МГц, CDCl₃): (соед. 12) м.д.

1,1-1,9 (6H, мультиплет, -OCH₂ (CH₂)₃-)
2,28 (2H, уширенный сигнал, -CH₂COO-)
3,68 (3H, синглет, -COOCH₃)
3,85 (3H, синглет, -OCH₃)
4,18 (2H, триплет, -OCH₂-)
5,23 (1H, дублет, H₂)
5,70 (1H, дублет, H₃)
6,60 (1H, уширенный синглет, имидазольные H)
6,85 (1H, уширенный синглет, имидазольные H)
7,0-7,50 (9H, мультиплет, H₅, H₇, H₆, имидазольные H, фенильное кольцо).

Аналогичным образом получают:
3-[[2-(4-фторфенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро -6-фтор-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пропилоксиацетамид (соединение 19).

Пример 6. (+-)= (Z)-6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол -1-ил)-2,3-дигидро-4H-бензопиранилиден]-аминокси] гексановая кислота (соединение 5).

Этиловый эфир (+-)-(Z)-6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-4H-бензопиранилиден] -аминокси] -гексановой кислоты (300 мг, 0,67 ммоля) растворяют в водно-метанольной смеси (2:5,7 мл) и к этому раствору добавляют по порциям при 0^oC метилат натрия (90 мг, 1,61 ммоля). Получающийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 28 ч, затем разбавляют водой, охлаждают при 0^oC и нейтрализуют уксусной кислотой. Образующийся таким образом осадок собирают и перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить белое твердое вещество (190 мг), плавящееся при 176-178^oC.

Микроанализ:
Найдено: C 68,54, H 6,06, N 9,91
Вычислено для C₂₄H₂₅N₃O₄: C 68,72, H 6,01, N 10,02
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

0,9-1,7 (6H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
2,15 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
4,15 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,57 (1H, дублет, H₂)
5,69 (1H, дублет, H₃)
6,6-7,45 (11H, мультиплет, H₆ + H₇+H₅+ имидазольный цикл + фенильное кольцо)
8,0 (1H, мультиплет, H₅)
По этой же методике могут быть получены следующие соединения:
(+-)-(Z)-5-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3 -дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота (соединение 7). Т.пл. 163-164^oC
Микроанализ:
Найдено: C 68,22, H 5,71, N 10,16
Вычислено для C₂₃H₂₃N₃O₄: C 68,13, H 5,74, N 10,36
¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,4-1,7 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,2 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
4,15 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
5,28 (1H, дублет, H₂)
5,73 (1H, дублет, H₃)
6,6-7,4 (11H, мультиплет, H₆+H₇ +H ₅ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
8,0 (1H, мультиплет, H₅)
4-[[2-(3,4-Диметоксифенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро -6-метокси-4H-1-ьензопиранилиден] -аминокси] -бутановая кислота (соединение 9). Т.пл 220-221^oC
Микроанализ:
Найдено: C 62,44, H 5,84, N 8,26
Вычислено для C₂₅H₂₇N₃O₇: C62,36, H 5,65, N 8,73
¹H-ЯМР (200 МГц, Me₂SO-d₆) м.д.

1,75 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
2,13 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
3,55 (3H, синглет, -OCH₃)
3,69 (3H, синглет, -OCH₃)
3,76 (3H, синглет, -OCH₃)
4,12 (2H, мультиплет, -OCH, CH₂-)
5,40 (1H, дублет, H₂)
5,80 (1H, дублет, H₃)
7,5-7,2 (8H, мультиплет, H₇+H₆ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
7,33 (1H, дублет, H₅)
(+-)-(Z)-5-[[2-Фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро -6-метокси-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси] -пентановая кислота (соединение 10). T. пл. 152-155^oC
Микроанализ:
Найдено: C 65,22, H 5,71, N 9,49
Вычислено для C₂₄H₂₅N₃O₅: C 66,19, H 5,78, N 9,65
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,4-1,7 (4H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,15 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
3,83 (3H, синглет, -OCH₃)
4,17 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
5,23 (1H, дублет, H₂)
5,68 (1H, дублет, H₃)
6,6-73 (10H, мультиплет, H₇+H₅ + имидазольный цикл + фенольное кольцо)
7,42 (1H, дублет, H₅)
(+-)-(Z)-6-[[2-Фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3 -дигидро-6-метокси-4H-I-бензопиранилиден] -аминокси] -гексановая кислота (соединение II). T. пл. 159-161^oC
Микроанализ:
Найдено: C 66,54, H 6,02, N 9,31
Вычислено для C₂₅H₂₇N₃O₅: C 66,80, H 6,06, N 9,35
¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

