Производное сконденсированного пиразина

 

Изобретение относится к производному пиразина, которое обладает антагонистической активностью относительно рецептора глютамата, представляемом формулой: в которой Z представляет C или N при условии, что два Z не являются атомами азота одновременно; R¹ представляет: в которой представляет или , R⁶ представляет H или алкил, а R⁷ и R⁸ представляют каждый H, алкил, нитро или фенил, или в качестве альтернативы R⁷ и R⁸, взятые вместе, представляют бутадиенилен или 1,4-бутилен; R² и R³ представляют каждый H, F, циано, ацил, нитро, алкил, морфолино или одно из вышеупомянутых определений для R¹; R⁴ и R⁵ представляют каждый H, гидроксил, алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил, или Y-замещенный алкил; Y представляет гидроксил, ацилокси, F - замещенный метил, циклоалкил, тетрагидрофуранил, карбоксил, алкоксикарбонил или ; R⁹ и R¹⁰ каждый представляет H или алкил, или в качестве альтернативы R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, представляют 5- или 6- элементную циклическую группу, которая может содержать атомы кислорода. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производному сконденсированного пиразина или его солям, которые обладают антагонистической активностью относительно рецепторов глютамата, в частности антагонистической активностью относительно рецепторов NMDA-гликокола и антагонистической активностью относительно рецепторов АМРА.

Некоторые аминокислоты, такие, как L-глютаминовая кислота и L-аспарагиновая кислота, хорошо известны как основные "передатчики" нервных импульсов. Известно также, что накопление таких "возбуждающих" аминокислот приводит к стабильной сверхстимуляции нервных клеток, что в свою очередь приводит к нейронному истощению, а также к умственной и моторной дисфункции, которые можно наблюдать при хорее Хантингтона, болезни Паркинсона, эпилепсии и старческом слабоумии или после ишемии головного мозга, кислородного голодания или гипогликемии.

Таким образом, в настоящее время рассматриваются любые лекарственные препараты, которые могут модулировать патологические действия этих возбудительных кислот как эффективные при использовании с целью лечения нейронного истощения и умственного заболевания.

Возбудительные аминокислоты проявляют свой эффект через специальные рецепторы, которые имеются в пост- или предсинаптических областях. Такие рецепторы классифицируются следующими пятью группами на основе электрофизиологических и нейрохимических анализов.

1) Рецептор NMDA (N-метил-D-аспарагината).

2) Рецептор АМРА (2-амино-3-/3-окси -5-метил-4-изоксазол/пропионовой кислоты).

3) Рецептор каината.

4) Рецептор метаботропического глютамата.

5) Рецептор АР-4 (2- амино-4-фосфобутановой кислоты) L-глютаминовая кислота и L-аспарагиновая кислота активируют вышеупомянутые рецепторы, заставляя их передавать импульсы. Если допустить действие избыточного количества NMDA, AMPA или каината на нервные клетки, то это приводит к нервному заболеванию. Известно, что 2-амино-5-фосфонвалерьяновая кислота и 2-амино-7-фосфонгептановая кислота, которые являются селективными антагонистами NMDA-рецептора, являются эффективными средствами при лечении нервного заболевания, вызванного NMDA, а также эпилепсии или ишемии головного мозга на животных моделях (JPET, т. 250, с. 100, 1989; JPET, т. 240, с. 737, 1987; Science, т. 226, с. 850 1984).

Было установлено, что NMDA- рецептор является аллостерически функционирующим под действием рецептора гликокола (EJP, т. 126, с. 303, 1986), а НА-966, который является антагонистом рецептора гликокола, является эффективным в животной модели ишемии головного мозга (1989, Congress of American Society of Neuroscientists).

Известно также, что NBQX (6-нитро-7-сульфамоилбензо [f] хиноксалин), селективный антагонист AMPA-рецептора, является эффективным агентом в животной модели ищемии головного мозга (Seiense, т. 247, с. 571, 1990). С другой стороны, нет никаких сведений относительно селективного антагониста для рецепторов каината, метаботропического глютамата и АР-4.

Цель изобретения состоит в том, чтобы предложить соединение дикетохиноксалина или дикетопиридопиразина, обладающее антагонистической активностью относительно рецептора глютамата, в частности рецептора NMDA-гликокола, и/или антагонистической активностью относительно AMPA-рецептора. Несколько производных дикетохиноксалина, обладающих антагонистической активностью относительно NMDA-гликокола и/или AMPA, уже известны (JP-A-63-83074, JP-A-63-258466, JP-A-1-153680, JP-A-2-221263 и JP-A-2-221264; термин "JP-A" означает "непроверенная, опубликованная патентная заявка Японии"). Однако соединение изобретения является новым соединением, которое имеет структурные характеристики, заключающиеся в том, что оно имеет амидазолиловую или триазолиловую группу на кольце дикетохиноксалина или дикетопиридопиразина.

Таким образом, изобретение относится к производному пиразина, представленному формулой: в которой А представляет бензольное кольцо формулы или пиридиновое кольцо формулы R¹ представляет:
X представляет атом азота или атом углерода, замещенный R⁸, R⁷ и R⁸, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, каждый представляет атом водорода, низший алкил, нитро или фенил, или R⁷ и R⁸ вместе представляют бутадиенилен (-CH=CH-CH=CH-) или 1,4-бутилен (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-); R² и R³, которые могут быть как одинаковыми и представлять водород, так и различными, и каждый представляет водород, фтор, циано, низший ацил, нитро, незамещенный или замещенный фтором низший алкил, морфолино или одно из вышеупомянутых определений для R¹, одинаковое с R¹; R⁴ и R⁵, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, каждый представляет водород, гидроксил, C_1-10 линейный или разветвленный алкил, C_5-8 циклоалкил, который может быть замещен амино, содержащую азот 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом и которые могут быть соединены мостиком из 1 3 метиленовых групп, фенил или Y замещенный C_1-6 линейный или разветвленный алкил; Y представляет гидроксил, низший ацилокси, метил, замещенный фтором, C_5-8 циклоалкил, тетрагидрофурил, карбоксил, низший алкоксикарбонил или (где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, каждый представляет водород или низший алкил или в качестве альтернативы R⁹ и R¹⁰ вместе представляют 5- или 6-членную циклическую группу, которая может содержать кислород), или его солям.

Под термином "содержащая азот 5- или 6-членная гетероциклическая группа" в приведенном выше определении подразумеваются пиперидинил или пирролидинил и т. д. Под термином "содержащая азот 5- или 6-элементная гетероциклическая группа, которая соединена мостиком из 1 3 метиленовых групп" подразумевается хинуклидинил и т.д.

"5- или 6-элементная циклическая группа, которая может содержать кислород", представляемая при помощи R⁹ и R¹⁰ вместе, обозначает морфолино среди прочего.

Под термином "низшая алкильная группа" в приведенном выше определении подразумевается линейная или разветвленная C_1-6 углеводородная группа. Примерами таких групп являются метил, этил, бутил, изопропил и т.д. "Низшая ациловая группа" обозначает формид, ацетил, пропионил, бутаноил и т.д.

В то время как указанное выше соединение формулы (I) может существовать в форме стереоизомеров или таутомеров, в зависимости от заместителей, такие изомеры в изолированной форме, а также их смеси содержатся в области, охватываемой изобретением.

К солям указанного выше соединения (I) относятся соли с неорганическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и т.д. соли с органическими кислотами, такими, как фумаровая кислота, винная кислота, алкан (моно)сульфокислоты, арил(моно)сульфокислоты и т.п. и соли с неорганическими основаниями, такими, как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия и т.д. и соли с органическими основаниями, такими, как диэтиламин и т.д.

Соединение изобретения может быть получено в соответствии со следующей реакционной схемой:

в которой Y обозначает атом галогена; кольцо A, X, R⁴, R², R³, R⁷, R⁵ и R⁶ уже были определены выше.

Для осуществления указанной выше реакции галид (II) и либо соединение имидазола, либо соединение триазола (III) взаимодействуют в стехиометрических количествах. Эту реакцию в общем случае осуществляют в растворителе, таком, как диметилформамид, диметил сульфоокись, ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран и т.п. при нагревании. Эту реакцию можно ускорить добавлением основания, такого, как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия и т.п.

Соединение изобретения может быть также получено в соответствии со следующей реакционной схемой:

Эту реакцию осуществляют при помощи взаимодействия соединения диамино (IV) с равномолярным или избыточным количеством щавелевой кислоты или ее химически активным производным (V) при комнатной температуре или при нагревании. Химически активным производным щавелевой кислоты, например, может быть соответствующая соль, сложный эфир, гидрат, ангидрид или хлорид кислоты. Эту реакцию в общем случае осуществляют в водном растворителе или спиртовом растворителе. В предпочтительном варианте добавляют кислоту, такую, как хлористоводородная кислота и т.п. чтобы ускорить реакцию.

