Соединение, его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция

 

Соединения общей формулы I, где как минимум одна из R¹, R², R³ или R⁴ представляет собой (CH₂)_m+1-C[(CH₂)_n CH₃] -L-C(O)-(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_qCH₃, где L - O или CH₂; m - целое число от 0 до 14 включительно; n - целое число 0 - 14; p и q - независимо целые числа 0-10, каждая из остальных групп R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляют собой -C(O)-(CH₂)_z-C(O)-(CH₂)_xCH₃; -(CH₂)_z+1-C(OH)H-(CH₂)_x CH₃; -C(O)-(CH₂)_z-G-(CH₂)_xCH₃, где G - группа -S(O)-; x - целое число 0 - 14; z - целое число 0-10; каждая A¹ и A² независимо означают OH, OCH₃, -OP(O)(OH)₂, -O-(CH₂)_d+1-OPO(OH)₂, где d - независимо целое число 0-5; x представляет -CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, -(CH₂)_tOPO(OH)₂, где t и v - целые числа 0-14; Y - OH; O(CH₂)_wCH₃, атом галогена, -OC(O)-(CH₂)_wCH₃, где w - целое число 0-14, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединение 1 и его фармацевтически приемлемые соли обладают антивирусной активностью. Описаны промежуточные соединения и фармацевтическая композиция. 7 с. и 13 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к соединениям, используемым в качестве лекарственных средств, обладающих антиэндотоксинной активностью, в частности к аналогам липида A.

Количество случаев заражения грамм-отрицательными бактериями в США оценивается от примерно 100000 до 300000 в год, причем смертность составляет 30-60 % (см. Дадли, Am. J. Hosp. Pharm, 47, дополнение 3, 3, 1990). В качестве основных хемотерапевтических средств для лечения этих заболеваний обычно используют антибиотики, их бактерицидное воздействие приводит к разрушению бактерий и сопутствующим выделением эндотоксина, т.е. липополисахаридного (ЛПС) остатка внешней мембранной оболочки бактерий. Высвобождение ЛПС вызывает ряд физиологических последствий у млекопитающих, которые все вместе обозначаются терминами "грамм-отрицательная эндотоксимия" или "синдром сепсиса", в их число входят, например, лихорадка, общие воспалительные процессы, рассеянная коагуляция сосудах (РКС), пониженное давление, острая почечная недостаточность, синдром острого распираторного заболевания (ОРЗ), разрушение клеток печени и сердечная недостаточность (см. Дадли; Браунвальд и др. , "Harrison's Priciples of Internal Medicine", II-е издание, "Макгроу-Хилл Бук Компани", Нью-Йорк, 1987).

Хотя эндотоксин и инициирует заряжение, он оказывает незначительное воздействие или вообще не оказывает его непосредственно на ткани, вместо этого он включает в действие целую последовательность биологических "посредников" (материалов), которые ведут к заражению и связанному с ним поражению. Эндотоксин стимулирует моноциты и макрофаги к продуцированию двух главных первичных медиаторов - некрозно-опухолевого фактора и интерлейкина-1. Эти медиаторы затем вызывают синдром сепсиса посредством стимулирования воспалительного процесса или провоцируя другие виды клеток, например эндолиальные клетки, к выделению последовательности вторичных медиаторов, например простагландинов, лейкотриенов, интерферонов, факторов активизации тромбоцитов, эндорфинов и факторов, стимулирующих образование колоний. Указанные медиаторы воспалительного действия оказывают влияние на вазомоторный тонус, микрососудистую проходимость и на агрегацию лейкоцитов и тромбоцитов. Хотя индивидуальное действие и взаимодействие указанных продуктов является достаточно сложным, их отрицательный эффект в отношении инициирования септического шока весьма велик (см. отмеченную ранее статью Браунвальда и др.).

Как отмечено Ди Пиро (Am. J. Hosp. Pharm. 47, дополнение 3, 6, 1990), молекула бактериального липополисахарида содержит 3 основные области: область длинноцепного полисахарида (Антиген O), область ядра и область липида A. Молекула липополисахарида в целом и некоторые из ее компонентов обладают токсическим воздействием. Однако большая часть указанных токсичных воздействий очевидно может быть отнесена к области липида A. Структурно липид A состоит из дисахарида и ацилирован длинноцепными жирными кислотами.

Терапия заболеваний, вызванных эндотоксинами, обычно направлена на контроль за воспалительным отзывом. Подобный вариант терапии включает обработку кортикостероидами в надежде ослабить повреждения клеточной мембраны, вызываемые эндотоксином в качестве медиатора, и ослабить продуцирование определенных биологических медиаторов (см. Боун, N. Eng. J. Med. 317, 653, 1987; Объединенная группа по системному излучению сепсиса при обществе ветеранов, N. Eng. J. Med. 317, 659, 1987, Браунвальд и др., отмеченное ранее сообщение); введение антител, предназначенных для нейтрализации бактериального липополисахаридного эндотоксина (см. например Циглер и др., N. Eng. J. Med. 307, 1225, 1982); обработку налоксаном, который очевидно блокирует эффект понижения давления, связанный с синдромом сепсиса (см. Шигрен и др., "Cecil Textbook of Medicine", 18-е издание, Филадельфия, 1988, с. 1538-41) и обработку нестероидными противовоспалительными средствами, направленную на блокировку циклооксигенеза, в результате чего уменьшается продуцирование определенных вторичных медиаторов, например простагландинов и тромбоксана (см. отмеченную выше работу Ди Пиро).

В самом общем случае изобретение относится к соединениям общей формулы где по меньшей мере один R¹, R², R³ или R⁴ представляет собой где каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот; каждый из E независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из G независимо представляет собой кислород, азот, серу, SO или SO; каждый из m независимо друг от друга представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из n независимо друг от друга представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из p независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из q независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из оставшихся радикалов R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой: где каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот, каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из O независимо представляет собой кислород, азот, серу, SO или SO₂; каждый из A¹ и A² независимо представляет собой H, OH, OCH₃
где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из f независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из g независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из A³ независимо представляет собой
,
где каждый из j независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; X представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, (CH₂)_tOPO(OH)₂, (CH₂)_t-CH= CH-(CH₂)_yCH₃,
(CH₂)_t-O-R⁵
,
где каждый из t и v независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; R⁵ может иметь любое из перечисленных выше для R¹ - R⁵ значений; Y представляет собой H, OH, O(CH₂)_wCH₃, галоген,

где w представляет собой целое число в пределах от 0 до 14 включительно.

Предпочтительно по меньшей мере один из радикалов R¹, R², R³ или R⁴ представляет собой
,
где W = 0-14.

Предпочтительно по меньшей мере один из R¹, R², R³ или R⁴ означает

,
где каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно, для каждого из p и q независимо соблюдается условие 0 ≅ (p + q) ≅ 12; каждый из оставшихся радикалов R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой
,
где каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 3 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; каждый из A¹ и A² независимо представляет собой
,
где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 2 включительно; X представляет собой H, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, где t представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 6 включительно, v представляет собой целое число в пределах от 0 до 6; Y представляет собой OH или галоген.

Более предпочтительно по меньшей мере один из радикалов R¹, R², R³ или R⁴ представляет собой

где каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 10 включительно и наиболее предпочтительно равно 6; где соблюдается условие 6 ≅ (p + q) ≅ 10, причем наиболее предпочтительно q = 5; каждый из оставшихся радикалов R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой

где каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 11 включительно, и наиболее предпочтительно равно 6 или 10; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; каждый из A¹ и A² независимо представляет собой
;
X представляет собой CH₂OH, CH₂OCH₃ или CH₂O(CH₂)_vCH₃, где v представляет собой целое число в пределах от 1 до 3 включительно; Y представляет собой OH.

Наиболее предпочтительно перечисленные выше соединения получают в виде соли лизина, соли ТРИС, соли аммония или соли натрия. Они включают аналоги липида A B-274, B-276, B-286, B-288, B-313, B-314, B-374, B-385, B-387, B-388, B-389, B-400, B-479, B-214, B-218, B-231, B-235, B-272, B-287, B-294, B-300, B-318, B-377, B-380, B-406, B-410, B-425, B-426, B-427, B-442, B-451, B-452, B-459, B-460, B-464, B-465, B-466, B-531, B-415, B-718, B-587, B-737, B-763, B-725 и B-763 (содержащиеся в описании).

Наименее предпочтительными согласно изобретению в первом аспекте (из перечисленных выше соединений) являются те из них, которые могут быть выделены из природных источников, например из Phodopseudomonas capsulata или Phodepseudomonas sphaeroides.

В соответствии с вторым аспектом согласно изобретению предусматривается соединения общей формулы

где по меньшей мере один из R¹, R², R³ или R⁴ представляет собой

где каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из p независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из q независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из оставшихся радикалов R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой



где каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот; каждый из E независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из n независимо друг от друга представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из p независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из o независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из G независимо представляет собой кислород, азот серу, SO или SO₂; каждый из A¹ и A² независимо представляет собой H, OH,
,
где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из f независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из g независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из A³ независимо представляет собой

где каждый из j независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; X представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH_2vCH₃, (CH₂)_t-O-R⁵, (CH₂)_t-CH=CH-(CH₂)_vCH₃,
где каждый из t и v независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; R⁵ может иметь любое из перечисленных выше для R¹-R⁴ значений; Y представляет собой H, OH, O(CH₂)_wCH₃, галоген,

где w представляет собой целое число в пределах от 0 до 14 включительно.

Предпочтительно по меньшей мере один из радикалов R¹, R², R³ или R⁴ представляет собой

где каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно и наиболее предпочтительно равно 6; для каждого из p и q независимо соблюдается условие 0 ≅ (p+q) ≅ 12 и наиболее предпочтительно q=5; каждый из оставшихся радикалов R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой

где каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 3 включительно; каждый из A¹ и A² независимо представляет собой

где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 2 включительно; X представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, где t представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 6 включительно; v представляет собой целое число в пределах от 0 до 6; Y представляет собой OH.

Наиболее предпочтительно перечисленные выше соединения получают в виде соли лизина, соли ТРИС, соли аммония или соли натрия. Они включают аналоги липида A B-415, B-459, B-460, B-465, B-466, B-477, B-510, B-427, D-464, и B-531 (содержащиеся в описании).

В соответствии с третьим аспектом изобретения предусматривается получение терапевтических композиций, включающих в качестве активного компонента соединение согласно изобретению в совокупности с физиологическими пригодными носителями.

В соответствии с четвертым аспектом изобретения предусматривается соединение общей формулы

где R² означает
,



где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот; каждый из E независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из p независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из q независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из G независимо представляет собой кислород, азот, серу, SO или SO₂; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹, где A¹ представляет собой

где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из f независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из g независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из A³ независимо представляет собой

где каждый из j независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; p² представляет собой H, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, O(CH₂)_wCH₃,
,
где w представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно.

Предпочтительно R² представляет собой


где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 3 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; для каждого p и q независимо выполняется соотношение 0 ≅ (p+q) ≅12; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹, где A¹ представляет собой

где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 2 включительно; p² представляет собой H, гидроксил, защищенный гидроксил, O(CH₂)_wCH₃, где w представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 3 включительно.

В наиболее предпочтительном случае R² представляет собой

где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 11 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 10 включительно, для каждого из p и q выполняется соотношение 0 ≅ (p+q) ≅ 10; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹, где A¹ представляет собой

p² представляет собой H, гидроксил, защищенный гидроксил или OCH₃.

В соответствии с пятым аспектом согласно изобретению предусматриваются соединения общей формулы

где R⁴ представляет собой




где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот; каждый из E независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из p независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из q независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из G независимо представляет собой кислород, азот, серу, SO или SO₂; p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, OCH группу A² или защищенную группу A^2', где A^2' предоставляет собой

где каждый из d независимо предоставляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из f независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из g независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из A³ независимо представляет собой

где каждый из j независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; Z представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, активированный гидроксил, или замещаемую уходящую группу, X' представляет собой X или защищенную группу X, где X представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, (CH₂)_tOPO(OH)₂, (CH₂)_t-CH= CH-(CH₂)_vCH₃, (CH₂)_t-O-R⁵,

где каждый из t и v независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; R⁵ может иметь любое из значений, перечисленных выше для R¹-R⁴.

Предпочтительно R⁴ представляет собой


где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из X независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 3 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; для каждого p и q независимо выполняется соотношение 0 ≅ (p+q) ≅ 12; p³ представляет собой H, гидроксил, защищенный гидроксил, OCH, группу A^3' или защищенную группу A^2', где A^2' представляет собой

где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 2 включительно; X' представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, где t представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 6 включительно, v представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 6 включительно.

В наиболее предпочтительном варианте R⁴ представляет собой
,
где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из x независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 11 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 10 включительно, для каждого p и q независимо выполняется соотношение 0 ≅ (p+q) ≅ 10; p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, группу A^2' или защищенную группу A^2', где A^2' представляет собой
;
X' представляет собой CH₂OH, CH₂OCH₃ или CH₂O(CH₂)_vCH₃, где v представляет собой целое число, лежащее в пределах от 1 до 3 включительно.

В соответствии с шестым аспектом согласно изобретению предусматриваются соединения общей формулы

где каждый из R² и R⁴ независимо представляет собой




где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из p независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из q независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из x независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из Z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из G независимо представляет собой кислород, азот, серу, SO или SO₂; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹; p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, группу A^2' или защищенную группу A^2', где каждая из групп A¹ и A^2' независимо друг от друга представляет собой
,
где каждая из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из f независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из g независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из A³ независимо представляет собой
,
где каждый из j независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; p² представляет собой H, гидроксил, защищенный гидроксил, O(CH₂)_wCH₃,

где w представляет собой целое число от 0 до 14 включительно; Q независимо представляет собой N₃ или NH₂; X' представляет собой X или защищенную группу X, где X представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃,
(CH₂)_t-CH=CH-(CH₂)_vCH₃, (CH₂)_tO-R⁵

где каждый из t и v независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно, R⁵ может иметь любое из значений, перечисленных выше для R¹-R⁴.

Предпочтительно каждый из R² и R⁴ независимо представляет собой


где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из x независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 3 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂, для каждого p и q независимо выполняется соотношение 0 ≅ (p+q) ≅ 12; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹; p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, группу A^2' или защищенную группу A^2', где каждая из групп A¹ и A^2' независимо представляет собой

где каждый из d, независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 2 включительно; p² представляет собой H, гидроксил, защищенный гидроксил, O(CH₂)_wCH₃, где w представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; X' представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, где t представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 6 включительно; v представляет собой целое число, лежащее в пределах от о до 6 включительно.

Наиболее предпочтительно каждый из R² и R⁴ независимо представляет собой

где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из x независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 11 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 10 включительно, и выполняется соотношение 6 ≅ (p+q) ≅ 10; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹; p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, группу A^2' или защищенную группу A^2', где каждая из групп A¹ и A^2' независимо представляет собой

p² представляет собой гидроксил, X' представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)CH₃, где t представляет собой целое число, лежащее в пределах от 1 до 3 включительно.

В соответствии с седьмым аспектом согласно изобретению предусматриваются соединения общей формулы

где каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой




где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из L представляет собой кислород, азот или углерод; каждый из M представляет собой кислород или азот; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из p независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из q независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из x независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из y независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; каждый из z независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из G независимо представляет собой кислород, азот, серу, SO или SO₂; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹, и p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, группу A^2' или защищенную группу A^2', где каждая из групп A¹ и A^2' независимо представляет собой

где каждый из d независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из f независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из g независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 5 включительно; каждый из A³ независимо представляет собой

где каждый из j независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; p² представляет собой H, галоген, гидроксил, защищенный гидроксил, O(CH₂)_wCH₃,
,
где w представляет собой число от 0 до 14 включительно; X' представляет собой X или защищенную группу X, где X представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, (CH₂)_t-CH=CH-(CH₂)_vCH₃, (CH₂)_t-O-R⁵, ,
где каждый из t и v независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 14 включительно; R⁵ может иметь любое из значений, перечисленных выше для R¹ - R⁴.

Предпочтительно каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляет собой


где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из m независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из x независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 10 включительно; каждый из z представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 3 включительно; каждое из G независимо представляет собой SO или SO₂; для каждого p и q независимо выполняется соотношение 0 ≅ (p+q) ≅ 12; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹; p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, группу A^2' или защищенную группу A^2', где каждая из групп A¹ и A^2' независимо представляет собой
,
где каждый из d, независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 2 включительно; p² представляет собой H, гидроксил, защищенный гидроксил или O(CH₂)_wCH₃, где w представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; X' представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_tO(CH₂)_vCH₃, где t представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 6 включительно, v представляет собой целое число, лежащее в пределах от 0 до 6 включительно.

Наиболее предпочтительно каждый из R¹, R₂, R³, R⁴ независимо представляет собой
,
где каждый из J независимо представляет собой гидроксил или защищенный гидроксил; каждый из x независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 11 включительно; каждый из G независимо представляет собой SO или SO₂; каждый из n независимо представляет собой целое число, лежащее в пределах от 6 до 10 включительно, и выполняется соотношением 6 ≅ (p+q) ≅ 10; p¹ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или защищенную группу A¹; p³ представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил, группу A^2' или защищенную группу A^2', где каждая из групп A¹ и A^2' независимо представляет собой
;
p² представляет собой гидроксил, X' представляет собой H, (CH₂)_tCH₃, (CH₂)_tOH, (CH₂)_t(CH₂)_vCH₃, где v представляет собой целое число, лежащее в пределах от 1 до 3 включительно.

В соответствии с восьмым аспектом согласно изобретению предусматривается способ получения соединения формулы
,
включающий следующие стадии:
a) получение маннопиранозида формулы
,
b) реакция указанного маннопиранозида с каталитическим количеством нафталина в присутствии лития.

В соответствии с девятым аспектом согласно изобретению предусматривается способ получения соединения формулы
,
включающий следующие стадии:
a) получение соединения формулы
,
b) реакция указанного соединения с аммонийцерийнитратом и солью азида щелочного металла, предпочтительно азида натрия.

В предпочтительном варианте указанный способ включает стадию реакции между соединением формулы
,
с нитратом натрия с образованием соединения формулы
.

В соответствии с десятым аспектом согласно изобретению предусматривается способ получения соединения формулы
,
включающий следующие стадии:
a) получение соединения формулы
,
b) растворение полученного соединения в трихлорацетонитриле;
b) реакцию между указанным растворенным веществом и бис(триметилсилил)амидом лития.

В соответствии с одиннадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ проведения реакции сочетания 3,4-диметоксибензильной защитной группы с активированным азидосахаридом, включающий вначале реакцию азидосахарида с диметоксибензильным спиртом, а затем с эфиратом трехфтористого бора. В предпочтительном варианте азидосахарид представляет собой соединение формулы
.

В соответствии с двенадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ проведения реакции сочетания аллилоксикарбонатной защитной группы с гидроксилсодержащей боковой цепью сахарида, включающей реакцию сахарида вначале с фосгеном, а затем с аллиловым спиртом.

В предпочтительном варианте сахарид представляет собой азидосахарид; сахарид представляет собой соединение формулы
,
сахарид представляет собой соединение формулы:
,
и сахарид представляет собой соединение формулы:
.

В соответствии с тринадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ селективного удаления трет-бутилдиметилсилильной группы из защищенного по ацилу сахарида, включающий реакцию сахарида с фтористоводородной кислотой.

В предпочтительном варианте сахарид представляет собой дисахарид; группа, защищающая ацильный радикал, представляет собой аллилоксикарбонатную группу; защищенный по ацилу сахарид представляет собой соединение формулы:
,
защищенный по ацилу сахарид представляет собой соединение формулы:

защищенный по ацилу сахарид представляет собой соединение формулы:

защищенный по ацилу сахарид представляет собой соединение формулы:,

защищенный по ацилу сахарид представляет собой соединение формулы:

защищенный по ацилу сахарид также содержит 3,4-диметоксибензильную защитную группу; и защищенный по ацилу сахарид представляет собой соединение формулы:

В соответствии с четырнадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ проведения реакции сочетания бис(алкокси)фосфонильной боковой цепи с сахаридом включающий вначале реакцию сахарида с бис(алкокси)-(диизопропиламино)фосфином и тетразолом, а затем с окислителем.

В предпочтительном варианте бис(алкокси)фосфоильная боковая цепь представляет собой защищенную аллилоксирадикалом фосфатную группу; окислитель представляет собой м-хлорпербензойную кислоту; сахарид представляет собой дисахарид, предпочтительно азидосахарид; азидосахарид представляет собой соединение формулы;

азидосахарид представляет собой соединение формулы:

азидосахарид представляет собой соединение формулы:

азидосахарид представляет собой соединение формулы:

В соответствии с пятнадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ удаления 3,4-диметоксибензильной защитной группы из азидосахарида, включающий реакцию азидосахарида с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном в темноте при анаэробных условиях (в отсутствии контакта с воздухом).

В соответствии с шестнадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ удаления 3,4-диметоксибензильной защитной группы из азидосахарида, включающий реакцию азидосахарида с аммонийцерийнитратом.

В предпочтительном варианте 15-го и 16-го аспектов согласно изобретению азидосахарид представляет собой соединение формулы:

В соответствии с семнадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ проведения селективной реакции сочетания альфа-трихлоримидатной активирующей группы с азидосахаридом включающий реакцию азидосахарида с трихлорацетонитрилом и карбонатом цезия.

В предпочтительном варианте азидосахар представляет собой соединение формулы:

В соответствии с восемнадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ получения дисахарида, включающий стадии: (а) получения азидомоносахарида, содержащего 3,4-диметоксибензильную защитную группу, и (b) проведения реакции защищенного 3,4-диметоксибензильной группой азидосахарида со вторым активированным азидомосахаридом в атмосфере аргона в присутствии эфирата трифторида бора или триметилсилилтрифторметансульфоната.

В предложенном варианте азидомоносахариды представляют собой соединения формул:

и азидомоносахариды представляют собой соединения формул:

В соответствии с девятнадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ восстановления азидной боковой цепи сахарида без восстановления ненасыщенной боковой цепи, включающий реакцию азидосахарида с комплексом трис-арилтиолата олова (II) с триалкиламином в темноте при анаэробных условиях.

В предпочтительном варианте комплекс трис-бензилтиолата олова (II) с триалкиламином представляет собой комплекс трис-бензилтиолата олова (II) с триэтиламином; дисахарид представляет собой соединение формулы:

и дисахарид представляет собой соединение формулы:

В соответствии с двадцатым аспектом согласно изобретению предусматривается способ удаления аллилоксизащитной группы из молекулы сахарида, включающий стадии: (a) получения сахарида, содержащего защищенный аллилокси-защитной группой гидроксил, и (b) проведения реакции защищенного сахарида с комплексом палладия.

В предпочтительном варианте комплекс палладия представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий (O); сахарид представляет собой соединение формулы:

и сахарид представляет собой соединение формулы:

В соответствии с двадцать первым аспектом согласно изобретению предусматривается способ алкилирования C6-гидроксида гексозы без алкилирования остальных свободных гидроксильных групп, включающий реакцию гексозы с солью серебра и алкилгалогенидом.

В предпочтительном варианте соль серебра представляет собой окись серебра или карбонат серебра: алкилгалогенид представляет собой метилиодид, и гексоза представляет собой соединение формулы:

В соответствии с двадцать вторым аспектом согласно изобретению предусматривается способ фосфорилирования атома CI сахарида, имеющего боковую амидную цепь, содержащую бета-сульфокси-группу, включающий реакцию вначале реакцию амидосахарида с основанием лития при анаэробных условиях на холоду, а затем - реакцию с диалкилхлорфосфатом.

В предпочтительном варианте основание лития представляет собой бис(триметилсилил)амид лития; диалкилхлорфосфат представляет собой диаллилхлорфосфат; и сахарид представляет собой соединение формулы:

В соответствии с двадцать третьим аспектом согласно изобретению предусматривается способ получения CI-диалкилфосфонатсахарида, включающий стадии: (a) проведения реакции сахарида с трихлорацетонитрилом и карбонатом при анаэробных условиях и затем (b) обработки кислотой Льюиса и триалкилфосфитом при анаэробных условиях.

В предпочтительном варианте карбонат представляет собой карбонат цезия; триалкилфосфит представляет собой триаллилфосфит; и сахарид представляет собой соединение формулы:

В соответствии с двадцать четвертым аспектом согласно изобретению предусматривается способ осуществления реакции сочетания алкильной боковой цепи с азидосахаридом, содержащим свободный гидроксид, включающий проведение реакции азидосахарида с солью щелочного металла и моноактивированным сульфонилом алкилдиолом при анаэробных условиях.

В предпочтительном варианте соль щелочного металла представляет собой гидрид натрия, а моноактивированный сульфонил алкилдиол представляет собой монотозилалкилдиол.

В соответствии с двадцать пятым аспектом согласно изобретению предусматривается способ лечения заболеваний млекопитающих, при котором эффективным является введение антагониста рецептора липида A, включающий введение млекопитающим терапевтической композиции согласно изобретению в дозе, эффективной с точки зрения связывания ЛПС с рецептором липида A.

В соответствии с двадцать шестым аспектом согласно изобретению предусматривается способ лечения септического шока у млекопитающих, включающий введение млекопитающим терапевтической композиции согласно изобретению в дозе, эффективной с точки зрения противодействия активированию опосредованной ЛПС активации клеток-мишеней.

В соответствии с двадцать седьмым аспектом согласно изобретению предусматривается способ лечения опосредованной ЛПС активации вирусных инфекций у млекопитающих, включающий введение млекопитающим терапевтической композиции согласно изобретению в дозе, эффективной с точки зрения противодействия активированию опосредованной ЛПС активации клеток-мишеней.

В предпочтительном варианте вирус включает сайт связывания типа NF - KB в репликационной контрольной последовательности; указанный вирус представляет собой вирус иммунодефицита человека, например ВИЧ-1 или ВИЧ-2; указанный вирус представляет собой вирус герпеса, например вирус Herpes simplex, и указанный вирус представляет собой вирус гриппа.

Термин "защищенная группа" в том смысле, в котором он применяется в данном описании, обозначает группу (например гидроксил, связанный с интермедиатом (промежуточным производным) согласно изобретению), защищенную от протекания с ее участием определенной химической реакции; конкретная реакция, подлежащая блокировке, и условия, при которых происходит удаление защитной группы, является индивидуальными для каждого из интермедиатов и очевидны для специалиста в области осуществления описанных синтетических методов. В число примеров предпочтительных защитных групп входят (не ограничивая однако всех возможностей) метильная, бензильная, замещенная бензильная, силильная, алкилсилильная, метоксиметильная, алкилацильная, алкилоксикарбонильная и ароматическая ацильная группы.

Термин "активированное соединение" означает, что имеется углеродный центр, находящийся рядом с "вытесняемой уходящей группой". Выбор соответствующей уходящей группы очевиден для специалиста в области описанных в изобретении синтетических методик. В число примеров предпочтительных уходящих групп входят (не ограничивая однако всех возможностей) ацилокси-, иминоэфирокси-, иминокарбонатокси-, фенокси-, сульфонилокси-, алкилтио-, арилокси-, Se-алкильная группы и атомы галогенов.

Термин "моноактивированное соединение" означает, что соединение (например промежуточное соединение согласно изобретению) имеет только одну активированную группу в соответствии с приведенным выше определением.

Описанные аналоги липида A обеспечивают особенно эффективное терапевтическое воздействие при лечении или предотвращении заболеваний, протеканию которых способствуют медиаторы ЛПС; не связывая себя с определенной теорией, можно предположить, что указанные аналоги очевидно блокируют доступ к "целевым" для ЛПС местами молекулы медиатора, в результате чего происходит непосредственно "соревнование" с бактериальными ЛПС. Вследствие того что подобная блокировка имеет место на очень ранней стадии последовательности действия медиаторов, терапевтическое воздействие является необычно эффективным и сопровождается незначительными побочными эффектами, или же указанные эффекты вообще отсутствуют. Кроме того, поскольку аналоги липида A согласно изобретению синтезируют химическим путем, они относительно недороги в получении и обладают необычно высокой степенью чистоты и определенным химическим составом, что имеет следствием низкую иммунореактивность.

Прочие отличительные особенности и преимущества изобретения очевидны из приведенных ниже предпочтительных вариантов изобретения.

Далее приводятся примеры синтетических соединений, особенно предпочтительных для использования согласно изобретению. Данные примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают пределов его формулы.

Ниже приведены сокращения, использованные в описании:
Ac - ацетат O ‗‗< R
Sph - тиофенил
DMB - 3,4-диметоксибензил
AOC - аллилоксикарбонат
TBS - трет-бутилдиметилсилил
AllylO - аллилокси-группа
MPM - п-метоксибензил
Пример 1. Данный пример иллюстрирует синтез приведенных в описании аналогов липида A, а также синтез новых промежуточных соединений, также заявленных в изобретении.

Часть A. Полученное моносахаридов и дисахаридов

К находящемуся при 0^oC раствору D-маннозы (соединение 1, 1,5 кг, 8,33 молей, продукт формы "Ланкастер Кемикал Компани", Уиндхэм, Нью-Гемпшир), растворенному в безводном пиридине (3,5 кг, 126,0 молей, продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани", Милуоки, Висконсин) добавляют при 5,6 кг (54,9 молей) уксусного ангидрида (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в течение 4 ч при такой скорости ввода, чтобы имелась возможность поддерживать температуру реакционной смеси в пределах 20-40^oC. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и добавляют к нему 5,0 г (40,9 ммолей) 4-диметиламино-пиридина (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"); полученную смесь перемешивают в течение еще 48 ч. Реакционную смесь выливают в 14,0 л смеси воды при интенсивном перемешивании и экстрагируют 12,0 л дихлорметана (продукт фирмы "Дж.Т. Бейкер", Филипсбург, Нью-Джерси).

Органический слой промывают вначале 1H раствором соляной кислоты (10,0 л, продукт фирмы "Фишер Сайентифик Компани", Питтсбург, Пенсильвания), затем насыщенным водным раствором бикарбанат натрия (20,0 л, продукт фирмы "Фишер Сайентифик Компани") и наконец 5,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над 3 кг сульфата натрия (продукт фирмы "Фишер Сайентифик Компани"). Раствор фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при 40^oC, получая 3,5 кг соединения 2 (Rf = 0,39 /этилацетата (продукт фирмы "Дж.Т. Бейкер"): гексан (продукт фирмы "Дж.Т. Бейкер"), 1: 1 по объему/ в виде коричневого масла, которое используют на следующей стадии без очистки.

Соединение 2 (3,0 кг, 7,3 молей) смешивают с тиофенолом (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") (1,5 л, 11,0 молей), растворенного в 8,0 л хлороформа (продукт фирмы "Дж.Т. Бейкер") и добавляют эфират трехфторида, бора (1,6 л, 12,9 молей, продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси составляла ниже 40^oC. После завершения превращение исходного продукта (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии с использованием смеси гексан: этилацетат 1: 1 по объему) смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают при быстром механическом перемешивании в 15,0 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют 18,0 л дихлорметана, промывают органический слой сначала 15,0 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 10,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат полученный раствор над 3 кг сульфата натрия, после чего фильтруют его через стеклянный фильтр. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40^oC, получая 4,99 кг соединения 3 (Rf = 0,63 /этилацетат (продукт фирмы "Дж. Т. Бейкер"): гексан (продукт фирмы "Дж.Т. Бейкер"), 1:1 по объему/ в виде темно-коричневого масла, которое используют на следующей стадии без очистки.

К перемешиваемому посредством механической мешалки соединению 3 (6,28 кг, 4,3 молей), растворенному в метиловом спирте (13,0 л продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") постепенно добавляют 750,0 мл (3,28 молей) 25%-ного (вес/объем) раствора метилата натрия в метиловом спирте (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") поддерживая температуру реакции ниже 40^oC. Полученную смесь перемешивают при 40^oC до завершения реакции, т.е. до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии с использованием этилацетата не будет свидетельствовать о наличии только продукта с Rf = 0,05.

Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют путем добавления ионообменной смолы "Довекс 50X 8-20" (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Нейтрализованную реакционную смесь фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при 40^oC с получением коричневого масла. Указанное масло частично очищают добавлением при перемешивании двух аликвот по 10,0 л смеси 5:1 по объему этилацетата и гексана, отбрасывая после каждой промывки верхний слой. Продукт, соединение 4 (Rf = 0,05 (этилацетат)), получают в виде коричневого масла после сушки в вакууме.

Соединение 4 (3,0 кг) растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (6,0 л. продукта фирмы "Олдрич Кемикал Компани") при комнатной температур. К полученному раствору добавляют вначале 1,0 кг (4,3 молей) (±)-10-камфорсульфоновой кислоты (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"), а затем медленно, в течение 48 ч, добавляют 8,0 л 2,2-диметоксипропана (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Данные анализа методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси гексан : этилацетат 1:4 по объему) свидетельствуют о завершении реакции. После завершения реакции смесь выливают в 10,0 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 12,0 л дихлорметана. Органический слой промывают сначала 5,0 л воды, затем 10,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат полученный раствор над 3 кг сульфата натрия. Высушенный раствор фильтруют давлением при 40^oC, получая соединения 5 в виде черного масла. Неочищенное масло растворяют в 10,0 л кипящего этилацетата, охлаждают до комнатной температуры и оставляют кристаллизоваться на ночь. Кристаллическую массу охлаждают до 5^oC, фильтруют и промывают 5,0 л гексана при 0^oC, получая 2,0 кг частичного соединения 5 в виде светло-коричневых игольчатых кристаллов. Остаток фильтрата концентрируют при пониженном давлении при 40^oC, полученное масло растворяют в 2,0 л дихлорметана и вводят раствор в которую колонку с силикагелем (2,0 кг, продукт фирмы "Дж. Т. Бейкер"), элюируя смесью этилацетат : гексан 1:4 по объему. Фильтра концентрируют и кристаллизируют из этилацетата, получая дополнительно 1,5 кг кристаллического продукта. Объединенные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата, получая всего 2,9 кг соединения 5 (Rf = 0,60 /этилацетат: гексан, 1:4 по объему/ с общим выходом 66% по отношению к соединению 1.

Соединения 5 (1,98 кг, 6,0 молей) растворяют в безводном тетрагидрофуране (6,0 л, продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и добавляют при комнатной температуре 40,0 г (0,31 молей) нафталина (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в атмосфере азоте. К полученному раствору затем добавляют 20,0 г (2,9 молей) литиевой проволоки (3,2 мм в диаметре, 0,01% натрия; продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"), разрезанной на куски длиной по 20 см, и полученную смесь перемешивают посредством механической мешалки. После того как данные анализа методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси гексан : этилацетат 1:1 по объему) свидетельствуют о завершении реакции, избыток лития удаляют и выливают реакционную смесь в 10,0 л насыщенного водного раствора хлорида аммония (продукт фирмы "Фишер Сайентифик Компани"). Смесь экстрагируют 10,0 л дихлорметана, органический слой промывают 7,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 2 кг сульфата натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая 1,4 кг неочищенного соединения 6 (Rf = 0,50 /этилацетат:гексан, 1:1 по объему).

Соединение 6 (3,5 кг) медленно добавляют при перемешивании механической мешалкой к 0,5 л уксусного ангидрида и 4,5 л безводного пиридина. Введение осуществляют на бане из смеси воды со льдом, поддерживая температуру реакции ниже 25^oC. Спустя 48 ч реакционную смесь концентрируют досуха при комнатной температуре и пониженном давлении, получая сиропообразную кристаллическую массу, которую фильтруют через стеклянный фильтр и промывают 1,0 л гексана при 0^oC, получая 2,25 кг соединения 7 (Rf = 0,50 /этилацетат:гексан, 1:4 по объему) в виде белых игольчатых кристаллов.

Соединение 7 (50,6 г, 0,22 молей) растворяют в 1,3 л безводного ацетонитрила (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и добавляют при -30^oC с использованием воронки для введения твердых веществ смесь порошкообразного аммонийцерийнитрата (550,0 г, 1,0 моль, продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и азида натрия (40,0 г, 0,62 молей, продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). В процессе введения реагентов температура повышается до -26^oC. После перемешивания при -28^oC в течение 4 ч реакционную смесь медленно выливают в 4,0 л воды со льдом; при этом наблюдается выделение газа. Затем реакционную смесь разбавляют 4% этилацетата и разделяют оба слоя. Органический слой промывают сначала 1,0 л воды, а затем 1,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют досуха при пониженном давлении при комнатной температуре, получая примерно 70 г неочищенного продукта в виде светло-желтого масла. Указанное масло пропускают через короткую колонку с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесь этилацетат:гексан 1:2 по объему. После отгонки при пониженном давлении и комнатной температуре растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) и сушат в течение ночи под вакуумом при комнатной температуре получают 56,0 г (0,169 молей) соединения 8 в виде бесцветного пенообразования вещества с выходом 77%.

Соединение 8 (56,0 г, 0,168 молей) растворяют в смеси диоксана (1,47 л, продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и воды (600 мл) и добавляют 64,5 г (0,93 молей) нитрата натрия (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом (2,0 л). Оба слоя разделяют и водный слой экстрагируют 2,0 л этилацетата. Объединенный органический слой промывают сначала 1,0 л воды, затем 1,0 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и наконец 1,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия; сушат полученный раствор над 500 г сульфата натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая желтое масло. Полученное масло пропускают через короткую колонку с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесь этилацетат: гексан 1: 1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 55,0 г (0,168 молей) соединения 9 в виде бесцветного пенообразного вещества с выходом, близким к количественному (Rf = 0,14 /этилацетат : гексан, 1:4 по объему).

Соединение 9 (1,50 г, 5,20 молей) растворяют в 20,0 мл безводного тетрагидрофурана и 14 мл (0,14 молей) трихлорацетонитрила (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). К полученному раствору добавляют при 0^oC в течение 4 ч 0,1 М раствор бис (триметилсилил) амида лития (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в гексане. Реакцию гасят посредством 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; полученный раствор сушат над 50 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Неочищенный продукт пропускают через колонку с силикагелем (150 г), элюируя смесь этилацетата: гексан 1:3 по объему, получая 1,40 г (3,2 ммолей) альфа-трихлоримидата (соединение 10а, Rf = 0,37 /этилацетат : гексан 1:3 по объему/) в виде сиропа с выходом 67% и 0,47 г (1,09 ммолей) бета-трихлоримидата (соединение 10b, Rf = 0,45 /этилацетат:гексан, 1:3 по объему/) в виде игольчатых кристаллов с выходом 25%.