0,9 1,7 (6Н, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
2,15 (2Н, мультиплет, -CH₂COOH)
3,83 (3Н, синглет, -OCH₃)
4,15 (2Н, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
5,22 (1Н, дублет, H₂)
5,65 (1Н, дублет, H₃)
6,6 7,3 (10Н, мультиплет, H₇ + H₆ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
7,42 (1Н, дублет, H₅)
(+-)-(Z)-65-[[2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро -6-н-бутокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси] -гексановая кислота (соединение 13). Т.пл. 130 134^oC
Микроанализ:
Найдено: C 67,66, H 6,76, N 8,36
Вычислено для C₂₈H₃₃N₃O₅: C 69,41, H 6,77, N 8,55
¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) м.д.

0,97 (3Н, триплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₃)
0,95 1,85 (10Н, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₃ + -OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
2,15 (2Н, мультиплет, -CH₂COOH)
3,97 (2Н, триплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₃)
4,15 (2Н, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
5,21 (1Н, дублет, H₂)
5,64 (1Н, дублет, H₃)
6,6 7,3 (10Н, мультиплет, H₇ + H₆ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
7,41 (1Н, дублет, H₅)
(+-)-(Z)-5-[[3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота (соединение 14). Т. пл. 201 205^oC
Микроанализ:
Найдено: C 61,56, H 5,91, N 8,25
Вычислено для C₂₆H₂₉N₃O₇: C 63,02, H 5,89, N 8,48
¹Н-ЯМР (200 МГц, Me₂SO-d₆) м.д.

1,35 1,65 (4Н, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂-)
2,15 (2Н, мультиплет, -CH₂COOH)
3,55 (3Н, синглет, -OCH₃)
3,70 (3Н, синглет, -OCH₃)
3,76 (3Н, синглет, -OCH₃)
4,10 (2Н, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
5,41 (1Н, дублет, H₂)
5,78 (1Н, дублет, H₃)
6,5 7,2 (8Н, мультиплет, H₇ + H₆ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
7,33 (1Н, дублет, H₅)
(+-)-(Z)-6-[[2-(3,4-Диметоксифенил)-3-(1Н-имидазол -1-ил)-2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси] -гексановая кислота (соединение 15). Т. пл. 203 206^oC
Микроанализ:
Найдено: C 62,7, H 6,28, N 8,02
Вычислено для C₂₇H₃₁N₂O₇: C 63,64, H 6,13, N 8,25
¹Н-ЯМР (200 МГц, Me ₂ SO-d₆) м.д.

1,0 1,6 (6Н, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
1,8 (2Н, мультиплет, -CH₂COOH)
3,55 (3Н, синглет, -OCH₃)
3,69 (3Н, синглет, -OCH₃)
3,76 (3Н, синглет, -OCH₃)
4,08 (2Н, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
5,41 (1Н, дублет, H₂)
5,78 (1Н, дублет, H₃)
6,5 7,15 (8Н, мультиплет, H₇ + H₅ + имидазольный цикл + фенильное кольцо)
7,33 (1Н, дублет, H₅)
(+-)-(Z)-6-[[2-Фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро -6-фтор-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси] -гексановая кислота (соединение 17). Т. пл. 179 181^oC
Микроанализ:
Найдено: C 65,47, H 5,56, N 9,59
Вычислено для C₂₄H₂₅ N₃FO₄: C 65,89, H 5,53, N 9,60
¹Н-ЯМР- (200 МГц, CDCl₃) м.д.