Для получения соединения (I') можно использовать следующую альтернативную процедуру:

в которой R⁸ представляет низшую алкильную группу; другие символы были определены ранее.

Эту реакцию, включающую восстановительную циклизацию соединения низшего алкоксалиламино (VI), можно осуществить при помощи процедуры каталитического восстановления, используя никель Ранея и т.п. в качестве катализатора.

Еще одна процедура получения соединения изобретения содержит введение новой группы-заместителя в кольцо А соединения, полученного при помощи любой из упомянутых выше процедур или при помощи замены заместителей. Соединение изобретения, в котором R¹ является нитрогруппой, например, может быть получено при помощи нитрования соответствующего соединения, в котором R¹ является водородом. Эту реакцию нитрования можно осуществить при помощи процедуры, содержащей взаимодействие соединения, не содержащего нитрогруппы, с азотной кислотой или ее солью при кислых условиях в присутствии серной кислоты или уксусного ангидрида уксусной кислоты или серной кислоты -уксусного ангидрида уксусной кислоты, или при помощи процедуры, содержащей нагревание вышеупомянутого соединения с тетрафторборатом нитрония в органическом растворителе, таком, как сульфолан.

Соединение изобретения имеет сильное сродство относительно рецептора NMDA-гликокола и/или рецептора AMPA. Воздействие на NMDA-рецептор ([³H]-MK-801 связывающая ингибиторная активность) отмечали в концентрации 1 μ. Связывающая AMPA-рецептор ингибиторная активность, например, соединения из примера 8 составляла 96% при концентрации 1 m, а его Ki-значение составляло 21 нМ. Соединения из примеров 9 и 15 ингибировали аудиогенные конвульсии в концентрации 3 мг/кг, когда их вводили за 15 мин до стимуляции звуком.

Кроме того, когда соединение изобретения, например соединение из примера 15, применяли через 60, 70 и 85 мин после 5-минутной ишемии, оно обеспечивало 60% защищающую нейроны активность с оценкой поражения 1,2.

Экспериментальные приемы
Активность соединения изобретения относительно рецептора NMDA-гликокола ([³H] -MK-801 связывающая ингибиторная активность) и [³H]-AMPA связывающая ингибиторная активность, активность по ингибированию аудиогенной судороги и активность по защите нейронов соединения определяли при помощи следующих приемов.

Воздействие на рецептор NMDA-гликокола (анализ связывающей [³H]-MK-801 ингибиторной активности)
Связывающую активность и антагонистическую активность относительно рецепторов NMDA-гликокола определяли при помощи анализа на связывание, используя [³H]-MK-801 в качестве лиганда.

Определение связывающей [³H]-AMPA- активности:
Смеси (0,5 мл) примерно 45 нМ [³H]-AMPA (2-амино-3-/3-окси-5-метил-4-изоксазол/пропионовой кислоты), примерно 300 мг образца мембран церебральных клеток крысы и испытываемому соединению давали возможность взаимодействовать на смеси лед вода в течение 45 мин. Количество [³H]-AMPA, связанного с рецепторами хисхалевой кислоты, определяли с использованием одного из приемов фильтрации. Из общего количества связанного материала часть, замененную на 1 m хиохалевой кислоты, рассматривали в качестве специфического связывания. Испытываемое соединение анализировали при помощи определения процента ингибирования специфического связывания.

Определение ингибиторной активности относительно аудиогенных конвульсий на мышах ДБА/2
Десять самцов крысы в возрасте 21-28 дней помещали в звуконепроницаемый ящик и в этот ящик помещали стимулятор звука частотой 12 КГц и 120 дБ на 1 мин или до тех пор, пока у мышей не разовьются тонические конвульсии (судороги).

Испытываемое соединение суспендировали в 0,5% раствор метилцеллюлозы или растворяли в физиологическом соляном растворе и применяли внутрибрюшинным способом за 45 или 15 мин до стимуляции звуком.

Эффект испытываемого соединения исследовали после начала судорог, при этом определяли минимальную эффективную дозу (МЭД).

Действие по защите нейронов в гаппокампе
Защитное действие при некрозе нервных клеток, вызванном церебральной ишемией, испытывали с использованием модели песчанки ишемии, построенной на основе закупорки двухсторонних общих сонных артерий.

Процедура
Двухсторонние общие сонные артерии песчанки закупоривали на 5 мин при анестезии галотаном, при этом животное держали в тепле, чтобы избежать переохлаждения, а затем животному давали возможность восстановиться после анестезии. Спустя 4 дня головной мозг отделяли и подготавливали отдельные его части для гистологического исследования степени нейронного поражения в СА1 гиппокампа.

Способ применения
Испытываемое соединение, либо суспендированное в 0,5% растворе метилцеллюлозы, либо растворенное в физиологическом соляном растворе, применяли внутрибрюшинным способом. Использовали два режима доз. При реализации режима 1 применяли 30 мг/кг/дозу за 45 и 15 мин перед ишемией и через 5 мин и 1, 2, 3, 6 и 24 ч после получения реканализации. При реализации режима 2 применяли 30 мг/кг/дозу через 60, 70 и 85 мин после получения реканализации.

Метод оценки результатов
Гистологический анализ осуществляли с использованием оптического микроскопа. Степень повреждения нервных клеток в области СА1 гиппокампа оценивали по 4-бальной шкале: отсутствие повреждений (оценка 0), слабый некроз (оценка 1), умеренный некроз (оценка 2) и полный некроз (оценка 3).

Соединение изобретения и его соли собладают антагонистической активностью относительно рецепторов глютамата, в частности антагонистической активностью против одного из рецепторов NMDA-гликокола и/или AMPA-, или против того и другого, ингибиторной активностью против нейротоксичного действия возбуждающих аминокислот, а также обладают противоконвульсивной активностью. Поэтому их можно использовать особенно с целью предотвращения нервного истощения и умственной и моторной дисфункций при хорее Хантингтона, болезни Паркинсона, эпилепсии и старческом слабоумии или после церебральной ишемии, кислородного голодания, гипогликемии или судорог.

Соединение, представляемое формулой (I), или его соль в общем случае применяют систематически или местным способом, например стоматически или парентерально. Дозировка может варьироваться в зависимости от возраста, массы тела, клинических условий, терапевтической реакции, способа применения, времени лечения и т.д. При стоматическом применении общая ежедневная доза для взрослых пациентов составляет 1 1000 мг, в предпочтительном варианте 50 - 200 мг, которые вводят в виде одной дозы или в виде нескольких доз. При парентеральном применении применяют внутривенным способом 1 500 мг соединения в виде одной дозы, или в виде нескольких доз, или при помощи внутривенного вливания в течение 1 24 ч. Конечно, как уже было упомянуто выше, дозировка должна изменяться в зависимости от различных условий, при этом достаточная эффективность может быть получена при применении доз, меньших тех, что были указаны выше.

Примеры. Изобретение описывается более подробно со ссылкой на примеры, но их не следует рассматривать в качестве его ограничения. Примеры различных приемов получения основных исходных материалов для использования в этих примерах приведены ниже в виде примеров для ссылок.

Среди символов, используемых при представлении физико-химических данных, ЯМР обозначает спектр ядерного магнитного резонанса, МС обозначает масс-спектр.

Ссылочный пример 1

В 80 мл N, N-диметилформамида растворяли 4,00 г 2-амино-6-хлор-3-нитропиридана и 15,69 г имидазола и раствор перемешивали в течение ночи при 120^oC. После самостоятельного охлаждения до комнатной температуры добавляли 100 мл воды и полученные в результате кристаллы собирали фильтрацией. Кристаллы промывали небольшим количеством воды и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 3,76 г 2-амино-6-имидазолил-3-нитропиридина.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO d₆ δ из TMC/ /тетраметилсилан пер./; 7,16 /дублет, 1Н/, 7,16 /квартет, 1Н/, 9,95 /триплет, 1Н/, 8,18 /широкий, 2Н/, 8,56 /дублет, 1Н/, 8,57 /дублет, 1Н/.

МС /Е1/: 205 /М⁺/.

Ссылочный пример 2

В смесь 5,6 г 2-этоксалиламино-5-фторнитробензола и 170 мл ДМФ добавляли 0,3 г 10% Pd-C, а реакцию гидрогенизации осуществляли при комнатной температуре и атмосферном давлении. Реакционную смесь затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить 3,68 (85% 7-фтор-1-оксихиноксалин-2,3-/1Н, 4Н)- диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 6,93 7,31 /мультиплет, 3Н/, 11,83 /синглет, 1Н/, 12,1 /синглет, 1Н/.

МС /FAB/: 197 /M+1/. Температура точки плавления: 138-140^oC /разлож./ /E+ОН/.