Соединение 10а (130 мг, 0,30 ммолей) смешивают с 3,4-диметоксибензиловым спиртом (0,65 мл, 0,45 молей) продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и безводным дихлорметаном (5,0 мл). К полученной смеси добавляют 200 мг тонкоизмельченного порошка молекулярных сит AW-300. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 ч, охлаждают до -78^oC и добавляют 1,0 мл 0,02 М раствора трехфтористого бора в дихлорметане в течение 6 ч. Реакцию гасят посредством 1,0 л насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагируют 50 мл дихлорметана. Органический слой сушат над 25,0 г сульфата натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. После очистки на колонке с силикагелем, при элюировании смесью этилацетата: гексан 1: 6 по объему, получая смесь соединения 11а (Rf = 0,28 /этилацетата:гексан, 1:3 по объему/) и соединения 11b (Rf = 0,31 /этилацетат : гексан, 1:3 по объему/) в виде твердого кристаллического вещества. Указанное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат:гексан 1: 2 по объему в соответствии с описанным выше способом. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре получают 91,9 г (0,21 молей) чистого соединения 11b с выходом 70%.

К раствору соединения 11b (18,48 г, 0,04 молей) в метиловом спирте (200 мл) добавляют 2,0 мл 25%-ного (вес/ объем) раствора метилата натрия в метиловом спирте; полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализуют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 500 мл этилацетата. Органический слой промывают вначале 100 мл воды, а затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, фильтруют через хлопковый фильтр и отгоняют растворитель при пониженном давлении при комнатной температуре, получая неочищенный продукт, который пропускают через колонку с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат: гексан 1:2 по объему, получая 15,1 г (0,038 молей) соединения 12 (Rf = 0,19 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/) с выходом 90%.

Соединение 12 (15,1 г, 0,038 молей) растворяют в 200 мл безводного дихлорметана. К полученному раствору последовательно добавляют при 0^oC и перемешивании магнитной мешалкой 12,4 г (0,038 молей) 4-диметиламинопиридина. Спустя 30 мин смесь растворяют в 100 мл гексана и фильтруют через 100 г "Целит-545" (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Фильтрат разгоняют при пониженном давлении при комнатной температуре и пропускают остаток через колонку с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре получают 22,1 г (0,034 молей) соединения 13 (Rf = 0,41/этилацетат:гексан, 1:2 по объему) с выходом 89%.

Соединение 13 (22,0 г, 0,034 молей) растворяют в 90 мл ледяной уксусной кислоты (продукт фирмы "Фишер Сайентифик Компани") и 10 мл воды и перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 36 ч. Затем смесь подвергают разгонке при пониженном давлении при комнатной температуре и трижды подвергают азеотропной разгонке, используя каждый раз по 50 мл толуола (продукт фирмы "Дж.Т. Бейкер"). Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя линейным градиентом от 1:99 по объему до 5: 95 по объему смесей метиловый спирт:хлороформ, получая 22,7 г (0,037 молей) соединения 14 (Rf = 0,151/метиловый спирт:хлороформ, 98:2 по объему/) с количественным выходом. Соединение 14 используют без дальнейшей очистки.

Соединение 14 (20,6 г, 0,034 молей) растворяют в N,N-диметилформамиде (33,9 мл) при 0^oC в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют вначале 11,5 г (0,17 молей) имидазола (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"), а затем 5,5 г (0,037 молей) трет-бутилдиметилсилилхлорида (продукт фирмы "Литко Корпорейшн оф Америка", Гастония, Сев. Каролина). Полученную смесь перемешивают в течение часа, разбавляют 500 мл этилацетата и выливают в 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывают сначала 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 200 мл воды и, наконец, 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, фильтруют через хлопковый фильтр и подвергают разгонке при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) получают 24,2 г (0,033 молей) соединения 15 (Rf = 0,76/этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с выходом 98%.

Соединение 15 (24,1 г, 0,033 молей) растворяют в безводном толуоле (300,0 мл) и безводном пиридине (20,0 мл) при 0^oC в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют в течение 10 мин 24,1 мл (0,046 молей) 1,93 М раствора фосгена в толуоле (продукт фирмы "Флюка Кемикал Корпорейшн", Ронконкома, Нью-Йорк). Спустя 30 мин в течение 5 мин добавляют 24,0 мл (0,353 молей) аллилового спирта (продукт фирмы "Флюка Кемикал Корпорейшн", Ронконкома, Нью-Йорк и полученную реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 10 мин. Реакцию гасят добавлением 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и растворяют 1 л этилацетата.

Органический слой промывают сначала 500 мл воды, затем 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 500 г сульфата натрия, фильтруют через хлопковый фильтр и подвергают разгонке при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат: гексан 1:4 по объему, получая 25,3 г (0,031 молей) соединения 16 (Rf = 0,60 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/) с выходом 94%.

Соединение 16 (25,3 г, 0,031 молей) растворяют в пробирке из полипропилена на 250 мл в 100 мл ацетонитрила. К полученному раствору добавляют при комнатной температуре и перемешивании магнитной мешалкой 100 мл 4М раствора соляной кислоты (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в ацетонитриле. Спустя 30 мин реакцию гасят добавлением 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 500 мл хлороформа. Органический слой промывают сначала 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100 г сульфата натрия, фильтруют через хлопковый фильтр и подвергают разгонке при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 2:3 по объему, получая 19,9 г (0,029 молей) соединения 17 (Rf = 0,53 /этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с выходом 91%.

Соединение 12 (20,0 г, 50,1 ммолей) растворяют в безводном дихлорметане (500,0 мл) при 0^oC и последовательно добавляют к полученному раствору 19,4 г (52,7 ммолей) соединения 86 (см. ниже), 20,8 г (100,9 ммолей) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 120 мл (0,98 ммолей) 4-диметиламинопиридина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь разбавляют 500 мл гексана, фильтруют через стеклянный фильтр через 100 г "Целит-545" и промывают твердый остаток 100 мл гексана. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре и полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:3 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 35,0 г (47,0 ммолей) соединений 18 (Rf = 0,54/ этилацетат:гексан, 1:4 по объему/) с выходом 93%.

Раствор соединения 18 (35,0 г, 47,0 ммолей) в смеси 240 мл ледяной уксусной кислоты и 60 мл воды перемешивают магнитной мешалкой в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, и неочищенный продукт подвергают азеотропной перегонке с тремя порциями по 50 мл толуола. Продукт подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем (3,0 кг), элюируя сначала смесью гексан:диэтиловый эфир (продукт фирмы "Мелинкродт Кемикал Компани", Сент-Луис, Миссури), 1:1 по объему), а затем этилацетатом, получая 29,3 г (41,6 ммолей) соединения 19 (Rf = 0,62 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 89%.

Соединение 19 (4,9 г, 6,94 ммолей) растворяют в безводном толуоле (50,0 мл) и безводном пиридине (12,0 мл) при 0^oC в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 1,31 мл (12,3 ммолей) аллилхлорформиата (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Спустя 7,5 ч смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают последовательно 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь сушат над 50,0 г сульфата натрия и подвергают разгонке при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток растворяют в 10 мл дихлорметана и пропускают через колонку с силикагелем (500 г), элюируя смесью этилацетат: гексан 1: 2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт ( о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 4,2 г (5,32 ммолей) соединения 20 (Rf = 0,70 /этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) c выходом 77%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 18,26 г (0,02 ммолей) соединения 20 в 200 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 17,02 мл (0,069 ммолей) бис(аллилокси)-(диизопропиламино) фосфина (полученного в соответствии со способом, описанным Брэннуортом и Кингом, Tetraheron Lett, 30, 4219, 1989) и 14,58 г (0,208 молей ) 1H-тетразола (продукт фирмы "Амреско Кемикал Компани", Солон, Огайо) при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 1 час смесь охлаждают до -78^oC и добавляют раствор 11,95 г 3-хлорпербензойной кислоты (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в 80 мл безводного дихлорметана. Температуру реакционной смеси доводят до 0^oC и перемешивают в течении 20 мин. Реакцию гасят 50 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия и перемешивают еще 10 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 500 мл дихлорметана. Органический слой промывают сначала 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 200 мг сульфата натрия, отгоняют растворители при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 17,64 г (0,0186 молей) соединения 21 (Rf = 0,32 /этилацетат:гексан 1:2 по объему/) c выходом 80,5%.

Соединение 21 (35,0 г, 0,0369 молей) растворяют в 40 мл трет-бутилового спирта (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и 40 мл концентрата фосфатоного буфера с рН=7,0 (продукт фирмы "Фишер Сайентифик Компани") и 200 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 33 г (0,145 молей) 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Реакционную смесь перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакцию гасят 200 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия (продукт фирмы "Фишер Сайентифик Компани"), выливают в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 1 л хлороформа. Органический слой промывают сначала 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 500 г сульфата натрия, отгоняют растворители при пониженном давлении при комнатной температуре. Смесь подвергают очистке на колонке с силикагелем (3,0 кг), элюируя смесью дихлорметан:метиловый спирт, 90:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографиии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 27,5 (0,0344 молей) соединения 22 (Rf = 0,57 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 94%.

К раствору соединения 22 (52,8 г, 0,066 молей) в 1,32 л трихлорацетонитрила добавляют при перемешивании механической мешалкой 53,0 г (0,163 молей) карбоната цезия (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 8 ч смесь фильтруют через "Целит-545", промывают 500 мл дихлорметана и отгоняют растворитель при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (3,0 кг), элюируя смесью дихлорметан:диэтиловый эфир, 95:5 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 30,0 г (0,03 молей) соединения 23A (альфа-изомер) (Rf = 0,79 /дихлорметан:диэтиловый эфир, 9:1 по объему/) и 10,0 г соединения 23B (бета-изомер (Rf = 0,76 /дихлорметан: диэтиловый эфир, 9: 1 по объему/). Соединение 23A вновь вводят в описанную выше реакцию, и после очистки получают вторую часть соединения 23A. Обе части объединяют, получая всего 32,2 (0,034 молей) чистого соединения 23A с выходом 52%.

Смесь соединения 23A (6,0 г, 6,3 ммолей) и соединения 17 (4,5 г, 6,5 ммолей) сушат в вакууме в течение 14 ч и растворяют в 100 мл безводного дихлорметана. К полученной смеси добавляют 10 г порошка молекулярных сит AW-300 (высушенных прокаливанием в вакууме) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждают до -23^oC и добавляют 9,45 мл (1,89 ммолей) 0,2 М раствора эфирата трехфтористого бора в дихлорметане (полученного в результате растворения 0,25 мл (2,03 ммолей) эфирата трехфтористого бора в 10 мл безводного дихлорметана и перемешивания с 200 мг порошка молекулярных сит AW-300 в течение 1 ч при комнатной температуре) в течение 6 ч с использованием шприца. Реакцию гасят посредством 30 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, разбавляют 500 мл дихлорметана и фильтруют через 50 г "Целит-545". Фильтрат промывают сначала 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 200 мл воды и наконец 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; фильтрат сушат над 300г сульфата натрия, фильтруют через хлопковый фильтр и разгоняют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (1,0 кг), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1: 3 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные аналогов методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре получают 5,42 г (3,67 молей) соединения 24 (Rf = 0,34 /этилацетат : гексан 1:2 по объему/) с выходом 59%.

Соединение 24 (2,11 г, 1,43 ммолей) растворяют в безводном дихлорметане (22,0 мл) и добавляют 1,9 г комплекса трисбензолтиолата олова (II) с триэтиламином (полученного согласно способу Барта с сотр.). Полученную смесь перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре в атмосфере азота в отсутствии света. Результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (гексан: этилацетат, 1:1 по объему) свидетельствуют об израсходовании исходного продукта. Реакционную смесь загружают непосредственно в колонку с силикагелем (200 г), элюируя вначале смесью гексан:этилацетат 4:1 по объему с целью удаления побочных продуктов, а затем 200 мл этилацетата. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 0,91 г (1,34 ммолей) соединения 25 (Rf = 0,34/этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с выходом 93,5%.

Соединение 25 (1,91 г, 1,34 ммолей) растворяют в безводном дихлорметане (10,0 мл) и добавляют при комнатной температуре 1,7 г (4,65 ммолей) соединения С6 (см. ниже) и 1,98 г (9.60 ммолей) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Спустя 14 ч результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (гексан: этилацетат, 1:1 по объему) свидетельствуют о завершении реакции. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и фильтруют через 10 г "Целит-545", твердый продукт промывают 20 мл этилацетата и подвергают разгонке фильтрат при пониженном давлении при комнатной температуре, получая в результате сиропообразный остаток. Сироп растворяют в 5 мл дихлорметана, загружают в колонку с силикагелем (100 г), элюируя вначале смесью гексан:этилацетат 2:1 по объему, а затем смесью гексан: этилацетат 1: 1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 2,0 г (0,95 ммолей) соединения 26 (Rf = 0,5/ этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с выходом 71%.

Соединение 26 (817,0 мг, 0,386 ммолей) смешивают с 13,5 мл дихлорметана, 1,4 мл трет-бутилового спирта и 1,4 мл концентрат фосфатного буфера с pH= 7,0. К полученной смеси добавляют 439 мг (1,9 ммолей) 2,3-дихлор-5,5 дициан-1,4-бензохинона. Получающуюся смесь перемешивают магнитной мешалкой в атмосфере азота в темноте до тех пор, пока результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан: метиловый спирт, 95:5 по объему) не свидетельствуют о полном израсходовании исходного продукта (что имеет место примерно через 4,5 ч). Реакцию гасят посредством 10 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, разбавляют 100 мл дихлорметана и выливают в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через хлопковый фильтр. Неочищенную реакцию смесь загружают непосредственно в колонку с силикагелем (100 г), элюируя смесью дихлорметана: метиловый спирт, 95:5 по объему, получая 606 мг (0,35 ммолей) соединения 27 (Rf = 0,42 / дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 91%.

С целью получения аналога липида A B-274-32 осуществляют снятие защиты у соединения 27 в соответствии со способом, описанным ниже для соединения 31, и свободную кислоту вводят в реакцию с 1 - лизином в соответствии со способом, описанным ниже для аналога B-214-32.

К раствору соединения 27 (408,4 мг, 0,237 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (5,0 мл) медленно добавляют при -78^oC в атмосфере азота при перемешивании 0,256 мл (0,262 ммолей) 0,99 М раствор н-бутиллития (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в гексане. Спустя 5 мин к смеси добавляют 0,71 мл (0,355 ммолей) 0,5 М раствора диаллилхлорфосфата (полученного согласно способу Хаякава с сотр.) в безводном толуоле. Полученную смесь нагревают до 0^oC, перемешивают в течение 15 мин, и гасят реакцию посредством 1 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь выливают в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органический слой промывают сначала 20 мл насыщенного водного раствора бикарбонат натрия, затем 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50 г сульфата натрия, фильтруют через хлопковый фильтр и отгоняют растворитель при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), элюируя смесь дихлорметан:этилацетат 1: 1 по объему, получая 298,2 мг (0,158 ммолей) соединения 28 (Rf = 0,38 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 66,8%.

С целью получения аналогов липида A B-231-31 и B-231-32 осуществляют снятие защиты у соединения 28 в соответствии со способом, описанным ниже для соединения 31. Аналог липида A B-231-32 получают посредством реакции свободной кислоты с L-лизином в соответствии со способом, описанным ниже для аналога B-214-32. Аналог липида A B-214-32. Аналог липида A B-231-31 получают посредством реакции свободной кислоты с ТРИС в соответствии со способом, описанным ниже для аналога B-214-31.

Методика (а). 389,0 мг (0,92 ммолей) 1,1,1-трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(IH)-она (полученного согласно способу Десса и Мартина, J. Org. Chem. 48, 4156, 1983) растворяют в 9,1 мл безводного дихлорметана и добавляют 600 мг порошка молекулярных сит 4А (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"), высушенных при прокаливании. К реакционной смеси медленно добавляют при 0^oC в атмосфере аргона раствор 287,2 мг (0,15 ммолей) соединения 28, растворенного в 2,9 мл дихлорметана. Спустя 2 ч к реакционной смеси медленно добавляют 5 мл (0,50 ммолей) 0,1 М раствора 1,1,1-трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-она в дихлорметане и перемешивают реакционную смесь в течение дополнительных 2 ч. Затем полученную смесь разбавляют 10 мл диэтилового эфира и добавляют к ней 20 мл смеси 1:1 по объему 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия и добавляют насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют 100 мл дихлорметана, органический слой промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50 г сульфата натрия, и отгоняют растворитель при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подергается очистке на 6 пластинках 0,5 мм для препаративной тонкослойной хроматографии (продукт фирмы "Е.М. Сайенс", Гиббстаун, шт. Нью-Джерси), используя для элюирования смесь дихлорметана: метиловый спирт 95:5 по объему. Полосы продукта элюируют из силикагеля этилацетатом, получая 110,0 мг (0,058 молей) соединения 29 (Rf = 0,59 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 38,2% и 120,0 мг (0,064 ммолей) соединения 30 (Rf = 0,53 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 42%.

С целью получения аналога липида A B-218-31 и B-218-32 осуществляют снятие защиты у соединения 29 в соответствии со способом, описанным ниже для соединения 31. Аналог липида A B-218-32 получают посредством реакции свободной кислоты с 1-линзином в соответствии со способом, описанным ниже для аналога B-214-32. Аналог липида A B-218-31 получают посредством реакции свободной кислоты с ТРИС в соответствии со способом, описанным ниже для аналога B-214-31.

Соединение 30 (332,0 мг, 0,176 ммолей) растворяют в 40 мл смеси безводного тетрагидрофурана с 96%-ной муравьиной кислотой (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани", 10: 1 по объему) в атмосфере азота в темноте. К полученному раствору добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (O) (2,07 г, 1,76 ммолей) (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и трифенилфосфин (1,45 г, 5,28 ммолей, продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворители отгоняют при пониженном давлении при комнатной температуре и полученный остаток подвергают трехкратной азеотропной перегонке с 5 мл толуола. Остаток вновь растворяют в 10 мл метилового спирта и пропускают через раствор газообразный сероводород в течение 5 мин. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении при комнатной температуре. Неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с ДЭ-целлюлозой (100 г, продукт фирмы "Сигма Кемикал Компани", Сент-Луис, шт. Миссури), элюируя солевым градиентом от 0 до 0,1 М растворов ацетата аммония в смеси с метиловым спиртом и хлороформом 3:2:1 по объему. Фракции, содержащие продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии), объединяют и добавляют равный объем хлороформа. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая продукт в виде соли аммония. Указанный продукт растворяют в 100 мл воды и удаляют лиофилизацией избыток ацетата аммония. Полученный продукт представляет собой аналог липида A B-214-33.

Лиофилизированный продукт переводят в свободную кислоту в результате пропускания через колонку с смесь-целлюлозой (продукт фирмы "Сигма Кемикал Компани", Сент-Луис, шт. Миссури), элюируя смесью метиловый спирт : хлороформом: вода 3:2:1 по объему. Раствор продукта в виде свободной кислоты разгоняют досуха при пониженном давлении при комнатной температуре до постоянного веса.

Затем полученный продукт растворяют в 5 мл метилового спирта и добавляют к нему 73 мг (0,49 ммолей) 1-лизина (продукт фирмы "Сигма" марки "для клеточных культур") в 5,0 мл воды. Полученную смесь разгоняют досуха при пониженном давлении при комнатной температуре, полученный продукт вновь растворяют в 300 мл не содержащей пирогенных добавок деиенизированной воды, фильтруют через тефлоновый фильтр для ЖХВД с размером пор 0,2 мкм (фирма "Рэйнин Инструментс", Уоберн Массачусетс) и лиофилизируют с получением 256,7 мг (0,124 ммолей) солей солит тетрализина (т.е. соединения 31; Rf = 0,64 /хлороформ: метиловый спирт: ледяная уксусная кислота:вода, 125:75:10:20 по объему) в виде белого гигроскопичного пенообразного вещества с выходом 71%. Этот продукт (соединение 31) представляет собой аналоги липида A B-214-32.

Аналоги липида A B-215-31 получают в результате реакции полученной ранее свободной кислоты с трис(оксиметил)аминометаном (продукт фирмы "Сигма"). Образующуюся смесь подвергают разгонке досуха при пониженном давлении при комнатной температуре; полученный продукт вновь растворяют в не содержащей пирогенных добавок деионизированной воде, фильтруют через тефлоновый фильтр для ЖХВД с размером пор 0,2 мкм (фирма "Рэйнин Инструментс", Уоберн, Массачусетс) и лиофилизируют с получением соли трис(оксиметил)аминометана, B-214-31.

Соединение 25 (3,90 г, 2,74 ммолей) растворяют в 40 мл безводного дихлорметана при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 3,6 г (10,9 ммолей) соединения C8 (см. ниже) и 4,50 г (21,9 ммолей) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь оставляют на 14 ч, по истечении которых результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (гексан:этилацетат, 1:1 по объему) свидетельствуют о завершении реакции. Реакционную смесь разбавляют 100 мл гексана и фильтруют через 20 г "Целит-545"; твердый продукт промывают 100 мл этилацетат и подвергают разгонке фильтрат при пониженном давлении при комнатной температуре, получая в результате сиропообразный остаток. Сироп растворяют в 5 мл дихлорметана, загружают в колонку с силикагелем (400 г), элюируя вначале смесью гексана:этилацетат 4:1 по объему, а затем смесью гексан: этилацетат 1:1 по объему, получая в результате 3,36 г (1,64 ммолей) соединения 32 (Rf = 0,51 /этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с выходом 60%.

Соединение 32 (3,46 г, 1,69 ммолей) растворяют в 35 мл дихлорметана и 3,5 ил трет-бутилового спирта. К полученному раствору добавляют вначале 3,5 мл концентрата фосфатного буфера с pH = 7,0, а затем 957,0 мг (4,2 ммолей) 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона. Получающуюся гетерогенную смесь перемешивают магнитной мешалкой в атмосфере азота в темноте в течение примерно 12 ч или до тех пор, пока результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метиловый спирт, 19:1 по объему) не свидетельствуют о полном израсходовании исходного продукта. Реакцию гасят посредством 30 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, разбавляют 200 мл дихлорметана и выливают в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100 г сульфата натрия и фильтруют через хлопковый фильтр. Неочищенную реакционную смесь загружают непосредственно в колонку с силикагелем (400 г), элюируя градиентными смесями дихлорметан:метиловый спирт, 99: 1 - 50:1 - 19:1 - 4:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 2,8 г. (1,47 ммолей) соединения 33 (Rf = 0,32/ дихлорметан:метиловый спирт, 19:1 по объему/) с выходом 87%.

К раствору соединения 33 (716,4 мг, 0,377 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (71,0 мл) медленно добавляют при -78^oC в атмосфере азота при перемешивании 377 мкл (0,415 ммолей) 1,1 М раствора н-бутиллития (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в гексане. Спустя 5 мин к смеси добавляют 1,13 мл (0,566 ммолей) 0,5 М раствора диаллилхлорфосфата в безводном толуоле. Полученную смесь нагревают до 0^oC, перемешивают в течение дополнительных 10 мин и гасят реакцию посредством 716,0 мкл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь выливают в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 500 мл дихлорметана. Органический слой промывают сначала 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 300 г сульфата натрия, фильтруют через хлопковый фильтр и отгоняют растворитель при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), элюируя смесь толуол:этилацетат 3:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 450,4 мг (0,219 ммолей) соединения 34 (Rf = 50 / дихлорметан:метиловый спирт, 19:1 по объему/) с выходом 58%.

Методика (b). Соединение 34 (810,0 мг, 0,40 ммолей) растворяют в безводном ацетонитриле (10,0 мл) и добавляют 1 мл воды. К полученному раствору добавляют вначале 693,0 мг (3,20 ммолей) красного окисла ртути (II) (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"), затем 434,4 мг (1,60 ммолей) хлорида ртути (II) (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"), и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота вт течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 20 мл метилового спирта; пропускают через нее в течение 5 мин газообразный сероводород и фильтруют раствор через силикагель (10 г), предварительно обработанной смесью дихлорметан:метиловый спирт, 4,1 по объему. Фильтрат подвергают разгонке досуха при пониженном давлении при комнатной температуре и подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), элюируя вначале гексан диэтиловый эфир 7:4 по объему, а затем смесью дихлорметан: метиловый спирт 4: 1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализы методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 539,0 мг (0,287 ммолей) соединения 30 (Rf = 0,53 /дихлорметан: метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 72%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 9 (380,0 г, 1,3 моля), растворенного в N,N-диметилформамиде (1,5 л) вначале добавляют 227,0 г (3,25 моля) имидазола при 0^oC в атмосфере азота, а затем - 263,0 г (1,7 моля) трет-бутилдиметилсилилхлорида. Раствор перемешивают в течение 1,5 ч., разбавляют 2 л этилацетата и выливают в 2 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и промывают сначала 2,0 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 2,0 л воды, и, наконец, 1,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над 500 г сульфата натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и подвергают разгонке при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (4,0 кг), элюируя смесью этилацетат: гексан: 1: 4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 411,0 г (1,0 моль) соединения 36 /этилацетат:гексан, 1,4 по объему/ с выходом 78%.

К раствору соединения 36 (411,0 г, 1,0 моля), растворенного в метиловом спирте (8,0 л) добавляют 50,0 мл 25%-ного (вес/объем) раствора метилата натрия в метиловом спирте и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют 1,0 насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 8,0 этилацетата. Органический слой отделяют и промывают сначала 1,0 л воды, затем 1,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 1,5 кг сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с силикагелем (4,0 кг), элюируя градиентными смесями гексан:этилацетат, натрия от 5,1, затем беря 4: 1, 3: 1 и наконец 2:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии), при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 339,8 г (0,95 молей) соединения 37 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/ с выходом 93%.

К раствору соединения 37 (0,5 г, 1,4 ммоля), растворенного в безводного дихлорметана (10,0 мл) последовательно добавляют : 0,38 г (1,4 ммоля) соединения 46 (см. ниже), 0,35 г (1,7 ммоля) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 1,8 г (0,02 ммоля) 4-диметиламинопиридина при перемешивании магнитной мешалкой при 0^oC. Реакционную смесь дополнительно перемешивают 3 ч., разбавляют 20,0 мл гексана и фильтруют через 5 г "Целит-545". Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, а остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:7 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 0,63 г (1,02 ммоля) соединения 38 (Rf = 0,64 /этилацетат:гексан, 1:4 по объему/) с выходом 73%.

Соединение 38 (0,63 г, 1,02 ммоля) растворяют в 8,0 мл ледяной уксусной кислоты и 2,0 мл воды при перемешивании магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре и подвергают трехкратной азеотропной перегонке с порциями по 10 мл толуола. Остаток подвергают очистке колонке с силикагелем (100 г), элюируя смесью этилацетат: гексан 1:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 0,57 г (0,99 ммоля) соединения 39 (Rf = 0,22 /этилацетат: гексан, 1,2 по объему/) с выходом 98%.

Смесь соединения 23A (113,4 мг, 0,134 ммолей) и соединения 39 (321,5 мг, 0,61 ммолей) сушат в вакууме в течение 14 часов и растворяют в 10,0 мл безводного толуола. К полученной смеси добавляют 300,0 мг порошка молекулярных сит AW-300 (высушенных прокаливанием в вакууме) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. в атмосфере аргона на магнитной мешалке. Затем смесь охлаждают до -35^oC и добавляют 8,0 мл (0,32 ммолей), 0,04 М раствора эфирата трехфтористого бора в толуоле (полученного в результате растворения 200 мкл (1,6 ммолей) эфирата трехфтористого бора в 40 мл безводного и перемешивания с 200 мл порошка молекулярных сит AW-300 в течение 1 ч. при комнатной температуре) в течение 2,5 ч. с использованием шприца. Реакцию гасят посредством 10 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, разбавляют 100 мл дихлорметана и фильтруют через 20 г "Целит-545". Фильтрат промывают сначала 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 100 мл воды и наконец 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; сушат над 50 г сульфат натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100,0 г), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 119,1 мг (0,094 молей) соединения 40 (Rf = 0,44 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/) с выходом 70%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 40 (110,0 мг, 0,09 ммолей), растворенного в 1,0 мл безводного толуола и 33,0 мкл (0,34 ммолей) безводного пиридина, добавляют при 0^oC по каплям 68,0 мкл (0,13 ммолей) 1,93 М раствора фосгена в толуоле, и перемешивают реакционную смесь в течение дополнительных 15 мин. К полученному раствору добавляют по каплям 100 мкл (1,47 ммолей) аллилового спирта, перемешивают реакционную смесь в течение еще 30 мин, после чего реакцию гасят посредством введения при 0^oC мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагируют 100 мл этилацетата, органический слой промывают 10,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 25 г сульфата натрия, фильтрую через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:3 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 75,0 мг (0,06 ммолей) соединения 41 (Rf = 0,75 /этилацетат: гексан, 1:3 по объему/) с выходом 64%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 41 (75,0 мг, 0,056 ммолей), растворенного в 4,0 мл безводного дихлорметана добавляют 250,0 мг (0,45 ммолей) комплекса трисбензолтиолата олова (II) с триэтиламином и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в отсутствии света до тех пор, пока результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (гексан:этилацетат, 1:1 объему) не свидетельствуют об израсходовании исходного продукта (т.е. в течение 2 ч). Реакционную смесь загружают непосредственно в колонку с силикагелем (10,0 г), элюируя вначале смесью гексан:этилацетат 4:1 по объему, а затем этилацетатом. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализы методом тонкослойной хроматографии) в течение 30 мин, при пониженном давлении при комнатной температуре сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 30 мин, получают 64,4 мг (0,05 ммолей) соединения 42 (Rf = 0,57 /этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с выходом 90%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой при 0^oC раствору соединения 42 (64,4 мг, 0,05 ммолей) в безводном дихлорометане (3,0 мл) добавляют 67,0 мг (0,28 ммолей) соединения D2 и 70,0 мг (0,34 ммолей) 1,3-дициклогексиларбодиимида. Спустя 1 ч, когда результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (гексан: этилацетат, 1: 1 по объему) свидетельствуют о завершении реакции, реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и фильтруют через 10 г "Целит-545; Полученный твердый продукт промывают 20 мл этилацетата и концентрируют фильтрат при пониженном давлении при комнатной температуре, получая в результате сиропообразный остаток. Сироп растворяют в 1 мл дихлорметане, загружают в колонку с силикагелем (10,0 г), элюируя вначале смесью гексан: этилацетат 9: 1 по объему, а затем смесью гексан:этилацетат 1:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 87,0 мг (0,04 ммолей) соединения 43 (Rf = 0,95 / этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с выходом 85%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой 2 М раствору фтористого водорода в ацетонитриле (12,0 мл), помещенному в тефлоновый реактор, добавляют при комнатной температуре 70,0 мг (0,036 ммолей) соединения 43, растворенного в 5,0 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают в течение еще 14 ч, разбавляют 20,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 100,0 мл дихлорметана. Органический слой отделяют и промывают сначала 20 мл воды, затем 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над 25,0 г сульфата натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан: метиловый спирт 98^oC2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 60,3 мг (0,035 ммолей) соединения 44 (Rf = 0,78, дихлорметан:метиловый спирт 98:2 по объему) с выходом 97%.

С целью получения аналога липида A В-276-32 осуществляют снятие защиты у соединения 44 в соответствии со способом, описанным выше для соединения 31, и свободную кислоту вводят в реакцию с L-лизном в соответствии со способом, описанным выше для аналога В-214-32.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 65,0 мг (0,038 ммолей) соединения 44 в 5,0 безводного дихлорметана добавляют 70,0 мг (0,28 ммолей) биз(аллилокси) (диизопропиламино) фосфина и 70,0 мг (1,0 ммоль) IH-тетразола при 0^oC в атмосфере азота. Смесь прогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до -78^oC и добавляют раствор 11,95 мг (0,12 ммолей) 3-хлорпербензойной кислоты, растворенной в 80 мл безводного дихлорметана. Температуру реакционной смеси доводят до 0^oС и перемешивают в течение дополнительных 20 мин, после чего добавляют 10,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную реакционную смесь экстрагируют 100 мл дихлорметана; органический слой отделяют и промывают сначала 10,0 мл воды, затем над 25,0 г сульфата натрия. Из высушенного продукта отгоняют растворители при пониженном давлении при комнатной температуре, а остаток подвергают очистке на колонке силикагелем (10,0 г), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи при пониженном давлении при комнатной температуре получают 53,0 мг (0,028 ммолей) соединения 30 (Rf = 0,29 /этилацетата: гексан, 1:1 по объему/) с выходом 74%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 19,0 г (0,05 ммолей) соединения 37 в 65 мл безводного дихлорметана добавляют при 0^oC в атмосфере азота 2,75 г (0,11 молей) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Смесь перемешивают вначале 5 мин. при 0^oC, затем 15 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют в атмосфере аргона по каплям через шприц в течение промежутка времени в 2 ч раствор 20,5 г (0,06 молей) соединения A10, растворенного в 30 мл безводного дихлорметана. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0^oC и добавляют по каплям 5,0 мл метилового спирта, избыток непрореагировавшего гидрида натрия; смесь разбавляют 300 мл дихлорметана и промывают сначала 300,0 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, затем 300,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой отделяют, сушат над 100,0 г сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая сиропообразный продукт. Этот сироп подвергают очистке на колоне с силикагелем (2,0 кг), элюируя градиентными смесями этилацетат : гексан от 1:12, затем 1:9, 1:8 и 1:5 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи при пониженном давлении при комнатной температуре получают 20,1 г (0,04 ммолей) соединения 45 (Rf = 0,53 / этилацетат : гексан, 1:4 по объему/) с выходом 68%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 45 (13,69 г, 26,5 ммолей) и соединения В4 (см. ниже, 6,3 г, 31,8 ммолей), растворенным в безводном дихлорметане (76,0 мл), добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 11,0 г (53,0 ммолей) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. К полученной смеси добавляют 5,26 мл (0,26 ммоля) 0,5 М раствора 4-диметиламинопиридина в безводного дихлорметане в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре: фильтруют через 100,0 г "Целит-545"; полученный твердый продукт промывают 20 мл этилацетата. Объединенные фильтрат и промывной раствор этилацетата концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, после чего неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью гексан:этилацетат 9:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащий продукт (о чем свидетельствуют данные анализа при комнатной температуре и сушки в течение ночи при пониженном давлении при комнатной температуре получают 17,4 мг (25,1 ммолей) соединения 46 (Rf = 0,80 /этилацетат:гексан, 1:4 по объему/) с выходом 94%.

Раствор соединения 46 (17,4 г, 25,0 ммоля), растворенного в 100,0 мл смеси 8:1 по объему ледяной уксусной кислоты и воды, например, нагревают при 60^oC при перемешивании магнитной мешалкой в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении при 40^oC и неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя градиентными смесями этилацетата : гексан от 1:6 до 1:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 15,0 г (22,9 ммоля) соединения 47 (Rf = 0,13 /этилацетат:гексан, 1:4 по объему/ с выходом 91%.

К перемешиванию магнитной мешалкой соединению 47 (8, 85 г, 12,7 ммолей), растворенному в смеси безводного толуола и безводного пиридина добавляют при 0^oC в атмосфере азота по каплям в течение 30 мин 1,75 мл (16,5 ммолей) аллилхлорформиата. Полученную реакционную смесь разбавляют 300 мл этилацетата, промывают сначала 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 100 мл воды и затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100 г сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток растворяют в 10 мл дихлорметана, загружают в колонку с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:9 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 8,1 г (10,9 ммоля) соединения 48.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 1,6 г (2,06 ммолей) соединения 48 в 10,0 мл безводного дихлорметана добавляют сначала 757,0 мг (3,1 ммолей) бис(аллилокси)(диизопропиламино) фосфина, а затем 650,0 мг (9,3 ммоль) 1Н-тетразола при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 10 мин. реакционную смесью охлаждают до -78^oC и добавляют по каплям в течение 10 мин раствор 550,0 мг (2,2 ммолей) 55%-ного 3-хлорпербензойной кислоты, растворенной в 5,0 безводного дихлорметана. Реакцию гасят при -78^oC посредством добавления 50,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную реакционную смесь экстрагируют 200 мл дихлорметана; органический слой и промывают сначала 50,0 мл воды, затем 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над 50,0 г сульфата натрия. После концентрации при пониженном давлении при комнатной температуре получают неочищенный продукт, который подвергают очистке на колонке с силикагелем (300,0 г), элюируя смесью этилацетат: гексан 1:4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи получают 1,7 г (1,8 ммолей) соединения 49.

К перемешиваемому магнитной мешалкой 6М раствору фтористого водорода в ацетонитриле (70,0 мл), помещенному в тефлоновый реактор, добавляют при комнатной температуре 10,5 г (11,6 ммолей) соединения 49, растворенного в 10,0 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 18 часов, выливают в 400,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при 0^oC, и экстрагируют 500,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают сначала 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой затем сушат над 250,0 г сульфата натрия, фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесью гексан:этилацетат 3:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) пониженном давлении при комнатной температуре и сушке в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 7,9 г (10,1 ммолей) соединения 50.