0,9 1,7 (6Н, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₂-)
2,15 (2Н, мультиплет, -CH₂COOH)
4,15 (2Н, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
5,24 (1Н, дублет, H₂)
5,65 (1Н, дублет, H₃)
6,6 7,35 (10Н, мультиплет, H₇ + H₅ + имидазольный цикл - + фенильное кольцо)
7,65 (1Н, мультиплет, H₅) (+-)-(Z)-6-[[2-Бензил-3-(IH - имидазол-I-ил)-2,3 -дигидро-4H-I-бенозопиранилиден/-аминокси/-гексановая кислота (соединение 29). Т.пл.74-76^oC.

Микроанализ:
Найдено: C 68,76, H 6,28, N 9,50
Вычислено для C₂₅H₂₇N₃O₄ C 69,26, H 6,28, N 9,69
¹H-ЯМР 8200 МГц, CDCl₃) м.д.

1,0-1,75 (6H, мультиплет, -OCH₂CH₂CH₂CH₂)
2,25 (2H, мультиплет, -CH₂COOH)
2,63 (IH) два дуплета, -CHH-Pn)
2,95 (IH, два дуплета -CHH-Pn)
4,1 (2H, мультиплет, -OCH₂CH₂-)
4,41 (IH, два триплета, H₂ 5,47 (IH, дуплет, H₃)
6,85-7,7 (IIH, мультиплет, H₆ + H₇ +H₅+ имидазольный цикл + фенильное кольцо)
7,88 (IH, мультиплет, H₅
(+-)-(Z)-5-[[2-(Тиен-2-ил) -3- (IH-имидазол- -I-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-гентановая кислота (соединение 24). Т.пл. 138-139^o
Микроанализ:
Найдено: C 60, 60, H 5,54, N 9,54
Вычислено для C₂₁H₂₁N₃O₄S: C 61,30, H 5,15, N 10,21
¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃ м.д.

1,4-1,8 (4H, мультиплет, -CH₂-(CH₂)₂-CH₂-)
2,25 (2H, мультиплет, -CH₂COO)
4,15 (2H, триплет, -OCH₂)
5,55 (1H, дублет, H₂)
5,78 (1H, дублет, H₃)
6,75-7,50 (9H, мультиплет, ароматические H)
7,96 (1H, дублет, H₅)
(+-)-(Z)-5-[[2-(Тиен-3-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3 -дигидро-4H-1-бензопиранилиден/-аминокси/-пентановая кислота (соединение 26). Т.пл. 150-151^oC
Микроанализ:
Найдено C 61,61, H 5,34, N 9,96
Вычислено для C₂₁H₂₁N₃O₄S: C 61,30, H 5,15, N 10,21
¹H-ЯМР (80 МГц, CDCl₃) м.д.

1,4-1,8 (4H, мультиплет, -CH₂ (SH₂)₂-CH₂-)
2,1-2,4 (2H, триплет, -CH₂COOH)
4,1-4,3 (2H, триплет, -CH₂-O-)
5,38 (1H, дублет, H₂)
5,75 (1H, дублет, H₃)
6,7-7,5 (9H, мультиплет, Ароматические H)
8,01 (1H, два дублета, H₅)
(+2)-(Z)-6-[[2-(тиен-3-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1 -бензопиранилиден]-аминокси]гексановая кислота (соединение 27). Т.пл. 149-150^oC
Микроанализ:
Найдено C 62,09, H 5,45, N 9,88
Вычислено для C₂₂H₂₃N₃O₄S: C 62,45, H 5,53, N 9,81
¹H-ЯМР (80 МГц, CDCl₃) м.д.