Элементный анализ (для C₈H₅N₂O₃F): Рассчитано: C, 48,99, H, 2,57, N, 14,28% Найдено: С, 48, 79, H, 2,68, N, 14,16%
Ссылочный пример 3

В 20 мл серной кислоты растворяли 1,34 г 7-фтор-1-оксихиноксалин -2,3-/1Н, 4Н/-диона, затем добавляли 0,76 г нитрата калия при охлаждении льдом. Смесь охлаждали до комнатной температуры и через 1 ч реакционную смесь сливали в смесь лед вода. Полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией, промывали водой и подвергали рекристаллизации из этанола-воды, чтобы получить 0,82 г (50%) 7-фтор-1-окси-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 7,50 /дублет, 1Н/, 7,91 /дублет, 1Н/, 12,20 /1Н/, 12,32 /1Н/.

МС /Е1/: 241 /М⁺/. Температура точки плавления: 202^oC /разложение/ /EtOH-H₂O/.

Элементный анализ (для C₃H₄N₃O₅F): Рассчитано: C, 39,85, H, 1,67, N, 17,43% Найдено: С, 40,24, H, 1,80, N, 17,18%
Ссылочный пример 4

В 10 мл ДМФ растворяли 1,00 г 4-фтор-2-нитро-5-трифторметилилацетанилида и 2,56 г имидазола и раствор перемешивали при температуре 150^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли 30 мл воды и полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией и подвергали очистке при помощи хроматографической колонны (хлороформ-метанол 20:1), чтобы получить 0,53 г (52%) 4-/1-имидазолил/-2-нитро-5- трифторметаланилина.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 7,05 /синглет, 1Н/, 7.31 /синглет, 1Н/, 7,61 /синглет, 1Н/, 7,75/синглет, 1Н/, 7,95 /синглет, 2Н/, 8,04 /синглет, 1Н/.

МС /Е1/: 272 /М⁺/.

Ссылочный пример 5

В 20 мл ДМФ растворяли 0,70 г 4-амино-2-фтор-5-нитроацетофенона и 1,20 г имидазола и смесь перемешивали при температуре 130^oC в течение 1 ч. После самостоятельного охлаждения реакционную смесь разбавляли 60 мл воды. Полученные в результате кристаллы собирали фильтрацией и подвергали обработке на хроматографической колонне (хлороформ-метанол 3:1), чтобы получить 0,28 г (32%) 4-амино-2-/1-имидазолил-5-нитроацетофенона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO d₆; δ из TMC/: 2,18 /синглен, 3Н/, 6,98/синглет, 1Н/, 7,08 /синглет. 1Н/, 7,37 /триплет, 1Н/, 7,84 /синглет, 1Н/, 8,03 /широкий, 2Н/, 8,52 /синглет, 1Н/.

МС /Е1/: 246 /М⁺/.

Ссылочный пример 6

В 5 мл ДМФ растворяли 1 г 4-амино-2-фтор-5-нитробензонитрила и 1,1 г имидазола и смесь перемешивали при 100^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией, чтобы получить 1,2 г 4-амино-2-/1-имидазолил/-5- нитробензонитрила.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO d₆; δ из TMC/: 7,11 /синглет, 1Н/, 7,18 /синглет. 1Н/, 7,61 /синглет, 1Н/, 8,10 /синглет. 1Н/, 8,21 /синглет, 2Н/, 8,64 /синглет, 1Н/.

МС /Е1/: 229 /М⁺/.

Ссылочный пример 7
230 мг гидрида натрия были промыты гексаном и суспендированы в 10 мл ДМФА (диметилформамида). После охлаждения льдом было добавлено 1,30 г 4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитро-5-трифторметиланимина и через 5 мин было добавлено 0,84 мл диэтилоксалата.

После перемешивания до утра при комнатной температуре реакционная смесь была вылита в смесь воды со льдом, с последующей экстракцией дважды этилацетатом. Органический слой был промыт водным раствором хлорида натрия, высушен и концентрирован. Полученное таким образом маслянистое вещество было очищено хроматографией с получением 1,29 г (72%) - этоксилил-4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитро-5-трифторметиланилида.

Физико-химические свойства:
МС (м/з) 372 (М),
ЯМР (CDC1₃: d из TMC (тетраметилсилана): 1,43 (3Н, т), 4,50 (2Н, кв), 7,14 (1Н, с), 7.24(1Н, с), 7,65 (1Н, с): 8,34 (1Н, с), 9,43 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).

Ссылочный пример 8
Процедура ссылочного примера 7 была повторена, за исключением того, что вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитро-5-трифторметиланилина был использован 4
(1Н-4-метилимидазол-1-ил)-2-трифторметиланилин. В результате был получен N-этаксалил-4-(1Н- 4-метилимидазол-1-ил)-2-нитро-5-трифторметиланилид.

Физико-химические свойства:
МС (м/з) 386 (М).

ЯМР (CDC1₃: d из TMC): 1,48 (3Н, т), 2,31 (3Н, с), 4,50 (2Н, кв), 6,84 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 8,30 (1Н, с.), 9.41 (1Н, с.) 11,94 (1Н, с.)
Пример 1

В смешанный раствор 40 мл метанола и 2 мл уксусной кислоты суспендировали 3,68 г 2-амино-6-имидазолил-3-нитропиридина. Затем 0,20 г 10% палладия на углероде добавляли в смесь и гидрогенизацию осуществляли при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 24 мл 4 N раствора хлористоводородной кислоты и 1,61 г щавелевой кислоты, затем смесь дефлегмировали в течение ночи. Поcле самостоятельного охлаждения до комнатной температуры полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией и их подвергали рекристаллизации из N, N-диметилформамида, чтобы получить 2,30 г моногидрата хлоргидрата 6-имидазолилпиридо [2,3-b] пиразин-2,3-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 7,80 /синглет, 2Н/, 7,88/квартет, 1Н/, 8,24 /триплет, 1Н/, 9,75 /триплет, 1Н/, 12,43 /синглет, 1Н/, 12,67 /синглет, 1Н/.

МС /FAB/: 230 /M⁺ +1/. Температура точки плавления > 300^oC (ДМФ)
Элементный анализ (для C₁₀H₇N₅O₂· HCl·H₂O·0,1 Me₂NCHO):
Рассчитано: С, 42,52, H, 3,71, N, 24,55, C1, 12,18. Найдено: С, 42, H, 3,52, N, 24,84, C1, 12,02.

Пример 2

В 10 мл сульфолана растворяли 1,01 г моногидрата хлоргидрата 6-имидазолилпиридо [2,3-b] пиразин-2,3-диона, затем добавляли 1,35 г тетрафторбората нитрония и смесь перемешивали при температуре 120^oC в течение 4 ч. Затем реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры, ее разбавляли 10 мл воды и нейтрализовали 1 N раствором гидрата окиси натрия. Полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией и промывали небольшим количеством воды. Полученные в результате кристаллы суспендировали в 2 мл воды, затем добавляли стехиометрическое количество 1 N раствора хлористоводородной кислоты, а затем 5 мл этанола. Кристаллы извлекали фильтрацией и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 0,63 г хлоргидрата 6-имидазолил-7-нитропиридо [2,3-b] пиразин- 2,3-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 7,87 /мультиплет, 1Н/, 8,67 /мультиплет, 1Н/, 8,46 /синглет, 1Н/, 9,53 /мультиплет, 1Н/, 12,74 /синглит 1Н/, 13,16 /широкий, 1Н/.

МС /FAB/: 275 (M⁺ +1/. Температура точки плавления > 300^oC /EtOH-H₂O/.

Элементный анализ (для C₁₀H₆N₆O₄ ·HCl·O,2H₂O): Рассчитано: C, 38,22, H, 2,37, N, 26,74% C1, 11,28. Найдено: С, 38,33, H, 2,34, N, 26,63, C1, 11,40.

Пример 3

В ДМФ перемешивали 1 г 6-фтор-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона и 1,8 г 2-метилимидазола при нагревании до 130^oC в течение 8 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и разбавляли водой, при этом выпадали в осадок кристаллы. Эти кристаллы подвергали рекристаллизации из ДМФ-воды, чтобы получить 540 мг 6-/2-метилимидазолил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆: δ из TMC/: 2,09 /синглет, 3Н/, 6,93/1Н/, 7,12 /синглет, 1Н/, 7,19 /1Н/, 7,95 /синглет, 1Н/, 12,42/2Н/.

МС /FAB/: 288 /M⁺ +1/. Температура точки плавления > 300^oC /ДМФ-H₂O/.

Элементный анализ: (для C₁₂H₉N₅O₄ · H₂O): Рассчитано: C, 47,22, H, 3,63, N, 22,94% Найдено: С, 46,64, H, 3,57, N, 22,59.