К раствору соединения 50 (1,1 г, 1,4 ммолей) в 10,0 мл трихлорацетонитрила добавляют при перемешивании механической мешалкой 2,6 г (8,0 ммолей) карбоната цезия при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 2 ч смесь фильтруют через стеклянный фильтр через 25,0 г "Целит-545", отфильтрованный твердый остаток промывают 100 мл дихлорметана и концентрируют объединенный фильтрат и промывной раствор при пониженном давлении при комнатной температуре. Неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с силикагелем (20,0 г), элюируя смесью дихлорметан:диэтиловый эфир, 19:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 600,7 мг (0,65 ммолей) соединения 51A (альфа-изомер) и 500,0 мг соединения 51B (бета-изомер) с общим выходом 85%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 45 (13,8 г, 26,8 ммолей), растворенного в 100,0 мл смеси безводного толуола и безводного пиридина добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям в течение 30 мин 21,0 мл (40,2 ммолей) 1,93 М э-ра фосгена в толуоле, перемешивают реакционную смесь в течение дополнительных 15 мин, добавляют 16,1 мл (214,4 ммолей) аллилового спирта и перемешивают смесь в течение еще 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический экстрат промывают сначала 200 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над 200 г сульфата натрия. Высушенный органический слой фильтруют через стеклянный фильтр и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный неочищенный продукт растворяют в 10 мл дихлорметана, и загружают в колонку с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:9 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 15,6 г (26,1 ммоля) соединения 52 с выходом 97%.

Раствор соединения 52 (15,6 г, 26,1 ммоля), растворенного в 50,0 мл ледяной уксусной кислоты и 2,0 мл воды, перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре и подвергают трехкратной азеотропной перегонке с порциями по 10 мл толуола. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (1,0 кг), элюируя двумя градиентными смесями: сначала этилацетат: гексан 1:2 по объему, затем этилацетатом. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 12,1 (21,6 ммоля) соединения 53 с выходом 83%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 53 (10,3 г, 18,5 ммоля), растворенного в безводного дихлорметане (400 мл) при 0^oC в атмосфере азота, вначале добавляют 2,9 (42,6 ммоля) имидазола, а затем - 3,6 г (24,1 ммоля) трет-бутилдиметилсилилхлорида. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 13 ч. Реакционную смесь выливают в 1 л насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 1 дихлорметана. Органический слой промывают сначала 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 200 мл воды, и наконец 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Промытый органический слой сушат над 300 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесью этилацетат: гексан 1:8 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 10,6 г (15,8 ммоль) соединения 54 (Rf = 0,70 /этилацетат: гексан, 1:4 по объему/ с выходом 85%.

К перемешиваемому механической мешалкой раствору соединения 54 (8,9 г, 13,2 ммолей), растворенного в 270,0 мл безводного толуола и 4,2 мл безводного пиридина, медленно добавляют при 0^oC в атмосфере азота в течение 10 мин 10,2 мл (26,4 ммолей) 1,93 М раствора фосгена в толуоле и перемешивают реакционную смесь в течение дополнительных 15 мин. Спустя 20 мин к полученному раствору добавляют в течение 5 мин 8,0 мл (105,6 ммолей) аллилового спирта, перемешивают реакционную смесь в течение еще 15 мин. Реакцию гасят посредством введения 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, разбавляют 1,0 этилацетата, органический слой отделяют и промывают сначала 500,0 мл воды, затем 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 500 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесью этилацетата:гексан 1:9 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 9,5 г (12,5 ммолей) соединения 55 (Rf = 0,68 /этилацетат:гексан, 1:9 по объему/) с выходом 95%.

В тефлоновом реакторе на 1,0 л растворяют соединение 55 (5,8 г, 7,6 ммолей) в 200 мл дихлорметана. К полученному раствору, перемешиваемому магнитной мешалкой, добавляют при комнатной температуре 150 мл 1 М раствора фтористоводородной кислоты в ацетонитриле (12,0 мл). Спустя 7 ч. реакционную смесь гасят, выливая ее в 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при 0^oC и экстрагируют 500,0 мл дихлорметана. Органический слой отделяют и промывают сначала 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 300,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (600 г), элюируя смесью этилацетат: гексан, 1: 4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 4,5 мг (6,7 ммолей) соединения 56 (Rf = 0,33, этилацетат:гексан, 1:4 по объему) с выходом 88%.

Гетерогенную смесь 8,0 г (12,2 ммоля) соединения 47, 11,3 г (48,8 ммолей) окисла серебра (1) (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") и 120,0 мл (1,92 моля) метилиодида (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") перемешивают в темноте механической мешалкой при 39^oC в течение 12 ч. в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через 100,0 г "Целит-545": твердый продукт промывают 200 мл этилацетата. Объединенный фильтрат и промывной раствор концентрируют при пониженном давлении при 4^oC, получая неочищенный продукт, который затем растворяют в 50,0 мл дихлорметана и охлаждают до 0^oC. К охлажденной реакционной смеси добавляют сразу сначала 1,0 г (14,69 ммолей) имидазола, а затем в течение 5 мин, - трет-бутилхлордифенилсилан. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение еще 1 ч., гасят 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 500 мл дихлорметана. Органический слой промывают сначала 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 300 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), элюируя смесью этилацетат:гексан 1: 9 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 6,85 г (10,2 ммоль) соединения 57A (Rf = 0,63 /дихлорметан: диэтиловый эфир, 19:1 по объему/ с выходом 84% и 1,11 г (1,22 ммоль) соединения 57B (Rf = 0,90 /дихлорметан:диэтиловый эфир, 19:1 по объему/ с выходом 10%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 8,7 г (0,013 ммолей) соединения 57A, растворенного в 46 мл безводного дихлорметана добавляют 4,8 мл (0,02 ммолей) бис(аллилокси)-(диизопропиламино) фосфина и 4,1 г (0,06 молей) IH-тетразола при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 5 мин. смесь охлаждают до -78^oC и добавляют раствор 3,35 г (0,02 моля) 55%-ного раствора 3-хлорбензойной кислоты в 37 мл безводного дихлорметана по каплям в течение 10 мин. Реакцию гасят при -78^oC добавление 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную реакционную смесь экстрагируют 500 мл дихлорметана и перемешивают органический слой сначала 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и сушат над 300 г сульфата натрия. После концентрации при пониженном давлении при комнатной температуре получают неочищенный продукт, который подвергают очистке на колонке с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан 1:6 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в вакууме в течение ночи при комнатной температуре получают 8,8 г (0,011 молей) соединения 58 (Rf = 0,28 /этилацетат:гексан, 1:4 по объему/) с выходом 85%.

К 80 мл перемешиваемого магнитной мешалкой 6 М раствору фтористого водорода в ацетонитриле, помещенному в тефлоновый реактор, добавляют при комнатной температуре 8,8 г (10,6 ммолей) соединения 58, растворенного в течение еще 9 часов, выливают в 200,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при 0^oC и экстрагируют 300,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают 100,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (1,0 кг), элюируя смесью гексан:этилацетат, 1:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 5,7 г (7,95 ммолей) соединения 59 (Rf = 0,37, дихлорметан:метиловый спирт 95:5 по объему) с выходом 75%.

К перемешиваемому механической мешалкой раствору соединения 59 (10,32 г, 14,5 ммолей) в 200,0 мл трихлорацетонитрила добавляют 8,80 г (63,7 ммоля) карбоната калия при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 20 мин. смесь фильтруют через 100 г "Целит-545" и промывают отфильтрованный твердый остаток 100 мл дихлорметана; объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с силикагелем (10,0 г), элюируя смесью этилацетат:гексан 1: 1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 11,1 г (12,9 ммолей) соединения 60 B (бета-изомер) и соединения 60A (альфа-изомер) (Rf = 0,61 и 0,53 /этилацетат: гексан, 1:1 по объему/) с общим выходом 89%.

Смесь соединения 51A (465,0 мг, 0,498 ммолей) и соединения 17 (374,0 мг, 0,541 ммолей) сушат в вакууме в течение 14 часов и растворяют в 10,0 мл безводного дихлорметана. К полученной смеси добавляют 800,0 мг порошка молекулярных сит AW-300, высушенных прокаливанием в вакууме. Полученную смесь перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в атмосфере аргона, охлаждают до -23^oC и медленно добавляют 740 мкл (0,147 ммолей) 0,2 М раствора эфирата трехфтористого бора в безводном дихлорметане (полученного в результате растворения 250 мкл (2,03 ммолей) эфирата трехфтористого бора в 10 мл безводного дихлорметана и перемешивают с 200 мг порошка молекулярных сит AW-300 в течение 1 ч. при комнатной температуре) в течение 1 ч. Реакцию гасят посредством 5,0 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, разбавляют 100 мл дихлорметана и фильтруют через 10 г "Целит-545". Фильтрат промывают сначала 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 50 мл воды и наконец 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; фильтрат сушат над 25,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), при элюировании смесью этилацетат:гексан 1:3 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 430 мг (0,292 ммолей) соединения 62 (Rf = 0,2 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/) с выходом 60%.

Смесь соединения 23 A (250,0 мг, 0,265 ммолей) и соединения 14 (205,0 мг, 0,265 ммолей) сушат в вакууме в течение 14 ч и растворяют в 15,0 мл безводного дихлорметана. К полученной смеси добавляют 600,0 мг порошка молекулярных сит AW-300, высушенных прокаливанием в вакууме и перемешивают полученную смесь на магнитной мешалке в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждают до -23^oC и медленно добавляют 400 мкм (0,265 ммолей) 0,2 М раствора эфирата трехфтористого бора в безводном дихлорметане (полученного в результате растворения 250 мкл (2,03 ммолей) эфирата трехфтористого бора в 10 мл безводного дихлорметана и перемешивания с 200 мг порошка молекулярных сит AW-300 в течение 1 ч при комнатной температуре) в течение 30 мин. Реакцию гасят посредством 5,0 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, разбавляют 100 мл дихлорметана и фильтруют через 10 г "Целит-545". Фильтрат промывают сначала 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 50 мл воды и наконец 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; фильтр сушат над 25,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (200 г), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1:3 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре и сушки в течение носи в вакууме получают 210 мл (0,152 ммолей) соединения 63 (Rf = 0,23 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/) с выходом 62%.

Смесь соединения 51 A (601,4 мг, 0,636 ммолей) и соединения 39 (769,3 мг, 1,38 ммолей) сушат в вакууме в течение 14 ч и растворяют в 40,0 мл безводного дихлорметана. К полученной смеси добавляют 1,0 порошка молекулярных сит AW-300, высушенных прокаливанием в вакууме. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч на магнитной мешалке при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем охлаждают до -35^oC и медленно добавляют 10,0 мл (0,190 ммолей) 0,02 М раствора эфирата трехфтористого бора в безводном дихлорметане (полученного в результате растворения 250 мкл (2,03 ммолей) эфирата трехфтористого бора в 10 мл безводного дихлорметана, разбавления полученной смеси 91,5 мл безводного толуола и перемешивания с 200 мг порошка молекулярных сит AW-300 в течение 1 ч при комнатной температуре) в течение 1,5 ч. Реакцию гасят посредством 10,0 насыщенного водного бикарбоната натрия, разбавляют 200 мл дихлорметана и фильтруют через 10 г "Целит-545". Фильтрат промывают сначала 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 50 мл воды и наконец 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; фильтрат сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100 г), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1: 2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 297,5 мг (0,152 ммолей) соединения 64 (Rf = 0,42 /дихлорметан:диэтиловый эфир, 9:1 по объему/) с выходом 34%.

Смесь соединения 60 (смесь альфа- и бета-изомеров) (7,35 г, 8,5 ммолей) и соединения 56 (5,0 г, 7,4 ммолей) сушат в вакууме в течение 14 ч и растворяют в 200,0 мл безводного дихлорметана. К полученной смеси добавляют 8,2 г порошка молекулярных сит AW-300, предварительно высушенных прокаливанием в вакууме. Полученную смесь перемешивают на магнитной мешалке в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем охлаждают до -35^oC и медленно добавляют 8,7 мл (0,50 ммолей) 0,05 М раствора триметилсилилтрифторметансульфоната (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") (полученного в результате растворения 310 мкл (2,03 ммолей) триметилсилилтрифторметансульфоната в 40 мл безводного дихлорметана и перемешивания с 1,0 порошка молекулярных сит AW-300 в течение 1 ч при комнатной температуре) в течение 8 ч. Реакцию гасят посредством 100,0 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, разбавляют 500 мл дихлорметана и фильтруют через 50 г "Целит-545". Фильтрат промывают сначала 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 100 мл воды и наконец 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; сушат над 100,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (200 г), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1: 4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении и комнатной температуре и сушки в течение ночи в вакууме при комнатной температуре получают 8,1 г (0,006 ммолей) соединения 65 (Rf = 0,42 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/) с выходом 82%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 65 (1,99 г, 1,48 ммолей), растворенного в 10,0 мл безводного дихлорметана, добавляют 250,0 мг (0,45 ммолей) комплекса трисбензолитолата олова (II) с триэтиламином и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в отсутствии света в течение 30 мин, по истечению которых результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (гексан:этилацетат, 1:1 по объему) свидетельствуют о израсходовании исходного продукта. Реакционную смесь загружают непосредственно в колонку с силикагелем (10,0 г), элюируя в начале смесью гексан:этилацетат 4:1 по объему с целью удаления побочных продуктов, а затем этилацетатом. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) в течение 30 мин при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 30 мин получают частично очищенное соединение 66 (1,72 г; 1,33 ммолей; Rf = 0,48 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему), пригодное для последующего использования в реакции, с выходом 90%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой соединения 66 (1,72 г, 1,33 ммолей) в безводном дихлорметане (10,0 мл) добавляют при 0^oC 1,1 г (4,44 ммолей) соединения D2 (см. ниже) и 1,83 г (8,80 ммолей) 1,3-дициклогаксилкарбодиимида. Спустя 30 мин., когда результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан : метиловый спирт, 95:5 по объему) свидетельствуют о завершении реакции, реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, фильтруют через 10 г "Целит-545", твердый продукт промывают 20 мл этилацетата и концентрируют фильтрат при пониженном давлении при комнатной температуре, получая в результате сиропообразный остаток. Неочищенный сироп растворяют в 5 мл дихлорметана, загружают в колонку с силикагелем (100 г), элюируя вначале смесью гексан:этилацетат 4:1 по объему с целью удаления остатков исходных реагентов, а затем смесью гексан:этилацетата 1:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи получают 1,82 г (1,04 ммолей) соединения 67 (Rf = 0,54 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 71%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой 6М раствору фтористого водорода в ацетонитриле (0,8 мл), помещенному в тефлоновый реактор, добавляют при комнатной температуре 390,0 мг (0,224 ммолей) соединения 67, растворенного в 0,5 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, разбавляют 20,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 100,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают вначале 20,0 мл воды, затем 10,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 25,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (50,0 г), элюируя смесью дихлорметан:метиловый спирт, 98:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в вакууме в течение ночи при комнатной температуре получают 325,0 мг (0,20 ммолей) соединения 68 (Rf = 0,52, дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему) с выходом 89%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 50,0 мг (0,03 ммолей) соединения 68, растворенного в 1,0 мл безводного дихлорметана добавляют вначале 11,3 мг (0,045 ммолей) бис(аллилокси) (диизопропиламино) фосфина, а затем 9,4 мг (0,135 ммолей) 1H-тетразола при 0^oC в атмосфере азота. Реакционную смесь прогревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до -78^oC и добавляют раствор 9,4 мг (0,036 ммоля) 3-хлорпербензойной кислоты в 100 мкл дихлорметана по каплям и перемешивают смесь в течение дополнительных 20 мин. К реакционной смеси добавляют 0,5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 10,0 мл дихлорметана. Органический слой отделяют и перемешивают сначала 10,0 мл воды, затем 5,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и сушат над 5,0 г. сульфата натрия. После концентрирования при пониженном давлении при комнатной температуре получают неочищенный продукт, который подвергают очистке на колонке с силикагелем (10,0 г), элюируя смесью этилацетат:хлороформ 1:1 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течение 1 ч в вакууме при комнатной температуре получают 41,7 мг (0,023 ммолей) соединения 69 (Rf = 0,40 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 78%.

К раствору соединения 69 (130,0 мг, 0,072 ммолей), растворенного в 10,0 мл смеси тетрагидрофурана с 96%-ной муравьиной кислотой (10:1 по объему) в атмосфере азота в отсутствии света добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (O) (843,0 г, 0,72 ммолей) и трифенилфосфин (575,0 г, 2,19 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток смешивают с 5,0 мл толуола и разгоняют при пониженном давлении при комнатной температуре с получением густой пасты, которую переводят в суспензию в 10,0 мл метилового спирта, и пропускают через нее газообразный сероводород в течение нескольких минут. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении при комнатной температуре, а неочищенный продукт извлекают 10,0 мл смеси метиловый спирт:хлороформ:вода, 3:2:1 по объему, и фильтруют через тефлоновый фильтр для ЖХВД (0,2 микрона) (фирма "Рейнин Инструмент"). Фильтрат подвергают очистке на колонке с ДЭ-целлюлозой (100 г, продукт "Сигма Кемикал Компани"), элюируя 2,0 л смеси метиловый спирт:хлороформ:вода, 3:2:1 по объему, используя линейный солевой градиент от 0 до 0,1 М растворов ацетата аммония. Очищенные фракции, содержащие продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) объединяют и добавляют равный объем хлороформа. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая продукт в виде соли аммония. Указанный продукт растворяют в 100 мл воды и лиофилизируют для удаления избытка ацетата аммония. Лиофилизированный продукт переводят в суспензию в 40,0 мл воды, перемешивают с 6,0 г смолы "Челес-100" (натриевая форма, продукт фирмы "Био-Рад Лаборатриз", Херкьюлес, Калифорния), пропускают через колонку с 10,0 г смолы "Челес-100" (натриевая форма) и элюируют 20,0 мл воды. Раствор фильтруют через тефлоновый фильтр для ЖХВД (0,2 микрона) (фирма "Рейнин Инструмент"), получая 98,0 мг (0,063 ммоля) тетра-соли аммония, т.е. соединения 70 Rf = 0,60 (хлороформ:метиловый спирт: ледяная уксусная кислота:вода, 125:75:10:20 по объему) в виде белого гигроскопичного пенообразного вещества с выходом 87%.

Соединение 70 представляет собой аналог липида A В-531-35. Аналог липида A В-531-32 получают в результате реакции полученного аналога в форме свободной кислоты с L-лизином в соответствии с описанным ранее способом для соединения 31 и аналога В-214-32.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 66 (510,0 мг, 0,358 ммолей) в безводном дихлорметане (6,0 мл) добавляют при 0^oC 245,0 мг (0,895 ммолей) соединения Е3 (см. ниже) и 740,0 мг (1,79 ммолей) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Спустя 30 мин, когда результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан: метиловый спирт, 95:5 по объему) свидетельствуют о завершении реакции, реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетат, фильтруют через 10 г "Целит-545", твердый продукт промывают 20 мл этилацетат и концентрируют фильтрат при пониженном давлении при комнатной температуре, получая в результате сиропообразный остаток. Неочищенный сироп растворяют в 5 мл дихлорметана, загружают в колонку с силикагелем (100 г), элюируя вначале смесью гексан: этилацетат 3:1 по объему с целью удаления остатков исходных реагентов, а затем смесью гексан:этилацетат 1:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в вакууме при комнатной температуре в течение ночи получают 447,0 мг (0,24 ммолей) соединения 71 (Rf = 0,40 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 67%.

К перемешиваемому магнитной мешалкой 6М раствору фтористого водорода в ацетонитриле (6,0 мл), помещенному в тефлоновый реактор, добавляют при комнатной температуре 447,0 мг (0,24 ммолей) соединения 71, растворенного в 2,3 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч разбавляют 20,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 100,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают вначале 20,0 мл воды, затем 10,0 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 25,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Остаток подвергают очистке на колонке с силикагелем (100,0 г), элюируя смесью дихлорметан:метиловый спирт, 100:4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом, тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 404,0 мг (0,23 ммолей) соединения 72 (Rf = 0,37, дихлорметан:метиловый спирт 95:5 по объему) с выходом 96%.

К раствору соединения 72 (20,0 мл, 0,011 ммолей) в 1,0 мл безводного тетрагидрофурана медленно добавляют при -78^oC при перемешивании в атмосфере азота 12,5 мкл (0,012 ммолей) 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Спустя 5 мин к смеси добавляют 34,0 мкл (0,017 ммолей) 0,5 М раствора диаллилхлорфосфата в безводном толуоле и перемешивают в течение 10 мин. Смесь нагревают до 0^oC, перемешивают в течение 10 мин. Смесь нагревают до 0^oC, перемешивают в течение дополнительных 10 мин и гасят посредством 40 мкл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь выливают в 10,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 50,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают 10,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия: сушат над 30,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный остаток продукт пропускают через колонку с силикагелем (10,0 г) элюируя смесью дихлорметан: метиловый спирт 100:4 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре получают 15,0 мг (0,008 ммолей) соединения 73 (Rf = 0,29, дихлорметан: метиловый спирт 95:5 по объему) с выходом 69%.

Соединение 24 (51,5 мг, 0,035 ммолей) растворяют в 1,0 мл дихлорметана, 1,0 мл трет-бутилового спирта и 1,0 мл концентрата фосфатного буфера с pH = 7,0. К полученной гетерогенной смеси добавляют 100,0 мг (0,43 ммолей) 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона. Получающуюся смесь перемешивают магнитной мешалкой в атмосфере азота в темноте до тех пор, пока результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (гексан: этилацетат, 1:2 по объему) не свидетельствуют о полном израсходовании исходного продукта (спустя примерно 4 ч). В этом момент реакцию гасят посредством 2 мл 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, разбавляют 10,0 мл дихлорметана и выливают в 5,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают 5,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 5,0 г сульфата натрия и фильтруют. Неочищенную реакционную смесь загружают непосредственно в колонку с силикагелем (10,0 г), элюируя смесью дихлорметан: метиловый спирт, 98:2 по объему. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в вакууме при комнатной температуре в течение ночи получают 40,0 мг (0,03 ммолей) соединения 74 (Rf = 0,36 /гексан:этилацетат, 2:1 по объему/) с выходом 87%.

К раствору соединения 74 (93,6 мг, 0,07 ммолей) в 1,0 мл трихлорацетонитрила добавляют при перемешивании механической мешалкой 58,0 мг (0,175 ммолей) карбоната цезия при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя 1 ч смесь фильтруют через 5,0 г "Целит-545", отфильтрованный твердый остаток промывают 10 мл дихлорметана и концентрируют объединенный фильтрат при пониженном давлении при комнатной температуре. Неочищенный продукт подвергают очистке на колонке с силикагелем (10,0 г), элюируя сначала смесью дихлорметана: диэтиловый эфир, 9:1 по объему с целью удаления примесей, связанных с используемыми реактивами, а затем этилацетатом. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии), при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в течении ночи в вакууме при комнатной температуре получают 43,2 мг (0,029 ммолей) соединения 75 (Rf = 0,29, дихлорметан:диэтиловый эфир 9:1 по объему) с выходом 42%.

.

К раствору соединения 75 (68,2 мг, 0,046 ммолей) и 19,0 мкл (0,092 ммолей) триаллилфосфина (продукт фирмы "Альфа Продактс"), растворенного в 2,0 мл безводного дихлорметана добавляют при 0^oC в атмосфере азота 11,0 мкл триметилсилилтрифторметансульфоната. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь гасят 1,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 50,0 мл дихлормената. Органический слой сушат над 30,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Полученный остаток продукта подвергают очистке на колонке с силикагелем (25,0 г), элюируя смесью гексан:этилацетат 4:1 по объему. После отгонки растворителя из фракции, содержащей продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкостенной хроматографии), получают 37,0 мг (0,025 ммолей) соединения 76 (Rf = 0,45, гексан:этилацетат 2:1 по объему) с выходом 30%.

.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 76(37,0 мг, 0,025 ммолей), растворимого в 0,5 мл безводного дихлорметана, добавляют 42,0 мг (0,076 ммолей) комплекса трис-бензолтиолата олова (II) с триэтиламином и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в темноте в течение 30 мин, по истечении которых результаты анализа методом тонкостенной хроматографии (дихлорметан: метиловый эфир, 95:5 по объему) свидетельствуют о израсходовании исходного продукта. Реакционную смесь загружают в колонку с силикагелем (5,0 г), элюируя сначала смесью гексан: этилацетат 4: 1 по объему с целью удаления побочных продуктов, а затем 100%-ным этилацетатом. После отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкостенной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 30 мин получают 31,9 мг (0,023 ммолей) частично очищенного соединения 77 (Rf = 0,42 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/), пригодное для последующего использования в синтезе, с выходом 90%.

.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору соединения 77 (31,9 мг, 0,23 ммолей) в безводном дихлорметане (0,5 мл) добавляют при 0^oC 18,0 мг (0,92 ммолей) соединения D2 (см. ниже) и 23,0 мг (1,38 ммолей) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Спустя 30 мин, когда результаты анализа методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему) свидетельствует о завершении реакции, реакционную смесь разбавляют 10 мл этилацетата, фильтруют через 1,0 г "Целит-545", полученный твердый продукт промывают 5,0 мл этилацетата и концентрируют фильтрат при пониженном давлении при комнатной температуре, получая в результате сиропообразный остаток. Неочищенный сироп растворяют в 1,0 мл дихлорметана, загружают в колонку с силикагелем (10,0 г), элюируя вначале смесью гексан:этилацетат 4:1 по объему с целью удаления остатков исходных реагентов, а затем гексан:этилацетат 1:2 по объему. После отгонки растворителя их фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа тонкослойной хроматографии) при пониженном давлении при комнатной температуре и сушки при комнатной температуре в течение ночи 15,1 г (1,04 ммолей) соединения 78 (Rf = 0,48 /дихлорметан:метиловый спирт, 95:5 по объему/) с выходом 32%.

С целью получения анализа липида A B-380-32 осуществляют снятие защиты у соединения 78 в соответствии со способом, описанным выше для соединения 31, и свободную кислоту вводят в реакцию с L-лизином в соответствии со способом, описанным выше для аналога B-214-32.

.

К смеси соединения 10b (1,13 г, 2,58 ммолей) и 500 мкл (0,45 ммолей) аллилового спирта, растворенной в 1,0 г тонкоизмельченного порошка в молекулярных сит AW-300. После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре смесь охлаждают до -78^oC и добавляют в течение 1 ч. 15,0 мл 0,02 М раствора триметилсилилтрифторметансульфоната в дихлорметане. Реакцию гасят посредством 10,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 100,0 мл дихлорметана. Органический слой сушат над 25,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. После очистке на колонке с силикагелем (100 г), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1:4 по объему, и отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт (о чем свидетельствуют данные анализа методом тонкослойной хроматографии) получают 380 мг (0,85 ммолей) соединения 79b(_j=0,58 /этилацетат: гексан, 1: 3 по объему/) с выходом 33% и 143 мг (0,34 ммолей) соединения 79a (Rf = 0,54 /этилацетат:гексан, 1:3 по объему/) с выходом 13%.

.

К раствору 3,25 г (17,2 ммолей) соединения 79 а в 220,0 мл смеси ацетон: вода (10:1 по объему) добавляют 6,0 г (51,2 ммолей) 4-метилморфолин-N-оксида (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"), а затем 20,0 мг (0,08 ммолей) тетраокиси осмия (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 суток при комнатной температуре в отсутствии света. Реакцию затем гасят посредством добавления 100,0 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, перемешивают в течение еще 1 ч. и экстрагируют 200,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают сначала 100,0 мл воды, затем 100,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая неочищенный продукт.

Неочищенный продукт растворяют в 200,0 мл смеси метилового спирта и воды (1: 1 по объему). К полученному раствору добавляют 6,0 г (28,1 ммолей) периодата натрия (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") при 0^oC и интенсивном перемешивании. Спустя 1 ч. реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Органический слой промывают сначала 100,0 мл ненасыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, вновь получая неочищенный продукт в виде желтоватого масла.

Неочищенный продукт растворяют в 50,0 мл метилового спирта, охлаждают до 0^oC и добавляют 1,5 г (39,7 ммолей) боргидрида натрия (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани") в виде отдельных порций. Спустя 1 ч. реакционную смесь гасят добавлением 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 200,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 20,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая неочищенный продукт в виде желтовато-коричневого масла.

Неочищенный продукт растворяют в 50,0 мл метилового спирта и добавляют 100 мкл (25% вес. %) метилата натрия, боргидрида натрия. Спустя 2,5 суток реакционную смесь гасят добавлением 50,0 мл ненасыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 200,0 мл дихлорметана. Органический слой промывают 50,0 мл ненасыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая неочищенный продукт. В результате очистки продукта на колонке с силикагелем (100 г), при элюировании смесь этилацетат: гексан 1:1 по объему, получают 3,0 г (9,06 ммолей) соединения 80 (Rf = 0,27 /этилацетат:гексан, 1:1 по объему/) с общим выходом 53%.

.

К раствору соединения 80(1,0 г, 3,02 ммоля), растворенного в 10,0 мл безводного дихлорметана вначале добавляют 411 мг (6,04 ммоля) имидазола при 0^oC, а затем - 0,55 г (3,62 ммоля) трет-бутилдиметилсилилхлорида. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасят 10,0 насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 100,0 мл этилацетата. Органический слой сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла.

Неочищенный продукт растворяют в 30,0 мл безводного дихлорметана, охлаждают до 0^oC и добавляют 0,97 г (3,63 ммолей) соединения 46, а затем вводят 0,75 г (3.63 ммолей) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 20 мг (163,7 ммолей) 4-диметиламинопиридина. Спустя 2 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 2 ч, гасят добавлением 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 100,0 мл дихлорметана. Органический слой сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая масло. В результате очистки масла на колонке с силикагелем (100,0 г), при элюировании смесью этилацетат:гексан 1:6 по объему, и отгонки растворителя из фракций, содержащих продукт получают 1,25 г (1,90 ммолей) соединения 81 (Rf = 0,88 /этилацетат: гексан, 1:2 по объему/) с общим выходом 63%.

К раствору соединения 81 (11,2 мг, 17,0 ммолей), растворенного в 4,0 мл безводного тетрагидрофурана вначале добавляют при комнатной температуре 10 мкл (173 мкмоля) уксусной кислоты, а затем - 20 мг (76,5 мкмоля) твердого тетрабутиламмонийфторида (продукт фирмы "Олдрич Кемикал Компани"). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч, а затем гасят 2,0 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют т50,0 мл этилацетата. Органически слой промывают 20,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 10,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре с получением 8,1 мг (14,9 мкмолей) соединения 82 (Rf = 0,28 /этилацетат:гексан, 1:2 по объему/) с выходом 87%.

К раствору 8,1 мг (14,9 мкмолей) соединения 82, растворенного в 1,0 мл безводного дихлорметана добавляют при 0^oC сначала 7,4 мг (20,2 мкмолей) бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфина, а затем 6,5 мг (92,8 мкмолей) 1H-тетразола. Спустя 30 мин реакционную смесь нагревают при комнатной температуре и добавляют дополнительное количество 7,4 мг (30,2 мкмолей) бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфина, и перемешивают реакционную смесь в течение дополнительных 30 мин. Затем смесь охлаждают до -78^oC и добавляют раствор 6,6 мг (38,2 мкмолей) 3-хлорпербензойной кислоты, растворенной в 300,0 мкл безводного дихлорметана. Реакционную смесь гасят посредством добавления 2,0 мл смеси 1:1 по объему насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную реакционную смесь нагревают при комнатной температуре и экстрагируют 10,0 мл дихлорметана. Органический экстракт промывают 5,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над 5,0 г сульфата натрия. После фильтрования и концентрации высушенного экстракта при пониженном давлении при комнатной температуре получают 8,9 мг (12,6 мкмолей) соединения 83 (Rf = 0,28 /этилацетат:гексан, 1:1 по объему/ с выходом 85%.

Раствор соединения 83 (0,82 г, 1,165 ммоля), растворенного в 100 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды 1:1 по объему, перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре; полученное масло растворяют в 50,0 мл толуола и сушат посредством азеотропной отгонки добавленного толуола при пониженном давлении при комнатной температуре.

Неочищенное масло растворяют в 20,0 мл безводного дихлорметана, охлаждают до 0^oC и добавляют 1,0 г (14,7 ммолей) имидазола, а затем вводят 0,2 г (1,3 ммоля) трет-бутилдиметилсилихлорида. После перемешивании в течение 30 мин реакционную смесь гасят добавлением 20,0 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют 100,0 мл этилацетата. Органический слой сушат над 20,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая неочищенный продукт в виде масла. В результате очистки масла на колонке с силикагелем (100,0 г), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1:2 по объему, и отгонки при пониженном давлении при комнатной температуре растворителя из фракций, содержащих продукт, получают 0,65 г (0,835 ммолей) соединения 84 с выходом 72%.

Раствор соединения 84 (0,58 г, 0,764 ммолей), растворенного в 10,0 мл безводного толуола охлаждают до 0^oC и добавляют последовательно 10 мл (12,4 ммолей) безводного пиридина и 1,0 мл (1,93 ммолей) 1,93 М раствора фосгена в толуоле. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют 400,0 мкл (5,88 ммолей) аллилового спирта. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 5,0 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем смесь экстрагируют 50,0 мл дихлорметана, органический слой промывают сначала 10,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 10,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая 0,7 г (0,81 ммолей) соединения 55 (Rf = 0,85 /дихлорметан:диэтиловый эфир, 4:1 по объему/).

К раствору соединения 85 (0,60 г, 0,696 ммолей), растворенного в 5,0 мл безводного дихлорметана, добавляют 0,5 г (1,1 ммолей) комплекса трис-бензолтиолата олова (II) с триэтиламином. После перемешивания в течение 5 мин добавляют дополнительное количество 0,5 г (1,1 ммолей) комплекса трис-бензолтиолата олова (II) с триэтиламином и перемешивают в течение дополнительных 5 мин. Реакционную смесь загружают непосредственно в колонку с силикагелем (20,0 г), элюируя вначале смесью гексан:этилацетат 4:1 по объему, а затем смесью метиловый спирт:дихлорметан, 1:19 по объему, получая неочищенный амин.

Неочищенный амин растворяют в 3,0 мл безводного дихлорметана, охлаждают до 0^oC и добавляют 290,0 мг (0,872 ммолей) соединения С8, а затем вводят 200,0 мг (0,969 ммоля) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Спустя 1 ч реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение дополнительных 2 ч, разбавляют 10,0 мл гексана, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре, получая продукт в виде масла. В результате очистки масла на колонке с силикагелем (100,0 г), при элюировании смесью этилацетат: гексан 1:8 по объему, получают 380 мг (0,330 ммолей) соединения 86.

К раствору 3,0 мл 6M фтористого водорода в 30 мл ацетонитрила, содержащемуся в реакторе из тефлона, при 0^oC по каплям добавляют раствор 300,5 мг (0,261 ммоль) соединения 86 в 2,0 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают в 100,) мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют его 100,) мл дихлорметана. Органические слои промывают 50,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над 10,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре до маслообразного остатка. Очистка хроматографированием на силикагелевой колонке при элюировании смесью гексан:этилацетат (1:1 по объему) дает 200 мг (0,193 ммоль) соединения 87.

Соединения 88 и 89 синтезируют в соответствии с общими способами, описанными выше для синтеза соединений 33 и 34.

К перемешиваемой при комнатной температуре суспензии соединения 89 (102,5 мг, 48,6 мкмоль) в смеси ацетонитрила (1,5 мл) и воды (100 мл) добавляют оксид ртути (11) и 96 мг, 443 мкмоль) и двухлористую ртуть (61 мг, 224 мкмоль). Спустя 1 ч смесь разбавляют смесью метанол:дихлорметан (состава 1:1 по объему), вызывая выпадение осадка. Смесь фильтруют через Celit e 545, собирают фильтрат, и в течение 1 ч барботируют через него сероводород. Смесь снова фильтруют, соединенные фильтраты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении в масло. Это масло очищают непосредственно пропуская его через колонку с силикагелем (10,0 г) при элюировании смесью метанол:хлороформ (1:19 по объему), и затем хроматографируя на второй колонке с силикагелем (10,0 г) при элюировании смесью гексан:этилацетат (1:4 по объему). Получают 54,5 мг (28,3 мкмоль) соединения 90.

Соединение 90 (37,5 мг, 19,5 мкмоль) растворяют в темноте, в атмосфере аргона, в смеси тетрагидрофуран: 96%-ная муравьиная кислота (10:1 по объему), и добавляют к полученному раствору тетракис(трифенилфосфин)палладий (O) и трифенилфосфин. Реакцию проводят так, как это описано выше для соединения 30 (методика а), получая 15,0 мг (9,91 мкмоль) соединения 91 в форме свободной кислоты. Для получения аналога В377-34 липида A, по методике, описанной выше для аналога В214-32 проводят реакцию соединения 91 с L-лизином.

Сначала в стандартных условиях проводят ацилирование соединения 54, используя смесь уксусной ангидрид:пиридин (1:1 по объему) и каталитическое количество 4-диметиламино-пиридина, реакцию проводят при комнатной температуре. После упаривания избытка ацилирующих реагентов в вакууме при комнатной температуре получают неочищенный продукт, ацилированный в положение 4. Этот продукт используют в последующих превращениях без дополнительной очистки.

Неочищенный продукт, ацилированный в положении 4, подвергают синтетическим превращениям и очистке, описанным выше для превращения соединения 55 и 56, и получают соединение 92 (Rf : 0,23 гексан:этилацетата, 4:1 по объему).

Соединение 47 метилируют и обрабатывают, как описано выше, за исключением того, что в качестве силилирующего реагента используют трет-бутилхлордиметилсилан. Затем 2,2 г (2,8 ммоль) выделенного 4-метиллированного 6-силилированного продукта растворяют в 20,0 мл смеси ацетон-вода (9^oC1) по объему). К этой смеси добавляют 0,7 г (5,7 ммоль) 4-метилфорфолин-N-оксида и 10,0 мг (0,04 ммоль) тетраокиси осмия, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Реакцию прекращают добавлением 100,0 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, и экстрагируют полученную смесь 100,0 мл дихлорметана. Органический слой сушат над 20,0 г сульфата натрия и упаривают при комнатной температуре при пониженном давлении, получая неочищенный продукт.