1,0-1,8 (6H, мультиплет, (CH₂)₃)
2,21 (2H, триплет, -CH₂COO)
4,18 (2H, триплет, -CH₂O)
5,40 (1H, дублет, H₂)
5,72 (1H, дублет, H₃)
6,74-7,50 (9H, мультиплет, Ароматические H)
8,02 (1H, два дублета, H₅)
И аналогичным образом:
6-[[2-(Тиен-2-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота (соединение 25)
3-[[2-(4-Фторфенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)2,3-дигидро -6-трифторметил-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пропилоксиуксусная кислота (соединение 28)
2-[[2-((4-Фторфенил)-метил)-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-6-фтор-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-этилоксиуксусная кислота (соединение 30)
6-[[2-Фенил-3-((1Н-имидазол-1-ил)-метил)-2,3-дигидро -4Н-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота (соединение 31)
5-[[2-Фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н -1-бензопиранилиден] -аминокси]-2-пентановая кислота,
6-[[2-Фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н -1-бензопиранилиден] -аминокси]-2-гексеновая кислота и
5-[[2-Фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н -1-бензопиранилиден] -аминокси]-3,3-диметилпентановая кислота.

Пример 7. (+-)-(Z)-5-[[2-Фенил-3-(1Н-имидазол -1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота (соединение 7).

(+-)-2-Фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-бензопиран-4-он (580 мг, 2 ммоля) растворяют в сухом пиридине (30 мл), к этому раствору добавляют по порциям при 0^oC хлоргидрат 5-аминооксипентановой кислоты (510 мг, 3 ммоля).

Затем температуру полученного раствора доводят до комнатной и смесь перемешивают в течение ночи.

Затем растворитель выпаривают в вакууме и маслянистый остаток смешивают с водой, добавляют ледяную уксусную кислоту до pH 5 и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 х 40 мл), получающийся органический слой промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают в вакууме.

Хроматография через силикагелевую колонку дает при элюировании смесью CH₂Cl₂/MeOH (95:5) чистое озаглавленное выше соединение (700 мг, 86%) в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 166 167^oC (этиловый эфир/гексан).

Микроанализ:
Найдено: C 68,18, H 5,65, N 10,28
Вычислено для C₂₃H₂₃N₃O₄: C 68,13, H 5,71, N 10,36
В виде примера промежуточная 5-аминооксипентановая кислота, используемая в качестве исходного вещества, может быть получена следующим образом.

Натриевую соль N-гидроксифталимида (6,6 г, 36 ммолей) растворяют в сухом ДМФА (120 мл), к получающемуся темно-красному раствору добавляют при комнатной температуре и перемешивании этиловый эфир 5-бромпентановой кислоты (7,3 мл, 43 ммоля).

Реакционную смесь перемешивают при 50^oC в течение 6 ч, в атмосфере сухого азота, а затем выливают в 500 г раздробленного льда. Полученную водную фазу экстрагируют этилацетатом (4 х 100 мл), объединенные органические слои промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают в вакууме, чтобы получить маслянистое вещество, которое кристаллизуют обработкой с гексаном, чтобы получить этиловый эфир N-5-фталимидоаминооксипентановой кислоты (9,2 г, 86% ), т.пл. 57 58^oC.

¹H-ЯМР (80 МГц, CDCl₃) м.д.

1,25 (3Н, триплет, CH₃)
1,88 (2H, мультиплет, CH₂CH₂)
2,45 (2H, мультиплет, CH₂COO)
4,10 (2H, триплет, CH₂CH₃)
4,32 (2H, мультиплет, N-O-CH₂)
7,80 (4H, мультиплет, фенильное кольцо)
Описанный выше этиловый эфир N-5-фталимидооксипентановой кислоты (9 г, 30 ммолей) растворяют в 95%-ном этаноле (100 мл), к этому раствору добавляют по каплям при 0^oC 2 N раствор NaOH (25 мл).

Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, раствор концентрируют до половины объема и добавляют 15%-ный раствор NaOH (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, этанол выпаривают в вакууме, затем, охлаждая при 0^oC, добавляют 37%-ный HCl до pH 1, полученный таким образом водный раствор промывают этилацетатом, чтобы удалить фталевую кислоту, и выпаривают досуха и вакууме. Получающийся остаток смешивают с холодным этанолом, нерастворимую часть фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Чистый хлоргидрат 5-аминооксипентановой кислоты (4,6 г) выпадает в осадок при стоянии, т. пл. 127 129^oC.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
6-[[2-Фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота (соединение 5),
5-[[2-Фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси]-2-пентеновая кислота (соединение 38) и
6-[[2-Фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензолиронилиден] -2-гексеновая кислота (соединение 39).

Пример 8
(Z)-5-[[2,3-Дигидро-3-(1H-имидазол-1-ил)-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота 500 г
Лактоза 710 г
Кукурузный крахмал 237,5 г
Порошкообразный тальк 37,5 г
Стеарат магния 15 г
(Z)-5-[[2,3-Дигидро-3-(1H-имидазол-1-ил)-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси] -пентановую кислоту, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают, затем смесь просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 мг) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученную пасту используют для грануляции порошка. Гранулы высушивают, просеивают через сито с размером отверстий 1,4 мм, затем остальное количество крахмала, талька и магния добавляют, тщательно смешивают и прессуют в таблетки, используя пуансоны диаметром 8 мм.

Пример 9
Приготавливают капсулы, каждая из которых дозирована на 0.5 г и содержит 50 мг активного вещества.

Состав для 200 капсул:
(±)-(E)-этил-5-{ [2-(1H-имидазол-1-ил)-1,2,3,4 -тетрагидро-1-нафтилиден] аминокси}пентаноат: 10 г
Лактоза 80 г
Кукурузный крахмал 5 г
Стеарат магния 5 г
Данный препарат инкапсулируется в твердые желатиновые капсулы, состоящие из 2 частей, и дозированные на 0,5 г каждая.

Пример 10
С помощью обычных приемов, принятых в фармацевтике, приготавливают медицинские свечи или суппозитории следующего состава.

(Z)-5-{[2,3-дигидро-3-(1H-имидазол-1-ил)-4H-1-бензопиранилиден]аминокси} пентановая кислота 50 мг
Лактоза 298 мг
Кукурузный крахмал 50 мг
Стеарат магния 2 мг
Пример 11
С помощью обычных приемов фармацевтики приготавливают капсулы, имеющие следующий состав.

(±)-(E)-этил-5-{ [2-(1H-имидазол-1-ил)-1,2,3,4 -тетрагидро-1-нафтилиден] -аминокси}пентаноат 0,05 г
лецитин 0,07 г
масло какао 0,088 г
Пример 12
Внутривенный инъекционный препарат 50 мг/мл
Инъецируемый фармацевтический препарат получают растворением 50 г натриевой соли (±)-(Z)-6-{ [2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-4H-бензопиранилиден] аминокси} кислоты в воде для инъекций (1000 мл) и запаивают в ампулы по 1-10 мл.

Натриевую соль для препаративной формулы примера 12 получали согласно следующему примеру 13.

Пример 13
Натриевая соль (±)-(Z)-6-{[2-фенил-3-(1H-имидазол -1-ил)-2,3-дигидро-4H-бензопиранилиден]аминокси}-кислоты
(±)-(Z)-этил-6-{ [2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-4H-бензопиранилиден] -аминокси} гексаноат (300 мг; 0,67 ммоля) растворяется в смеси метанол-вода (5:2,7 мл), и к данному раствору добавляется стехиометрическое количество 0.1 норм. NaOH. После обычной обработки получается целевое соединение с т.пл. > 250^oC.