Пример 4

Повторяли ту же процедуру, что в примере 3, за тем исключением, что 2-этилимидазол использовали вместо 2-метилимидазола. В результате получали 450 мл 6-/2-этилимидазолил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 1,10 /триплет, 3Н/, 2,38 /двойной дублет, 2Н/, 6,92 /дублет, 1Н/, 7,09 /синглет, 1Н/, 7,15 /дублет, 1Н/, 7,92 /синглет, 1Н/.

МС /FAB/: 302 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления: 249-250^oC /ДМФ H₂O/.

Элементный анализ (для C₁₃H₁₁N₅O₄ · H₂O): Рассчитано: С, 48,91, H, 4,10, N, 21,94: Найдено: С, 48,61, H, 4,00, N, 21,74%
Пример 5

Повторяли ту же процедуру, что в примере 3, за тем исключением, что 4-метилимидазол использовали вместо 2-метилимидазола. В результате получали 6-/4-метил-1-имидазолил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион или 6-/5-метил-1-имидазолил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион в виде одного материала относительно спектра ядерного магнитного резонанса /ЯМР/.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆: δ из TMC/: 2,16 /синглет, 3Н/, 7,04 /триплет, 1Н/, 7,08 /синглет, 1Н/, 7,12 /дублет, 1Н/, 7,85 /синглет, 1Н/, 12,39 /2Н/.

МС /FAB/: 288 /M⁺ +1/. Температура точки плавления > 300^oC /ДМФ H₂O/.

Элементный анализ (для C₁₂H₉N₅O₄): C,50,18, H, 3,16 N, 24,38% Найдено: С, 49,55, H, 3,30, N, 23,87%
Пример 6

Повторяли ту же процедуру, что в примере 3, за тем исключением, что использовали 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол вместо 2-метилимидазола. В результате получали 450 мг 6-нитро-7-/4,5,6,7-тетрагидро-1-бензимидазолил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO d₆; δ из TMC/: 1,70 /4Н/, 2,18 /2Н/, 2,50 /2Н/, 12,35 /2Н/.

МС /FAB/: 328 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления > 300^oС.

Элементный анализ (для C₁₅H₁₃N₅O₄·1,5H₂O): Рассчитано: С, 50,85, H, 4,55, N, 19,77% Найдено: С, 50,58, H, 4,54, N, 19,57.

Пример 7

Раствор сухой DMCO, содержащий 1,2 г 6-фтор-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/ диона, 740 мг порошкообразной гидроокиси калия и 1,3 г бензимидазола, перемешивали при нагревании до 130^oC в течение 5,5 ч. Реакционную смесь затем сливали в смесь лед вода, добавляли хлористоводородную кислоту и смесь фильтровали при pH примерно 9, чтобы отделить нерастворимые материалы. Фильтрат затем доводили до pH примерно 7 с использованием хлористоводородной кислоты, при этом кристаллы снова отделяли. Эти кристаллы собирали фильтрацией, чтобы получить 210 мг 6-/бензимидазол-1-ил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆: δ из TMC/: 7,12 7,39 /4Н/, 7.73 7,84/1Н/, 8,05 /синглет, 1Н/, 8,45 /синглет, 1Н/, 12,37 /2Н/, МС /FAB/: 324 /M⁺ + 1/. Температура точки плавление > 300^oC /KOHaq-HClaq/.

Элементный анализ (для C₁₅H₉N₅O₄ ·H₂O): Рассчитано: С, 52,79, H, 3,25, N, 20,52% Найдено: С, 52,20, H, 3,37, N, 20,12%
Пример 8

В 5 мл ДМФ растворяли 0,5 г 7-фтор-1-окси-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона и 0,7 г имидазола и смесь перемешивали при нагревании до 120^oC в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и pH обеспечивали на уровне 6 добавлением 1 N раствора хлористоводородной кислоты. Полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией, промывали водой и этанолом, чтобы получить 0,33 г твердого материала. Это твердое вещество подвергали рекристаллизации из ДМФ и полученные в результате кристаллы промывали этанолом, чтобы получить 0,12 г (20% ) 1-окси-7-имидазолил-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/- диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 3,5 /1Н/, 7,10 /синглет, 1Н/, 7,42 /синглет, 1Н/, 7,45 /синглет, 1Н/, 7,91 /синглет, 1Н/, 7,97 /синглет, 1Н/, 12,5 /1Н/.

МС /FAB/: 290 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления 235^oC /разлож./ /ДМФ/.

Элементный анализ (для C₁₁H₇N₅O₅·0,5 ДМФ·0,5 H₂O): Рассчитано: С, 44,85, H, 3,46, N, 23,01. Найдено: С, 45.05, H, 3,51, N, 22,99%
Пример 9

В раствор 0.50 г 4-/1-имитазолил/-2-нитро-5-трифторметиланилина в 10 мл этанола добавляли 0,05 г 10% палладия на углерод и гидрогенизацию осуществляли при комнатной температуре и атмосферном давлении 30 мин. Реакционную смесь затем фильтровали, а фильтрат концентрировали. В остаток добавляли 0,17 г щавелевой кислоты и 15 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и смесь подвергали дефлегмации в течение 5 ч. После самостоятельного охлаждения образовавшиеся кристаллы выделяли фильтрацией и промывали небольшим количеством воды. Затем кристаллы сушили при пониженном давлении, чтобы получить 0,14 г гидрата хлоргидрата 6-/1-имидазолил/-7-трифторметилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO d₆; δ из TMC/: 7,49 /синглет, 1Н/, 7,69 /синглет, 1Н/, 7,86 /синглет, 1Н/, 8,00 /синглет, 1Н/, 9,43 /синглет, 1Н/, 12,4 /синглет, 1Н/, 12,60 /синглет, 1Н/.

Мс /FAB/: 297 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления > 300^oC.

Элементный анализ (для C₁₂H₇N₄O₃F₃·HCl·H₂O): Рассчитано: С, 41,10, H, 2,87, N, 15,98, F, 16,25, Cl, 10,11. Найдено: С, 41,14, H, 2,95, N, 15,96, F, 16,22, Cl, 10,28%
Пример 10

В 30 мл этанола растворяли 0,27 г 4-амино-2-/1-имидазолил/-5-нитроацетофенола, затем добавляли 0,27 г никеля Рэни и гидрогенизацию осуществляли при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 0,10 г щавелевой кислоты и 12 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и смесь дефлегмировали в течение 5 ч. Реакционной смеси давали возможность остыть и полученные в результате кристаллы извлекали фильтрацией. Кристаллы промывали небольшим количеством хлористоводородной кислоты и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 0,08 г (23%) 1,5 гидрата хлоргидрата 6-ацетил-7-/1-имидазолил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР (DMCO-d₆; δ из TMC): 2,45 /синглет, 3Н/, 7,34 /синглет, 1Н/ 7,84-7,92 /мультиплет, 3Н/, 9,39 /триплет, 1Н/, 12,34 /синглет, 1Н/, 12,56 /синглет, 1Н/.

Мс /FAB/: 271 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления: 285^oC /разлож./
Элементный анализ (для C₁₃H₁₀N₄O₃·HCl ·1,70 H₂): Рассчитано: С, 46, 29, H, 4,30, N, 16,52, Cl, 10,69.

Пример 11

В 20 мл 1N раствора хлористоводородной кислоты добавляли 1,6 г 4-амино-2-/1-имидазолил/-5-нитробензонитрила, затем добавляли 0,2 г 10% палладия на углероде и гидрогенизацию осуществляли в этих условиях. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 20 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и 0,9 г щавелевой кислоты и смесь дефлегмировали 4 ч. Затем реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией и подвергали рекристаллизации из 4N раствора хлористоводородной кислоты, чтобы получить 760 мг хлоргидрата 6-/1-имидазолил/-7-цианохиноксалин-2,3-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO d₆; δ из TMC/: 7,52 /синглет, 1Н/, 7,73 /синглен, 1Н/, 7,90 /синглет, 1Н/, 8,14 /синглет, 1Н/, 9,54 /синглет, 1Н/, 12,48 /синглет, 1Н/, 12,69 /синглет, 1Н/.

МС /FAB/: 254 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления > 300^oC /4N HCl/.

Элементный анализ (для C₁₂H₇N₅O₂· 1HCl): Рассчитано: С, 49,76, H, 2,78, N, 24,18, Cl, 12,24% Найдено: С, 49,40, H, 2,85, N, 23,95, Cl, 12,32.