Полученный на предыдущей стадии неочищенный продукт растворяют в 20,0 мл метанола и перемешивают с 2,0 карбоната калия в течение 25 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 100,0 мл дихлорметана, фильтруют через 10,0 г Celite и промывают 100,0 мл 0,1 N соляной кислоты. Органический слой промывают 25,0 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над 30,0 сульфата натрия и концентрируют при комнатной температуре при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Этот продукт очищают на 200,0 г силикагеля, элюируя смесью гексан:этилацетат (9:1). Целевой продукт получают с выходом 80% (Rf: 0,46 гексан:этилацетат, 4:1 по объему). Полученный промежуточный продукт подвергают синтетическим превращениям, описанным выше для превращения соединения 45 и 52, и затем - синтетическим превращениям, описанным выше для превращения соединения 55 в 56, получают конечный целевой интермедиат - соединение 93 (Rf:0,33 гексан:этилацетат, 4:1 по объему).

3,4,6-триацетоксигалактозу (Пфанстиегль Лабз., Инк), подвергают синтетическим процедурам, описанным выше для превращения соединения 7 в 9. Затем полученный продукт защищают по аномерному положению как описано выше для соединения 36. Обработку этого соединения для удаления защитных ацетатных групп из положений 3, 4 и 6 и последующую защиту положений 4 и 6 ацетонидома проводят так, как это описано выше для синтеза соединений 36 и 5, соответственно. Затем полученный продукт подвергают синтетическим превращениям, описанным выше для получения соединений 37-45, и после этого - синтетическим превращениям, описанным для получения соединений 45-54.

10,5 г (15,6 ммоль) полученного продукта растворяют в 500 мл безводного дихлорметана при комнатной температуре в атмосфере азота, и добавляют 18,6 мл (140,7 ммоль) 2,4,6-коллидина (Олдрич Кемикал Ко). Затем к смеси в течение 1,5 часов по каплям добавляют раствор 4,8 мл (36,3 ммоль) диэтиламиносератрифторида (Олдрич Кемикал Ко) в 120,0 мл безводного дихлорметана. Полученную смесь перемешивают еще 2 часа, затем "гасят" добавлением 100 мл безводного метанола. Реакционную смесь выливают в 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют 500 мл дихлорметана. Затем органический экстракт промывают 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над 100 г сульфата натрия. Неочищенный продукт очищают на 500 г силикагеля, элюируя смесью гексан:этилацетат (10:1 по объему), получают целевой продукт, фторированный в положение 4, с выходом 65% (Rf:0,77 гексан: этилацетат, 10:1 по объему).

Затем этот продукт подвергают синтетическим превращениям, описанным выше для получения соединений 55-56, получая соединение 94 (Rf:0,78 Гексан:этилацетат, 2:1 по объему) с хорошим выходом.

Соединение 95 получают из соединения 80, используя описанные выше для синтеза соединения 54 условия силилирования, с последующим алкилированием боковой цепью А10 (см. ниже) в условиях, описанных выше для синтеза соединения 45. Затем продукт алкилирования подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 80-85, а затем - превращениям, описанным выше для получения соединений 87 и 86, и получают промежуточное соединение 95 (Rf:0,09 гексан:этилацетат, 1:1 по объему).

Соединение 47 метилируют и обрабатывают, как описано выше, за исключением того, что в качестве силилирующего реагента используют трет-бутилхлордиметилсилен. Затем выделенный 4-метилированный 6-силилированный продукт подвергают превращениям, описанным выше для получения соединения 56 из 55, после чего фосфорилируют в свободное положение 6 способом, описанным выше для синтеза соединения 49. Этот продукт превращают в целевое промежуточное соединение 96 (смесь альфа и бета -изомеров) с помощью двухстадийной процедуры, описанной выше для синтеза соединений 51A и 51B (из соединения 49 через соединение 50). Соединение 96 (смесь альфа- и бета -изомеров): Rf:0,50 и 0,83 (гексан:этилацетат, 1:1 по объему).

Промежуточное соединение 97 синтезируют из соединения 47 следующим образом. Смесь 2,0 г (3,1 ммоль) соединения 47, 1,0 г измельченных в порошок молекулярных сит 300A, 300,0 мг (1,29 ммоль) (±)-10-камфорсульфоновой кислоты, 1,0 г (8,7 ммоль), гептальдегида и 6,0 мл безводного толуола перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 50,0 мл дихлорметана, промывают сначала 20,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем - 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над 30,0 г сульфата натрия, растворитель удаляют при комнатной температуре при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищают по 200,0 г силикагеля, элюируя сначала 1,0 л гексана, затем 1,0 л смеси гексан:этилацетат (99:1 по объему), и наконец - 1 л смеси гексан:этилацетат состава 97:3 (по объему). Целевой продукт получают с выходом 85%. (1,96 г, 2,6 ммоль) Rf:0,47 (гексан: этилацетат, 19:1 по объему).

Полученный выше продукт сушат в вакууме в течение ночи, затем растворяют в 10,0 мл безводного дихлорметана. К этой смеси добавляют сначала 625,0 мкл (3,9 ммоль) триэтилсилана (олдрич Кемикал Ко.), а затем - 2,8 мл (2,8 ммоль) 1,0 М раствора хлорида титана (IV) в дихлорметане (олдрич Кемикал Ко) в течение 5 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь разбавляют 50,0 мл дихлорметана и промывают сначала 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а потом о- 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над 10,0 г. сульфата натрия, при пониженном давлении удаляют растворитель (при комнатной температуре), и полученный неочищенный продукт очищают на 200 г силикагеля, элюируя смесью гексан: этилацетат 19:1 по объему). Выход целевого продукта 74% (1,4 г, 1,9 ммоль). Rf:0,14 (гексан:этилацетат, 19:1 по объему).

Этот алкилированный в положении 6 продукт подвергают серии превращений, описанных выше для трехстадийного синтеза соединений, 60A и 60B из 57A (через 58 и 59), получая соединение 97 (в виде смеси - альфа и бета -форм). Rf:0,55 и 0,67 (гексан:этилацетат, 2:1 по объему) со сравнимыми выходами.

Сначала проводят реакцию соединения 12 с соединением А25 (как описано выше для синтеза соединения 13) и полученный продукт последовательно подвергают синтетическим превращениям, описанным выше для получения соединений 13-23. Затем проводят реакцию полученного - изомерного продукта с соединением 17 (как описано выше для синтеза соединения 24), и полученный продукт подвергают серии превращений, описанных выше для получения соединений 25, 32-34, 30 (методика b), и 31. Аналог липида A В235-32 получают реакцией полученной свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога В214-32. Аналог В235-31 получают реакцией свободной кислоты с Tris как описано выше для В214-31.

Проводят реакцию соединения 12 с соединением A6 (как описано выше для синтеза соединения 18) и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 19-23. Проводят реакцию полученного альфа -изоморного продукта с соединением 17 (как описано выше для синтеза соединения 24) и полученный продукт подвергают серии превращений, описанных выше для получения соединений 25-30 (методика a) с той лишь разницей, что сначала проводят реакцию соединения 26 с одним эквивалентом защищенной аллилкарбонатом боковой цепи (полученной как описано выше для боковых цепей A4-A6 с использованием C4 в качестве исходного материала), а затем осуществляют конденсацию с C6. Полученный продукт депротектируют, как описано выше для синтеза соединения 31. Аналог В273-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога В214-32.

Проводят реакцию соединения 25 с E-2-тетрадеценовой кислотой (описано Мимурой и др. в J. Pharmacolio-Dyn 1938 6(8):527, 1983), как описано выше для синтеза соединений 26, и полученный продукт подвергают последовательности превращений, описанных выше для получения соединений 27, 28 и 31. Аналог B286-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 с начала с соединением C6, а затем с соединением H1 (см. ниже) селективной конденсацией, как описано выше для получения соединения 26, и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 27-31 (методика a), 31. Аналог B287-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Соединение H1 получают, как описано для B6, конденсируя соединение C4 с Z-7-тетрадеценовой кислотой, которую получают по общей методике, использованной для получения соединения B4.

Проводят реакцию соединения H2 (см. ниже) с соединением 17 (как описано выше для синтеза соединения 24) и полученный продукт подвергают серии синтетических превращений, описанных выше для получения соединений 25-31. Аналог B288-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Соединение H2 идентично по своему строению соединению 23A, за исключением того, что аллилокси-защищенная фосфатная группа (в 23A) заменено на аллилоксикарбонат-защищенную гидроксильную группу (в H2), соединение H2 получают по существу так же, как описано выше для соединения 23A.

Проводят реакцию соединения 12 с соединением A17 (см. ниже), как описано выше для получения соединения 18, и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 19-23. Проводят реакцию полученного альфа -изомерного продукта с соединением 17 (как описано выше для получения соединения 24) и полученный продукт подвергают последовательности превращений, описанных выше для получения соединений 25-31. Аналог B294-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 12 с соединением A17 (см. ниже), как описано для синтеза соединения 18. Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений N 19-29, после чего депротектируют так, как описано выше для соединения 31. Аналог B300-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 сначала с E-2-тетрадеценовой кислотой (описана Мимурой и др. в J. Pharmacoli o-Dyn 6(8):527, 1983), а затем с соединением C5 селективной конденсацией (как описано выше для соединений 26) и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 27, 28 и 31. Аналог B313-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 сначала с соединением H3 (селективная конденсация), а затем с соединением C6 (см. ниже) селективной конденсацией, как описано выше для синтеза соединения 26, и полученный продукт подвергают последовательным превращениям, описанным выше для соединений 27-31. Аналог B314-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Соединение H3 получают, как описано ниже для соединения B6, за исключением того, что соединение C4 конденсируют с декановой кислотой (Олдрич Кемикал Ко.).

Проводят реакцию соединения 25 с рацемической смесью E3 и E5, как описано выше для синтеза соединения 26, и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 27, 28, 31. Аналог B318-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 23A с соединением 87, как описано выше для синтеза соединения 24. Затем полученный продукт подвергают сначала превращениям, описанным выше для получения соединений 32-34, 30 (методика b), и 31 (именно в этом порядке), а потом - депротектированию, как описано выше для соединения 31. Аналог B377-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32, с той лишь разницей, что получают дилизиновую соль (а не тетрализиновую).

Проводят реакцию соединения 12 с соединением A23 (см. ниже), как описано выше для синтеза соединения 18, и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 19-23. Проводят реакцию полученного альфа -изомерного продукта с соединением 17, как описано выше для синтеза соединения 24, и продукт этой реакции подвергают серии превращений, описанных выше для синтеза соединений 32-34, 30 (методика b) и 31 (именно в указанном порядке). Аналог B379-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 с соединением А30 (см. ниже), как описано выше для соединения 26. Полученный продукт сначала подвергают серии последовательных превращений, описанных выше для получения соединений 27 и 28, а затем депротектируют, как описано выше для получения соединения 31. Аналог B385-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 с соединением A31 (см. ниже), как описано выше для соединения 26. Полученный продукт подвергают последовательным превращениям, описанным выше для получения соединений 27 и 28, после чего депротектируют, как описано выше для получения соединения 31. Аналог B387-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 сначала с соединением C8, а затем с E-тетрадеценовой кислотой (описана Мимурой и др. в J. Pharmacoli o-Dyn 6(8): 527, 1983), как описано выше для синтез соединения 26. Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным для получения соединений 27, 28, 30 (методика b) и 31. Аналог B388-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 с соединением G2, как описано выше для синтеза соединения 32. Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 33 и 34, после чего депротектируют окситиолановые группы способом, описанным для получения соединения 30 (методика b), а фосфатные и гидроксильные группы - способом, описанным для соединения 31. Аналог B398-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-327

Проводят реакцию соединения 12 с транс-2-деценовой кислотой (Ланкастер Синтесис Инк. ), как описано выше для синтеза соединения 18, и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 19-23. Затем проводят реакцию полученного альфа -изомерного продукта с соединением 17 (как описано выше для получения соединения 24), и продукт этой реакции подвергают превращению, описанному выше для синтеза соединения 25. Полученный продукт подвергают превращению, описанному выше для синтеза соединения 32, образовавшийся продукт подвергают серии превращений, описанных выше для получения соединений 33, 34 и 30 (методика b) (в указанной последовательности), и депротектируют фосфатные и гидроксильные группы, как описано выше для получения соединения 31. Аналог B400-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 12 с соединением A6 (как описано выше для синтеза соединения 18), и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 19-23. Полученному альфа -изомерному продукту дают обозначение H12A.

Проводят реакцию соединений 12 с H1 (см. получение соединения B287), как описано выше для синтеза соединения 13, и полученный продукт подвергают сначала превращениям, описанным выше для получения соединения 19, а затем - превращениям, описанным выше для получения соединений 15-17 (в указанном порядке). Полученному продукту дают обозначение H13.

Проводят реакцию между H12A и H13, как описано выше для получения соединения 24, и полученный продукт подвергают сначала превращению, описанному выше для получения соединения 25, а затем - серии превращений, описанных выше для получения соединений 32-34 (в указанной порядке). Дитиановые группы полученного продукта депротектируют, как описано выше для соединения 30 (методика b), а фосфатные и гидроксильные группы - как описано выше для синтеза соединения 31. Аналог B406-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проверяют реакцию соединения 53 с соединением 23A (как описано выше для синтеза соединения 40), и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 41-44. Полученный продукт фосфорилируют, как описано выше для получения соединения 30 (методика b), и депротектируют фосфатные и гидроксильные группы, как описано выше для получения соединения 31. Аналог B410-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 51A с соединением 39 (как описано выше для синтеза соединения 40), и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 41-44. Затем полученый продукт фосфорируют, как описано выше для получения соединения 30 (методика b), и депротектируют фосфатные и гидроксильные группы, как описано для получения соединения 31. Аналог липида A B415-32 получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 42 с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом и E7, как описано выше для получения соединения 43, и полученный продукт сначала подвергают превращению, описанному выше для получения соединения 44, затем фосфорилируют, как описано выше для получения соединения 30 (методика b), и наконец, депротектируют, как описано выше для синтеза соединения 31. Аналог липида A B425-32 получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Второстепенный продукт аномерного гликозидирования, образующейся в реакции синтеза соединения 40 (выше), последовательно подвергают превращениям, описанном выше для получения соединений 41-44. Затем фосфорилируют, как описано выше для соединения 30 (методика b), и, наконец, депротектируют, как описано выше для соединения 31. Аналог B426-32 получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 51A с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65), и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-69. Полученный продукт депротектируют, как описано для получения соединения 31. Аналог липида A B427-32 получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 56 с соединением 23A (как описано выше для синтеза соединения 24), и полученный продукт подвергают синтетическому превращению, описанному выше для получения соединения 25. Затем проводят реакцию полученного продукта со смесью соединений E3 и E5 (см. ниже), как описано выше для соединения 43. Полученный продукт подвергают синтетическим превращениям, описанным выше для получения соединения 44, фосфорилируют, как описано выше для получения соединения 28, и депротектируют, как описано для получения соединения 31. Аналог B442-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Соединения 19 подвергают тем же превращениям, которые осуществляют для синтеза соединения 58 из соединения 47. Полученный продукт депротектируют, как описано выше для соединения 22, после чего активируют, как описано выше для синтеза соединения 23A. Проводят реакцию полученного соединения с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65), и полученный в результате продукт подвергают превращению, описанному выше для получения соединения 66. Затем проводят реакцию с соединением E3 (см. ниже), как описано выше для получения соединения 67, и полученный продукт подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 68, 69, 31 (в указанном порядке). Аналог B451-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 25 с соединением E3 (как описано выше для синтеза соединения 26), и полученный продукт подвергают серии превращений, описанных выше для получения соединений 27, 28, 31 (в указанном порядке). Аналог B452-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 51A с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65), и полученный продукт подвергают синтетическому превращению, описанному выше для получения соединения 66. Затем проводят реакцию продукта этого превращения со смесью соединений E3 и E5, как описано выше для синтеза соединения 67, и полученный продукт подвергают серии превращений, описанных выше для получения соединений 68, 69, 31 (в указанном порядке). Аналог B459-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 51A с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65), и полученный продукт подвергают синтетическому превращению, описанному выше для получения соединения 66. Продукт, полученный в этом превращении, вводят в реакцию с соединением E3 (см. ниже), как описано для синтеза соединения 67, и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 68 и 69. Полученный продукт депротектируют, как описано для получения соединения 31. Аналог B460-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию соединения 51A с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 62), и полученный в результате этой реакции продукт подвергают синтетическому превращению, описанному выше для получения соединения 66. Затем проводят реакцию полученного продукта с соединением E5 (см. ниже), как описано для синтеза соединения 67, и полученный результат этой реакции продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 68 и 69. Полученный продукт депротектируют, как описано для получения соединения 31. Аналог B465-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию смеси соединений 60A и 60B с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65), и полученный в этой реакции продукт подвергают превращению, описанному выше для соединения 66. Проводя реакцию полученного продукта с соединением E3 (см. ниже), как описано для синтеза соединения 67, и полученный в этой реакции продукт подвергают серии превращений, описанных выше для получения соединений 68, 69 и 31 (в указанном порядке). Аналог B466-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Проводят реакцию смеси соединений 60A и 60B с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65), и продукт этой реакции подвергают синтетическому превращению, описанному полученного продукта с соединением 67, и продукт этой реакции подвергают серии превращений, описанных для получения соединений 68, 69 и 31 (в указанном порядке). Аналог B 477-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B 214-32.

Проводят реакцию смеси соединений 60A и 60B с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65), и полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-68. Полученный в результате этого продукта (соответствующий соединению 68 выше) депротектируют, как описано для синтеза соединения 31. Аналог B479-32 липида A получают реакцией свободной кислоты с L-лизином, как описано выше для аналога B214-32.

Соединение 52 сначала последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 46 и 47, а затем последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 57-60. Полученный в результате осуществления этих превращений продукт вводят в реакцию с соединением 56 (как описано выше синтеза соединения 65), полученный в этой реакции продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-70, получая аналог B510-35.

Аналог B464 идентичен по своему строению соединению 70, с той лишь разницей, что при получении соединения 45 используют боковую цепь, содержащую на один атом углерода больше, чем A10 модифицируют, используя октилцианид).

Проводят реакцию соединения 92 с соединением 60 (как описано выше для синтеза соединения 65). Полученный продукт последовательно подвергают синтетическим превращениям, описанным выше для получения соединений 66-70, получая аналог B718-35.

Проводят реакцию соединения 93 с соединением 60 (как описано выше для синтеза соединения 65). Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-70, получая аналог B718-35.

Проводят реакцию соединения 94 с соединением 60 (как описано выше для синтеза соединения 65). Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-70, получая аналог B737-35.

Проводят реакцию соединения 96 с соединением 60 (как описано выше для синтеза соединения 65). Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-70, получая аналог B736-35.

Проводят реакцию соединения 96 с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65). Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-70, получая аналог B725-35.

Проводят реакцию соединения 97 с соединением 56 (как описано выше для синтеза соединения 65). Полученный продукт последовательно подвергают превращениям, описанным выше для получения соединений 66-70, получая аналог B763-35.

Часть Б. Синтез боковых цепей.

К безводному тетрагидрофурану (500,0 мл) при кипячении с обратным холодильником последовательно добавляют: активизированный цинк (101,0 г, 1,54 моль, фишер Сайентифик), этилбромацетат (3,0 мл, Олдрич Кемикал Ко.) и гептилцианид (47,4 мл, 0,308 моль, Олдрич Кемикал Ко.) одной порцией. К полученной смеси по каплям в течение 3 ч добавляют 134,0 мл (1,232 моль) этилбромацетат). Смесь кипятят с обратным холодильником еще 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, и гасят медленным добавлением насыщенного водного раствора карбоната калия (160,0 мл). После 30-мин интенсивного перемешивания раствора фильтруют через 500,0 г Celite 545, получая прозрачный желтый раствор неочищенного енаминового сложного эфира. Раствор подкисляют 1,0N соляной кислоты (300,0 мл), перемешивают 3 ч, разбавляю 2,0 л гексана, и нейтрализуют добавлением 300,0 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (400,0 мл), сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на силикагелевой колонке (1,0 кг), элюируя смесью гексан: этилацетат (6: 1 по объему). Выпариванием растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом) при комнатной температуре и пониженном давлении, получают 64,0 г (0,298 моль) соединения A1 (Rf:0,7 гексан:этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 97%.

[R] -(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (653,5 мг, 1,05 ммоль, Олдрич Кемикал Ко.) и циклооктадиентилрутенийдихлорид (279,8 мг, 1,0 ммоль, Альфа Кемикал Ко. , Уорд Хилл, Массачусетс) совмещают в круглодонной колбе объемом 125 мл, снабженной запорным краном с боковой рукояткой, магнитной мешалкой и водяным холодильником, и помещенной в сухой бокс. Затем колбу извлекают из бокса и помещают в атмосферу аргона. В колбу вводят безводный толуол (40,0 мл) и триэтиламин (1,7 мл, 10,0 ммоль, Олдрич Кемикал Ко.), продутые азотом для удаления кислорода, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере аргона, в течение 15 ч. Дают темно-малиновому раствору остыть до 20^oC и образовать красный желеобразный осадок. Избыток растворителя удаляют из смеси с помощью 12-дюймовой иглы калибра 22, и удаляют остатки летучих компонентов в вакууме в течение нескольких часов (принимая особые предосторожности против попадания воздуха). Твердый красно-черный остаток растворяют в безводном, не содержащем кислороде тетрагидрофуране при перемешивании в атмосфере азота при 25^oC в течение 1 ч. Полученный прозрачный оранжево-коричневый раствор полутриэтиламинового комплекса [R] -2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1-динафтилрутенийдихлорида используют в следующей реакции непосредственно.

Соединение A1 (334,2 г, 1,15 моль) растворяют в безводном метаноле (330,0 мл) и удаляют из полученного раствора кислород путем троекратного замораживания и размораживания в вакууме с использованием жидкого азота и азотной атмосферы. К реакционному раствору шприцем добавляют полученный выше раствор катализатора - полутриэтиламинового комплекта [R]-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'- бинафтилрутенийдихлорида. Реакционную смесь закачивают в продутую аргоном 2-литровую бомбу для гидрирования, содержащую промытую метанолом ионообменную смолу Dowex 50Х8-200 H⁺ (3,0 г, Олдрич Кемикал Ко.), используя для закачки катетер, в атмосфере аргона. Бомбу заполняют газообразным водородом (Ликвид Карбоник, Теускбери, Массачусетс) до давления 100 атм, и перемешивают реакционную смесь при 25^oC в течение 66 ч. Когда давление в бомбе падает до 20 атм, избыток водорода выпускают из бомбы, реакционную смесь фильтруют в вакууме удаляют летучие вещества, и получают 334,0 г (1,15 моль) соединения A2 (Rf: 0,31 гексан: этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 99%.

Соединение A2 (89,6 г, 0,347 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (800,0 мл). К этому раствору добавляют 2,5М водный раствор гидроокиси натрия (300,0 мл, 0,75 моль), и полученную смесь интенсивно перемешивают при 25^oC в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют 1,0 л смеси диэтиловый эфир:гексан (1:1 по объему) и отделяют водный слой. Органическую фазу экстрагируют далее 200,0 мл воды, и объединенные водные фазы подкисляют 67 мл концентрированной соляной кислоты. Подкисленную смесь экстрагируют 2,0 л диэтилового эфира, экстракт промывают сначала 1,0 л воды, затем 1,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия, и сушат над 500,0 г сульфата магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное сероватое твердое вещество растворяют в 2,0 л ацетонитрила при 80^oC. Ко полученному раствору при 80^oC добавляют дициклогексиламин (80,0 мл, 0,40 моль), Олдрич Кемикал Ко. ). Смесь охлаждают до -20^oC, получая 104,7 г (0,24 моль) соединения A3 (Rf: 0,38, гексан:этилацетат:ледяная уксусная кислота, 1:1:0,1 по объему) в виде беловатых тонких игл, с выходом 71%.

Соединение A3 (104,7 г, 246,0 моль) суспендируют в этилацетате (2,0 л) к этой суспензии добавляют сначала триэтиламин (37,2 г, 369,0 ммоль), а затем - 2-бромацетофенон (48,9 г, 246,0 ммоль, одной порцией, Олдрич Кемикал Ко.): добавления осуществляют при 0^oC в атмосфере азота. Через 3 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 6 ч, фильтруют под вакуумом. Остаток промывают 400,0 мл этилацетата, фильтрат промывают сначала 500,0 мл 0,8 М соляной кислоты, затем 500 мл воды, затем 1,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и сушат над 500,0 г сульфата магния. Растворитель выпаривают при 50^oC при пониженном давлении, получая застывшее серое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из 1,1 л гексана и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50^oC, получая 81,05 г (223,9 ммоль) соединения A4 (Rf: 0,65, хлорформ:метанол 95:5 по объему) в виде беловатого твердого вещества, с выходом 91%.

Соединение A4 (20,2 г, 65,9 ммоль) при 0^oC растворяют в безводном толуоле (300,0 мл) и безводном пиридине (30,0 мл), и к этому раствору добавляют по каплям, 1,93 М раствор фосгена в толуоле (50,0 мл, 96,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 10 мин, затем по каплям добавляют аллиловый спирт (20,2 мл, 297,0 ммоль). Перемешивают еще 10 минут, затем при 0^oC останавливают реакцию добавлением 100,0 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем раствор подогревают до 25^oC и экстрагируют 1,0 л этилацетата. Органический слой промывают 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем (2,0 кг) элюируя смесью этилацетат: гексан (1: 9 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определяются тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает 16,1 г (41,2 ммоль) соединения A5 (Rf: 0,9, гексан: этилацетат, 2:1 по объему) с выходом 62%.

Соединение A5 (16,07 г, 41,17 ммоль) растворяют при 0^oC в колбе Мортона в ледяной уксусной кислоте (150,0 мл), и добавляют к раствору цинковую пыль (24,2 г, 371,0 ммоль). Раствор нагревают до 25^oC, перемешивают 1 ч, после чего фильтруют через 50,0 г Celite 545 и упаривают. Остаток очищают на силикагелевой колонке, элюируя сначала смесью этилацетат:гексан (4:1 по объему), а затем смесью метанол:хлороформ:уксусная кислота (10:40:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определяются тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает А6 (10,8 г, 39,65 ммоль, Rf: 0,34, гексан:этилацетат, 2:1 по объему) с выходом 96%.

К перемешиваемой механической мешалкой суспензии 1000,3 г (15,33 моль) активированного цинкового порошка в 2,5 л безводного тетрагидрофурана по каплям, в течение 10 минут, в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляют 56,0 мл (0,59 моль) метилбромацетата (Ланкастер Кемикал Ко., Уиндхам, Нью-Гемпшир). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (с обратным холодильником), по каплям за 5 мин добавляют 496,3 г (3,96 моль) н-гиптелцианида, а затем, также по каплям, в течение 4 ч, добавляют еще 700,0 мл (7,39 моль) метилбромацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 ч, дают остыть до комнатной температуры, медленного выливают в 3,0 л перемешиваемого насыщенного водного раствора карбоната калия, и добавляют 1,0 кг Celite 545. Гетерогенную смесь фильтруют через 200,0 г Celite 545, и промывают его четырьмя 1-л порциями этилацетата. Фильтрат разделяют, и экстрагируют водный слой двумя порциями этилацетат по 500,0 мл. Соединенные вместе органические слои промывают 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорид натрия, сушат над 2,0 кг сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный маслообразный продукт оранжевого цвета интенсивно перемешивают при комнатной температуре в двухфазной системе, состоящей из 1,5 л гексана и 500,0 мл 1,0 N водного раствора соляной кислоты, по каплям добавляя к ней в течение 40 мин 250 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания полученной гетерогенной системы в течение еще 20 минут слои разделяют и экстрагируют водный слой 200 мл порциями гексана. Соединенные органические слои промывают 500,0 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенную оранжевую жидкость перегоняют, используя щеточный роторный испаритель, при температуре бани 110^oC и давлении 1,0 мм рт. ст. Частично очищенное прозрачное желтое масло подвергают фракционной перегонке в вакууме, получая 652,8 г (3,26 моль, 82,3%, т. кип. 86-88^oC /0,4 мм рт. ст.) соединения A7 (Rf : 0,65, гексан:этилацетат, 4:1 по объему) в виде прозрачной бесцветной жидкости.

В обескислороженном сухом боксе, в 250-мл сосуде Шленка, снабженном магнитной мешалкой и холодильником, в 100,0 мл дегазированного толуола и 4,0 мл, не содержащего кислорода триэтиламина, суспендируют 1,54 г (2,47 ммоль) [R] -(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 662,0 мг (2,36 ммоль) полимера дихлор(циклоокта-1,5-диен)рутения (II). Реакционный сосуд герметизируют в инертной атмосфере, извлекают из сухого бокса, и кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона до тех пор, пока не образуется оранжевое твердое вещество (примерно 24 ч). Реакционную смесь медленно охлаждают до 0^oC (в течение 2 ч), после чего желеобразный полужидкий продукт красного цвета суспендируют в 50,0 мл сухого дегаазированного толуола. Суспензию встряхивают легкими кругообразными движениями для промывки кристаллоподобных пластинок, дают ей отстояться в течение 10 мин, и декантируют с твердого продукта избыток растворителя, используя 50-мл шприц с иглой калибра 20. Вышеописанную процедуру повторяют еще раз, после чего упаривают полученный катализатор досуха при давлении 1 мм рт.ст. в течение 2 ч. Красно-оранжевый твердый продукт суспендируют в 100,0 мл безводного, не содержащего кислорода тетрагидрофурана, и перемешивают в атмосфере аргона в течение 1 ч, за который смесь превращается в прозрачный красный раствор. Этот раствор катализатора с помощью канюли в атмосфере аргона переносят в дегазированный раствор описанного выше соединений A7.

В 2-литровой трехгорлой колбе, в атмосфере аргона, растворяют соединение A7 (365,3 г, 1,824 моль) в 500,0 мл метилового спирта марки "Для жидкостной хроматографии высокого давления", взятого из непосредственно перед этим открытой бутылки. Колбу герметизируют вакуумным переходником и двумя резиновыми прокладками, и охлаждают колбу с раствором жидким азотом до образования белого твердого вещества, во время замораживания колбу откачивают. Затем твердое вещество помещают в атмосферу аргона и нагревают до комнатной температуры с помощью фена. Эти процедуры охлаждения, откачки и нагревания повторяют трижды. После последнего цикла дегизиции добавляют хиральный катализатор в 100,0 мл безводного не содержащего кислород тетрагидрофурана, как описано выше. Полученную смесь с помощью тефлоновой канюли в атмосфере аргона переносят в реакционную бомбу объемом 2 л, содержащую 1,0 г, (5,21 ммоль) моногидрата паратолуолсульфокислоты (Олдрич Кемикал Ко.), предварительно продутую в течение 2 ч аргоном (реакционная бомба снабжена механической мешалкой и манометром). Реакционную бомбу откачивают с помощью водоструйного насоса и дважды продувают водородом под давлением 7 атм. В бомбу подают водород до давления 105 атм и перемешивают реакционную смесь в течение 72 ч, после первых 15 мин перемешивания систему снова заполняют водородом до начального давления. После поглощения 25 атм водорода из системы медленно выпускают водород и продувают ее аргоном (трижды). Метанольный раствор упаривают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в этилацетате и перемешивают в течение 15 мин с 300,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяют, органический слой промывают 100,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток очищают на 2,5 кг силикагеля, элюируя сначала смесью 32,0 л гексана, затем 8,0 л смеси гексан:этилацетат (19:1 по объему), затем 16,0 л смеси гексан:этилацетат (9:1 по объему) и, наконец, 8,0 л смеси гексан:этилацетат (3:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 325,0 г (1,61 моль, выход 88,1%, энантиомерный избыток 98%) соединения A8 (Rf: 0,46, гексан:этилацетат, 3:1 по объему) в виде прозрачного бесцветного масла.

К перемешиваемой суспензии 31,5 г (0,83 моль) литийалюминийгидрида (Олдрич) в 500,0 г безводного диэтилового эфира, при 0^oC в атмосфере азота по каплям в течение 3,5 ч добавляют 159,0 г (0,78 моль) соединения A8 в 200,0 г безводного диэтилового эфира. После перемешивания в течение еще 15 мин при комнатной температуре, полностью прореагировавшую реакционную смесь охлаждают до 0^oC и гасят, добавляя по каплям 1,0 л 1,0N водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего добавляют 200,0 мл концентрированной соляной кислоты. Образовавшиеся прозрачные слои разделяют, и водный слой трижды экстрагируют 300 мл порциями диэтилового эфира. Объединенные экстракты промывают сначала 200,0 мл воды, а затем 200,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водные слои снова трижды экстрагируют 300-мл порциями хлороформа. Объединенные органические слои сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре, получая прозрачное желтое масло. Неочищенный продукт очищают на 500,0 г силикагеля, элюируя сначала 5,0 л смеси гексан:этилацетат (9:1 по объему) затем 20,0 л смеси гексан:этилацетат (4:1 по объему), затем 8,0 л смеси гексан:этилацетат (3:1 по объему), затем 1,0 л хлороформа, затем 6,0 л смеси хлороформ:метанол (9:1 по объему), и, наконец, 4,0 л смеси хлороформ: метанол (4: 1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушка в течение ночи в вакууме при комнатной температуре дают 94,2 г (0,54 моль, выход 69%) соединения A9 (Rf: 0,33, этилацетат: гексан, 1:1 по объему) в виде прозрачного бесцветного масла.

К перемешиваемому раствору 114,1 г (0,65 моль) соединения А9 в 3,6 л безводного пиридина, при 2^oC в атмосфере азота в течение 15 мин порциями по 10,0 г добавляют 136,6 г(0,72 моль) пара-толуолсульфонилхлорида (99+%, Олдрич Кемикал Ко.). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, перемешивают ее 8 ч в атмосфере азота, концентрируют упариванием в вакууме, и подвергают азеотропной перегонке досуха с тремя 500-мл порциями толуола, используя вакуум. Неочищенный сиропообразный продукт растворяют в 2,5 л этилацетата и 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Слои разделяют, и промывают органический слой 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Соединенные водные слои дважды экстрагируют 500-мл порциями хлороформа. Соединенные органические слои сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 1,5 кг силикагеля, элюируя сначала 12,0 л смеси гексан:этилацетат (9:1 по объему), затем 12,0 л смеси гексан:этилацетат (17: 3 по объему), затем 20,0 л смеси гексан:этилацетат (4:1 по объему), затем 4,0 л дихлорметана и, наконец, 16,0 л смеси дихлорметан:метанол (9: 1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушка в вакууме при комнатной температур в течение ночи дают 96,9 г (0,29 моль) соединения A10 (Rf:0,45 гексан: этилацетат (4: 1 по объему), затем 4,0 л дихлорметана и, наконец, 16,0 л смеси дихлорметан: метанол (9: 1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 96,9 г (0,29 моль) соединения, A10 (Rf: 0,45 гексан:этилацетат, 2:1 по объему) в виде желтого масла с выходом 45%.

К перемешиваемому раствору 20,0 мл (0,136 моль) октина-1 (Олдрич Кемикал Ко. ) в 300,0 мл безводного тетрагидрофурана при 0^oC в атмосфере аргона по каплям за 30 мин добавляют 70,5 мл (0,177 моль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане (Олдрич Кемикал Ко.). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего охлаждают ее до 0^oC и по каплям в течение 20 мин добавляют 35,9 мл (0,272 моль) 1,4-дииодобутана (Олдрич Кемикал Ко.). Смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 16 ч, разбавляют 300,0 мл гексана, выливают на 400,0 г льда и разделяют образовавшиеся слои. Органический слой промывают 300,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 150,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Из неочищенного продукта перегонкой при 0,1 мм рт.ст. и 70-80^oC удаляют избыток дииодобутана, полученный остаток очищают на 500,0 г силикагеля, элюируя 2,0 л гексана. Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 23,0 г (0,078 ммоль) соединения A11 (Rf: 0,6 гексан) с выходом 58%.

.

К перемешиваемому раствору 6,53 г (37,5 ммоль) соединения A9 и 45,0 мл безводного пиридина при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 11,58 г (37,5 ммоль) 4-метокси-трифенилметилхлорида (Олдрич Кемикал Ко). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4,5 ч, разбавляют 200,0 мл дихлорметана, промывают органический слой 100,0 мл воды, сушат над 150,0 г сульфата натрия, фильтруют концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре и подвергают азеотропной перегонке досуха с тремя 100 мл порциями толуола, используя вакуум. Неочищенный продукт очищают на 300,0 г силикагеля, элюируя 2,0 л смеси гексан:этилацетат (2:1 по объему). После выпаривания растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, продукт растворяют в 200 мл гексана, фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи, получая 16,5 г (36,9 ммоль) соединения A12 (Rf: 0,49, гексан:этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 98%.

.

К перемешиваемому раствору 17,1 г (0,038 ммоль) соединения A12 в 60,0 мл безводного N, N-диметилформамида при 0^oC в атмосфере азота добавляют (небольшими порциями) 2,94 г (0,076 ммоль) гидрида натрия (60% в масле, Олдрич Кемикал Ко., промыт гексаном). Смесь перемешивают 15 мин при 0^oC, за 30 мин по каплям добавляют 12,3 г (0,042 ммоль) соединения A11, дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры, перемешивают ее еще 16 ч и гасят медленным добавлением 10,0 мл метанола при 0^oC. Полученную смесь перемешивают еще 30 мин, разбавляют 300,0 мл дихлорметана и промывают образовавшийся органический раствор 200,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 150,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 500,0 г силикагеля, элюируя сначала 1,5 л гексана, а затем 2,5 л смеси гексан:этилацетат состава 30: 1 (по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащий продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 2,5 г (4,1 ммоль) соединения A13 (Rf: 0,5, гексан:этилацетат, 10:1 по объему) с выходом 11%.

.

К перемешиваемому раствору 2,6 г (4,26 ммоль) соединения A13 в 80,0 мл дихлорметана добавляют 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре, разбавляют 400,0 мл этилацетата, четырежды промывают органический раствор 100 мл порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 60,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 300,0 г cиликагеля, элюируя 2,0 л смеси гексан:этилацетат (5:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом, при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 1,69 (4,26 ммоль) соединения A14 (Rf:0,4, гексан:этилацетат, 4:1 по объему), которое содержит небольшое количество 4-метиокситрифенилметилхлорида. В последующих синтезах этот продукт используют без дополнительной очистки.

.