Формула изобретения

1. N-Имидазолильные производные замещенных алкоксиимино-тетрагидронафталинов или хроманов общей формулы I

где Z -CH₂- или -О-;
m 1 4 целое число;
Т линейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная С₁ - С₆-углеводородная цепь;
A связь или двухвалентная группа -О-СН₂-;
R водород или С₁ С₄-алкил;
R₁ и R₂, являющиеся одинаковыми, водород или метил, или один из них водород, а другой С₁ С₈-алкильная или С₅ - С₈-циклоалкильная, тиенильная, фенил-С₁ С₄-алкильная группа или фенильная группа, в которых фенильная группа или фенильный фрагмент не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁ С₄-алкильной и С₁ - С₄-алкоксигруппы;
R₃ водород или заместитель, выбранный из галогена, тригалоид-С₁ С₄-алкила или С₁ С₄-алкоксигруппы;
R₄ группа OR₅, где R₅ водород или С₁ - С₆-алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, отличающееся тем, что Z СН₂- или -О-,
m 1 или 2,
Т С₁ С₅-алкиленовая или С₂ - С₅-алкениленовая цепь,
R водород, A связь или -О-СН₂-, R₁ и R₂ оба водород, или один из них водород, а другой С₁ С₄-алкильная, С₅ С₇-циклоалкильная, или фенильная, или бензильная группа, в которой фенильное кольцо или фенильный фрагмент не замещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁ - С₄-алкильной и С₁ С₄-алкоксигруппы, или тиенильная группа, R₃ водород или галоген, трифторметил или С₁ - С₄-алкоксигруппа, R₄ группа -OR₅, где R₅ - водород или С₁ С₄-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений либо в виде Z-, либо Е-изомеров, либо в виде Z, E-смесей указанных изомеров: 5-{ [2,3-дигидро-3-(1Н-имидазол-1-ил)-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} пентановая кислота, 5-{ [2-метил-3-(1Н -имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден]-аминокси} -пентановая кислота, этиловый эфир 5-{ [2-метил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -пентановой кислоты, 6-{ [2-метил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -гексановая кислота, 6-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден)-аминокси} -гексановая кислота, этиловый эфир 6-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1 -бензопиранилиден]-аминокси}-гексановой кислоты, 5-{ [2-фенил-3- (1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} пентановая кислота, этиловый эфир 5-{ [2-фенил-3-(1Н имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -пентановой кислоты, 4-{ [2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси}-бутановая кислота, 5-{[2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6- метокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -пентановая кислота, 6-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси}-гексановая кислота, метиловый эфир 6-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -гексановой кислоты, 6-{[2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-6-н-бутокси-4Н-1-бензопиранилиден]-аминокси}-гексановая кислота, 5-{ [2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -пентановая кислота, 6-{ [2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -гексановая кислота, 6-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-фтор-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -гексановая кислота, 5-{ [2-(тиен-2-ил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -пентановая кислота, 6-{ [2-тиен-2-ил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1- бензопиранилиден] -аминокси}-гексановая кислота, 5-{ [2-(тиен-3-ил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси}-пентановая кислота, 6-{[2-(тиен-3-ил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранили- ден] -аминокси}-гексановая кислота, 3-{ [2-(4-фторфенил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-трифторметил-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} - пропилоксиуксусная кислота, 6-{ [2-бензил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -гексановая кислота, 2-{ [2((4-фторфенил)-метил)-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-фтор-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси} -этилоксиуксусная кислота, 6-{ [2-фенил-3-((1Н-имидазол-1ил)-метил)-2,3-дигидро- 4Н-1-бензопиранилиден]-аминокси}-гексановая кислота, 5-{ [2-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиден] аминокси}-пентановая кислота, 5-{ [2-(1Н-имидазол-1-ил)- 7-метокси-1,2,3,4 тетрагидро-1-нафтилиден] -аминокси} -пентановая кислота, этиловый эфир 5-{ [2-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4- тетрагидро-1-нафтилиден] -аминокси} -пентановой кислоты, 5-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] аминокси} -2-пентановая кислота, 6-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси}-2-гексановая кислота, 5-{ [2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] - аминокси}-3,3-диметилпентановая кислота и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве.

5. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль по п.1, проявляющие активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2