Пример 12

В смеси 10 мл этанола и 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 0,60 г 4-[1-/4-метилимидазолил]-2-нитро-5-трифторметилаланина, который синтезировали из 4-фтор-2-нитро-5-трифторметилацетанилида и 4-метилимидазола при помощи процедуры, описанной в примере для ссылок 4. В этот раствор добавляли 0,06 г 10% палладия на углероде и гидрогенизацию осуществляли при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 0,20 г щавелевой кислоты и 12 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты, а смесь подвергали дефлегмации 6 ч. После самостоятельного охлаждения полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией, промывали небольшим количеством хлористоводородной кислоты и сушили при пониженном давлении, чтобы получить 0,28 г (37%) дигидрата хлоргидрата 6-[1-/4-метилимидазолил/]-7-трифторметилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из ТМС/: 2,37 /синглет, 3Н/, 7,51 /синглет, 1Н/, 1.74 /синглет, 2Н/, 9,42 /синглет, 1Н/, 12,49 /синглет, 1Н/.

МС /FAB/: 311 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления > 300^oC.

Элементный анализ (для С₁₃H₉N₄O₂F₃·HCl·2,1 H₂O): Рассчитано: С, 40,61, H, 3,72, N, 14,57, F, 14,82, Cl, 9,22% Найдено: С, 40,60, H, 3,42, N, 14,51, F, 14,45, Cl, 9,60%
Пример 13

В 5 мл сульфолана растворяли 0,5 г 6-фтор-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона и 0,65 г триазола натрия и смесь перемешивали при температуре 180^oC 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли льдом-водой и нейтрализовали хлористоводородной кислотой. Полученные в результате кристаллы извлекали фильтрацией, промывали водой, а затем спиртом, чтобы получить 470 мг 6-нитро-7-/1,2,4-триазол-1-ил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 7,30 /синглет, 1Н/, 7,88 /синглет, 1Н/ 8,24 /синглет, 1Н/, 9,02 /синглет, 1Н/, 12,40/2Н/.

МС /FAB/: 275 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления: > 300^oC.

Элементный анализ (для C₁₀H₆N₆O₄ ·0,5H₂O): Рассчитано: С, 42,41, H, 2,49, N, 29,68% Найдено: С, 42,85, H, 2,50, N, 29,74%
Пример 14

В 4N растворе хлористоводородной кислоты растворяли 1,4 г 4-имидазолил-1,2-тиаминобензола и 0,9 г щавелевой кислоты, а раствор подвергали дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией и растворяли в серной кислоте. Раствор сливали в смесь лед-вода, при этом снова появлялись кристаллы. Эти кристаллы выделяли фильтрацией и сушили, чтобы получить 0,65 г 6-имидазолилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона полусульфата моногидрата.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 7,22 7,36 /2Н/, 7,42 /дублет, 1Н/, 7,52 /синглет, 1Н/, 7,90 /синглет, 1Н/, 8.90 /синглет, 1Н/.

МС /Е1/: 228 /M⁺/. Температура точки плавления 300^oC > /H₂SO₄ H₂O/.

Элементный анализ (для С₁₁H₆N₄O₂ ·1/2H₂SO·H₂O): Рассчитано: С, 44, 75, H, 3,76, N, 18,98, S, 5,43% Найдено: С, 44,85, H 3,77, N, 19,07, S, 5,38.

Пример 15

В 5 мл серной кислоты растворяли 0,5 г хлоргидрата 6-имидазолилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, а затем добавляли 0,21 г нитрата калия, а полученную в результате смесь нагревали до 70^oC на 5 мин. После самостоятельного охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливали в смесь лед -вода и pH обеспечивали на уровне 4-5 водным раствором гидрата окиси натрия, при этом снова выпадали кристаллы. Эти кристаллы отделяли фильтрацией, затем подвергали рекристаллизации из ДМФ-воды, чтобы получить 0,27 г 6-имидазолил-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Физико-химические свойства:
ЯМР /DMCO-d₆; δ из TMC/: 7,28 /синглет, 1Н/, 7,50 /синглет, 1Н/, 7,82 /синглет, 1Н/, 8,02 /синглет, 1Н/, 8,68 /синглет/.

МС /Е1/: 272 /M⁺ + 1/. Температура точки плавления > 300^oC /-ДМФ H₂O/.

Элементный анализ (для C₁₁H₇N₅O₄): Рассчитано: С, 48,36, H, 2,58, N, 25,63% Найдено: С, 48,36, Н, 2,68, N, 25,66.

Пример 16-1

Смесь 4,2 г 4-/1-имидазолил/-2-п-пропиламинонитробензола, 0,8 г 10% палладия на углероде и 60 мл 1N раствора хлористоводородной кислоты подвергали реакции гидрогенизации. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 20 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и 3 г щавелевой кислоты и смесь дефлегмировали 5 ч. После самостоятельного охлаждения до комнатной температуры полученные в результате кристаллы извлекали фильтрацией и подвергали рекристаллизации на 4 раствора хлористоводородной кислоты, чтобы получить 3 г хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-1-п-пропилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементарный анализ (для С₁₄H₁₄N₄O₂·HCl·0,8H₂O). Рассчитано: С 52,36, Н 5,21, N 17,45, Cl 11,04). Найдено: С 52,71, Н 5,71, N 17,55, Cl 11,23, MC 271 (M⁺+1) ЯМР: 0,96; 1,67; 4,15; 7,57; 7,77; 7,92; 8,30; 9,79; 12,35.

Приводимые ниже соединения синтезировали при помощи аналогичной процедуры (примеры 16-2 16-12).

16-2: Гидрат хлоргидрата 1-оксиэтил-7-/1-имидазолил/ хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^o.

Элементный анализ (для C₁₄H₁₄NO₂·NO₂·HCl·0,8H₂O). Рассчитано: С 47,79, Н 4,63, N 17,15, Cl 10,85. Найдено: С 47,55, Н 4,69, N 17,15, Cl 11,15% МС 273 (M⁺ +1), ЯМР: 3,70; 4,31; 7,38; 7,59; 8,35; 9,86; 12,33.

16-3: 2,5 гидрат хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-1-/N-морфолино/этилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 240-241^oC,
Элементный анализ (для C₁₄H₁₄N₄O₂·HCl·0,8H₂O). Рассчитано: С 44,45 H 5,71 N 15,25, Cl 15,44. Найдено: 55,67 5,09 14,98, 15,11. МС 342 (M⁺ +1), ЯМР: 3,48; 3,92; 4,67; 7,43; 7,67; 7,91; 8,06; 8,45; 9,97; 12,37;
16-4: Гидрат хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-1-/2тетрагидрофуранил/-метилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 300^oC.

Элементный анализ (для C₁₄H₁₄N₄O₂·HCl·O.8Y₂O): Рассчитано: С 52,39; Н 5,22; N 15,27, C l9,67; Найдено: С 52,07; Н 5,33; N,15,23; C,l9,85. МС 313 (M⁺+1), ЯМР: 1,86; 3,66; 4,33; 7,43; 7,61; 7,93; 8,32; 9,84; 12,45.

16-5: 1,5-гидрат хлоргидрата 1-децил-7-/1-имидазолил/ хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 183-186^oC.

Элементный анализ (C₁₄H₁₄N₄O₂·HCl·0,8H₂O). Рассчитано: С 58,39; Н 7,47; N 12,97; C 18,21; Найдено: С 58,71; Н 7,00; N 13,08; Cl 8,29. MC 369 (M⁺+1), ЯМР: 0,84; 1,23; 1,64; 4,19; 7,41; 7,61; 7,76; 7,93; 8,31; 9,81; 12,37.

16-6: 1,5 гидрат хлоргидрата 1-/диметиламино/этил-7-/1-имидазолил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона; т.пл. 249-252^oC.

Элементный анализ (C₁₅H₁₇N₅O₂). Рассчитано: С 45,12; Н 5,55; N 17,54; Cl 17,76; Найдено: С 45,30, Н 5,35; N 17,63; Cl 17,60. MC 300 (M⁺+1). ЯМР: 2,90; 3,45; 4,64; 7,46; 7,65; 7,94; 8,05; 8,48; 10,03; 10,85; 12,43.

16-7: дигидрат хлордигидрата 1-/2-аминоциклогексил/-7-/1-имидазолил/ хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 284^oC.