К перемешиваемому раствору 0,55 г (1,62 ммоль) соединения A14 в 50,0 мл безводного дихлорметана в атмосфере азота добавляют 3,0 г прокаленных в пламени молекулярных сит 3A (Олдрич Кемикал Ко.), перемешивают реакционную смесь еще 40 мин, разбавляют суспензию 50,0 мл дихлорметана, промывают органическую суспензию сначала 50 мл 10%-ного (масса:объем) водного раствора тиосульфата натрия, затем, 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 60,0 г сульфата натрия, фильтруют через 20,0 г Celite 545, и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 50,0 г силикагеля, элюируя 300 мл смеси гексан:этилацетат (7:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 30 мин дают 0,46 г (1,37 ммоль) соединения A15 (Rf: 0,88, гексан:этилацетат, 2: 1 по объему) с выходом 84%, которое непосредственно используют в следующей реакции.

.

К перемешиваемому раствору 0,46 г (1,37 ммоль) соединения A15 в 12,0 мл трет-бутанола и 3,0 мл (28,3 ммоль) 2-метилбутена - 2 (Олдрич Кемикал Ко) при 0^oC по каплям добавляют 10,0 мл водного раствора, содержащего 1,04 г (8,22 ммоль) дигидрата хлорита натрия (Истман Кодак Ко., Рочестер, Нью-Йорк) и 1,11 г (8,04 ммоль) одноосновного фосфата натрия (Фишер Сайентифик Ко.). Суспензию перемешивают при 0^oC 20 минут, гасят реакционную смесь 30,0 мл 10%-ного (вес: объем) водного раствора тиосульфата натрия, разбавляют ее 100,0 мл диэтилового эфира и разделяют образовавшиеся слои. Органический слой промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 60 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 100,0 г силикагеля, элюируя сначала 300 мл смеси гексан:этилацетат состава 4:1 (по объему), затем 300 мл смеси гексан: этилацетат состава 2:1 (по объему) и, наконец, 500 мл смеси гексан:этилацетат (1:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 342,0 мг (0,97 ммоль) соединения A16 (Rf: 0,28, гексан:этилацетат, 2:1 по объему) с выходом 70,8%.

.

К перемешиваемому раствору 0,342 г (0,97 ммоль) соединения A16 в 16,0 мл метанола и 0,5 мл (4,23 ммоль) хинолина (Олдрич Кемикал Ко.) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 100,0 мг 5% (по весу) палладия на карбонате кальция, содержащего примесь свинца (Олдрич Кемикал Ко.). Реакционную смесь откачивают, трижды продувают водородом, и перемешивают в атмосфере водорода (при атмосферном давлении) азотом и фильтруют через 50,0 г Celite 545, элюируя тремя 10 мл порциями метанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре, и разбавляют 100,0 мл дихлорметана. Органический раствор дважды промывают 60 мл порциями 1,0% водного раствора соляной кислоты и один раз - 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 60,0 г сульфата натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи, получая 340,0 мг (0,96 ммоль) неочищенного соединения A17 (Rf:0,50 гексан:этилацетат, 2:1 по объему), с выходом 99%. Соединение A17 используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

.

К перемешиваемому раствору 10,0 г (64,8 ммоль) децин-1-ола (Фарчан Кемикал Ко. , Гейнесвилль, Флорида) в 10 мл безводного пиридина при 0^oC в атмосфере азота медленно, в течение 5 мин добавляют 18,5 г (97,0 ммоль) пара-толуолсульфонилхлорида (99-% Олдрич Кемикал Ко.). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, перемешивают ее 4 ч и разбавляют 200,0 мл этилацетата. Органический раствор промывают 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре, и подогревают азеотропной перегонке в вакууме досуха с тремя порциями толуола, получают 23,0 г неочищенного соединения A18 (Rf : 0,60, гексан:этилацетат, 4: 1 по объему), который используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору 18,0 г (50,7 ммоль) соединения А18 в 420,0 мл безводного диметилсульфоксида (Фишер Сайентифик Ко), при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 36,0 г (194,6 ммоль) фталимида калия (Олдрич Кемикал Ко.). Реакционную смесь нагревают до 50^oC, перемешивают 3 ч и разбавляют 1,0 л этилацетата. Полученный органический раствор промывают сначала 200,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 200,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 150,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 300,0 г силикагеля, элюируя 3,0 л смеси гексан:этилацетат (6:1 по объему). Выпариванием растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 13,0 г (45,8 ммоль) соединения A19 (Rf : 0,39, гексан:этилацетат, 6:1 по объему) с выходом 84%.

К перемешиваемому раствору 13,0 г (45,8 ммоль) соединения А19 в 200,0 мл метанола и 8,1 мл (68,5 ммоль) хинолина при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 1,0 г 5% (по весу) палладия на карбонате кальция, содержащего примесь откачивают, трижды продувают водородом при комнатной температуре, и перемешивают в атмосфере водорода (при атмосферном давлении) в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь продувают азотом и фильтруют через 100,0 г Celite 545, элюируя тремя 50-мл порциями метанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре и разбавляют 500,0 мл дихлорметана. Органический раствор промывают двумя 100-мл порциями 1,0 соляной кислоты, а затем - 100,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 150,0 г сульфата натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи, получая 13,0 г (45,6 ммоль) неочищенного соединения A20 (Rf : 0,39, гексан:этилацетат, 6:1 по объему) с выходом 99,6%. Соединение A20 используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

A 21. К перемешиваемому раствору 6,0 г (21,0 ммоль) соединения А20 в 200,0 мл абсолютного этанола (Квантум Кемикал Ко., Цинциннати, Огайо) при комнатной температуре добавляют 5,1 мл (105,0 ммоль) гидразингидрита (98%, Ланкастер Кемикат Ко.). Реакционную смесь нагревают до 75^oC, перемешивают 75 мин, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 300,0 мл дихлорметана и 100 мл воды. Образовавшиеся соли разделяют и экстрагируют водный слой двумя 50-мл порциями дихлорметана. Соединенные органические слои сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре, получая 3,2 г неочищенного соединения A21 (Rf : 0,08 хлороформ:метанол, 10:1 по объему) с выходом 100%. Неочищенный продукт используют в следующей реакции без дополнительной очистки.

К механически перемешиваемому раствору 4,8 г (15,6 ммоль) соединения A4 в 60,0 мл безводного толуола при 0^oC в атмосфере азота добавляют 6,0 мл (74,2 ммоль) безводного пиридина, а затем по каплям в течение 20 мин добавляют 8,9 мл (17,2 ммоль) 1,93 M раствора фосгена в толуоле. Смесь перемешивают при 0^oC еще 15 мин, после чего по каплям в течение 5 мин добавляют 2,7 г (17,2 ммоль) соединения A21 в 30,0 мл безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают еще 25 мин, наносят 30,0 ненасыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и разбавляют 100,0 мл этилацетата. Органическую суспензию промывают 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 200,0 г силикагеля, элюируя 3,0 л смеси гексан:этилацетат (6:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 5,2 г (10,6 ммоль) соединения A22 (Rf : 0,55, гексан:этилацетат, 10:1 по объему) с выходом 68,3%.

К механически перемешиваемому в трехгорлой колбе Мортона раствору 5,2 г (10,7 ммоль) соединения A22 в 200 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота, при комнатной температуре добавляют 14,0 г (214,1 ммоль) активированного порошкообразного цинка. Реакционную смесь перемешивают 30 мин и фильтруют суспензию через слой 60,0 г Celite 545, элюируя четырьмя 50-мл порциями метилового спирта. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре, и подогревают азеотропной вакуумной перегонке досуха с тремя 50-мл порциями толуола. Неочищенный маслообразный продукт желтого цвета очищают на 200,0 г силикагеля, элюируя 2,0 л смеси гексан:этилацетат состава 6:1 (по объему) и затем 5,0 л смеси гексан:этилацетат 1:1 (по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойный хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 3,55 г (9,63 ммоль) соединения A23 (Rf : 0,08 гексан:этилацетат, 2:1 по объему) с выходом 90%.

К перемешиваемому раствору 23,7 г (0,118 ммоль) додекановой кислоты (Олдрич Кемикал Ко. ) и 32,9 г (0,107 ммоль) соединения A4 в 250,0 мл безводного дихлорметана при 0^oC добавляют 0,03 г (0,2 ммоль) 4-диметиламинопиридина, а затем 29,2 г (0,143 моль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания при 25^oC в течение 2,5 ч реакционную смесь разбавляют 100,0 мл гексана, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Полученный остаток очищают на силикагеле (2,0 кг) смесью этилацетат: гексан (1:9 по объему). Выпаривание растворителя из фракции, содержащей продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 48,7 г (0,10 моль) соединения A24 (Rf : 0,6, гексан:этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 84%.

К механически перемешиваемому в колбе Мортона раствору соединения A24 (16.07 г, 32,99 ммоль) в 150,0 мл ледяной уксусной кислоты при 0^oC добавляют 24,2 г (371,0 ммоль) цинковой пыли. После нагревания до 25^oC и перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь фильтруют через 50,0 г Celite 545 и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Полученный остаток очищают на силикагеле (1,0 кг) элюируя сначала смесью этилацетат:гексан (4:1 по объему), а затем смесью метанол:хлороформ:уксусная кислота (10:40^oC1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 10,8 г (39,35 ммоль) соединения A25 (Rf : 0,34, гексан: этилацетат, 2:1 по объему) с выходом 96%.

К перемешиваемому раствору 1,0 мл (3,39 ммоль) тридецина-1 (ланкастер Синтесиз) в 20,0 мл безводного тетрагидроферана при 0^oC в атмосфере азота по каплям добавляют 1,5 мл (3,73 ммоль) 2,51 M раствора н-бутиллития в гексане (за 5 мин.). Реакционную смесь перемешивают 1 ч. при 0^oC, после чего раствор переносят с помощью канюли в перемешиваемый при комнатной температуре а атмосфере азота раствор 0,46 мл (6,74 ммоль) метилхлороформиата (Олдрич Кемикал Ко.), в 10,0 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивают еще 30 мин. , после чего гасят ее 10,0 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь) экстрагируют тремя 20-мл порциями этилацетата, соединенные органические слои промывают 10 мл насыщенного хлорида натрия, сушат над 20,0 г безводного сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при комнатной температуре. Неочищенный продукт - 0,69 г (2,89 ммоль) соединения A26 (выход 85,4%) - используют на следующей стадии без дополнительной очистки после сушки в вакууме при комнатной температуре в течение ночи (Rf : 0,78, гексан:этилацетат, 4:1 по объему).

К перемешиваемой суспензии 4,349 г (23.07 ммоль) иодида меди (1) (99,9%, Олдрич Кемикал Ко) в 40,0 мл безводного диэтилового эфира при 0^oC в атмосфере азота по каплям в течение 15 мин. добавляют 30,0 мл (46,2 ммоль) 1,5М раствора метиллития в диэтиловом эфире (Олдрич Кемикал Ко.), в результате чего образуется прозрачный бесцветный раствор
Реакционный раствор с помощью канюли быстро переносят в перемешиваемый при комнатной температуре в атмосфере азота раствор 5,0 г (20,97 ммоль) соединения A26 в 50,0 мл безводного диэтилового эфира. После перемешивали в течение еще 5 мин. полученную реакционную смесь гасят 60,0 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивают еще 1 ч. Полученную смесь разбавляют 50,0 мл гексана, фильтруют через 50 г Celite 545, элюируя 50 мл гексана, и разделяют слои. Водный слой двумя 50-мл порциями гексана, соединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над 100,0 г безводного сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на двух последовательно соединенных патронах Prep PAK (500/двуокись кремния (Уотерс Ассошиэйтед), элюируя 10,0 л смеси диэтиловый эфир; гексан с градиентом от 98,5 до 2,5 (по объему) при скорости потока элюента 200 млг/мин., используя в качестве системы для прокачки и детектирования жидкостное хроматографическое устройство Prep LC/System 500 (Уотерс Ассошиэйтс). Выпирание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 1,25 г (4,93 ммоль) соединения A27 (Rf : 0,28, диэтиловый эфир:гексан, 1:19 по объему) с выходом 23,5%, и 2,55 г (10,08 ммоль) соединения A28 (Rf : 0,22, диэтиловый эфир:гексан, 1:19 по объему) с выходом 48,1%.

К перемешиваемому раствору 2,30 г (9,08 ммоль) соединения A27 в 8,0 мл безводного дихлорметана при 0^oC в атмосфере азота по каплям за 15 минут добавляют 18,1 мл (18,1 ммоль) 1,0М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане (Олдрич Кемикал Ко).

Реакционную смесь гасят 60,0 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивают еще 45 минут. Полученную смесь экстрагируют тремя 50-мл порциями этилацетата, соединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного растворения, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 150,0 г силикагеля, элюируя 2,0 смеси гексан: диэтиловый эфир (7/5 по объему). Выпаривания растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 1,29 г (5,70 ммоль) соединения A29 (Rf : 0,19, диэтиловый эфир:гексан, 3:7 по объему) с выходом 62,8%.

К перемешиваемому раствору 1,20 г (5,30 ммоль) соединения A28 в 6,0 мл хлороформа при комнатной температуре в атмосфере азота одной порции добавляют 4,6 г (53,00 ммоль) активированной двуокиси марганца (Олдрич Кемикал Ко. ). Реакционную суспензию 30 мин. кипятят с обратным холодильником, после чего охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Celite 545 (50 г) элюируя 20 мл хлороформа. Соединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Полученный неочищенный интермедиат растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0^oC, после чего одной порцией добавляют 4,0 мл 2-метилбутана-2. К реакционному раствору по каплям за 5 мин. добавляют 10,0 смеси, содержащей двухосновный фосфат натрия (Фишер Сайентифик Ко.), хлорит натрия (Истман Кодак Ко) и воду в соответствии 1:0, 09: 1 (вес: вес:объем). Реакционную смесь перемешивают при 0^oC еще 30 мин., после чего гасят ее 50,0 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия и перемешивают еще 10 мин. Полученную смесь подкисляют до pH 3,0 1,0 N соляной кислотой и экстрагируют тремя 50-мл порциями этилацетата. Соединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над 100,0 г безводного сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на 200,0 г силикагеля, элюируя 2,0 л смеси гексан:диэтиловый эфир (3:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушки в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 1,01 г (4,22 ммоль) соединения A30 (Rf: 0,21, диэтиловый эфир:гексан, 3:7 по объему) с выходом 79,6%.

К перемешиваемому раствору 20,8 мг (0,09 ммоль) соединения A30 в 5,0 безводного дихлорметана при 0^oC в атмосфере азота по каплям за 2 мин. добавляют 15,7 мкл (0,18 ммоль) оксалилхлорида (Олдрич Кемикал Ко.). Реакционную смесь перемешивают 40 мин. при 0^oC, после чего концентрируют ее при пониженном давлении влаги, и сушат 1 ч. в вакууме при комнатной температуре, получая соединение A31 в виде неочищенного сиропообразного продукта, который используют без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору октина-1 (31,6 г. 0,287 моль, Олдрич Кемикал Ко) в безводном тетрагидрофуране (250,0 мл) при 0^oC в атмосфере азота по каплям за 40 мин. добавляют н-0бутиллитий (163,5 мл, 0,315 моль). Раствор перемешивают 1 ч. при 25^oC, по каплям за 10 мин. добавляют 1,3- дииодопропан (103,0 г, 0,349 моль, Олдрич Кемикал Ко.) и полученную смесь перемешивают 20 ч. Прореагировавшую смесь разбавляют 250,0 мл гексана и выливают в 400,0 мл ледяной воды. Продукт дважды промывают 300-мл порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на колонке с силикагелем (1,0 кг), элюируя гексаном. Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает 59,5 г (0,21 моль) соединение B1 (Rf: 0,8, гексан) с выходом 78%.

К перемешиваемому раствору цианида калия (55,0 г,0,8456 моль, Олдрич Кемикал Ко.) в диметилсульфоксиде (750,0 мл) по каплям за 30 мин. добавляют 135,0 г (0,485 моль) соединения B1. Затем раствор 5 ч. перемешивают при 50^oC, разбавляют 250,0 мл гексана, и перемешивают 250,0 мл воды. Органический слой сушат над 50,0 г сульфата магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на силикагеле (2,0 кг) элюируя смесью гексан:этилацетат (95:5 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает 51,4 г (0,29 моль) соединения B2 (Rf:0,3, этилацетат:гексан, 5:95 по объему) с выходом 81%.

Соединение B2 (9,36 г, 0,053 моль) растворяют в этиленгликоле (90,0 мл, Олдрич Кемикал Ко.) и к полученному раствору добавляют 8,89 г (0,158 моль) гидроокиси калия (Фишер Сайентифик). После 4 часового перемешивания при 140^oC и последующего охлаждения до 25^oC реакционную смесь разбавляют 90,0 мл воды, и промывают дважды 90-мл порциями дихлорметана. Водный слой подкисляют 200,0 мл 1,0 соляной кислоты, и экстрагируют продукт гексаном (250,0 мл). Экстракт сушат над 50 г сульфата магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре, получая 8,58 г (0,04 моль) соединения B3 (Rf:0,2, гексан:этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 82%.

К раствору хинолина (10,0 мл, 0,084 моль) в гексане (190,0 мл) добавляют соединение B3 (20,0 г, 0,102 моль) и катализатор Линдлара (т.е. 5% палладия на карбонате кальция с примесью свинца, 86,0 г). Реакционную смесь перемешивают 5 ч в атмосфере водорода, фильтруют и упаривают. Остаток разбавляют 10,0 мл дихлорметана, подщелачивают 150,0 мл IN раствора гидроокиси натрия и промывают водный слой 50,0 мл дихлорметана. Затем водный слой подкисляют 20,0 мл 6N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом (200,0 мл). Экстракт промывают 200,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 19,8 г (0,1 моль) соединения B4 (Rf: 0,2, гексан:этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 98%.

Соединение B4 (23,7 г, 0Б119 моль) и соединение A4 (32,9 г, 0,107 моль) при 0^oC растворяют в 250,0 мл безводного дихлорметана, и к полученному раствору добавляют сначала 0,03 г (0,2 ммоль) 4-диметиламинопиридина, а затем - 29,2 г (0,143 моль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают при 25^oC в течение 2,5 ч, разбавляют (100 мл) гексаном, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на колонке с силикагелем (2,0 кг), элюируя смесью этилацетат:гексан состава 1: 9 (по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает 48,7 г (0,10 моль) соединения B5 (Rf:0,6 гексан:этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 84%.

Соединение B5 (16,1 г, 0,412 моль растворяют в 150,0 мл ледяной уксусной кислоты, и к этому раствору при 0^oC добавляют 24,2 г (0,370 моль) порошка металлического цинка. Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 25^oC в течение 40 мин, разбавляют 150,0 мл этилацетата, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на колонке с силикагелем (1,0 кг) элюируя смесью гексан:этилацетат (9:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает 10,8 г (0,04 моль) соединения B6 (Rf:0,3, гексан:этилацетат, 4:1 по объему), с выходом 96%.

К 101,0 г (1,54 моль) активированного цинка, суспендированного в кипящем с обратным холодильником безводном тетрагидрофуране (500 мл) добавляют 3,0 мл этилбромацетат и 67,5 мл (0,308 моль) ундецилцианида (одной порцией, Олдрич Кемикал Ко. ). К полученной смеси по каплям в течение 3 ч добавляют 134,0 мл (1,232 моль) этилбромацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником еще 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и останавливают реакцию медленным добавлением 160,0 мл насыщенного водного раствора карбоната калия. Образовавшуюся гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин, после чего фильтруют через 500,0 г Celite 545, получая прозрачный желтый раствор неочищенного сложного енаминового эфира. Раствор подкисляют 300,0 мл 1,0N соляной кислоты, перемешивают 3 ч, насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем органический слой промывают 400,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 1,0 кг сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (1,0 кг), элюируя смесью гексан: этилацетат (6:1 по объему) и получают 80,6 г (0,298 моль) соединения C1 (Rf: 0,7 гексан:этилацетат, 4:1 по объему) с выходом 97%.

Полутриэтиламиновый комплекс [R] -2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилрутенийдихлорида получают, в виде прозрачного оранжево-коричневого раствора, из [R]-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и циклооктадиенилрутенийдихлорида, как описано выше.

Раствор 311,0 г (1,15 моль) соединения C1 в 330,0 мл безводного метанола обезгаживают от растворенного кислорода с помощью трехкратного замораживания - размораживания жидким азотом в атмосфере газообразного азота. К раствору, содержащему соединение C1, с помощью шприца добавляют раствор катализатора - полутриэтиламинового комплекса [R]-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтилрутенийдихлорида. Используя катетер, реакционную смесь в атмосфере аргона закачивают в продутую аргоном бомбу для гидрогенизации, содержащую 3,0 г промытой метанолом ионообменной смолы Dowex 50X8-200 H⁺. В бомбу подают водород до давления 100 атм, и перемешивают реакционную смесь при 25^oC в течение 66 ч. Когда давление падает до 20 атм, избыток водорода выпускают, реакционную смесь фильтруют, и в вакууме удаляют летучие компоненты, получая 310,2 г (1,14 моль) соединения C2 с выходом 99%.

Соединение C2 (94,4 г, 0,347 моль) растворяют в тетрагидрофуране (800,0 мл) и к этому раствору добавляют 2,5М водный раствор гидроокиси натрия (300,0 мл, 0,75 моль). Полученную смесь интенсивно перемешивают при 25^oC в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют 1,0 л смеси диэтиловый эфир:гексан состава 1:1 (по объему) и отделяют водный слой. Органическую фазу далее экстрагируют 200,0 мл воды, водные фазы соединяют и подкисляют 20,0 мл соляной кислоты. Затем подкисленную смесь экстрагируют 2,0 л диэтилового эфира, промывают экстракт сначала 1,0 л воды, затем 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над 200,0 г сульфата магния. При пониженном давлении и комнатной температуре удаляют растворитель, и полученный сероватый твердый продукт растворяют в 2,0 л горячего (60^oC) ацетонитрила. К полученному раствору при 60^oC добавляют дициклогексиламин (80,0 мл, 0,40 моль) и охлаждают полученную смесь до -20^oC, получая 102,1 г (0,24 моль) соединения C3 (Rf: 0,38, гексан:этилацетат:ледяная уксусная кислота, 1:1:0,1 по объему), в виде тонких беловатых игл, с выходом 71%.

При 0^oC в атмосфере азота суспендируют в 2,0 л этилацетата соединение C3 (102,0 г, 0,24 моль). К суспензии добавляют сначала 37,2 г (369,0 ммоль) триэтиламина, затем 48,9 г (246,0 ммоль) 2-бромацетофенона (одной порцией). Через 3 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 6 ч. Затем реакционную смесь подвергают вакуумному фильтрованию. Остаток промывают 400,0 мл этилацетата. Фильтрат промывают сначала 500,0 мл 0,8М соляной кислоты, затем 500,0 мл воды и, наконец, 200,0 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над 300,0 г сульфата магния. В вакууме при 50^oC выпаривают растворитель, получая серое застывшее твердое вещество, которое перекристаллизовывают из 1,1 л гексана и сушат в вакууме при 50^oC, получая 81,09 г (223,9 ммоль) соединения C5 (Rf: 0,65, хлороформ: метанол, 95:5 по объему), в виде беловатого твердого вещества с выходом 91%.

К суспензии 2,5 г (9,18 ммоль) С4 и 1,0 г молекулярных сит 4А в 28,0 мл смеси гексан:дихлорметан состава 3:1 (по объему) в атмосфере азота добавляют 3,8 мл (13,4 ммоль) 4-метоксибензилтрихлоримидата (приготовлен способом, описанным Аудиа и др. в J. Org. Chem. 1989 54:3738). Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и по каплям добавляют 63,0 мкл (0,51 ммоль) эфирата трехфтористого бора. Через 5 мин реакцию останавливают 2,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и нагревают реакционную смесь до 25^oC. Затем смесь экстрагируют 100,0 мл этилацетата, промывают 50,0 мл насыщенного водного раствора хлориданатрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на колонке с силикагелем (300,0 г), элюируя смесью этилацетат: гексан (1: 9 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает 3,1 г (7,97 ммоль) соединения С5 (Rf:0,7, этилацетат:гексан, 3:17 по объему) с выходом 87%.

.

Соединение С5 (3,1 г) растворяют в тетрагидрофуране (30,0 мл) и к этому раствору добавляют 16,0 мл (40,0 ммоль) 2,5 М раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают при 25^oC в течение 6 дней, разбавляют 100,0 мл гексана и доводят pH до 5,0 40,0 мл 1N соляной кислоты. Затем реакционную смесь экстрагируют 300,0 мл этилацетата, промывают 100,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 200,0 г сульфата натрия, фильтрат и удаляют растворитель при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаток очищают на колонке с силикагелем (300,0 г), элюируя смесью метанол: хлороформ с градиентом от 3:17 (по объему) до 1:6 (по объему). Каждая градиентная смесь содержит также 2 капли ледяной уксусной кислоты на 100,0 мл растворителя. Получают 1,46 г (4,0 ммоль) соединения С6 (Rf:0,14, гексан: этилацетат, 2:1 по объему) с выходом 50%.

.

Соединение С1 (2,04 г, 7,96 ммоль) растворяют в 25,0 мл сухого диэтилового эфира. К этому раствору при 0^oC в атмосфере азота добавляют 1,3-пропандитиол (10,8 мл, 7,97 ммоль, одной порцией, Олдрич Кемикал Ко.). Затем по каплям за 2 мин добавляют 1,0 мл (8,13 ммоль) эфирата трехфтористого бора. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 мин при комнатной температуре в течение 48 ч, выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200,0 мл) и перемешивают еще 30 мин. Раствор трижды экстрагируют 50 мл порциями гексана. Соединенные органические фракции промывают 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфана магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Продукт очищают на колонке с силикагелем (200,0 г) элюируя 2,0 л смеси этилацетат:гексан с градиентом от 0:100 до 5-95 (по объему). Фракции, содержащие очищенное соединение С7 (Rf:0,44 гексан:этилацетат, 95:5), концентрируют и используют в последующих реакциях синтеза.

.

Соединение С7 (2,88 г, 8,01 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20,0 мл) и к этому раствору добавляют 10,0 мл 2,5 М водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают до 100^oC, перемешивают в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры, доводят pH до 2,0 10,0 мл 1,0N соляной кислоты и экстрагируют 200,0 мл этилацетата. Органический слой промывают 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Очистку завершают на колонке с силикагелем (300,0 г.), элюируя сначала 1,0 л смеси гексан:этилацетат (4:1 по объему), а затем 1,0 л смеси хлороформ: метанол: ледяная уксусная кислота (9:1:0,1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографически анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, дает 2,10 г (6,33 ммоль) соединения С8 (Rf:0,20, гексан:этилацетат, 2:1 по объему) с выходом 79%.

.

К механически перемешиваемой суспензии 1004,0 г (15,4 моль) активированного порошкообразного цинка в 2,5 л безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям в течение 10 мин добавляют 30,0 мл (0,19 ммоль) бензилбромацетат. Реакционную смесь нагревают до кипения, по каплям в течение 15 мин добавляют 712,0 мл (3,25 моль) н-ундецилцианида (Олдрич Кемикал Ко.) и в течение 4 ч добавляют еще 1,00 л (6,3 моль) бензилбромацетата (Олдрич Кемикал Ко.). После кипячения с обратным холодильником в течение еще 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в 3,0 л перемешиваемого насыщенного водного раствора карбоната калия. К полученному раствору добавляют 1,0 кг Celite 545 и фильтруют гетерогенную смесь через 200,0 г Celite 545, элюируя четырьмя 1-л порциями этилацетата. Фильтрат разделяют и экстрагируют водный слой двумя 500 -мл порциями этилацетата. Соединенные органические слои промывают 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100 г сульфана натрия, фильтруют и концентрируют досуха в вакууме. Неочищенное оранжевое масло интенсивно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре в двухфазной системе, состоящей из 1,0 л гексана и 1,0 л 1,0N соляной кислоты, по каплям добавляя в систему 80 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания полученного гетерогенного раствора в течение еще 20 мин слои разделяют и экстрагируют водный слой двумя 200-мл порциями гексана. Соединенные органические слои промывают сначала 500,0 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 500,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 100 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют досуха в вакууме. Неочищенную оранжевую жидкость очищают на 2,5 кг силикагеля, элюируя 12,0 л смеси гексан:этилацетат (9:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушки в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 884,7 г (2,66 ммоль) соединения D1 (Rf:0,67, гексан:этилацетат, 4:1 по объему) в виде желтого твердого вещества с выходом 82%.

.

К перемешиваемому раствору 17,9 г (53,9 ммоль) соединения Д1 в 110,0 мл метанола в атмосфере аргона добавляют 20% гидроокиси палладия на угле (Олдрич Кемикал Ко. ). Полученную суспензию трижды продувают водородом и откачивают, после чего 1 ч перемешивают при комнатной температуре под атмосферным давление водорода. Прореагировавшую реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана, фильтруют через 50,0 г Celite 545, и отфильтрованный твердый осадок промывают двумя 50-мл пропорциями дихлорметана. Соединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный продукт быстро очищают на 200,0 г силикагеля, элюируя 2,0 л смеси хлороформ: метанол (9:1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение 30 мин дают 11,5 г (47,5 ммоль) соединения D2 (Rf: 0,56, хлороформ: метанол:уксусная кислота, 9:1:0,1 по объему) в виде белого твердого вещества с выходом 85%. Во избежание разложения соединения D2 его немедленно используют в следующей реакции.

.

К интенсивно перемешиваемому раствору 1000,0 г (9,42 моль) метилтиогликолата (Олдрич Кемикал Ко.) в 2,0 л безводного тетрагидрофурана при 0^oC в атмосфере азота добавляют 1312,0 мл (9,14 моль) триэтиламина, после чего по каплям в течение 12 ч добавляют 2138,0 мл (9,42 моль) 1-иодиундекана (Олдрич Кемикал Ко). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуре, перемешивают еще 24 ч., разбавляют 2,0 л этилацетата, и промывают сначала 1,0 л 1,0 N соляной кислоты, затем 1,0 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и, наконец, 1,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре, получая 2230,0 г соединения E1 (Rf: 0,69, гексан:этилацетат, 4:1 по объему), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

.

К перемешиваемому раствору 2100,0 г (8,07 моль) неочищенного соединения E1 в 5,2 л ацетона и 5,2 л воды при -10^oC порциями в течение 3 ч. добавляют 5,0 кг (8,13 моль) пероксимоносульфата калия (OXO E, Олдрич Кемикал Ко.), используя воронку для сыпучих тел. Смесь нагревают до 0^oC, перемешивают еще 2 ч. и медленно гасят при 0^oC 3,0 л 3,0 ОМ водного раствора тиосульфата натрия. Смесь разбавляют 8,0 л дихлорметана и 4,0 л воды, фильтруют через 500,0 г Celite 545, и отфильтрованное твердое вещество промывают тремя 500 мл порциями хлороформа. Соединенные фильтраты промывают сначала 10,0 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 20,0 л насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат органический слой над 2,5 кг сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный продукт получают, промывая полученное твердое вещество 8,0 л гексана и получают 1541,0 г (5,58 моль) соединения E2 (т.пл. 62,6 - 63,5^oC, Rf: 0,2, гексан: этилацетат, 1:1 по объему) в виде белого твердого вещества с выходом 69:.

.

К перемешиваемой смеси 1644,0 г (5,95 моль) соединения E2 в 6,0 л толуола и 48,0 л водного раствора, 0,05 М фосфатного буфера при комнатной температуре добавляют 12,0 липазы (PS-800, Амано Интл. Энзим Ко., Трой, Виргиния). Реакционную смесь 24 ч. перемешивали при комнатной температуре, добавляют еще 11,9 глипазы (PS-800), и полученную суспензию перемешивают 96 ч. Полученную смесь подкисляют 6,0 л хлороформа и разделяют слои. Водный слой экстрагируют пятью 1 л порциями хлороформа, соединенные органические слои сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный продукт суспендируют в 6,0 л этилацетата, нагревают до 60^oC, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и полученный твердый продукт промывают двумя 500-мл порциями этилацетата. Неочищенный твердый продукт дважды перекристаллизовывали из 10,0 л этилацетата, получая 305,0 г (1,16 моль, т.пл. 80,4 - 81,8^oC) соединения E3 с выходом 19,5%. Соединенные маточные растворы концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре и очищают на 2,0 кг силикагеля, элюируя сначала 4,0 л гексана, затем 6,0 л смеси гексан:этилацетат (4:1 по объему), затем 4,0 л хлороформа и, наконец, 10,0 л смеси хлороформ:метанол:уксусная кислота (9:1:0,1 по объему). Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуре, и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 90,0 г (0,34 моль, выход 5,8%) соединения E3 (Rf: 0,12, хлороформ: метанол:уксусная кислота, 9:1:0,1 по объему), 300,0 г смеси E3 и E4, и 500,0 г (1,81 моль, выход 30,4%) E4 (Rf:0,63, Хлороформ:метанол:уксусная кислота, 9:1:0,1 по объему).

,
К раствору 500,0 г (1,81 моль) соединения E4 в 5,0 л метанола пи комнатной температуре по каплям добавляли 2,0 л 2,0 N водного раствора гидроокиси натрия до тех пор, пока не будет достигнуто pH и интервале от 11 до 12. смесь перемешивают 1 ч., подкисляют до pH 2,0 - 3,0 2,0 л 2,0 N соляной кислоты и разбавляют 4,0 л хлороформа. Слои разделяют и экстрагируют водный слой тремя 1-л порциями хлороформа. Соединенные органические слои сушат над 500,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный твердый продукт четырежды перекристаллизовывают из 6,0 л этилацетата, получая 167,0 г (0,64 моль, т.пл. 81,2 - 82,1^oC) чистого соединения E5 (Rf:0,12, хлороформ:метанол:уксусная кислота, 9:1:0,1 по объему) с выходом 35,2%. Концентрированием маточных растворов при пониженном давлении и комнатной температуре получают еще 250,0 г неочищенного E5.

.

К перемешиваемому раствору 1,07 г (3,85 ммоль) неочищенного соединения E1 в 20,1 мл безводного дихлорметана при 0^oC порциями за 10 мин добавляют 2,86 г (7,7 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч. медленно гасят при 0^oC 10,0 мл 3,0 М водного раствора тиосульфата натрия. Затем смесь разбавляют 100,0 мл дихлорметана, органический слой промывают 100,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 100,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, полученный органический слой сушат над 100,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный продукт очищают кристаллизацией из гексана, получая 970,0 мг (3,32 ммоль) соединения E6 (Rf:0,67, гексан:этилацетат, 1:1 по объему).

.

К раствору 970,0 мг (3:32 ммоль) соединения E6 в 15,0 мл метанола при комнатной температуре добавляют 4,0 мл 1,0 N водного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают 1 ч., после чего подкисляют ее 4,0 мл 2,0 N соляной кислоты. Конечную смесь разбавляют 100,0 мл хлороформа, слои разделяют и экстрагируют водный слой тремя 100-мл порциями хлороформа. Соединенные органические слои сушат над 100,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенное твердое соединение E7 используют без дополнительной очистки.

.

К механически перемешиваемой, кипящей с обратным холодильником суспензии 5,5 г (84,1 ммоль) активированного порошкообразного цинка в 50 мл безводного тетрагидрофурана по каплям в течение 1 мин в атмосфере азота добавляют 1,0 мл (9,0 ммоль) этилбромацетата. Затем одной порцией добавляют 3,0 г (16,9 ммоль) соединения B2, после чего по каплям в течеие 45 мин добавляют 7,4 мл (66,7 ммоль) этилбромацетат. Через 10 мин кипячения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 170,0 мл татрагидрофурана и гасят, добавляя по каплям в течение 10 мин 22,0 мл 50%-ного насыщенного раствора карбоната калия в воде. Полученную суспензию перемешивают 30 мин, после чего перемешивание прекращают, декантируют тетрагидрофурановый раствор с твердого цинка, и промывают твердый цинк четырьмя 50-мл порциями тетрагидрофурана. Полученные содержащие продукт растворы объединяют и интенсивно перемешивают с 17,0 мл 1,0 N соляной кислоты в течение 2 ч. , и концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток растворяют в 50,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный продукт очищают на 200,0 г силикагеля, элюируя 3,0 л 10:1 (по объему) смеси гексан:этилацетат. Выпаривание растворителя из фракций, содержащих продукт (определены тонкослойным хроматографическим анализом), при пониженном давлении и комнатной температуры, и сушка в вакууме при комнатной температуре в течение ночи дают 3,52 г (13,2 ммоль) соединения G1 (Rf: 0,65, гексан:этилацетат, 4:1 по объему) в виде прозрачного бесцветного масла, с выходом 78,2%.

.

К перемешиваемому раствору 1,5 г (5,64 ммоль) соединения G1 в 7,0 мл безводного диэтилового эфира и 434,0 мкл (6,22 ммоль) меркаптоэтанола (Олдрич Кемикал Ко.) при 0^oC в атмосфере азота по каплям за 5 мин добавляют 762,0 мкл (6.20 ммоль) эфирата трехфтористого бора. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают 16 ч., снова охлаждают до 0^oC, гасят 10,0 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и перемешивают еще 5 мин. Полученную смесь экстрагируют тремя 50-мл порциями этилового эфира, соединенные органические слои перемешивают 50,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 50,0 г сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре. Неочищенный продукт растворяют в 14,0 мл тетрагидрофурана, смешивают с 7,0 мл 2,5 М водного раствора гидроокиси натрия и 16 ч. перемешивают при 80^oC. Конечную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют тремя 10-мл порциями диэтилового эфира и подкисляют водный слой до pH 2,0 1,0 N соляной кислотой. Полученную водную суспензию экстрагируют тремя 10-мл порциями диэтилового эфира, соединенные органические слои промывают 10,0 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над 20,0 г сульфата натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и комнатной температуре и сушат в вакууме при пониженной температуре в течение ночи, получая 1,40 г (4,68 ммоль) неочищенного соединения G2 (Rf:0,6 гексан) с выходом 83%. Продукт используют без дополнительной очистки.

Ниже следует охарактеризование вышеописанных соединений и описание анализов, использованных для тестирования их эффективности. Эти примеры являются иллюстрированными и не ограничивают изобретение.

Пример 2. Охарактеризование соединений.

Соединение 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,08 м.д. (1H_альфа д, J=1,71 Гц), 5,8 (1H_бэта, д, J=1,22 Гц), 5,48-5,10 (3H, м), 4,32-3,80 (3H, м), 2,33-1,92 (15H, м.с.).

Соединение 3.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,52-7,30 м.д. (5H, м), 5,52 (2H, д), 5,32 (2H, м), 4,61 (1H, м), 4,33 (1H, дд), 4,12 (1H, дд), 2,18 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,03 (3H, с).

Соединение 4.

¹H ЯМР (CD₃ОD) дельта: 7,48-7,12 м.д. (5H, м), 5,51 (1H, с), 4,20 (1H, с), 4,02 (1H, с), 3,97-3,68 (4H, м).

Соединение 5.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,49-7,39 м.д. (5H, м), 5,78 (1H, с), 4,39 (1H, д), 4,26 (1H, дд), 4,01 (1H, ддд), 3,81 (1H, дд), 3,77 (2H, м), 1,52 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,37 (3H, с).

Соединение 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,30 м.д. (1H, дд, J=1,50, 6,11 Гц), 4,72 (H, дд, J= 1,79, 6,07 Гц), 4,34 (1H, д, J=7,39 Гц), 3,94 (1H, дд, J=5,48, 10,92 Гц), 3,84-3,71 (3H, м), 1,53 (3H, с), 1,43 (3H, с).

Соединение 7.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,33 м.д. (1H, дд, J=1,46, 6,1 Гц), 5,32 (1H, дт, J= 1,7, 1,7, 7,8 Гц), 4,76 (1H, дд, J=2,0, 6,1 Гц), 4,03 (1H, дд, J=1,71, 7,81 Гц), 3,97 (1H, м), 3,87-3,76 (2H, м), 2,09 (3H, с), 1,52 (3H, с), 1,41 (3H, с).

Соединение 8.

R_f 0,21 метанол : хлороформ, 5:95 (об./об.).

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,61 м.д. (1H, д, J=8,79 Гц), 5,13 (1H, т, J=9,5 Гц), 3,91 (1H, дд, J=5,37, 10,98 Гц), 3,75 (1H, т, J=9,5 Гц), 3,91 (1H, дд, J=9,76 Гц), 3,56 (1H, дд, J=8,79, 9,52 Гц), 3,49 (1H, м), 2,15 (3H, с), 1,46 (3H, с), 1,38 (3H, с).

Соединение 9.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,46 м.д. (1H_бэта, т, J=10,0 Гц), 5,34 (1H_альфа, т), 5,00 (1H_бета , т, J=9,7 Гц), 4,78 (1H_альфа, дд, J=5,1, 7,8 Гц), 4,04-3,64 (м), 3,41-3,23 (м), 2,12 (3H, с), 1,45 (3H_альфа, с), 1,44 (3H_альфа, с), 1,39 (1H_бета, с), 1,35 (3H_бета, с).

Соединение 10а.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,78 м.д (1H, д, J=3,9 Гц), 5,48 (1H, т, J=9,52 Гц), 3,95-3,86 (2H, м), 3,82-3,79 (2H, м), 3,59 (1H, дд, J=3,67, 10,3 Гц), 2,15 (3H, с), 1,47 (3H, с), 1,39 (3H, с).

Соединение 10b.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,80 м.д. (1H, с), 5,88 (1H, д, J=7,09 Гц), 5,09 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,95 (1H, дд), 3,75 (2H, м), 3,48 (1H, ддд), 2,05 (3H, с), 1,68 (3H, с), 1,39 (3H, с).

Соединение 11a.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,43 м.д. (1H, м), 6,76 (2H, м), 5,46 (1H, т), 4,99 (1H, д), 4,75 (1H, д), 4,70 (1H, д), 4,51 (1H, т), 3,97 (3H, с) 3,94 (3H, с), 3,81 (1H, м), 3,76 (1H, м), 3,10 (1H, дд), 2,10 (3H, с), 1,46 (3H, с), 1,35 (3H, с).

Соединение 11b.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,95-6,80 м.д. (3H, м), 5,92 (1H, т, J=10,0 Гц), 4,85 (1H, д), 4,61 (1H, д), 4,50 (1H, д, J=8,0 Гц), 3,95 (1H, дд), 3,88 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,80 (1H, т, J=9,3 Гц), 3,63 (1H, т, J=9,0 Гц), 3,46 (1H, дд, J=9,0, 10,0 Гц), 3,29 (1H, м), 2,11 (3H, с), 1,46 (3H, с), 1,35 (3H, с).

Соединение 12.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,98-6,84 м.д. (3H, м), 4,86 (1H, д), 4,62 (1H, д), 4,46 (1H, д), 3,96 (1H, дд), 3,90 (6H, с), 3,83 (1H, т), 3,60 (1H, т), 3,50-3,40 (2H, м), 3,23 (1H, м), 1,52 (3H, с), 1,42 (3H, с).

Соединение 13.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,94-6,82 м.д. (3H, м), 5,93 (1H, м), 5,35 (1H, д, J= 17,09 Гц), 5,25 (1H, д, J=10,26), 5,09 (1H, м), 4,92 (1H, т, J=9,53 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,23 Гц), 4,60 (2H, м), 4,50 (1H, д, J=7,81 Гц), 3,95 (1H, дд, J=5,35, 10,99 Гц), 3,88 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,79 (1H, т, J=4,88 Гц), 3,62 (1H, т, J= 9,77 Гц), 3,21 (1H, м), 2,78 (1H, м), 2,62 (1H, м), 1,7-1,56 (м), 1,45 (3H, с), 1,35 (3H, с), 1,27-1,24 (м), 0,86 (3H, т).

Соединение 14.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,98-6,82 м.д. (3H, м), 5,91 (1H, м), 5,37 (1H, дд), 5,29 (1H, д), 5,10 (1H, м), 4,88-4,79 (2H, м), 4,68-4,60 (2H, м), 4,50 (1H, д), 3,94 (1H, м), 3,89 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,84 (1H, м), 3,64 (1H, м), 3,48-3,35 (2H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 1,80-1,62 (2H, м), 1,42-1,20 (м), 0,86 (3H, т).

Соединение 15.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,95-6,81 м.д. (3H, м), 5,90 (1H, м), 5,35 (1H, дд, J= 1,46, 17,33 Гц), 5,30 (1H, дд, J=1,22, 10,49 Гц), 5,08 (1H, м) 4,86 (1H, д, J=11,47 Гц), 4,82 (1H, т, J=9,1 Гц), 4,60 (3H, м), 4,43 (1H, д, J= 7,65 Гц), 3,91 (1H, м), 3,88 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,52 (1H, дт, J=2,0, 9,28, 9,28 Гц), 3,42 (1H, дд, J=8,05, 10,5 Гц), 3,35 (1H, м), 2,75 (1H, дд, J=7,57, 15,39 Гц), 2,66 (1H, дд, J=4,88, 15,38 Гц), 1,78-1,62 (м), 1,40-1,20 (м), 0,91 (9H, с), 0,86 (3H, т), 0,10 (3H, с), 0,09 (3H, с).

Соединение 16.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,94-6,82 м.д. (3H, м), 5,99-5,84 (2H, м), 5,33 (2H, м), 5,26 (2H, м), 5,06 (1H, м), 5,00 (1H, т), 5,88 (1H, д), 5,81 (1H, т), 4,66-4,56 (5H, м), 4,44 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,88 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,80 (1H, м), 3,56-3,48 (2H, м), 2,71-2,59 (2H, м), 1,65(м), 1,49-1,29(м), 0,90 (9H, с), 0,89-0,86 (3H, м), 0,86 (6H, с).

Соединение 17.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,94-6,82 м.д. (3H, м), 5,95-5,86 (2H, м), 5,36 (2H, д), 5,25 (2H, т), 5,04 (2H, м), 4,62 (5H, м), 4,50 (1H, д, J=8,05 Гц), 3,88 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,84 (1H, м), 3,67 (1H, дд, J=4,15, 12,7 Гц), 3,48 (1H, м), 2,72-2,60 (2H, м), 1,73-1,50 (м), 1,40-1,28 (м), 0,91-0,82 (3H, м).

Соединение 18.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,96-6,80 м.д. (3H, м), 5,39 (1H, м), 5,30 (1H, м), 5,20 (1H, м), 4,90 (1H, т), 4,84 (1H, д), 4,61 (1H, д), 4,51 (1H, д), 3,96 (1H, дд), 3,89 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,80 (1H, т), 3,65 (1H, т), 3,46 (1H, дд), 3,29 (1H, м), 2,69 (1H, дд), 2,58 (1H, дд), 2,28 (1H, т), 2,10-1,96 (2H, м), 1,72-1,58 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,35 (3H, с), 1,32-1,18 (м), 0,89-0,82 (6H, м).

Соединение 19.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,98-6,82 м.д. (3H, м), 5,42 (1H, м), 5,30 (1H, м), 5,12 (1H, м), 4,88 (1H, д), 4,82 (1H, т), 4,65 (1H, д), 4,49 (1H, д), 3,94 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,83 (1H, м), 3,60 (1H, т), 3,46-3,35 (2H, м), 2,30 (2H, т), 2,09-1,98 (4H, м), 1,67(м), 1,40-1,22(м), 0,91-0,85 (6H, м).

Соединение 20.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,94-6,81 м.д. (3H, м), 5,94 (1H, м), 5,39-5,26 (4H, м), 5,13 (1H, м), 4,86 (1H, д), 4,79 (1H, м), 4,68-4,59 (м), 4,52 (1H, д), 4,42 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,52 (2H, м), 3,45 (1H, т, J= 8,06 Гц), 2,60 (2H, м), 2,30 (2H, т), 2,10-1,95 (4H, м), 1,70-1,53 (м), 1,40-1,27 (м), 0,88-0,84 (6H, м).

Соединение 21.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,94-6,80 м. д. (3H, м), 5,97-5,83 (3H, м), 5,40-5,22(8H, м), 4,96 (1H, дд, J=9,28, 10,26 Гц), 4,84 (1H, д, J=11,48 Гц), 4,68-4,29 (11H, м) 3,87 (3H, с), 3,86 (3H, с), 3,60 (1H, м), 3,49 (1H, дд, J= 8,06, 10,26 Гц), 2,68 (2H, т), 2,26 (2H, к), 2,08-1,90 (4H, м), 1,70-1,65 (м), 1,32-1,18 (м), 0,84 (6H, м).

Соединение 22.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95-5,84 м. д. (3H, м), 5,59 (1H_3бета, т), 5,40-5,21 (9H, м), 5,03 (1H_3альфа, т), 4,76-4,22 (10H, м), 3,42 (1H_2бета, дд, J= 8,05, 10,5 Гц), 3,20 (1H_2альфа, дд, J=3,17, 10,5 Гц), 2,76-2,62 (2H, м), 2,30-2,23 (2H, м), 2,09-1,95 (4H, м), 1,70-1,65(м), 1,35-1,18(м), 0,90-0,80 (6H, м).

Соединение 23A.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,85 м. д. (1H, с), 6,45 (1H, д, J=3,66 Гц), 5,96-5,84 (3H, м), 5,57 (1H, дд, J=9,03, 10,74 Гц), 5,41-5,22 (9H, м), 4,60-4,42 (8H, м), 4,32 (1H, дд, J=3,91, 11,97 Гц), 4,18 (1H, д, J=8,79 Гц), 3,58 (1H, дд, J=3,0, 10,0 Гц), 2,80-2,67 (2H, м), 2,29 (2H, т), 2,06-1,95 (4H, м), 1,70-1,59 (м), 1,35-1,25 (м), 1,81-1,90 (6H, м).

Соединение 23B.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,80 м.д. (1H, с), 5,98-5,82 (3H, м), 5,72 (1H, д), 5,42-5,22 (9H, м), 5,15 (1H, т), 4,62-4,41 (8H, м), 4,23 (2H, м), 3,72 (1H, т), 2,81-2,68 (2H, м), 2,30 (2H, м), 2,10-1,96 (4H, м), 1,71-1,52 (м), 1,37-1,15 (м), 0,88 (6H, м).

Соединение 24.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95-5,86 м. д. (3H, м), 5,99-5,83 (5H, м), 5,40-5,22 (12H, м), 5,10-5,22 (2H, м), 4,91 (H, д, J=10,7 Гц), 4,68 (1H, дд), 4,64-4,43 (10H, м), 4,333 (1H, к), 4,27 (H, дд, J=4,9, 12,8 Гц), 4,00 (1H, д, J=9,9 Гц), 3,89 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,75 (2H, м), 3,60 (1H, м), 3,54 (1H, дд, J=7,9,9,8 Гц), 3,47 (1H, дд, J=8,6, 11,0 Гц), 2,78-2,58 (4H, м), 2,30-2,23 (2H, т), 2,03-1,95 (4H, м), 1,70-1,59 (2H, м), 1,39-1,25(м), 0,90-0,82 (9H, м).

Соединение 25.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,23 м.д. (1H, м), 6,92-6,82 (2H, м), 5,98-5,85 (5H, м), 5,40-5,21 (12H, м), 5,08-4,99 (2H, м), 4,85 (1H, м), 4,62-4,42 (10H, м), 4,38-4,23 (2H, м), 3,89 (6H, с), 3,75-3,61 (2H, м), 2,96 (1H, дд), 2,72 (1H, дд), 2,61 (2H, м), 2,29-2,15 (2H, м), 2,02-1,94 (4H, м), 1,70-1,52 (м), 1,38-1,20 (м), 0,91-0,82 (9H, м).

Соединение 26.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,29 м.д. (2H, д), 7,16 (2H, д), 6,91-6,85 (7H, м), 6,40 (1H, д), 6,08 (1H, д), 5,98-5,85 (5H, м), 5,40-5,15 (13H, м), 5,07 (1H, т), 4,98 (1H, м), 4,76-4,23 (м), 3,98 (1H, к), 3,84 (3H, с), 3,83 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,82 (3H, м), 3,60-3,50 (2H, м), 2,70-2,42 (4H, м), 2,36-2,22 (4H, м), 2,07-1,96 (2H, м), 1,68-1,36 (м), 1,33-1,15 (м), 0,91-0,82 (15H, м).

Соединение 27.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,35 м.д. (1H, д), 5,98-5,82 (5H, м), 5,44-5,21 (13H, м), 5,00 (1H, м), 4,94 (1H, д), 4,68-4,48 (м), 4,32 (1H, дд), 4,26-4,15 (2H, м), 4,00 (1H, м), 3,92-3,82 (2H, м), 3,79-3,65 (2H, м), 3,58 (1H, дд), 2,68-2,49 (4H, м), 2,41-2,22 (6H, м), 2,09-1,97 (4H, м), 1,70-1,19 (м), 0,91-0,80 (15H, м).

Соединение 28.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,80 м.д. (1H, д, J=8,2 Гц), 6,52 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,01-5,84 (5H, м), 5,72 (1H, дд, J=2,7, 5,4 Гц), 5,45-5,17 (13H, м), 5,02-4,90 (2H, м), 4,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,67-4,33 (м), 4,39-4,28 (3H, м), 4,12 (1H, м), 3,99-3,85 (3H, м), 3,89-3,68 (4H, м), 2,64-2,52 (4H, м), 2,36-2,12 (6H, м), 2,10-1,95 (4H, м), 1,70-1,15 (м), 0,91-0,81 (15H, м).

Соединение 29.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,30 м.д. (1H, д), 6,55 (1H, д), 6,00-5,85 (5H, м), 5,78 (1H, дд), 5,44-5,19 (13H, м), 5,10-4,82 (3H, м), 4,67-4,46(м), 4,38-4,28 (2H, м), 4,15 (1H, м), 4,00-3,86 (2H, м), 3,86-3,60 (м), 3,40-33,34 (4H, м), 2,66-2,42 (6H, м), 2,37-2,22 (6H, м), 2,08-1,96 (4H, м), 1,69-1,20(м), 0,87(15H, м).

Соединение 30.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,38 м.д. (1H, д), 7,09 (1H, д), 6,00-5,83 (5H, м), 5,71 (1H, м), 5,43-5,19 (13H, м), 5,01 (1H, м), 4,87 (2H, м), 4,68-4,44 (м), 4,40-4,36 (м), 4,18 (1H, м), 3,93 (1H, дд), 3,76 (1H, к), 3,71-3,62 (2H, м), 3,38 (2H, к), 3,32 (2H, к), 2,68-2,41 (8H, м), 2,28-2,20 (2H, т), 2,07-1,95 (4H, м), 1,68-1,48 (м), 1,35-1,12 (м), 0,90-0,81(15H, м).

Аналог B214 (Соединение 31).

R_f 0,43, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 (об./об./об.).

Время удерживания (ЖХВД) 12,22 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,40 м.д. (1H, м), 5,17 (1H, м), 5,09 (1H, м), 5,00 (2H, м), 4,96 (1H, т, J=9,6 Гц), 3,26-3,13 (м), 2,48-2,20 (м), 2,06 (2H, т), 1,84 (4H, м), 1,45-1,00 (м), 0,65( 15H, м).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 33:1, об./об.) дельта: 205,26 м.д. 205,16, 173,71, 172,57, 170,52, 168,10, 167,45, 130,63, 127,93, 100,63, 94,55, 74,64, 72,74, 72,42, 71,60, 69,82, 67,95, 67,64, 59,95, 53,57, 43,03, 42,79, 41,74, 38,26, 36,78, 34,63, 33,91, 33,47, 31,51, 31,46, 31,43, 31,38, 29,25, 29,21, 29,15, 29,12, 29,08, 29,06, 28,96, 28,93, 28,86, 28,74, 28,65, 28,56, 26,79, 26,12, 25,15, 24,78, 24,53, 23,00, 22,91, 22,24, 22,22, 13,51.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD 3:1, об./об.) дельта: 1,31 м.д. - 1,40.

Соединение 32.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,89-6,80 м.д. (3H, м), 6,68 (1H, д, J=8,79 Гц), 6,56 (1H, д, J=8,05 Гц), 5,95-5,86 (5H, м), 5,41-5,28 (13H, м), 4,97 (1H, м), 4,80 (1H, т, J=9,7 Гц), 4,72(H, д, J=8,5 Гц), 4,60 (м), 4,48 (2H, м), 4,30 (2H, м), 3,97 (2H, т), 3,89 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,77-3,74 (2H, м), 3,68-3,60 (2H, м), 3,00-2,56 (м), 2,26 (2H, т), 2,09-1,04 (м), 0,88-0,84 (15H, м).

Соединение 33.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,83 м.д. (1H, д, 7,33), 6,59 (1H, д, J=9,03 Гц), 5,94-5,86 (5H, м), 5,47 (1H, т, J=7,1 Гц), 5,40-5,30 (12H, м), 5,00 (1H, м), 4,68-4,45 (м), 4,38 (1H, к), 4,32-4,20 (2H, м), 3,83-3,69 (2H, м), 3,41 (1H, к), 2,98-2,56 (8H, м), 2,27 (2H, т), 2,07-1,90 (м), 1,67-1,52(м), 1,35-1,15(м), 0,89-0,85(15H, м).

Соединение 34.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,39 м.д. (1H, д), 7,08 (1H, д), 6,00-5,83 (7H, м), 5,70 (1H, дд), 5,43-5,20 (13H, м), 5,01 (1H, м), 4,88 (1H, м), 4,65-4,45 (м), 4,40-4,25 (2H, м), 4,18 (1H, м), 3,92 (1H, дд), 3,75 (1H, к), 3,67 (1H, м), 3,39 (2H, д), 3,32 (2H, к), 2,67-2,42 (4H, м), 2,24 (2H, т), 2,07-1,92 (2H, м), 1,74-1,46 (м), 1,35-1,24(м), 0,91-0,82 (15H, м).

Соединение 36.

R_f 0,77, гексан : этилацетат, 1:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,92 м.д. (1H, т, J=9,0 Гц), 4,62 (1H, д, J=7,9 Гц), 3,88 (1H, дд), 3,77 (1H, т), 3,64 (1H, т), 3,30 (2H, м), 2,21 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,35 (3H, с), 0,89 (9H, с), 0,12 (3H, с), 0,11 (3H, с).

Соединение 37.

R_f 0,37, гексан : этилацетат, 3:1, об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,70 м.д. (1H, д, J=7,5 Гц), 33,86 (1H, д, J= 3,0,8,35 Гц), 3,77 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,57 (1H, т, J=9,29 Гц), 3,45 (1H, м), 3,30 (1H, м), 1,50 (3H, с), 1,42 (3H, с), 0,91 (9H, с), 0,14 (3H, с), 0,13 (3H, с).

Соединение 38.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,90 м.д. (1H, м), 5,35 (1H, дд, J=1,46, 17,36 Гц), 5,23 (1H, д, J=10,49 Гц), 5,08 (1H, м), 4,90 (1H, т, J=10,01 Гц), 4,60 (3H, м), 3,86 (1H, дд, J=5,61, 10,98 Гц), 3,74 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,62 (1H, т, J=9,52 Гц), 3,30 (2H, м), 2,75 (1H, дд, J=7,0, 15,8 Гц), 2,63 (1H, дд, J= 6,33, 5,15,53 Гц), 1,65 (м), 1,42 (3H, с), 1,32 (3H, с), 1,24 (м), 0,89 (9H, с), 0,86 (3H, т), 0,12 (3H, с), 0,10 (3H, с).

Соединение 39.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,90 м.д. (1H, м), 5,38 (1H, дд), 5,29 (1H, д), 5,07 (1H, м), 4,81 (1H, т), 4,62 (2H, м), 33,88 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,62 (1H, м), 3,40 (1H, м), 3,31 (1H, дд), 2,79 (2H, м), 1,98 (1H, т), 1,72 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,27(м), 0,91 (9H, с), 0,88 (3H, т), 0,18 (3H, с), 0,17 (3H, с).

Соединение 40.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,96-5,85 м.д. (4H, м), 5,42-5,22 (11H, м), 5,05 (1H, м), 5,00 (1H, т), 4,80 (1H, дд), 4,66-4,42 (м), 4,35-4,22 (2H, м), 4,10 (1H, д), 3,61 (1H, м), 3,52 (1H, м), 3,42 (1H, дд), 3,31 (1H, дд), 2,78-2,62 (4H, м), 2,28 (2H, т), 2,09-1,95 (4H, м), 1,69-1,87 (4H, м), 1,38-1,19 (м), 0,92 (9H, с), 0,85 (15H, м), 0,16 (6H, с).

Соединение 41.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,94-5,86 м. д. (5H, м), 5,38-5,21 (12H, м), 5,19-4,97 (2H, м), 4,72-4,42 (м), 4,38 (1H, д, J=8,06 Гц), 4,2-4,23 (2H, м), 3,88 (1H, м), 3,75 (1H, дд), 3,60 (1H, м), 3,40 (2H, м), 2,76 (6H, м), 2,28 (2H, т), 2,09-1,95 (4H, м), 1,70-1,63 (4H, м), 1,35-1,19 (м), 0,92 (9H, с), 0,87-0,86 (15H, м), 0,17 (3H, с), 0,16 (3H, с).

Соединение 42.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,20 м.д. (1H, д), 7,00 (1H, д), 5,95 (5H, м), 5,30 (м), 4,95 (1H, к), 4,75 (1H, т), 4,55(м), 4,30 (м), 33,90 (1H, дд), 3,70 (м), 3,45 (м), 3,35 (2H, с), 3,28 (2H, с), 2,60 (1H, дд), 2,45 (м), 2,25 (2H, т), 1,95 (м), 1,65(м), 1,50 (м), 1,20 (м), 0,85 (15H, м), 0,80 (9H, с), 0,08 (6H, с).

Соединение 44.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,20 м.д. (1H, д), 6,82 (1H, д), 5,95 (5H, м), 5,30(м), 5,10 (м), 4,58 (м), 4,47 (м), 4,30 (м), 3,70 (м), 3,35 (м), 2,50 (м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,50 (м), 1,25 (м), 0,85 (15H, м).

Соединение 45.

R_f 0,53, гексан : этилацетат, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,53 м. д. (1H, д, J=7,42 Гц), 3,99 (1H, м), 3,87-3,73 (2H, м), 3,60 (1H, т, J=9,2 Гц), 3,26-3,14 (2H, м), 1,70-1,63 (2H, м), 1,48 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,27 (mH, ш.с), 0,91 (9H, с), 0,90-0,85 (3H, м), 0,13 (3H, с), 0,21 (3H, с).

Соединение 46.

R_f 0,80, гексан : этилацетат, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,43-5,28 м.д. (2H, м), 5,03 (1H, м), 4,49 (1H, д, J= 7,46 Гц), 3,86-3,73 (2H, м), 3,66-3,56 (2H, м), 3,22-3,10 (2H, м), 2,30-2,26 (2H, т), 2,09-1,97 (м), 1,83-1,54 (м), 1,48 (3H, с), 1,38 (3H, с), 1,26 (м, ш.с), 0,91 (9H, с), 0,89-0,85 (6H, м), 0,13 (3H, с), 0,12 (3H, с).

Соединение 47.

R_f 0,13, гексан : этилацетат, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,44-5,28 м.д. (2H, м), 5,10-5,04 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=7,6 Гц), 3,91-3,85 (2H, м), 3,77-3,66 (2H, м), 3,43 (1H, м), 3,33 (1H, м), 3,18 (1H, дд, J=7,6, 9,9 Гц), 3,01 (1H, дд, J=9,3,9,8 Гц), 2,32-2,26 (2H, т), 2,10-1,48 (м), 1,34-1,25 (м), 0,92 (9H, с), 0,92-0,85 (6H, м), 0,15 (3H, с), 0,14 (3H, с).

Соединение 48.

R_f 0,45, гексан : этилацетат, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (1H, м), 5,33 (2H, м), 5,30 (2H, м), 5,07 (1H, м), 4,62 (2H, д), 4,48 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,44 (1H, дд, J=2,2, 11,3 Гц), 4,33 (1H, дд, J=6,1, 11,7 Гц), 3,85 (1H, м), 3,68 (1H, м), 3,58 (1H_OH, д, J= 3,2 Гц), 3,45 (1H, м), 3,37 (1H, м), 3,18 (1H, т, J=9,1 Гц), 2,98 (1H, т, J=10,1 Гц), 2,28 (2H, т), 2,06 (м), 1,82 (м), 1,65 (м), 1,25 (м), 0,91 (9H, с), 0,85 (6H, м), 0,13 (6H, с).

Соединение 49.

R_f 0,29, гексан : этилацетат, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (3H, м), 5,41-5,26 (8H, м), 5,00 (1H, м), 4,63-4,47 (м), 4,30 (1H, дд, J=6,6, 11,7 Гц), 4,18 (1H, к), 3,72 (1H, м), 3,55 (1H, м), 3,25 (2H, т, J=7,9, 10,3 Гц), 3,15 (1H, т, J=8,8, 10,8 Гц), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,65(м), 1,50(м), 1,25(м), 0,91 (9H, с), 0,85 (6H, м), 0,01 (6H, 2с).

Соединение 50.

R_f 0,25 и 0,20, диэтиловый эфир : дихлорметан, 1:9 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (3H, м), 5,35 (м), 5,25 (м), 4,95 (м), 4,59 (м), 4,30 (м), 3,75 (м), 3,60 (м), 3,35 (м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,65 (м), 1,25 (м), 0,85 (6H, м).

Соединение 51A.

R_f 0,50, диэтиловый эфир : дихлорметан, 1:9 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,77 м.д. (1H, с), 6,38 (1H, д, J=2,41 Гц), 5,95 (3H, м), 5,30(м), 4,98 (1H, м), 4,55 (м), 4,40 (м), 4,05 (1H, м), 3,85 (1H, м), 3,75 (1H, м), 3,60 (1H, дд, J=3,42, 9,5 Гц), 2,27 (2H, т), 2,00 (м), 1,65 (м), 1,25 (м), 0,85 (6H, м).

Соединение 51B.

R_f 0,37, диэтиловый эфир : дихлорметан, 1:9 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,80 м.д. (1H, с), 5,95 (3H, м), 5,72 (1H, д), 5,30 (м), 5,15 (1H, т), 4,62 (1H, д), 4,50 (м), 4,32 (1H, дд), 3,80 (1H, м), 3,70 (1H, т), 2,70 (2H, т), 2,25 (2H, т), 1,95 (м), 1,60 (м), 1,25 (м), 0,85 (6H, м).

Соединение 52.

R_f 0,38, этилацетат : гексан, 1:9 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,98-5,88 м.д. (1H, м), 5,32 (1H, м), 5,25 (1H, м), 4,88 (1H, м), 4,62 (2H, д), 4,48 (1H, д, J=7,46 Гц), 3,86-3,66 (м), 3,59 (1H, т, J=9,4 Гц), 3,23-3,10 (м), 1,87-1,80 (2H, м), 1,64-1,56 (2H, м), 1,48 (3H, с), 1,38 (3H, с), 0,91 (9H, с), 0,90-0,86 (3H, т), 0,13 (3H, с), 0,12 (3H, с).

Соединение 53.

R_f 0,12, этилацетат : гексан, 1:4 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,93 м.д. (1H, м), 5,37 (1H, м), 5,27 (1H, м), 4,90 (1H, м), 4,67-4,58 (2H, м), 4,54 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,12 (1H, к), 3,94 (1H, м), 3,87 (1H, дд, J=3,4, 11,5 Гц), 3,78-3,69 (2H, м), 3,50-3,43 (2H, м), 3,34-3,30 (1H, м), 3,21 (1H, дд, J=7,6, 10,0 Гц), 3,03 (1H, т, J=9,2 Гц), 2,05-2,01 (1H, м), 1,96-1,50 (м), 1,36-1,23 (м), 0,92 (9H, с), 0,88-0,85 (3H, м), 0,15 (3H, с), 0,14 (3H, с).

Соединение 54.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,91 м.д. (1H, м), 5,37-5,32 (1H, м), 5,26-5,23 (1H, м), 4,92-4,87 (1H, м), 4,65-4,55 (2H, м), 4,47 (1H, д, J=7,64 Гц), 3,90-3,74 (м), 3,48 (1H, дд, J=2,1, 9,3, 11,2 Гц), 3,42 (1H_OH, д, J=2,1 Гц), 3,28 (1H, м), 3,18 (1H, дд, J=7,6,9,9 Гц), 3,00 (1H, дд, J=8,7,9,8 Гц), 1,89(м), 1,60-1,20(м), 0,91(18H, с), 0,90-0,84 (3H, м), 0,065 (6H, с), 0,059 (6H, с).

Соединение 55.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,97-5,87 м. д. (2H, м), 5,37-5,31 (2H, м), 5,28-5,23 (2H, м), 4,81 (1H, м), 4,69 (1H, т, J=10,0 Гц), 4,68-4,57 (2H, м), 4,48 (1H, д, J=7,5 Гц), 33,79 (1H, к), 3,75-3,65 (2H, д), 3,64-3,58 (1H, м), 3,36 (1H, м), 3,27 (1H, дд, J=7,7, 10,1 Гц), 3,17 (1H, т, J=9,3 Гц), 1,80 (2H, к), 1,61-1,52 (м), 1,31-1,25 (м), 0,91(18H, м), 0,92-0,84 (3H, м), 0,025 (6H, с), 0,010 (6H, с).

Соединение 56.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,96-5,87 м.д. (2H, м), 5,38-5,20 (4H, м), 4,80 (1H, м), 4,69-4,56 (м), 4,52 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,81-3,59 (3H, м), 3,36 (1H, м), 3,30-3,26 (1H, дд, J= 7,64, 9,88 Гц), 3,20 (1H, т, J=9,25 Гц), 2,19 (1H_OH, т, J=5,71 Гц), 1,82 (2H, к), 1,68-1,50(м), 1,24 (mH, ш.с), 0,92 (9H, с), 0,85 (3H, м), 0,14 (6H, с).

Соединение 57A.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,43-5,28 м.д. (2H, м), 5,06 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=7,68 Гц), 3,83 (1H, м), 3,73 (1H, м), 3,66-3,56 (2H, м), 3,47 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,34 (1H, м), 3,20 (1H, т, J= 7,9 Гц), 2,98 (1H, т, J=8,9 Гц), 2,29 (2H, т), 2,09-1,50 (м), 1,34-1,25 (м), 0,92 (9H, с), 0,91-0,85 (6H, м), 0,14 (6H, с).

Соединение 57B.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,89-7,34 м.д. (10H, м), 5,43-5,29 (2H, м), 5,00 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=7,74 Гц), 3,84-3,70 (3H, м), 3,46 (3H, с), 3,28 (1H, к), 3,18 (2H, м), 3,04 (1H, т, J=9,5 Гц), 2,30 (2H, т), 2,11-2,00 (4H, м), 1,89 (2H, м), 1,70 (2H, м), 1,58 (2H, м), 1,27(м), 1,07 (9H, с), 0,95 (9H, с), 0,87 (6H, м), 0,16 (3H, с), 0,15 (3H, с).

Соединение 58.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,96-5,87 м.д. (2H, м), 5,41-5,23 (м), 5,00 (1H, м), 4,58 (4H, м), 4,46 (1H, д, J=7,50 Гц), 4,23 (1H, к), 3,77-3,68 (м), 3,57 (1H, дд, J=5,13, 10,91 Гц), 3,41 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,24 (1H, дд, J=7,7, 10,1 Гц), 3,12 (1H, дд, J=8,8, 9,7 Гц), 2,28-2,26 (2H, т), 2,07-1,52 (м), 1,32-1,12 (м), 0,91 (9H, с), 0,90-0,85 (6H, м), 0,13 (6H, с).

Соединение 59.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,97-5,90 м.д. (2H, м), 5,41-5,25 (4H, м), 4,97 (1H, м), 4,61-4,54 (4H, м), 4,27-4,07 (2H, м), 3,81-3,40 (м), 3,38 (3H, с), 3,32 (2H, м), 3,22 (1H, т, J=9,9 Гц), 2,29-2,24 (2H, м), 2,08-1,52 (м), 1,33-1,23 (м), 0,88-0,84 (6H, м).

Соединение 60 A и B.

R_{fальфа/бета}, гексан : этилацетат, 1:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,74 м.д. (1H_{альфа,бета}, 2с), 6,39 (1H_альфа, д, J= 3,46 Гц), 6,00-5,91 (2H, м), 5,58 (1H_бета, д, J=8,46 Гц), 5,42-5,25 (м), 5,00 (1H, м), 4,63-4,36 (м), 3,99-3,50 (м), 3,37 (3H_бета, с), 3,36 (3H_альфа, с), 3,34-33,30 (м), 2,35-2,25 (2H, м), 2,08-1,80 (м), 1,70-1,54 (м), 1,27-1,23 (м), 0,89-0,85 (6H, м).

Соединение 62.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,96 м.д. (1H, с), 6,85 (2H, м), 5,95 (5H, м), 5,30 (м), 5,00 (м), 4,60 (м), 4,35 (1H, д), 4,27 (1H, дд), 4,20 (1H, к), 3,98 (1H, д), 3,85 (6H, 2с), 3,75 (м), 3,52 (2H, м), 3,35 (1H, т), 3,15 (1H, т), 2,60 (2H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,60 (м), 1,25 (м), 0,85 (9H, м).

Соединение 63.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,98 м.д. (1H, д, J=1,71 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,30 Гц), 5,95 (4H, м), 5,30 (м), 5,00 (1H, т, J=9,03 Гц), 4,90 (м), 4,55 (м), 4,30 (м), 3,85 (6H, 2с), 3,70 (м), 3,62 (1H, м), 3,50 (м), 3,35 (м), 3,00 (1H, т, J=9,8 Гц), 2,69 (2H, т), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,60 (м), 1,25 (м), 0,85 (9H, м).

Соединение 64.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (4H, м), 5,40-5,22 (10H, м), 4,96 (1H, м), 4,90 (1H, м), 4,55 (м), 4,32 (1H, д), 4,30-4,22 (2H, м), 4,18 (1H, к), 4,10 (1H, дд), 3,90 (м), 3,75 (м), 3,50 (м), 3,33 (2H, м), 3,20 (м), 3,00 (1H, т), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,80 (м), 1,50 (м), 0,91 (9H, с), 0,85 (9H, м), 0,15 (6H, с).

Соединение 65.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,98-5,87 м.д. (4H, м), 5,42-5,23 (м), 4,95 (1H, м), 4,80 (2H, м), 4,65-4,50 (м), 4,49 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,27 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,26 (1H, м), 3,87 (1H, д, J=9,95 Гц), 3,83-3,54 (м), 3,36 (3H, с), 3,30-3,13 (4H, м), 2,28-2,23 (2H, т), 2,07-1,78 (м), 1,73-1,53 (м), 1,40-1,23 (м), 0,92 (9H, с), 0,91-0,77 (9H, м), 0,17 (6H, с).

Соединение 67.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,32 м.д. (1H, д, J=8,2 Гц), 7,24 (1H, д, J=9,8 Гц), 5,97-5,89 (4H, м), 5,37-5,23 (м), 4,91 (2H, м), 4,81 (1H, м), 4,71 (1H, м), 4,63-4,54 (м), 4,24 (1H, к), 3,88-33,43 (м), 3,39 (3H, с), 2,53-2,50 (4H, м), 2,26-2,23 (2H, т), 2,06-1,54 (м), 1,2 (м), 0,88-0,83 (м), 0,08 (3H, с), 0,05 (3H, с).

Соединение 68.

R_f 0,52, дихлорметан : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,25 м.д. (1H, д, J=7,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,97-5,85 (4H, м), 5,41-5,20 (м), 5,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,93 (1H, м), 4,78 (1H, м), 4,65-4,51 (м), 4,28 (1H, к), 4,11 (1H, м), 3,79-3,57 (м), 3,52-3,39 (м), 3,337 (3H, с), 2,50 (4H, т), 2,25 (2H, т), 2,07-1,96 (4H, м), 1,78-1,48 (м), 1,24 (м), 0,86 (15H, м).

Соединение 69.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,55 м.д. (1H, д), 7,05 (1H, д), 6,00-5,86 (6H, м), 5,79 (1H, м), 5,42-5,20 (м), 4,91 (1H, м), 4,84 (2H, м), 4,75 (1H, т), 4,67-4,52 (м), 4,28 (1H, к), 4,13 (1H, м), 4,05 (1H, м), 3,91 (1H, д), 3,80-3,40 (м), 3,39 (3H, с), 2,52 (4H, м), 2,26 (2H, т), 2,10-1,95 (4H, м), 1,82-1,43 (м), 1,38-1,24 (м), 0,87(15H, м).