Элементный анализ (C₁₇H₁₉N₅O₂·2HCl·2H₂O); Рассчитано: С 47.01; Н 5.80; N 16.12; Cl 16.33; Найдено: C 47.05; H 5.59; N 15.77; Cl 14.52. MC 326 (M⁺+1). ЯМР: 1.3-2.5 (8Н); 4.28 (1Н); 4.72 (1Н); 7.39 (g, 1H); 7.58 (g, 1H); 7.93 (1H); 8.14 (1(H), 8.56 (1H), 10.15 (1H); 12.30 (s, 1H)
16-8: тригидрат хлордигидрата 7-/1-имидазолил/-1-/2,2, 6,6-тетраметилпиперидил-4-ил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (C₂₀H₂₅N₅O₂·2HCl·3H₂O). Рассчитано: C 48.59; H 6.73; N 14.16; Cl 14.34; Найдено: 48.29; 7.01; 14.20; 14.18 МС 368(M⁺+1), ЯМР 1.53-1.58 (12Н); 1.85 (2Н):2.94 (2Н); 4.65 (1Н); 7.42 (1Н); 7.58 (1Н); 7.90 (1Н); 8.29 (1Н); 9.5:(1Н):9.84(1Н):12.35(1Н)
16.9: хлоргидрат 7-/1-имидазолил/-1-метилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 3000^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₁₀N₄O₂ HCl). Рассчитано: С 51.72 Н 3.98 N 20.10 Cl 12/72. Найдено: 51.47 4.03 20.03 12.87 МС 243 (M⁺+1), ЯМР: 3.58 (С, 3Н); 7.34 (g, 1H); 7.59 (g, 1H); 7.76 (c, 1H); 7.98 (c, 1H); 8.29 (c, 1H); 9.64 (c, 1H); 12.26 (c, 1H).

16-10: гидрат хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-1-циклогексилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (C₁₇H₁₈N₄O₂·HCl·O.7H₂). Рассчитано: С 56.81; М 5.72; N 15.59; Cl 9.86; Найдено: C 56.71; H 5.54; N 15.60; Cl 10.01, MC 311 (M⁺+1). ЯМР: 1.77(м, 8Н); 2.49 (м, 2Н); 4.50 (м, 1Н); 7.39 (g, 1H); 7.56 (gg, 1H); 7.90 (g, 1H); 7.92 (c, 1H); 8.28 (c, 1H); 9.81 (c, 1H); 12.31 (c, 1H).

16-11: 1,5 гидрат хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-1-циклогексилметилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (C₁₈H₂₀N₄O₂·HCl·1,5H₂O). МС 325, ЯМР: 1.06-1.14 (м, 5Н); 1.59-1.86, 4.10 (g, 2H); 7.39 (g, 1H); 7.57 (g, 1H); 7.75 (g, 1H); 7.92 (c, 1H); 12.34 (c, 1H).

16-12: 1,5-гидрат хлоргидрата 7-/1-имидазолил/- 1-изопентилхиноксалин-2,3-/1Н-4Н/-диона.

Пример 17

В раствор 1 г хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-1-п-пропилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона в 8 мл серной кислоты добавляли 0,4 г нитрата калия, а смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь сливали в смесь льда-воды и pH регулировали на уровень 7. Полученные в результате кристаллы подвергали рекристаллизации из 1N раствора хлористоводородной кислоты, чтобы получить 0,9 хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-6-нитро-1-п-пропилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т. пл. > 300^oC, Элементный анализ (C₁₄H₁₃N₅O₄HCl): C 47,81, H 4,01, N 19,91, Cl 10,08. Найдено: С 47,54, H 4,15 N 19,78, Cl 10,03. МС 316 (M⁺1), ЯМР: 0.93, 1.67, 4.07, 7.92; 8.00; 8.06; 8.30; 9.57; 12.80.

Следующие соединения получали при помощи той же процедуры (примеры 17-2
17-13).

17-2: Гидрат 1-оксиэтил-7-/1-имидазолил/-5-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (C₁₃H₁₁N₅O₅.H₂O): С 46,57, H 3,91, N 20,89. Найдено: С 45,74, H 3,53, N 20,62. MC 318 (M⁺+1), ЯМР: 3.72; 4.39; 4.89; 7.15; 7.91; 8.02; 8.17; 8.41; 11.45.

17-3: Гидрат-7-/-имидазолил/-1-/N - морфолино/этил-6-нитро-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 193-198^oC.

Элементный анализ (C₁₇H₁₈N₆O₅·H₂O): С 50,49, H 4,99, N 0,78. Найдено: С 50,94, H 4,79, N 20,96. МС 387 (M⁺+1). ЯМР: 2.44-2.50; 3.46; 4.28; 7.10; 7.45; 7.67; 7.94; 12.39.

17-4: Дигидрат 7-/1-имидазолил/-1-/N-морфолино/этил-5-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 247-249^oC.

Элементный анализ (C₁₇H₁₈N₆O₅·2H₂O): С 48,34, H 5,25, N 19,20. Найдено: С 48,25, H 5,05, N 19,81. MC 387 (M⁺+1). ЯМР: 2.50(6Н); 3.47(4Н); 4.42(2Н); 7.17(1Н); 7.94(2Н); 8.18(1Н); 8.44(1Н); 11.42(2Н).

17-5: Дигидрат 7-/1-имидазолил/-6-нитро-1-/3-хинуклидинил/-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (C₁₈H₁₈N₆O₄·2H₂O). MC (M⁺+1) 383. ЯМР: 1.35; 1.60; 1.90; 1.95; 2.80; 3.00; 4.0; 4.65; 7.10(1Н); 7.35(1Н); 7.46(1Н); 7.94(2Н)
17-6: Хлоргидрат 1-децил-7-/1-имидазолил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/диона, т.пл. 188-192^oC.

Элементный анализ (C₂₁H₂₇N₄O₄·HCl). MC 414(M⁺+1). ЯМР: 0.85(Т, 3Н); 1.23; 1.61(16Н); 4.07(2Н); 7.90(1Н); 7.94(1Н); 8.05(1Н); 8.20(1Н); 9.51(1Н); 12.65(1Н).

17-7: Хлордигидрат 1-/2-диметиламино/этил-7-/1-имидазолил/6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 284-287^oC.

Элементный анализ (С₁₅H₁₆N₄O₄·2HCl) MC 345 (M⁺+1) ЯМР: 2.88 (с, 3Н), 3.40(2Н); 4.54(2Н); 7.74(1Н); 7.98(1Н); 8.05(1Н); 8.11(1Н); 9.28(1Н); 12.56(1Н);
17-8: 1 изопропиловый спирт хлоргидрата 1-/2-аминоциклогексил/7-/1-имидазолил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 252^oC.

Элементный анализ (C₁₇H₁₈N₆O₄·HCl (изопро). МС 371 (M⁺+1). ЯМР: 1.02(6Н); 1.33-2.34; 3.77(1Н); 4.19; 4.64; 4.84; 7.89; 7,92; 8.09-8.63; 9.82; 10.18; 12.59.

17-9: 7-/1-имидазолил/-6-нитро-1-/2,2,6,6-тетраметилпиперидин -4-ил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (С₂₀H₂₄N₆O₄·2HCl·1,5H₂O). Рассчитано: C 46.88, H 5.70, N 16.40, Cl 13.84. Найдено: С 46.70, H 5.76, N 16.19, Cl 13.73 ЯМР: 1.4-1.9(14Н); 2.94(2Н); 7.84(1Н); 8.30(1Н); 9.56(1Н); 12.70(1Н); p.

17-10: Гидрат сульфата 7-/1-имидазолил/-6-нитро-1-циклогексилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC
Элементный анализ (C₁₇H₁₇N₅O₄·H₂SO₄·0. 7H₂O). Рассчитано: C 43.81, H 4.41, N 15.03, S 6,88. Найдено: C 43.89, H 4.44, N 15.27, S 6.55 МС 356 (M⁺+1). ЯМР: 1.49-2.49; 4.50; 7.39; 7.56; 7.90; 7.92; 8.28; 9.81; 12.31;
17-11: Дигидрат натрия 7-/1-имидазолил/6-нитро-1-метилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₁₈N₅O₄Na·2H₂O). Рассчитано: С 41.75, H 3.50, N 20.29. Найдено: С 41.49, H 3.61, N 20.33. МС 310(M⁺+1). ЯМР: 3.52; 7.04; 7.19; 7.35; 7.60; 7.82;
17-12: 0.5 гидрат 7-/1-имидазолил/-6-нитро-1-циклогексилметилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

17-13: Соль натрия 7-/1-имидазолил/-6-нитро-1-изопентилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 280-282^oC.

Элементный анализ (C₁₆H₁₆N₅O₄Na. Рассчитано: С 52.60, H 4.41, N 19.17. Найдено: С 52.46, H 4.95, N 19.31. МС 366(M⁺+1). ЯМР: 0.94; 1.50; 1.67; 4.16; 7.10; 7.44; 7.52; 7.92; 7.94
Пример 17-14. Гидрат 1-/2-ацетоксиэтил/-7-/1-имидазолил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 17-15. В 5 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты растворяли 250 мг 1-/2-ацетоксиэтил/-7-/1-имидазолил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона из примера 17-14 и раствор перемешивали при температуре 100^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли метанол, после чего кристаллы отделяли. Кристаллы отделяли фильтрацией, чтобы получить 200 мг хлоргидрата 1-/2-оксиэтил/-7-/1-имидазолил/-6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 17-16. 7-/1-имидазолил/-6-нитро-1-/3- пирролидинил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-дион.