Аналог B531 (соединение 70).

Время удерживания (ЖХВД) 13,87 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,29 м.д. (1H, дд, J=3,3, 6,3 Гц), 5,20 (1H, м), 5,10 (1H, м), 4,70 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,86 (2H, м), 3,72-3,30 (м), 3,20 (3H, с), 3,18 (1H, т), 2,38 (4H, м), 2,10 (2H, т), 1,82 (4H, м), 1,72-0,95 (м), 0,68(15H, т).

¹³C ЯМР (CDCl₃: CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 205,9 м.д., 174,1, 168,0, 167,6, 130,6, 127,8, 100,3, 94,6, 80,1, 78,9, 74,6, 73,6, 72,8, 71,1, 70,6, 69,7, 69,2, 69,08, 67,3, 58,3, 54,9, 52,2, 52,1, 48,8, 47,5, 43,0, 42,9, 37,3, 36,6, 34,4, 34,1, 33,6, 31,4, 31,3, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 28,9, 28,8, 28,7, 28,6, 28,5, 26,7, 26,1, 25,3, 24,8, 24,6, 22,9, 22,8, 22,2, 13,4.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 0,58 м.д. - 1,24.

Соединение 71.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,10 м.д. (1H, д), 6,95 (1H, д), 5,95 (4H, м), 5,25 (м), 4,92 (1H, д), 4,82 (1H, д), 4,75 (1H, м), 4,65 (м), 4,50 (м), 4,38 (1H, к), 3,85 (1H, м), 3,45 (м), 3,35 (3H, с), 2,80 (4H, м), 2,63 (2H, м), 2,20 (2H, т), 1,95 (м), 1,65 (м), 1,20 (м), 0,80(24H, м), 0,05 (6H, с).

Соединение 72.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,22 м.д. (1H, м), 6,65 (1H, д), 5,90 (4H, м), 5,40-5,23 (м), 4,90 (1H, м), 4,83 (1H, м), 4,70 (1H, д), 4,60-4,50 (м), 4,40 (1H, к), 4,10 (1H, м), 4,02 (1H, м), 3,95 (1H, к), 3,80-3,62 (м), 3,47 (3H, м), 3,39 (3H, с), 3,36 (1H, т), 2,98-2,83 (4H, м), 2,24 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,80-1,20 (м), 0,85(15H, м).

Соединение 73.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,55 м.д. (2H, м), 5,95 (6H, м), 5,80 (1H, м), 5,35 (м), 4,90 (1H, м), 4,60 (м), 4,32 (1H, к), 4,15 (1H, м), 3,65 (м), 3,45 (1H, м), 3,35 (3H, с), 2,85 (4H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,80 (м), 1,25 (м), 0,85 (15H, м).

Соединение 74.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (5H, м), 5,60 (1H, т), 5,30 (м), 5,05 (3H, м), 4,75 (2H, м), 4,60 (м), 4,50 (м), 4,40 (м), 4,30 (м), 3,90 (1H, м), 3,75 (м), 33,60 (м), 3,47 (м), 3,28 (1H, дд), 2,68 (4H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,60 (м), 1,25 (м), 0,85 (9H, м).

Соединение 75.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,85 м.д. (1H, с), 6,45 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,92 (5H, м), 5,60 (1H, т, J=10,2 Гц), 5,30 (м), 5,10 (м), 5,033 (1H, дт, J=4,3, 10,1 Гц), 4,62 (м), 4,50 (м), 4,30 (1H, к), 4,25 (1H, м), 4,00 (1H, д, J= 10,8 Гц), 3,75 (1H, дд, J=4,3, 11,5 Гц), 3,70 (1H, дд, J=3,6, 11,0 Гц), 3,61 (1H, м), 3,40 (1H, дд, J=7,9, 9,7 Гц), 2,65 (4H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,60 (м), 1,25 (м), 0,85 (9H, т).

Соединение 76.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,98 м.д. (7H, м), 5,75 (1H, т, J=8,2 Гц), 5,35 (м), 5,07 (1H, м), 5,04 (1H, дд, J=9,2, 10,1 Гц), 4,95 (1H, т, J=9,8 Гц), 4,62 (м), 4,50 (м), 4,47 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,30 (м), 4,00 (2H, м), 3,70 (1H, дд, J=3,9, 11,4 Гц), 3,60 (1H, м), 3,42 (1H, дд, J=7,5, 9,8 Гц), 2,70 (4H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,62 (м), 1,30 (м), 0,85 (9H, т).

Соединение 77.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (7H, м), 5,55 (1H, т), 5,35 (м), 5,05 (м), 4,90 (1H, т), 4,62 (м), 4,50 (м), 4,28 (м), 4,20 (м), 4,05 (м), 3,65 (м), 3,35 (1H, к), 2,92 (1H, т), 2,70 (м), 2,60 (2H, д), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,75 (м), 1,60 (м), 1,30 (м), 0,85 (9H, т).

Соединение 78.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,36 м. д. (1H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1H, д), 5,90(7H, м), 5,60 (1H, дд, J=10,6, 11,6 Гц), 5,30 (м), 5,05 (1H, м), 4,90 (2H, м), 4,75 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,55 (м), 4,30 (м), 4,08 (2H, м), 3,85 (м), 3,68 (м), 3,35 (м), 2,65 (м), 2,50 (2H, т), 2,45 (2H, т), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,60 (м), 1,30 (м), 0,85 (15H, м).

Соединение 79a.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,94 м.д. (1H, м), 5,45 (1H, д, J=9,5 Гц), 5,35 (1H, дд, J=1,47, 17,1 Гц), 5,25 (1H, д, J=10,0 Гц), 4,98 (1H, д, J=3,66 Гц), 4,97 (1H, м), 4,25 (1H, дд, J=5,2, 12,7 Гц), 4,06 (1H, дд, J=1,2, 14,7 Гц), 3,90-3,60 (м), 3,14 (1H, дд, J=3,4, 10,2 Гц), 2,12 (3H, с), 1,45 (3H, с), 1,37 (3H, с).

Соединение 79b.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,94 м.д. (1H, м), 5,35 (1H, дд, J=1,5, 17,1 Гц), 5,25 (1H, дд, J=1,2, 17,1 Гц), 4,95 (2H, т, J=9,76 Гц), 4,47 (1H, д, J=7,81 Гц), 4,40 (1H, дд, J=5,1, 11,7 Гц), 4,16 (1H, дд, J=6,5, 12,4 Гц), 3,95 (1H, дд, J=5,4, 10,8 Гц), 3,80 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,65 (1H, т, J=9,76 Гц), 3,43 (1H, дд, J= 8,1, 10,0 Гц), 3,27 (1H, м), 2,12 (3H, с), 1,45 (3H, с), 1,37 (3H, с).

Соединение 80.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,95 м.д. (1H, д, J=3,9 Гц), 4,12 (1H, м), 3,80 (м), 3,60 (м), 3,28 (1H, дд, J=3,66, 10,0 Гц), 2,62 (1H, д, J=2,44 Гц), 2,22 (1H_OH, т), 1,51 (3H, с), 1,44 (3H, с).

Соединение 81.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,92 м.д. (1H, м), 5,44 (1H, т, J=9,52 Гц), 5,37 (1H, дд, J= 1,46, 17,4 Гц), 5,27 (1H, дд, J=1,2, 10,5 Гц), 5,11 (м), 5,02 (1H, д, J=3,42 Гц), 4,61 (2H, м), 3,85 (м), 3,65 (м), 3,05 (1H, дд, J=3,66, 10,5 Гц), 2,79 (1H, дд, J=7,08, 14,5 Гц), 2,65 (1H, дд, J=6,35, 15,4 Гц), 1,65 (м), 1,45 (3H, с), 1,36 (3H, с), 1,25 (м), 0,90(12H, м), 0,08 (6H, с).

Соединение 82.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (1H, м), 5,45 (1H, т, J=9,3 Гц), 5,37 (1H, дд, J= 1,47, 15,8 Гц), 5,27 (1H, дд, J=1,22, 10,5 Гц), 5,12 (1H, м), 4,99 (1H, д, J=3,66 Гц), 4,62 (2H, м), 3,80 (м), 3,65 (м), 3,16 (1H, дд, J= 3,62, 10,5 Гц), 2,78 (1H, дд, J=7,02, 15,4 Гц), 2,63 (1H, дд, J=6,30, 15,6 Гц), 1,65 (м), 1,46 (3H, с), 1,37 (3H, с), 1,26 (м), 0,86 (3H, т).

Соединение 83.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (3H, м), 5,41 (м), 5,27 (м), 5,12 (1H, м), 5,02 (1H, д, J=3,4 Гц), 4,55 (м), 4,25 (м), 3,90 (м), 3,65 (1H, т, J=8,8 Гц), 3,10 (1H, дд, J=3,67, 10,5 Гц), 2,79 (1H, дд, J=5,4, 14,4 Гц), 2,63 (1H, дд, J= 6,6, 15,6 Гц), 1,65 (м), 1,45 (3H, с), 1,36 (3H, с), 1,26 (м), 0,86 (3H, т).

Соединение 84.

R_f 0,6, метиленхлорид : диэтиловый эфир, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (3H, м), 5,40 (м), 5,25 (1H, дд), 5,13 (1H, м), 4,98 (1H, д, J=3,4 Гц), 4,55 (м), 4,25 (м), 3,80 (м), 3,65 (1H, т), 3,38 (м), 3,13 (1H, дд), 2,75 (1H, дд), 2,65 (1H, дд), 1,68 (м), 1,45 (2H, к), 1,25 (м), 0,85(12H, м), 0,10 (6H, с).

Соединение 85.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (4H, м), 5,55 (2H, м), 5,35 (8H, м), 5,10 (1H, м), 5,01 (2H, м), 4,95 (1H, т), 4,90 (1H, т), 4,55 (м), 4,23 (2H, м), 3,90 (2H, м), 3,68 (м), 3,25 (1H, дд), 2,68 (1H, дд), 2,58 (1H, дд), 2,15 (2H, к), 1,25 (м), 0,85 (м), 0,10 (6H, с).

Соединение 86.

R_f 0,80, метиленхлорид : диэтиловый эфир, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,55 м.д. (1H, д, J=8,8 Гц), 5,95 (4H, м), 5,80 (м), 4,95 (м), 4,85 (1H, т, J=10,0 Гц), 4,78 (1H, д, J=3,6 Гц), 4,55 (м), 4,35 (1H, м), 4,25 (м), 3,85 (м), 3,71 (2H, д), 3,62 (1H, м), 3,20 (1H, д, J= 13,9 Гц), 3,16 (1H, м), 2,85 (1H, д, J=13,9 Гц), 2,60 (2H, м), 2,01 (2H, м), 1,55 (м), 1,20 (м), 0,85 (м), 0,10 (6H, 2с).

Соединение 87.

R_f 0,08, гексан : этилацетат, 1:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,51 м.д. (1H, д, J=9,52 Гц), 5,95 (4H, м), 5,30 (м), 4,95 (1H, м), 4,82 (2H, м), 4,55 (м), 4,35 (1H, м), 4,25 (2H, м), 3,85 (м), 3,65 (м), 3,16 (м), 2,84 (1H, д, J=14,41 Гц), 2,55 (м), 2,01 (м), 1,55 (м), 1,20 (м), 0,85 (6H, т).

Соединение 90.

R_f 0,39, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,62 м.д. (1H, д, J=8,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,90 (7H, м), 5,46 (1H, т, J=10,0 Гц), 5,40-5,15 (м), 5,05 (1H, м), 4,85 (м), 4,50 (м), 4,30 (м), 4,25 (м), 4,15 (м), 3,90 (м), 3,70 (1H, м), 3,60 (1H, м), 3,53 (1H, дд), 3,35 (м), 2,70-2,42 (8H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,80-1,45 (м), 1,37-1,07 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B235.

R_f 0,47, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,43 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 1:1, об./об.) дельта: 5,15 м.д. (2H, м), 5,00-4,80 (3H, м), 3,94-3,45 (м), 3,20-3,00 (м), 2,40-1,95 (10H, м), 1,31-0,75 (м), 0,55 (15H,ш.с).

¹³C ЯМР (CDCl₃: CD₃OD, 1:1, об./об.) дельта: 208,3 м.д. 207,8, 175,6, 174,1, 172,4, 170,0, 169,4, 102,8, 95,2, 76,8, 74,8, 74,3, 72,6, 71,8, 70,0, 61,5, 55,0, 52,2, 43,8, 43,5, 43,0, 40,2, 38,5, 35,7, 33,2, 30,8, 30,6, 30,4, 30,2, 26,9, 26,5, 26,4, 26,3, 24,8, 23,9, 23,7, 15,0.

Аналог B235 (полностью защищенный).

R_f 0,39, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,40 м.д. (1H, д), 7,13 (1H, д), 5,93 (7H, м), 5,70 (1H, м), 5,46-5,16 (м), 5,00 (1H, м), 4,86 (2H, м), 4,67-4,46 (м), 4,38-4,27 (м), 4,18 (1H, м), 3,93 (1H, д), 3,80-3,60 (м), 3,40-3,30 (м), 2,68-2,42 (м), 2,22 (2H, т), 1,80-0,80 (м).

Аналог B272.

R_f 0,48, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД): 14,13 мин.

Аналог B272 (полностью защищенный).

R_f 0,66, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,13 м.д. (1H, д), 7,05 (1H, д), 5,92 (8H, м), 5,69 (1H, дд), 5,32 (м), 5,09 (1H, м), 4,88 (1H, д), 4,80 (1H, т), 4,65-4,45 (м), 4,38-4,20 (м), 3,88-3,62 (м), 3,32 (2H, к), 2,58 (м), 2,43 (2H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,58 (м), 1,23 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B286.

R_f 0,43, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,70 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 6,58 м.д. (2H, м), 5,61 (2H, д, J= 15,3 Гц), 5,28 (1H, дд, J=2,9, 5,7 Гц), 5,20-5,07 (2H, м), 5,00-4,88 (3H, м), 4,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,20-4,05 (м), 3,85-3,20 (м), 2,48-1,75 (м), 1,40 (м), 1,20-1,00 (м), 0,67 (15H, м).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD³OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,24 м.д. - 1,61.

Аналог B286 (полностью защищенный).

R_f 0,60, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,88-6,73 м.д. (4H, м), 5,98-5,85 (7H, м), 5,83 (1H, д), 5,71 (2H, м), 5,42-5,20 (16H, м), 5,16 (1H, т), 4,98 (1H, м), 4,85 (2H, дд), 4,67-4,45 (м), 4,41-4,29 (2H, м), 4,18 (1H, м), 3,95 (1H, дд), 3,88 (1H, д), 3,75 (1H, м), 3,67 (1H, м), 2,63-2,46 (3H, м), 2,22 (2H, т), 2,12 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,78-1,15 (м), 0,84 (15H, м).

Аналог B287.

R_f 0,49, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,70 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD³OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,28 м.д. (1H, дд, J=3,6, 6,0 Гц), 5,12 (2H, м), 4,96 (2H, м), 4,87 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,05 (м), 3,80 (м), 3,60-3,24 (м), 2,40-2,10 (м), 1,80 (м), 0,65(15H, м).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 0,31 м.д. - 1,66.

Аналог B287 (полностью защищенный).

R_f 0,68, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,14 м.д. (1H, д, J=7,9 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,92 (8H, м), 5,70 (1H, м), 5,45-5,17 (м), 5,05 (1H, м), 5,02 (1H, м), 4,93 (1H, д, J= 7,9 Гц), 4,86 (1H, т), 4,67-4,47 (м), 4,32 (м), 4,19 (1H, дд), 3,87 (1H, д), 3,66 (м), 3,32 (2H, к), 2,70-2,24 (м), 2,00 (м), 1,55 (м), 1,25 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B288.

R_f 0,82, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,48 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,30 м.д. (1H,ш.с), 5,25-5,10 (2H, м), 4,99 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,74 (1H, т, J= 9,4), 4,39 (1H, д, J=8,3 Гц), Гц), 4,02 (1H, м), 3,82 (2H, м), 3,71-3,10 (м), 2,50-2,10 (м), 1,90-1,70 (6H, м), 1,50-0,90 (м), 0,70 (15H, т).

¹³C ЯМР (CDCl₃: CD³OD, 3: 1, об./об.) дельта: 205,02, 173,56, 172,44, 170,78, 167,76, 167,32, 130,64, 130,54, 100,68, 94,57, 75,75, 74,65, 72,58, 72,26, 70,10, 68,01, 67,83, 67,55, 60,74, 53,24, 51,04, 42,87, 41,62, 38,46, 38,31, 36,64, 33,74, 33,60, 33,33, 33,18, 32,02, 31,71, 31,63, 31,37, 31,32, 31,27, 31,20, 31,04, 30,86, 29,15, 29,11, 29,08, 29,00, 28,97, 28,93, 28,88, 28,83, 28,80, 28,70, 28,59, 28,51, 28,43, 28,30, 26,67, 25,00, 24,59, 24,37, 22,85, 22,78, 22,11, 21,97, 13,37.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,49 м.д.

Аналог B294.

R_f 0,69, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Аналог B294 (полностью защищенный).

R_f 0,40 метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 15,07 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,41 м.д. (1H, д, J=8,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,00-5,82 (7H, м), 5,70 (1H, м), 5,43-5,20 (м), 5,02 (1H, м), 4,87 (2H, м), 4,69-4,44 (м), 4,40-4,28 (3H, м), 4,18 (1H, дд), 3,94 (1H, д), 3,78-3,61 (4H, м), 3,46 (2H, м), 3,38-3,28 (5H, м), 2,65-2,42 (м), 2,00 (5H, м), 1,64-1,25 (м), 0,86 (15H, м).

Аналог B300.

R_f 0,51, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,65 мин.

Аналог B300 (полностью защищенный).

R_f 0,36, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,31 м.д. (1H, д, J=8,0 Гц), 6,50 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,00-5,83 (7H, м), 5,78 (1H, м), 5,46-5,20 (14H, м), 5,00-4,84 (3H, м), 4,64-4,46 (м), 4,39-4,28 (2H, м), 4,13 (1H, м), 3,99 (1H, д), 3,90 (1H, м), 3,75-3,60 (3H, м), 3,47 (1H, м), 3,38-3,30 (2H, м), 2,65-2,43 (6H, м), 2,30 (1H, дд), 2,18 (1H, дд), 2,00 (2H, т), 1,60-1,20 (м), 0,87 (15H, м).

Аналог B313.

R_f 0,57, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 11,75 мин.

Аналог B313 (полностью защищенный).

R_f 0,71, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,37 м.д. (1H, д), 6,82 (2H, м), 5,91(7H, м), 5,75 (1H, т), 5,7 (1H, д), 5,41-5,19 (м), 4,96-4,87 (2H, м), 4,63-4,48 (м), 4,45-4,30 (м), 4,18 (1H, м), 3,95 (1H, д), 3,80-3,60 (м), 3,38 (2H, к), 2,65-2,48 (6H, м), 2,24 (2H, т), 2,17-1,95 (6H, м), 1,70-1,10 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B314.

R_f 0,48, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 27,93 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,266 м.д. (1H, м), 5,17 (1H, м), 5,08 (1H, м), 5,00 (1H, м), 4,93 (2H, м), 4,48 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,00 (м), 3,85-3,20 (м), 1,80 (4H, м), 1,40-1,00 (м), 0,70 (18H, м).

Аналог B314 (полностью защищенный).

R_f 0,46 метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,38 м.д. (1H, д, J=7,8 Гц), 6,14 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,05-5,82 (7H, м), 5,70 (1H, т), 5,45-5,20 (м), 5,11-4,98 (1H, м), 4,90-4,82 (2H, м), 4,67-4,42 (м), 4,39-4,22 (м), 4,10 (1H, дд), 3,98-3,85 (2H, м), 3,83-3,62 (м), 3,38 (2H, к), 2,68-2,30 (м), 2,25 (м), 2,00 (4H, м), 1,55 (м), 1,25 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B318.

R_f 0,48, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,05 мин.

Аналог B318 (полностью защищенный).

R_f 0,44, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,40 м.д. (1H, д), 6,99 (1H, д), 6,05-5,82(7H, м), 5,78 (1H, к), 5,46-5,15 (м), 5,02 (1H, м), 4,91-4,80 (3H, м), 4,70-4,42 (м), 4,38-4,20 (м), 3,90-3,25 (м), 2,93-2,50 (м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,90-1,10 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B377.

R_f 0,52 хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Аналог B377 (полностью защищенный).

R_f 0,39, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,62 м.д. (1H, д, J=8,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,90 (7H, м), 5,46 (1H, т, J=10,0 Гц), 5,40-5,15 (м), 5,05 (1H, м), 4,85 (м), 4,50 (м), 4,30 (м), 4,25 (м), 4,16 (м), 3,90 (м), 3,70 (1H, м), 3,60 (1H, м), 3,53 (1H, дд), 3,35 (м), 2,70-2,42 (8H, м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,80-1,45 (м), 1,37-1,07 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B379.

R_f 0,55, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 9,12 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:2, об./об.) дельта: 5,14 м.д. (2H, м), 5,05 (1H, м), 4,92 (1H, т), 4,78 (2H, м), 4,43 (2H, м), 3,92-3,44 (м), 3,13 (2H, м), 2,93 (1H, м), 2,70 (1H, м), 2,35 (3H, м), 2,22 (4H, м), 2,12 (1H, дд), 1,94 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,30-0,90 (м), 0,58 (15H, т).

Аналог B379 (полностью защищенный).

R_f 0,28, метиленхлорид : метанол, 100:3 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,62 м.д. (1H, д), 7,08 (1H, д), 5,90(7H, м), 5,70 (1H, дд), 5,40-5,20(17H, м), 5,00 (1H, м), 4,82 (2H, м), 4,65-4,46(15H, м), 4,35 (2H, м), 4,20 (1H, дд), 3,90 (1H, м), 3,67 (1H, м), 3,35 (3H, м), 3,20 (1H, м), 3,10 (1H, м), 2,70 (1H, дд), 2,58 (2H, м), 2,47 (3H, м), 2,26 (2H, м), 2,03 (2H, м), 1,65-1,10 (м), 0,85 (15H, т).

Аналог B385.

R_f 0,85, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 18,35 мин.

Аналог B385 (полностью защищенный).

R_f 0,40, метиленхлорид : метанол, 97:3 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,52 м.д. (1H, д), 5,93-5,85 (7H, м), 5,71 (1H, м), 5,59 (1H, ш.с), 5,45-5,21 (м), 5,18 (1H, м), 4,99 (1H, м), 4,83 (2H, м), 4,66-4,45 (м), 4,40-4,25 (м), 4,18 (1H, м), 3,95-3,65 (м), 2,70-2,46 (м), 2,25 (2H, т), 2,15-1,99 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B387.

R_f 0,50, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 19,05 мин.

Аналог B387 (полностью защищенный).

R_f 0,50, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,60 м.д. (1H, д), 5,99-5,86 (7H, м), 5,70 (1H, м), 5,44 (1H, м), 5,42-5,21 (м), 5,12 (1H, д), 4,65-4,44 (м), 4,35-4,26 (м), 4,05 (м), 3,90 (м), 2,72-2,48 (м), 2,35 (м), 2,25 (м), 2,14-1,94 (м), 1,58-1,18 (м), 0,89(15H, м).

Аналог B388.

R_f 0,70, хлороформ : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об./об./об. /об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,92 мин.

Аналог B388 (полностью защищенный).

R_f 0,80, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,09 м.д. (1H, д), 6,84 (2H, м), 6,00-5,86(7H, м), 5,84 (1H, дд, J=3,0, 17,0 Гц), 5,69 (1H, дд, J=3,9, 5,2 Гц), 5,46-5,22 (м), 5,18 (1H, дд), 5,01 (1H, м), 4,86 (1H, д, J=7,4 Гц), 4,80 (1H, м), 3,99 (1H, к), 3,87 (1H, д, J=11,5 Гц), 3,75 (1H, дд), 3,68 (1H, м), 3,58 (2H, дд), 3,34 (2H, д), 2,69-2,50 (4H, м), 2,45 (2H, т), 2,23 (2H, т), 2,12 (2H, м), 2,08-1,98 (4H, м), 1,67-1,16 (м), 0,88 (15H, м).

Аналог B398.

R_f 0,49, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 7,12 мин.

¹H ЯМР (CD₃OD) дельта: 5,42 м.д. (1H, м), 5,37 (1H, т), 5,38 (1H, м), 5,26 (1H, м), 5,18 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,22-3,82 (м), 3,76 (1H, д, J= 11,4 Гц), 3,55 (1H, т, J=11,0 Гц), 3,42 (1H, д, J=10,3 Гц), 2,72-2,60 (5H, м), 2,42 (1H, дд, J=8,6, 17,1 Гц), 2,31 (2H, т), 2,18-2,00 (6H, м), 1,77-1,58 (4H, м), 1,50-1,23 (м), 0,87(15H, м).

¹³C ЯМР (CD₃OD) дельта: 207,2 м.д. 206,8, 176,0, 174,7, 173,0, 170,8, 170,2, 133,0, 130,8, 103,6, 96,2, 82,5, 82,4, 81,0, 80,8, 78,0, 77,9, 77,8, 75,7, 75,6, 75,5, 74,8, 74,7, 73,3, 72,4, 72,1, 70,4, 70,2, 69,9, 62,4, 56,8, 54,2, 44,5, 44,2, 44,0, 41,0, 39,7, 36,4, 35,6, 33,8, 33,5, 32,0, 31,7, 31,2, 30,8, 29,0, 28,5, 27,8, 27,4, 27,3, 25,3, 25,1, 24,8, 20,3, 20,0, 19,9, 15,5.

Аналог B400.

R_f 0,36, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,27 мин.

Аналог B400 (полностью защищенный).

R_f 0,21, метиленхлорид : метанол, 98:2 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,43 м.д. (1H, д), 7,08 (1H, д), 6,98H, ддд), 6,92(7H, м), 6,80 (1H, дд), 6,70 (1H, дд), 5,43-5,18(17H, м), 5,00 (1H, м), 4,87 (2H, м), 4,65-4,30 (м), 4,18 (1H, ддд), 3,93 (1H, дд), 3,82 (1H, к), 3,70 (2H, м), 3,33 (4H, м), 2,58 (2H, м), 2,46 (4H, к), 2,17 (2H, к), 1,64-1,20 (м), 0,85 (12H, т).

Аналог B406.

R_f 0,35, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,95 мин.

Аналог B406 (полностью защищенный).

R_f 0,33, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,32 м.д. (1H, д), 7,17 (1H, т), 6,05-5,85 (7H, м), 5,73 (1H, м), 5,45-5,20 (м), 5,22 (1H, м), 4,91-4,8 (2H, м), 4,68-4,43 (м), 4,40-4,28 (м), 4,20 (1H, м), 3,91 (1H, дд), 3,82-3,75 (м), 3,59 (1H, к), 3,42-3,29 (м), 2,72 (2H, д), 2,35-2,20 (м), 2,25 (2H, т), 2,10-1,91 (м), 1,65 (2H, т), 1,50 (м), 1,25 (м), 0,85( 15H, м).

Аналог B410.

R_f 0,51, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,70 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃: CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,28 м.д. (1H, ш.д), 5,17 (1H, м), 5,09 (1H, м), 5,00 (1H, м), 4,95 (1H, т, J=9,6 Гц), 4,46 (1H, д, J= 8,1 Гц), 4,09 (1H, м), 3,85-3,46 (м), 3,25 (3H, м), 2,45-2,25 (6H, м), 2,06 (2H, т), 1,80 (4H, м), 0,65 (15H, м).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,32 м.д. 1,12.

Аналог B410 (полностью защищенный).

R_f 0,41, метиленхлорид : метанол, 97:3 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,50 м.д. (2H, дд), 5,92(7H, м), 5,80 (1H, м), 5,12-5,23 (17H, м), 4,80 (2H, м), 4,74 (1H, т), 4,62-5,00 (15H, м), 4,33 (2H, м), 4,11 (2H, м), 3,85 (1H, т), 3,68 (2H, м), 3,42 (2H, д), 3,36 (2H, с), 2,78 (2H, д), 2,50 (4H, к), 2,22 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,80-1,50 (1H, м), 1,25 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B415.

R_f 0,50, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 12,62 мин.

Аналог B415 (полностью защищенный).

R_f 0,20 метиленхлорид : метанол, 98:2 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,53 м.д. (1H, д), 7,04 (1H, д), 5,94 (7H, м), 5,73 (1H, м), 5,43-5,20(17H, м), 5,02 (1H, м), 4,88 (2H, м), 4,58(15H, м), 4,37 (1H, м), 4,28 (1H, дд), 4,18 (1H, т), 4,12 (1H, т), 3,95 (1H, дд), 3,86 (1H, т), 3,78 (1H, дд), 3,67 (1H, м), 3,59 (1H, м), 3,44 (3H, м), 3,32 (2H, к), 2,55 (4H, м), 2,45 (2H, т), 2,02 (4H, м), 1,78 (2H, м), 1,68-1,20 (м), 0,87 (15H, м).

Аналог B425.

R_f 0,62, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,05 мин.

¹H ЯМР (CD₃OD:CDCl₃, 2:1, об./об.) дельта: 5,40-5,12 м.д. (м), 4,18-3,70 (м), 3,45-3,19 (м), 2,60 (м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,80 (м), 1,65-1,15 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B425 (полностью защищенный).

R_f 0,75, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,45 м.д. (1H, д), 6,84 (1H, д), 5,95 (7H, м), 5,80 (1H, м), 5,46-5,22 (м), 5,05 (1H, м), 4,85 (м), 4,67-4,48 (м), 4,30 (м), 3,95-3,80 (м), 3,75 (2H, д), 3,65 (1H, м), 3,25 (м), 3,15 (2H, т), 2,65 (м), 2,60 (1H, д), 2,55 (1H, д), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,80 (м), 1,65-1,20 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B426.

R_f 0,44, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,63 мин.

Аналог B426 (полностью защищенный).

R_f 0,50, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,38 м.д. (1H, д), 7,11 (1H, д), 5,95 (7H, м), 5,72 (1H, м), 5,65 (м), 5,42-5,18 (м), 5,05 (м), 4,95 (1H, т), 4,85 (1H, д), 4,68-4,25 (м), 3,95 (1H, м), 3,79 (м), 3,55-3,30 (м), 2,68 (2H, т), 2,58 (2H, т), 2,45 (м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,69-1,45 (м), 1,30-1,15 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B427.

R_f 0,62, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,17 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,37 м.д. (1H, м), 5,27 (1H, м), 5,17 (1H, м), 4,78 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=6,3 Гц), 4,04-3,20 (м), 2,43 (4H, м), 2,15 (2H, т), 1,95-1,83 (4H, м), 1,70-0,95 (м), 0,75 (15H, т).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,24 м.д. - 1,40.

Аналог B442.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 2:1, об./об.) дельта: 5,20 м.д. (м), 5,13 (м), 4,95 (м), 4,75 (м), 3,85-3,28 (м), 2,68 (м), 2,40 (м), 2,10 (2H, т), 1,80 (м), 1,65-1,00 (м), 0,70 (15H, м).

Аналог B442 (полностью защищенный).

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,60-7,50 м.д. (2H, д), 5,95 (7H, м), 4,88 (1H, м), 4,70-4,45 (м), 4,35 (2H, м), 4,15 (м), 3,85-3,45 (м), 2,88 (м), 2,65 (2H, т), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,78-1,23 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B451.

R_f 0,45, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 12,37 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,35 м.д. (1H, дд, J=3,4, 6,6 Гц), 5,17 (1H, м), 5,09 (1H, м), 4,92 (1H, т, J=10,3 Гц), 4,90 (1H, м), 4,56 (1H, J= 8,4 Гц), 4,00 (2H, м), 3,80-3,20 (м), 3,18 (3H, с), 3,17 (1H, т), 2,68 (4H, м), 2,36 (2H, ABX, J=4,5, 8,4, 16,1 Гц), 2,10 (2H, т), 1,80 (4H, м), 1,55-1,05 (м), 0,67 (15H, м).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 0,51 м.д. - 1,41.

Аналог B451 (полностью защищенный).

R_f 0,19, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,74 м.д. (1H, д), 7,54 (1H, д), 5,92 (6H, м), 5,85 (1H, м), 5,44-5,20(16H, м), 4,86 (2H, м), 4,70 (1H, т), 4,63 (9H, м), 4,50 (4H, м), 4,38 (1H, к), 4,17 (1H, м), 4,08 (1H, м), 3,82-3,46 (8H, м), 3,38 (3H, с), 2,96-2,73 (4H, м), 2,62 (2H, м), 2,26 (2H, м), 2,00 (4H, м), 1,80-1,18 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B452.

R_f 0,44, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 10,30 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,34 м.д. (1H, м), 5,18 (1H, м), 4,95 (1H, т, J=9,6 Гц), 4,93 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=8,3 Гц), 4,05 (1H, м), 3,92-3,60 (м), 3,50-3,20 (м), 2,65 (2H, м), 2,40-2,10 (м), 1,85 (4H, м), 1,55-1,00 (м), 0,70 (15H, м).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 173,52 м.д. 172,22, 170,24, 164,80, 164,62, 130,71, 127,87, 100,08, 94,05, 74,49, 73,09, 72,26, 71,68, 69,72, 68,01, 67,49, 66,94, 59,99, 57,58, 56,96, 55,94, 53,83, 51,80, 42,15, 38,61, 36,90, 34,07, 33,43, 32,03, 31,49, 31,40, 29,25, 29,20, 28,93, 28,83, 28,58, 28,37, 28,27, 26,81, 26,12, 25,20, 24,70, 24,54, 23,68, 22,24, 21,37, 13,52.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,24 м.д. - 1,65.

Аналог B452 (полностью защищенный).

R_f 0,47, метиленхлорид : метанол, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,48 м.д. (1H, д), 7,03 (1H, д), 5,95 (7H, м), 5,79 (1H, м), 5,45-5,18 (м), 5,03 (1H, м), 4,85 (м), 4,75-4,50 (м), 4,30 (м), 4,25 (1H, м), 3,91 (1H, дд), 3,78-3,60 (м), 3,55 (м), 3,30 (2H, д), 2,90-2,50 (м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,80-1,15 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B459.

R_f 0,49, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃: CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,42 м.д. (1H, ш.с), 5,25 (1H, м), 5,17 (1H, м), 4,75 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=7,7 Гц), 2,15 (2H, т), 1,90-1,80 (4H, м), 1,70-1,00 (м), 0,75 (15H, ш.с).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,39 м.д. - 1,51.

Аналог B459 (полностью защищенный).

R_f 0,43, метиленхлорид, 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,68-7,50 м.д. (2H, м), 5,95 (7H, м), 5,85 (1H, м), 5,42-5,23 (12H, м), 4,93 (1H, м), 4,82 (1H, м), 4,76 (1H, м), 4,66-4,55 (м), 4,31 (1H, м), 4,26 (1H, к), 4,12 (2H, м), 3,83-3,42 (м), 2,95-2,84 (4H, м), 2,26 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,80-1,18 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B460.

R_f 0,63, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,52 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,34 м.д. (1H, м), 5,19 (1H, м), 5,11 (1H, м), 4,68 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,90 (1H, м), 3,81-3,12 (м), 2,70 (4H, к), 2,10 (2H, т), 1,80 (4H, м), 1,58-0,90 (м), 0,65 (15H, т).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,38 м.д. - 1,30.

Аналог B460 (полностью защищенный).

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,68 м.д. 7,53 (1H, д), 5,95(7H, м), 5,83 (1H, м), 5,45-5,21 (м), 4,95 (1H, м), 4,82 (м), 4,72 (2H, к), 4,55 (м), 4,28 (м), 4,10 (м), 3,80 (1H, д), 3,70-3,55 (м), 3,51-3,45 (м), 2,95-2,81 (м), 2,25 (2H, т), 2,00 (м), 1,75 (м), 1,45 (м), 1,25 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B465.

R_f 0,83, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,53 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 2:1, об./об.) дельта: 5,34 м.д. (1H, дд, J=3,3, 6,7 Гц), 5,19 (1H, м), 5,11 (1H, м), 4,69 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 1,80 (4H, м), 1,60-0,95 (м), 0,65 (15H, м).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 2:1, об./об.) дельта: 1,32 м.д. - 1,40.

Аналог B465 (полностью защищенный).

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,55 м.д. (2H, м), 5,93(7H, м), 5,80 (1H, м), 5,50-5,25 (м), 4,90 (2H, м), 4,75-4,50 (м), 4,30 (2H, м), 4,13 (1H, м), 3,85-3,40 (м), 2,95-2,80 (4H, м), 2,26 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,80-0,80 (м).

Аналог B466.

R_f 0,51, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,45 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,36 м.д. (1H, дд, J=3,2, 6,7 Гц), 5,18 (1H, м), 5,09 (1H, м), 4,65 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=8,3 Гц), 3,90-3,24 (м), 3,17 (3H, с), 2,70 (4H, к), 2,10 (2H, т), 1,8- (4H, м), 1,55-1,00 (м), 0,65(15H, т).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: -0,67 м.д. - 1,50.

Аналог B466 (полностью защищенный).

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,67 м.д. (1H, д), 7,55 (1H, д), 6,03-5,88 (6H, м), 5,84 (1H, м), 5,46-5,21 (м), 4,92 (1H, м), 4,88-4,50 (м), 4,32 (1H, к), 4,10 (1H, м), 3,88-3,43 (м), 3,37 (3H, с), 3,0-2,79 (2H, м), 2,30 (2H, т), 2,10-1,25 (м), 0,85(15H, м).

Аналог B477.

R_f 0,53, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,48 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,36 м.д. (1H, дд, J=3,3, 6,8 Гц), 5,18 (1H, м), 5,10 (1H, м), 4,70 (1H, м), 4,57 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,90-3,25 (м), 3,20 (3H, с), 2,73 (4H, м), 2,10 (2H, т), 1,80 (4H, м), 1,65-0,90 (м), 0,70 (15H, т).

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: -0,64 м.д. - 1,44.

Аналог B477 (полностью замещенный).