Пример 18.

Смесь 680 мг 2-/1-имидазолил/5-нитро-4-фениламинобензонитрила, 200 мг 10% палладия на углероде и 10 мл 1N раствора хлористоводородной кислоты подвергали реакции гидрогенизации. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 8 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и 420 мг щавелевой кислоты, а смесь подвергали дефлегмации в течение 2 ч. После самостоятельного охлаждения до комнатной температуры полученные в результате кристаллы извлекали фильтрацией, а затем подвергали рекристаллизации из 4N раствора хлористоводородной кислоты. Кристаллы нейтрализовали гидратом окиси натрия и промывали водой, чтобы получить 186 мг гидрата 6-циано-7-/1-имидазолил/-1-фенилхиноксалин-2,3-/1Н-4Н/-диона.

Элементный анализ (C₁₈H₁₁N₅O₂ ·0,8H₂O): Рассчитано: С 62.90, H 3.69, N 20.37. Найдено: С 63.01, H 3.48, N 20.22. МС 330(M⁺+1). ЯМР: 6.33; 7.06; 7.4-7.65; 7.89; 12.45.

Приводимые ниже соединения синтезировали при помощи аналогичной процедуры.

Гидрат 6-циано-7-/1-имидазолил/-1-/2-карбоксиэтил/-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. > 300^oC.

Элементный анализ (C₁₅H₁₁N₅O₄ ·H₂O. Рассчитано: С 52.48, H 3.82, N 20.40. Найдено: С 52.80, H 4.12, N 19.84. МС 326 (M⁺+1). ЯМР: 2.61; 4.34; 7.17-8.10.

Дигидрат хлоргидрата 6-циано-7-/1-имидазолил/-1-/2,2,2-трифторэтил/-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, т.пл. 208-212^oC.

Элементный анализ (C₁₇H₈N₅O₂F₃·HCl·2H₂O. Рассчитано: С 41.24, H 3.21, N 17.18, F 13.98, Cl 8.70. Найдено: С 41.88, H 4.69, N 16.38, F 12.42, Cl 9.13. МС 336(M⁺+1). ЯМР: 5.14; 7.91; 7.99; 8.19; 8.23; 9.63; 12.87.

Пример 19

Смесь 2,5 г хлордигидрата 3,5-ди-/1-имидазолил/-2-нитроанилина, 300 мг 10% палладия на углероде и 25 мл 1N раствора хлористоводородной кислоты подвергали реакции гидрогенизации. Затем реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 15 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и 900 мг щавелевой кислоты и смесь подвергали дефлегмированию при перемешивании в течение 10 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и нейтрализовали гидратом окиси натрия. Полученные в результате кристаллы промывали этанолом-водой, чтобы получить 870 мг 5,7-ди- /1-имидазолил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 20

В 3 мл концентрированной серной кислоты растворяли 290 мг гидрата 5,7-ди-/1-имидазолил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, затем добавляли 220 мг нитрата калия при охлаждении льдом. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь далее перемешивали при температуре 80^oC в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливали в смесь лед-вода и pH регулировали на уровне 7 при помощи гидрата окиси натрия. Полученные в результате кристаллы извлекали фильтрацией и промывали водой, чтобы получить 124 мг 5,7-ди-/1-имидазолил/ -6-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 21

В смеси 2 мл метанола и 1 мл 1N раствора хлористоводородной кислоты растворяли 0,16 г 4-/1-имидазолил/-3-метил-6-нитроанилина и раствор подвергали реакции гидрогенизации в присутствии 16 мг 10%-Pd-C при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. В остаток добавляли 46 мг щавелевой кислоты и 9 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты, а смесь подвергали дефлегмированию в течение ночи. После самостоятельного охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры полученные в результате кристаллы извлекали при помощи фильтрации и подвергали рекристиллизации из смеси вода-ДМФ, чтобы получить 25 мг хлоргидрата 6-/1-имидазолил/-7-метилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 22-1. В 40 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты добавляли 2 г 5-/1-имидазолил/-3-/N-морфолино/-2-нитробензацетамида и смесь нагревали 1 ч, а реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в 20 мл 1N раствора хлористоводородной кислоты, затем добавляли 1 г 10% палладия на углероде и осуществляли гидрогенизацию. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 1 г щавелевой кислоты и смесь растворяли в 12 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 5 ч, после чего смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и полученные в результате кристаллы выделяли при помощи фильтрации, чтобы получить 1,7 г 1,5 гидрата хлоргидрата 7-/1-имидазолил/-5-/N-морфолино/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 22-2
В смеси 15 мл уксусного ангидрида, 3 мл уксусной кислоты и 2 мл серной кислоты растворяли 1,5 г 7-/1-имидазолил/-5-/N-морфолино/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, затем добавляли 0,33 мл дымящейся азотной кислоты при температуре, не превышающей 10^oC. Смесь выдерживали при комнатной температуре 1 ч, после чего ее концентрировали. Концентрат разбавляли льдом-водой и pH регулировали на уровне 7 при помощи щелочного раствора. Смесь затем очищали с использованием смолы НР-20, чтобы получить 600 мг гидрата 6-/1-имидазолил/-8-/N-морфолино/5-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример для ссылок 9. В смесь 6,2 г 2-этоксилиламино-4-фторнитробензола и 124 мл ДМФ добавляли раствор 5,64 г хлорида аммония в 40 мл воды. Затем небольшими порциями добавляли 5,7 г цинкового дуста. Реакционную смесь перемешивали в контуре мониторинга при помощи (5% метанол-хлороформ) и, когда исходный материал исчезал, смесь фильтровали, используя целит, и промывали горячим ДМФ. Смесь нагревали до 100^oC на 3 ч, после чего ее охлаждали льдом и полученные в результате кристаллы неорганической соли отделяли фильтрацией. В органический слой добавляли метанол и полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией, чтобы получить 2,73 г 6-фтор-1-окси-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример для ссылок 10. В 22 мл серной кислоты растворяли 1,6 г 6-фтор-1-окси-хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, затем добавляли 0,9 г KNO₃. Смесь взаимодействовала при комнатной температуре 3 ч, после чего ее сливали в смесь лед-вода. Полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией, чтобы получить 310 мг 6-фтор-1-окси-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 23. Смесь 1 г хлордигидрата 4,5-ди/1-имидазолил/-2-нитроанилина, 5 мл уксусной кислоты, 5 мл метанола и 0,1 г 10% палладия на углероде подвергали реакции гидрогенизации. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат промывали хлористоводородной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в 350 мл щавелевой кислоты 6 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и раствор подвергали сухой дистилляции в течение ночи. Полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией и подвергали рекристаллизации из 4N раствора хлористоводородной кислоты, чтобы получить 170 мг дигидрата хлордигидрата 6,7-ди/1-имидазолил-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 24. Смесь 1,3 г хлоргидрата 4-фтор-5-/1-имидазолил/-2-нитроанилина, 20 мл этанола, 75 мг окиси платины и 0,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты подвергали реакции гидрогенизации. Реакционную смесь фильтровали и промывали хлористоводородной кислотой этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, концентрат растворяли в 1 г щавелевой кислоты 20 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты и смесь подвергали дефлегмированию в течение 3 ч. Полученные в результате кристаллы извлекали фильтрацией и подвергали рекристаллизации из 1N раствора хлористоводородной кислоты, чтобы получить 900 мг гидрата хлоргидрата 6-фтор-7-/1-имидазолил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 25. Смесь 370 мг 6-фтор-1-окси-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона, 320 мг имидазола и 37 мл ДМФ перемешивали при температуре 100^oC в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавляли водой. Водный слой нейтрализовали хлористоводородной кислотой и полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией и промывали водой, чтобы получить 214 мг 1/2 гидрата 1-окси-6-/1-имидазолил/-7-нитрохиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 26. В 10 мл 1N раствора хлористоводородной кислоты растворяли 0,5 г 4-/1-имидазолил/-2-нитро-5-трифторметил-N-пропиланилина, затем добавляли 50 мл 10% палладия на углероде и осуществляли реакцию гидрогенизации. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 250 мг щавелевой кислоты 6 мл 4N раствора хлористоводородной кислоты, а затем раствор дефлегмировали. Полученные в результате кристаллы отделяли фильтрацией, а моточный раствор нейтрализовали 1N раствором в воде гидрата окиси натрия. Полученные в результате кристаллы выделяли фильтрацией, чтобы получить 110 мг гидрата 6-/1-имидазолил/-1-пропил-7-трифторметилхиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 27. Повторяли ту же процедуру, что в примере 3, за тем исключением, что использовали 4-фенилимидазол вместо 2-метил-имидазола. В результате получали 270 мг гидрата 6-нитро-7-/4-фенилимидазол-1-ил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 28. Повторяли процедуру из примера 3, за тем исключением, что 4-нитроимидазол использовали вместо 2-метилимидазола. В результате получали 100 мг 6-нитро-7-/4 -нитроимидазол-1-ил/хиноксалин-2,3-/1Н, 4Н/-диона.

Пример 29

Смешанный раствор 7-фтор-1-гидрокси-6-нитро-2,3-(1Н, 4Н)-хиноксалиндиона (1,0 г, 41 моль), 2-метилимидазола (1,7 г.) и ДМФА (5 мл) перемешивался при 120^oC в течение 2 ч. Реакционный раствор был концентрирован, и была добавлена вода. Полученные кристаллы были отфильтрованы и перекристаллизованы из 1N хлористоводородной кислоты с получением 1-гидрокси-7-(1Н-2-метилимидазол-1-ил)-6-нитро-2,3-(1Н, 4Н)-хиноксалиндионгидрохлорида (0,06 г, 42%).

Физико-химические свойства:
МС (м/з): 304 (М+1). Т.пл. 279-285^oC (с разложением). ЯМР (DMCO - d₆; δ из ТМС): 2,46 (3Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,81(1Н, с), 8,01 (1Н, с), 8.26 (1Н, с), 12,36 (1Н, с), 12,81(1Н, с), около 15,2 (1Н, лом.с.).

Пример 30

Такая же процедура, как в примере 29, была проведена, за исключением того, что вместо 2-метилимидазола был использован 2-этилимидазол. В результате был получен 1-гидрокси-7-(1Н-2-этилимидазол-1-ил)-6-нитро-2,3-(1Н, 4Н)-хиноксалиндионгидрохлорид.

Физико-химические свойства:
МС (м/з): 318 (М+1). Т.пл. 235^oC (с разложением). ЯМР (DMCO-d₆; δ из ТМС): 1,19 (3Н, т), 2,84 (2Н, кв), 7,81 (1Н, с), 7,83(1Н, с) 8.03 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), около 12,4 (1Н, с), 12,86 (1Н, с), около 15,3 (1Н, лом.с.).

Пример 31

Такая же процедура, как в примере 29 была повторена, за исключением того, что вместо 2-метилимидазола был использован 2-пропилимидазол. В результате был получен 1-гидрокси-7-(1Н-2-пропилимидазол-1-ил)-6-нитро-2,3-(1Н, 4Н)-хиноксалиндионгидрохлорид, физико-химические свойства:
МС (м/з): 332 (М+1). Т.пл. 235^oC (с разложением). ЯМР (DMCO - d₆): δ из ТМС): 0,83 (3Н, т), 1,62 (2Н, м), 2,76 (2Н, м), 7,80 (1Н, с), 7,84(1Н, с), 8.03 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 12,37 (1Н, с), 12,86 (1Н, с).

Пример 32

Процедура из примера 29 была повторена, за исключением того, что вместо 2-метилимидазола был использован 4-метилимидазол. В результате был получен 1-гидрокси-7-(1Н-4-имидазол-1-ил)-6-нитро-2,3-(1Н, 4Н)-хиноксалиндионгидрохлорид.

Физико-химические свойства:
МС (м/з): 304 (М+1). Т.пл. > 300^oC. ЯМР DMCO d₆; из ТМС): 2,37(3Н, с), 76 (1Н, с), 7,89(1Н, с), 8,25 (1Н, с), 9,40 (1Н, с); 12,39 (1Н, с), 12,85(1Н, с)
Пример 33
δ
К раствору 1,2 г N-этоксалил-4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитро-5-трифторметиламилида в 18 мл DMCO было добавлено 0,12 г 5% иридий-углерода с последующей реакцией гидрирования при обычных температуре и давлении. Реакционная смесь была затем отфильтрована, и фильтрат был концентрирован. Полученные кристаллы были перекристаллизованы из 1N-хлористоводородной кислоты с получением 820 мг (69%) 7-(1Н-имидазол-1-ил)-1-гидрокси-6-трифторметил-2,3-(1Н, 4Н)-хиноксалиндоингидрохлорида.

Физико-химические свойства:
МС (м/з): 313 (М+1). Т.пл. 256-262^oC (с разложением). ЯМР (DMCO - d₆, из ТМС): 7,86(1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 9,56 ( 1Н, с), около 12,2 (1Н, лом. с.), 12,84 (1Н, с).

Пример 34
δ
Процедура из примера 33 была повторена, за исключением того, что был использован N-этоксалил-4-(1Н-4-метилимидазол-1-ил)-2-нитро-5-трифторметиланилид. В результате был получен 7-(1Н-4-метилимидазол-1-ил)-1-гидрокси-6-трифторметил-2,3-(1Н, 4Н)-хиноксалиндионгидрохлорид.

Физические свойства:
МС (М/з): 327 М + 1). Т.пл. 280-285^oC (с разложением). ЯМР (DMCO - d₆; из ТМС): 2,37 (3Н, с), 7,74 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 9,45 (1Н, с), 12,25 (1Н, с), 12,82 (1Н, с)
Пример 35. Препарат сушится при температуре ниже 0^oC.

В каждой ампуле:
Соединение из примера 32 50 мг (0,5%)
Лимонная кислота 210 мг (2,1%)
D-маннит 100 мг (1,0%) 10 мл
В 800 мл воды было последовательно растворено 5 г соединения примера 32, 21 г лимонной кислоты и 10 г D-маннита с последующим добавлением воды до 1000 мл раствора. Раствор был асептически отфильтрован фильтратом, порциями по 10 мл были заполнены ампулы янтарного цвета, после чего фильтрат в ампулах сушился при температуре ниже 0^oC с получением инъекционного препарата, который увлажняется снова перед использованием.

Пример 36. Высушенная вымораживанием препарация
В каждом пузырьке:
Соединение из примера 15 или 9 50 мг (0,5%)
Лимонная кислота 210 мг (2,1%)
D-маннит 100 мг (1,0%) 10 мл
В 800 мл воды последовательно растворяли 5 г соединения из примера 15 или 9, 21 г лимонной кислоты и 10 г D-маннита, затем добавляли достаточное количество воды, чтобы приготовить 1000 мл раствора. Этот раствор фильтровали в стерильных условиях и фильтратом заполняли 10 мл порциями пузырьки янтарного цвета и сушили вымораживанием, чтобы получить инъектируемые препарации, которые готовы для применения.

Формула изобретения

1. Производное сконденсированного пиразина общей формулы I

в котором кольцо A бензильное кольцо формулы

или пиридиновое кольцо формулы

R¹ -

где Х азот или углерод, замещенный R⁸;
R⁶ водород или низшая алкильная группа;
R⁷ и R⁸, одинаковые или различные и каждый водород, низший алкил, нитро или фенил, причем, если один из них имеет значение, отличное от водорода, другой водород, или R⁷ и R⁸, взятые вместе, бутадиенилен (-СН=СН-СН=СН-) или 1,4-бутилен(-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-);
R² и R³, которые могут быть как одинаковыми и обозначать водород, так и различными и каждый водород, фтор, циано, низший ацил, нитро, незамещенный или фторзамещенный низший алкил, морфолино или одно из упомянутых значений R¹;
R⁴ и R⁵, одинаковые или различные и каждый водород, гидроксил, С₁ С₁₀ линейный или разветвленный алкил, С₅ С₈-циклоалкил, который может быть замещен амино, содержащую азот 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом и может быть соединена мостиковой связью при помощи 1-3-метиленовых групп, фенил или Y-замещенный С₁ C₆-линейный или разветвленный алкил;
Y гидроксил(низшую)ацилоксигруппу, фторзамещенный метил, С₅ - C₈-циклоалкилтетрагидрофурил, карбоксил, низший алкоксикарбонил или

где R⁹ и R¹⁰, одинаковые или различные и каждый - водород или низший алкил или альтернативно, R⁹ и R¹⁰ вместе представляют 5- или 6-членную циклическую группу, которая может содержать кислород,
причем, если один из R⁴ и R⁵ имеет значение, отличное от водорода, другой обозначает водород,
или его соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁴ Y-замещенный прямой С₁ С₆-алкил, Y карбоксил.

Приоритет по признакам:
06.11.90 при A бензольное кольцо,

при R⁴ и R⁵ водород.

11.01.91 при A пиридиновый цикл формулы

R⁷ и R⁸, взятые вместе, бутадиенилен.

29.03.91 при R² или R³ водород, CF₃, CN, низший ацил или нитро, R⁴ или R⁵ водород или гидроксил, R⁶ - водород или низшая алкильная группа,
27.06.91 при Х азот или углерод, замещенный R⁸.

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 17.04.2006

Наименование лица, которому выдан дубликат:
Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)

Извещение опубликовано: 20.06.2006        БИ: 17/2006