R_f 0,41, метиленхлорид : метанол 95:5 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,56 м.д. (2H, м), 5,93 (6H, м), 5,82 (1H, м), 5,44-5,24 (12H, м), 4,90 (1H, м), 4,70 (1H, т), 4,66-4,53 (м), 4,32 (1H, к), 4,12 (1H, м), 3,85-3,42 (м), 3,38 (3H, с), 2,93-2,82 (м), 2,26 (2H, т), 2,00 (4H, м), 1,80-1,20 (м), 0,85 (15H, м).

Аналог B479.

R_f 0,97, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Аналог B510.

R_f 0,47, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 6,37 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,36 м.д. (1H,ш.с), 4,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,00-3,20 (м), 3,23 (3H, с), 2,40 (4H,ш.с), 1,60-0,70 (м).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 205,96 м.д. 205,80, 167,85, 167,19, 100,14, 94,74, 80,13, 78,70, 74,03, 73,61, 73,18, 70,50, 69,56, 69,16, 68,85, 67,08, 58,21, 54,45, 52,20, 52,13, 42,89, 42,76, 37,26, 37,23, 36,62, 36,36, 31,36, 30,42, 29,21, 29,09, 29,01, 28,95, 28,78, 28,57, 28,51, 25,20, 25,10, 22,79, 22,09, 13,25.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: -0,72 м.д. - 1,49.

Аналог B464.

R_f 0,51, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 17,62 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,29 м.д. 5,18 (1H, м), 5,09 (1H, м), 4,70 (1H, м), 4,44 (м), 3,88 (2H, м), 3,72-3,12 (м), 3,16 (3H, с), 2,36 (4H, м), 2,07 (2H, т), 1,87-1,76 (4H, м), 1,60-0,92 (м), 0,65 (15H, м).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 206,07 м.д. 206,00, 174,15, 167,99, 167,15, 130,69, 127,82, 100,22, 94,98, 80,12, 78,86, 74,88, 74,82, 73,72, 72,84, 71,81, 70,70, 69,74, 69,17, 67,28, 58,38, 55,12, 54,21, 52,12, 43,08, 42,98, 42,78, 37,37, 36,65, 34,47, 34,19, 33,63, 32,14, 31,48, 31,35, 29,41, 29,25, 29,22, 29,14, 29,08, 29,05, 28,93, 28,91, 28,87, 28,72, 28,62, 28,54, 26,78, 26,13, 25,32, 24,82, 24,63, 22,94, 22,88, 22,22, 13,47.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: -0,629 м.д. - 1,431.

Аналог B587.

R_f 0,62, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 14,80 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,26 м.д. (1H, м), 5,17 (1H, м), 5,10 (1H, м), 4,70 (1H, м), 4,49 (1H, д, J=8,10 Гц), 3,91-3,29 (м), 3,26 (3H, с), 3,24-3,20 (м), 3,17 (3H, с), 3,12 (м), 2,89 (1H, т, J=9,30 Гц), 2,34 (4H, м), 2,08 (2H, т), 1,89-1,75 (4H, м), 1,62-0,92 (м), 0,64 (15H, м).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 206,41 м.д. 205,56, 174,17, 167,80, 167,18, 130,69, 127,83, 99,93, 94,62, 80,18, 79,50, 78,92, 74,78, 73,84, 72,31, 71,83, 70,77, 69,84, 69,06, 68,27, 67,88, 66,93, 64,48, 61,86, 59,96, 58,49, 54,98, 52,53, 50,60, 43,15, 42,89, 37,30, 36,99, 34,44, 34,17, 33,64, 31,48, 31,40, 31,35, 29,34, 29,22, 29,13, 29,08, 28,93, 28,84, 28,70, 28,61, 28,54, 26,79, 26,14, 25,29, 24,81, 24,62, 22,92, 22,86, 22,22, 13,49.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: -0,673 м.д. - 1,509.

Аналог B718.

R_f 0,40, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75510:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,65 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,34 м.д. (1H,ш.с), 5,20 (1H, м), 5,12 (1H, м), 4,70 (2H, м), 4,32 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,0-3,85 (м), 3,70-3,20 (м), 3,18 (3H, с), 3,22-3,13 (м), 2,35 (м), 2,08 (2H, т), 1,90 (3H, с), 1,90-1,77 (4H, м), 1,63-1,00 (м), 0,67(м, т).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 206,35 м.д. 205,88, 174,23, 169,94, 168,25, 167,20, 130,80, 127,94, 100,45, 94,44, 80,48, 74,68, 74,38, 73,93, 71,89, 70,65, 69,70, 69,28, 69,20, 68,39, 67,02, 58,59, 54,85, 52,19, 43,23, 43,07, 37,31, 36,97, 34,50, 34,26, 33,74, 31,50, 31,45, 31,08, 29,43, 29,37, 29,32, 29,28, 29,20, 29,17, 29,14, 29,04, 29,01, 28,94, 28,84, 28,71, 28,64, 26,89, 26,25, 25,37, 24,89, 24,72, 23,03, 22,97, 22,33, 22,30, 20,43, 13,78, 11,98.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: -0,63 м.д. - 1,59.

Аналог B725.

R_f 0,58, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75510:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 17,58 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃: CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,32 м.д. (1H, ш.с), 5,24 (1H, м), 5,12 (1H, м), 4,78 (1H, м), 4,36 (1H, д), 4,04-3,00 (м), 3,34 (3H, с), 2,36 (4H, м), 2,10 (2H, т), 1,85 (4H, м), 1,60-1,10 (м), 0,67(15H, т).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 296,06 м.д. 205,94, 174,02, 167,82, 167,20, 130,87, 127,82, 101,11, 94,88, 81,24, 79,45, 78,93, 77,30, 73,69, 72,58, 71,53, 70,04, 69,82, 69,40, 69,01, 68,02, 64,72, 59,95, 55,31, 52,30, 49,00, 48,78, 48,57, 48,36, 48,14, 47,93, 47,72, 43,15, 43,07, 37,39, 36,67, 34,89, 34,21, 33,75, 31,54, 31,45, 31,42, 29,41, 29,27, 29,20, 29,15, 28,99, 28,88, 28,77, 28,70, 28,61, 26,87, 26,22, 25,37, 24,89, 24,74, 23,03, 22,96, 22,29, 22,26, 13,57.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 0,74 м.д. - 1,27.

Аналог B736.

R_f 0,57, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 12,57 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,20 м.д. (1H, м), 5,10 (1H, м), 4,70 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=3,5 Гц), 4,40 (1H, д, J=7,7 Гц), 3,90-3,20 (м), 3,18 (3H, с), 2,34 (4H, к), 2,10 (2H, т), 1,85 (4H, м), 1,70-0,90 (м), 0,65 (15H, м).

¹³C ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 206,00 м.д. 205,81, 174,05, 167,52, 167,01, 130,62, 127,71, 100,47, 97,33, 80,00, 79,66, 74,71, 73,69, 71,67, 70,67, 70,56, 69,42, 69,24, 69,12, 67,84, 66,51, 65,00, 58,35, 58,34, 55,21, 52,02, 43,05, 42,88, 37,23, 36,60, 34,42, 34,10, 33,55, 31,39, 31,37, 31,30, 31,25, 29,26, 29,17, 29,12, 29,08, 29,03, 28,99, 28,95, 28,86, 28,84, 28,81, 28,74, 28,63, 28,55, 28,45, 26,70, 26,04, 25,23, 24,74, 22,88, 22,80, 22,13, 22,10, 13,38.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 0,99 м.д. - 0,48.

Аналог B737.

R_f 0,71, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 12,45 мин.

¹H ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 5,31 м.д. (1H, м), 5,29 (1H, м), 5,10 (1H, м), 4,71 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,20 (1H, т), 4,07 (1H, т, J= 4,14 Гц), 3,98-3,81 (м), 3,72-3,27 (м), 3,17 (3H, с), 3,12 (м), 2,33 (4H, м), 2,07 (2H, т), 1,90-1,78 (м), 1,60-0,98 (м), 0,65(15H, м).

¹³C ЯМР (CDCl₃: CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 206,1 м.д. 179,7, 174,1, 168,0, 167,2, 130,7, 127,8, 100,3, 94,2, 90,3, 84,0, 80,1, 74,8, 73,8, 71,8, 70,6, 70,4, 70,1, 69,5, 69,1, 68,1, 66,9, 66,7, 64,7, 58,2, 55,1, 51,9, 43,0, 42,9, 37,3, 36,7, 34,4, 34,2, 33,6, 32,5, 31,5, 31,4, 31,3, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 28,9, 28,8, 28,7, 28,6, 28,5, 28,4, 26,8, 26,1, 25,3, 24,8, 24,6, 22,9, 22,2, 13,5.

³¹P ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: -0,635 м.д. - 1,634.

¹⁹F ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, 3:1, об./об.) дельта: 1,62 м.д.

Аналог B763.

R_f 0,92, хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода 125:75:10:20 об. /об./об./об.

Время удерживания (ЖХВД) 13,70 мин.

Соединение 92.

R_f 0,26, гексан : этилацетат, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,95 м.д. (1H, м), 5,32 (1H, д, J=17,2 Гц), 5,28 (1H, д, J= 10,4 Гц), 4,80 (м), 4,58 (2H, д), 4,50 (1H, д, J=7,40 Гц), 4,08 (1H, к), 3,78-3,49 (м), 3,30-3,13 (м), 2,30 (1H_OH, с), 2,06 (3H, с), 1,80 (м), 1,55 (м), 1,25 (м), 0,89 (9H, с), 0,83 (3H, т), 0,11 (6H, с).

Соединение 93.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,92 м.д. (1H, м), 5,36 (1H, дд, J=1,4, 17,3 Гц), 5,28 (1H, дд, J=1,2, 10,5 Гц), 4,88 (1H, м), 4,62 (2H, м), 4,48 (1H, д, J= 7,6 Гц), 3,87-3,67 (м), 3,50 (3H, с), 3,22-3,13 (3H, м), 3,07 (1H, дд, J= 8,3, 9,7 Гц), 1,90 (3H, м), 1,60 (2H, м), 1,23 (м), 0,90 (9H, с), 0,85 (3H, т), 0,12 (6H,2с).

Соединение 94.

R_f 0,69, гексан : этилацетат, 2:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,94 (1H, м), 5,35 (1H, д, J=15,5 Гц), 5,25 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,89 (1H, м), 4,62 (2H, м), 4,54 (1H, д, J=7,4 Гц), 4,46-4,28 (1H, ддд, J=7,7, 10,1, 50,0 Гц), 3,90-3,68 (м), 3,43 (1H, м), 3,33-3,19 (2H, м), 1,88 (2H, м), 1,77 (1H, т), 1,26 (mH, ш.с), 0,88 (9H, с), 0,86 (3H, т), 0,15 (6H,2с).

Соединение 95.

R_f 0,06, гексан : этилацетат, 1:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,93 м.д. (4H, м), 5,27(8H, м), 4,92 (1H, д, J= 3,5 Гц), 4,78 (1H, м), 4,70-4,55(8H, м), 4,21 (1H, м), 3,88-3,60 (м), 3,59 (1H, дд, J=4,6, 13,0 Гц), 3,30 (1H, дд, J=3,5, 10,1 Гц), 1,83 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,26 (м), 0,85 (3H, м).

Соединение 96.

R_fальфа 0,52, гексан : этилацетат, 1:1 об./об.

R_fбета, 0,30 гексан : этилацетат, 1:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,69 м.д. (1H, с), 6,33 (1H_альфа, д, J=3,4 Гц), 5,92 (2H, м), 5,56 (1H_бета, д, J=8,5 Гц), 5,30 (6H, м), 5,02 (1H, м), 4,53 (4H, м), 4,31 (1H, м), 4,22 (2H, м), 3,82 (3H, м), 3,72 (1H, т, J=8,5 Гц), 3,57 (3H_альфа, с), 3,56 (3H_бета, с), 3,49 (2H, м), 3,25 (3H, м), 2,10 (2H, м), 2,04 (4H, м), 1,88 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,56 (1H, с), 1,25 (м), 0,86 (6H, м).

Соединение 97.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 8,74 м. д. (1H, с), 6,40 (1H_1альфа, д, 5,59 (1H_бэта, д, J= 8,5 Гц), 5,40-5,23 (6H, м), 5,0 (1H, м), 4,57 (4H, м), 4,50 (1H_4альфа , к), 4,36 (1Н_4бета, к), 3,80 (3H, м), 3,63 (3H, м), 3,42 (2H, м), 3,30 (1H, т, J= 9,3 Гц), 2,28 (2H, т), 2,08-1,82 (м), 1,70-1,20 (м), 0,83 (9H, м).

Соединение A1.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,96 м.д. (1H_енон-H, с), 4,19 (1H, к), 3,74 (2H, с), 3,43 (2H, с), 2,52 (2H, т), 2,17 (2H_{еноноваяформа}, т), 1,68-1,51 (2H, м), 1,37-1,18 (9H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение A2.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,16 м.д. (2H, к), 3,98 (1H, м), 2,95 (1H, д), 2,52 (1H, дд, J=2,9, 5,8 Гц), 2,49 (2H, дд), 1,55-1,51 (2H, м), 1,47-1,37 (2H, м), 1,30-1,11 (10H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение A3.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,86-3,78 м.д. (1H, м), 2,96-2,86 (2H, м), 2,33, 2,16 (2H, ABX, J=2,4, 9,5, 15,6 Гц), 2,03-1,94 (4H, ш.д), 1,83-1,74 (4H,ш. д), 1,66-1,60 (2H, ш.д), 1,54-1,10 (22H, м), 0,86 (3H, т).

Соединение A4.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,92 м.д. (2H, дд, J=1,1, 7,7 Гц), 7,63 (1H, т д, J_t= 7,6 Гц, J_d=1,2 Гц), 7,50 (H, J=7,7 Гц), 5,49, 5,38 (2H, AB, J=16,5 Гц), 4,14 (1H, м), 3,50 (1H, ш.с), 2,69-2,58 (2H, ABX, J=2,9, 9,4, 15,1 Гц), 1,65-1,45 (2H, м), 1,4-1,2 (10H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение A5.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,91 м.д. (2H, дд, J=1,2, 6,4 Гц), 7,61 (1H, т д, J_t=7,6 Гц, J_d=1,2 Гц), 7,50 (2H, т, J=7,8 Гц), 5,99-5,89 (1H, м), 5,42, 5,38 (2H, AB, J= 15,1 Гц), 5,27 (2H, д), 5,24 (1H, м), 4,6 (2H, дд), 2,83, 2,76 (2H, ABX, J= 5,37, 7,56, 21,7 Гц), 1,75-1,65 (2H, м), 1,41-1,26 (10H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение A6.

¹H ЯМР (CDCl₃: CD₃OD, 15:1) дельта: 5,90 м.д. (1H, м), 5,32 (2H, дд), 5,19-5,01 (1H, м), 4,57 (2H, дт), 2,61-2,56 (2H, ABX, J=5,37, 7,57, 19,7 Гц), 1,65-1,55 (2H, м), 1,31-1,21(10H, м), 0,82 (3H, т).

Соединение A7.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,90 м.д. (1H_енон-H, с), 3,74 (3H, с), 3,45 (2H, с), 2,52 (2H, т), 2,18 (2H_{еноновая форма}, т), 1,62-1,52 (2H, м), 1,35-1,20 (8H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение A8.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,08 м.д. (1H, м), 3,71 (3H, с), 2,88 (1H, д, J= 3,8 Гц), 2,49 (1H, дд, J= 3,1, 16,4 Гц), 2,41 (1H, дд, J=9,1, 16,5 Гц), 1,58-1,47 (2H, м), 1,44-1,38 (2H, м), 1,37-1,23(10H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение A9.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,91-3,75 м.д. (3H, м), 2,62-2,38 (2H_OH, м), 1,75-1,61 (2H, м), 1,55-1,36 (2H, м), 1,35-1,23(10H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение A10.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,86 м.д. (2H, с, J=8,3 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,1 Гц), 4,27 (1H, м), 4,13 (1H, м), 3,72 (1H, м), 2,44 (3H, с), 1,89-1,81 (1H, м), 1,68-1,62 (2H, м), 1,39-1,25(12H, м), 0,87 (3H, т),
¹³C ЯМР (CDCl₃) дельта: 144,44 м. д. 132,59, 129,49, 127,49, 67,60, 37,14, 35,86, 31,39, 29,11, 28,83, 25,11, 22,25, 21,26, 13,70.

Соединение A11.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,21 м.д. (2H, т), 2,20-2,10 (4H, м), 1,93 (2H, м), 1,58 (2H, м), 1,46 (2H, м), 1,40-1,22 (6H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение A12.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,43 м.д. (2H, д), 7,33-7,20(10H, м), 6,84 (2H, д), 3,79 (3H, с), 3,74 (1H, ш.с), 3,38 (1H, м), 3,22 (1H, м), 2,98 (1H, д, J=2,9 Гц), 1,72 (1H, м), 1,56-1,24(10H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение A13.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,44 м.д. (2H, д), 7,33-7,19(10H, м), 6,82 (2H, д), 3,79 (3H, с), 3,40 (2H, м), 3,28 (1H, м), 3,15 (2H, т), 2,11 (4H, к), 1,75 (2H, к), 1,55-1,25 (29H, м), 0,88 (6H, т).

Соединение A14.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,80 м.д. (2H, м), 3,52 (2H, м), 3,42 (1H, м), 2,72 (1H, м), 2,17 (4H, м), 1,80-1,25(26H, м), 0,88 (6H, т).

Соединение A16.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,68 м.д. (1H, м), 3,48 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,14 (4H, м), 1,68-1,26(24H, м), 0,87 (6H, т).

Соединение A17.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,33 м.д. (2H, м), 3,68 (1H, м), 3,52 (2H, м), 2,56 (2H, м), 2,02 (2H, м), 1,98-1,27 (27H, м), 0,88 (6H, т).

Соединение A18.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,80 м.д. (2H, д), 4,05 (2H, т), 2,51 (2H, м), 2,45 (2H, с), 2,06 (2H, м), 1,41 (2H, м), 1,27 (6H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение A19.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,84 м.д. (2H, м), 7,72 (2H, м), 3,83 (2H, т), 2,56 (2H, м), 2,06 (2H, м), 1,34 (2H, м), 1,20 (6H, м), 0,84 (3H, т).

Соединение A20.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,82 м.д. (2H, м), 7,71 (2H, м), 5,44 (1H, м), 5,37 (1H, м), 3,72 (2H, т), 2,44 (2H, к), 1,95 (2H, м), 1,18 (8H, м), 0,83 (3H, т).

Соединение A21.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,48 м.д. (1H, м), 5,34 (1H, м), 2,71 (2H, т), 2,18 (2H, к), 2,03 (2H, м), 1,27(8H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение A22.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,91 м.д. (2H, д), 7,61 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,56 (2H, т), 5,50 (1H, м), 5,35 (2H, с), 5,30 (1H, м), 5,15 (1H, т), 4,78 (1H, т), 3,17 (2H, м), 2,74 (2H, т), 2,24 (2H, т), 2,01 (2H, к), 1,58 (2H, м), 1,57 (2H, д), 1,26(16H, м), 0,87 (6H, т).

Соединение A23.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,85 м.д. (1H, м), 5,45 (1H, м), 5,32 (1H, м), 5,06 (2H, м), 4,92 (1H, д), 3,15-3,00 (м), 2,45 (2H, т), 2,32 (1H, д), 2,20 (м), 2,03 (м), 1,59 (м), 1,28 (м), 0,85 (6H, м).

Соединение A24.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,90 м.д. (2H, д), 7,61 (1H, т), 7,49 (2H, т), 5,34 (2H, с), 5,30 (1H, м), 2,74 (2H, м), 2,31 (2H, т), 1,69-1,57 (4H, м), 1,37-1,20(28H, м), 0,88 (6H, т).

Соединение A25.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,21 м.д. (1H, м), 2,62 (2H, м), 2,29 (2H, т), 1,61 (4H, м), 1,36-1,18(26H, м), 0,89 (6H, т).

Соединение A26.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,76 м.д. (3H, с), 2,32 (2H, т), 1,56 (2H, м), 1,40-1,35 (м), 1,30-1,22 (м), 0,88 (3H, т).

Соединение A27.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,65 м.д. (1H, с), 3,67 (3H, с), 2,61 (2H, т), 1,88 (3H, с), 1,50-1,40 (м), 1,35-1,20 (м), 0,88 (3H, т).

Соединение A28.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,66 м.д. (1H, с), 3,68 (3H, с), 2,15 (2H, т), 1,50-1,40 (м), 1,34-1,20 (м), 0,88 (3H, т).

Соединение A29.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,40 м.д. (1H, т, J=7,1 Гц), 4,15 (2H, т), 2,00 (2H, т), 1,66 (3H, с), 1,40-1,20(18H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение A30.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,64 м.д. (1H, с), 4,91 (1H,ш.с), 2,15 (2H, т), 2,11 (3H, с), 1,48 (4H, м), 1,29(14H, м), 0,89 (3H, т).

Соединение A31.

R_f 0,76, гексан : этилацетат, 3:2 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,02 м.д. (1H, с), 2,19 (2H, м), 2,13 (3H, с), 1,48 (2H, м), 1,26(16H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение B1.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,30 м.д. (2H, м), 2,26 (2H, м), 2,13 (1H, м), 1,95 (1H, м), 1,47 (м), 1,28 (м), 0,88 (3H, т).

Соединение B2.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 2,50 м.д. (2H, т), 2,33 (2H, м), 2,13 (2H, м), 1,83 (2H, м), 1,45 (2H, м), 1,30-1,25 (6H, м), 0,89 (3H, т).

Соединение B3.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 2,49 м.д. (2H, т), 2,24 (2H, м), 2,13 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,45 (2H, м), 1,37-1,26 (6H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение B4.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,42 м.д. (1H, м), 5,32 (1H, м), 2,37 (2H, т), 2,10 (2H, м), 2,01 (2H, м), 1,70 (2H, м), 1,28(8H, м), 0,89 (3H, т).

Соединение B5.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,90 м.д. (2H, д), 7,61 (1H, т), 7,49 (2H, м), 5,38 (1H, м), 5,30 (2H, м), 2,75 (2H, м), 2,31 (2H, м), 2,06 (2H, м), 1,99 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,27 (м), 0,88 (6H, т).

Соединение B6.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 5,38 м.д. (1H, м), 5,21 (1H, м), 2,61 (2H, м), 2,29 (2H, т), 2,05 (2H, м), 1,99 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,62 (2H, м), 1,26(15H, м), 0,87 (6H, т).

Соединение C1.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,19 м.д. (2H, к), 3,43 (2H, с), 2,52 (2H, м), 1,60 (3H, м), 1,29(18H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение C2.

R_f 0,35, гексан : этилацетат, 4:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,16 м.д. (2H, к), 3,97 (1H, м), 2,46 (1H, дд, J= 3,2, 16,4 Гц), 2,38 (1H, дд, J=9,0, 16,4 Гц), 1,54-1,10 (23H, м), 0,86 (3H, т).

Соединение C3.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,84 м.д. (1H, м), 2,96 (2H, м), 2,36 (1H, дд, J= 2,7, 15,9 Гц), 2,17 (1H, дд, J=9,3, 15,6 Гц), 2,02 (4H, м), 1,78 (4H, м), 1,66 (2H, м), 1,41 (м), 1,25 (м), 0,87 (3H, т).

Соединение C4.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,93 м.д. (2H, д), 7,63 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,50 (2H, т), 5,43 (2H, к), 4,14 (1H, м), 2,70 (1H, дд, J=2,9, 14,9 Гц), 2,53 (1H, дд, J=9,3, 15,1 Гц), 1,40-1,20(20H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение C5.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,91 м.д. (2H,2д), 7,59 (1H, т, J=6,5 Гц), 7,49 (2H, т), 7,27 (2H, д), 6,86 (2H, д), 5,33 (2H, к), 4,51 (2H, к), 3,94 (1H, м), 3,79 (3H, с), 2,79 (1H, дд, J=7,0, 15,2 Гц), 2,66 (1H, дд, J=5,5,15,3 Гц), 1,62 (2H, м), 1,40-1,26 (16H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение C6.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 6,87 м.д. (4H, 2д), 4,50 (2H, с), 3,85 (1H, дд, J= 5,9 Гц), 3,79 (3H, с), 2,60-2,55 (2H, м), 1,69-1,60 (1H, м), 1,59-1,50 (1H, м), 1,40-1,18 (18H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение C7.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,15 м.д. (2H, к), 3,05 (4H, м), 2,70 (2H, м), 2,04 (3H, м), 1,87 (1H, м), 1,31-1,21(21H, м), 0,87 (3H, т).

Соединение C8.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,12 м.д. (2H, с), 3,03 (2H, т), 2,76 (2H, т), 2,13-2,01 (м), 1,89 (м), 1,54 (м), 1,26 (м), 0,88 (3H, т).

Соединение D1.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 7,36 м.д. (5H, с), 5,17 (2H, с), 3,48 (2H, с), 2,50 (2H, т), 1,56 (6H, с), 1,24 (12H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение D2.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,52 м.д. (2H, с), 2,56 (2H, т), 1,16 (2H, м), 1,25 (14H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение E1.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,74 м.д. (3H, с), 3,22 (2H, с), 2,62 (2H, т), 1,59 (2H, м), 1,35 (2H, м), 1,25 (14H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение E2.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,80 м.д. (3H, с), 3,68 (2H, м), 2,82 (2H, м), 1,77 (2H, м), 1,50-1,40 (2H, м), 1,26 (14H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение E3.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,84 м.д. (1H, д, J=14,5 Гц), 3,49 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,08-3,03 (1H, м), 2,89-2,81 (1H, м), 1,79-1,74 (2H, м), 1,51-1,40 (2H, м), 1,35-1,25 (14H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение E4.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,80 м.д. (3H, с), 3,68 (2H, м), 2,84 (2H, м), 1,77 (2H, м), 1,50-1,40 (2H, м), 1,26 (14H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение E5.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,82-3,68 м.д. (2H, м), 3,07-2,86 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,45 (2H, м), 1,29 (м), 0,87 (3H, т).

Соединение E6.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 3,96 м.д. (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,24 (2H, м), 1,86 (2H, м), 1,44 (м), 1,25 (м), 0,87 (3H, т).

Соединение E7.

R_f 0,33, метиленхлорид : метанол, 19:1 об./об.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,01 м.д. (2H, с), 3,27 (2H, м), 1,87 (2H, м), 1,47-1,26 (16H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение G1.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,19 м.д. (2H, к), 3,45 (2H, с), 2,67 (2H, т), 2,20 (2H, м), 2,12 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,45 (2H, м), 1,35-1,25 (9H, м), 0,88 (3H, т).

Соединение G2.

¹H ЯМР (CDCl₃) дельта: 4,21 м.д. (2H, м), 3,06 (2H, м), 2,94 (2H, к), 2,20-2,01 (м), 1,80-1,50 (м), 1,48-1,43 (м), 1,39-1,22 (м), 0,88 (3H, т).

Пример 3. Ингибирование индуцируемой ЛПС выработки фактора некроза опухоли (ФНО) и IL-Iбета in vitro.

И ЛПС, и бактериальный липид A индуцируют выработку фактора некроза опухоли (ФНО) и IL-Iбета в культурах моноцитов человека (J. Immunol 139:429, 1987). Как установлено в нижеследующих экспериментах, описанные в изобретении аналоги липида А ингибируют это опосредуемое ЛПС и/или липидом A индуцирование.

Моноциты выделяют из крови человека центрифугированием с градиентом плотности по Перколлю, помещают в 48-ячеечную чашку с плотностью примерно 1·10⁶ клеток на 1 ячейку в среде PPMI 1640 (Ст IBCO, Гранд Айленд, Нью-Йорк), содержащей 10 % сыворотки человека (Сигма Кемикал Ко., Сент-Луис, Миссури), и инкубируют на 2-3 ч. Бактериальный ЛПС (из E. coli 0III:B4, Сигма Кемикалз, Сент-Луис, Миссури) концентрацией 10 нг/мл или липид А (Даиичи Кемикалз, Токио, Япония) концентрацией 1,0 нг/мл в среде RPMI 1640 совмещают с 0,45 мл среды RPMI 1640, содержащей 1 % плазмы человека, и добавляют к культивируемым моноцитам. В экспериментах с использованием аналога липида А его добавляют в переменной концентрации, например 0-100 мкМ на аликвоту объемом 50 мкл, и анализируют ее на присутствие ФНО и Il-Iбета. Анализ на ФНО и IL-Iбета проводят, используя комплект для ИФТА из R & D Systems (Миннеаполис, Миннесота) и инструкции изготовления, вместе с тем могут быть использованы любые другие стандартные наборы для ИФТА, например набор, поставляемый фирмой "Гензим", Кембридж, Массачусетс. Каждый эксперимент повторяют трижды.

Степень ингибирования индуцируемой ЛПС выработки ФНО аналогов липида A зависит от концентрации аналога. Из всех тестированных аналогов липида A из наиболее эффективных в ингибировании индуцируемой ЛПС выработки ФНО оказался аналог В 531-35, для которого величина ED₅₀ составляет приблизительно 0,02 нМ. Найдено, что другими аналогами липида A, ингибирующими индуцируемую ЛПС выработку ФНО, являются В214-32, В410-32, В442-32, В452-32, В427-32, В459-32, В460-32, В464-32, В464-34, В464-35, В465-32, В466-32, В477-32, В477-35, В718-35, В587-35, В736-35, В725-35, и В764-35. Эти соединения характеризуются значениями ED₅₀ в интервале 0,03-129 нМ.

Аналогично аналоги липида A ингибируют индуцируемую ЛПС выработку IL-Iбета в моноцитах человека. ЛПС добавляют в концентрации 10 нг/мл, аналоги липида A - в концентрациях 0-10 мкМ. Найдено, что степень ингибирования выработки IL-Iбета также зависит от концентрации аналога.

В другой серии экспериментов изучалось аналогами липида A индуцируемой ЛПС выработки ФНО макрофагами морских свинок и мышей. Макрофаги морских свинок Хартли-Уайта (Элм Хилл Бридерз, Челмсфорд, Массачусетс) мышей C57BL/6 (Джексон Лабз, Бар Харбор, Мэйн) выделяли из брюшных полостей инициированных животных. Инициирование осуществляли внутрибрюшинным введением 2 мг гуерина Bacillus calmette (BCG; РИБИ Иммунокемикал Ресерч. Инк., Гамильтон, Монтана) в концентрации 10 мг/мл в физиологическом растворе для мышей и 2 мг BBG в концентрации 2 мг/7 мл в минеральном масле для морских свинок. Через три дня после введения из брюшной полости животных стандартными методами выделяли макрофаги. Клеткам давали адгезироваться к чашкам для культур в течение 2-3 ч, после чего приводили в контакт со средой RPMI 1640, содержащей 10 % сыворотки телячьего эмбриона и ЛПС в концентрации 10 нг/мл. Для тестирования на ингибирующую способность к культурной среде непосредственно перед добавлением ЛПС добавляли аналоги липида A (в концентрации 0-100 мкМ). После 3-часовой инкубации уровни содержания ФНО определяли с помощью цитолитического биоанализа, описанного в Lymphokines 2:235, 1981. Аналоги липида A В214-32, В410-32, В451-32, В427-32, В459-32, В460-32, В464-32, В464-34, В464-35, В 465-32, В466-32, В477-32, В477-35 и В718-35 (всего тестированные к настоящему моменту аналоги) ингибируют индуцируемую ЛПС выработку ФНО и для морских свинок, и для мышей. Аналоги В464-34 и В531-35 дают наиболее сильный ингибирующий эффект для морских свинок (ED₅₀=0,04 нМ и 0,66 нМ, соответственно), аналоги В477-32 и В531-35 отличаются высокоэффективным ингибированием для мышей (ED₅₀= 1,3 нМ и 2,26 нМ, соответственно). Величины ED₅₀, полученные в экспериментах с макрофагами морских свинок, лежат в интервале 0,04-18,5 нМ. ED₅₀, измеренные в экспериментах с макрофагами мышей, лежат в интервале 1,0-1,0 нМ.

Пример 4. В качестве системы для in vivo испытаний ингибирующего действия аналогов липида A на: 1) индуцируемую ЛПС выработку ФНО и 2) вызываемую ЛПС смертность, использовались мыши, инициированные BCG (как описано выше).

Самцов мышей C57BL/6 (см. выше) 5-недельного возраста инициируют внутривенным введением BBG (2 мг) в хвостовую вену. Через 10 дней после введения внутривенно через хвостовую вену инициированных BC мышей, вводили ЛПС E. coli (см. выше) в не содержащем пироген 5 %-ном растворе глюкозы (Отзука Фармацевтикалз Инк. Токио, Япония). ЛПС вводили в концентрации 1-3 мкг/мышь и при изучении выработки ФНО, и при определении уровня смертности. В экспериментах с участием аналога липида A его вводили как компонент вводимого раствора ЛПС в концентрации 10-300 мкг/мышь. Через 1 ч после введения ЛПС брали плазмы и анализировали ее на содержание ФНО описанным выше ИФТА. Вызванную септическим шоком смертность регистрировали через 36 ч после введения ЛПС.

Аналоги липида A эффективно подавляют обработку ФНО, вызываемую ведением ЛПС. Аналоги В318-32 и В531-35 эффективно ингибируют выработку ФНО у мышей in vivo (ED₅₀=5,4 мкг/мышь и 16,2 мкг/мышь, соответственно). Аналоги В214-32, В214-33, В218-32, В231-32, В235-32, В724-32, В278-32, В286-32, В294-32, В313-32, В314-32, В318-32, В379-32, В380-32, В398-32, В400-32, В410-32, В415-32, В425-32 и В425-32 также ингибируют выработку ФНО.

В серии параллельных экспериментов, проведенных на морских свинках, эти аналоги также показали себя эффективными ингибиторами вызываемой ЛПС выработки ФНО in vivo (оптимум ED₅₀=7,5 мкг/морскую свинку, для аналога В214-32 ED₅₀=5 мкг/морскую свинку).

Пример 5. Подавление аналогами липида A стимулируемой ЛПС выработки вирусов.

ЛПС является сильным стимулятором выработки вирусов, находящихся в латентной форме в моноцитах или макрофагах (см., например, Померантц и др., J. Exp. Med. 172: 253, 1990, Мазини и др., J. of Acquired Imm. Deficiency Syndromes 3: 200, 1990). В случае ВИЧ-1 повышенная выработка вируса, по-видимому, является следствием активации клеток как непосредственно самим ЛПС, так и опосредуемым ЛПС увеличением содержания ФНО-альфа. Активация клеток промотирует связывание трансдействующих факторов с сайтом NF-KB ВИЧ-1, это в свою очередь ведет к усилению транскрипции и репликации вируса (например, Dax и др., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86:5974, 1989).

Описанные в изобретении аналоги липида A ингибируют опосредуемое ЛПС усиление репликации ВИЧ-1. Это было показано с использованием модельной системы in vivo, которая позволяет следить за транскрипцией длинного концевого повтора (ДКП). Поскольку активация энхансера (усилителя) транскрипции ДКП ВИЧ-1 коррелирует с репликацией вируса (Колман и др., AIDS 2:185, 1988, Набель и Балтимор, Nature 326/711, 1987), этот тест позволяет надежно измерять уровень репликации, и, следовательно, выработки вирусов.

Плазмиду ВИЧ-1-ДКП-ХАТ (Померанц и др., 1990, см. выше), которая представляет собой конструкцию, содержащую ДКП ВИЧ-1, состыкованный в рамке с геном хлорамфениколацетилтрансферазы (ХАТ), размножают в клетках НВ-101 (Гибко-БэЭрЭл, Гранд, Айленд, Нью-Йорк). Плазмиду выделяют из клеточного экстракта, используя аффинную колонку "Квиаген" согласно инструкциям производителя (Квиаген Ин., Чатсуорс, Калифорния) и временно инфицируют ей клетки U 937 (N CRL 1593 в Американской Коллекции Культур, Роквилл, Мэриленд) по методу Померанда и др. (1990, см. выше) с той лишь разницей, что всю процедуру инфицирования проводят в присутствии 80 мкМ хлорохина (Промега Биотек, Мэдисон, Висконсин), и инфицируют 10⁶ клеток U 937 или 20 мкг ВИЧ-1-ДКП-ХАТ, или 10 мкг ПХАТ (т.е. контрольной плазмидой, несущей только ген ФХАТ, Промега Биотек, Мэдисон, Висконсин). Через 24 ч после инфицирования клетки инкубируют с аналогом липида A или без него (как правило, при концентрации 0,0-1,0 мкМ). Через 30 мин инкубации к клеткам добавляют форболмиристатацетат (ФМА, Сигма Кемикал Ко., Сент-Луис, Миссури) в концентрации 50 нг/мл и ЛПС 5 Ecoli 0III:B4 (см. выше) в концентрации 100 нг/мл и инкубируют еще на 24 ч. Затем клетки собирают и лизируют, как описано Аушубелем и др. ("Текущие записки по молекулярной биологии". Джон Вилей и сыновья, Нью-Йорк, 1987), и определяют концентрацию белка в экстракте с помощью системы для анализа белков "Микро-БэЭсА", Пирс Кемикал Ко. (Рокфолд, Иллинойс), и измеряют активность ХАТ как скорость ацилирования хлорамфеникола (в РМ/мин), как описано в Biotech Npd ate 5(2):28 ("Новый флюоритный диффузионный анализ ХАТ облегчает обработку и анализ образцов". Публикация Дюпон Ко., Биотекнолоджи Системз, Уилмингтон, Делавер). Аналог В398-32 липида A ингибирует опосредуемую ЛПС индукцию транскрипции ДКП-ХАТ со средним значением IC₅₀, равным 85 нМ.

Аналогичные результаты получены с использованием клеточных линий U 937, устойчиво инфицированных гибридным геном ВИЧ-1-ДКП-ХАТ. Эксперименты проводили, используя одну такую устойчиво инфицированную клеточную линию, а именно клеточную линию U 938 Латама и др. (Cell Immunol., 129:513, 1990). Клетки культивировали, как описано Латамом и др. (1990, см. выше), и обрабатывали 10⁶ клеток аналогом липида А (в концентрации 0,0-1,0 мкМ). Через 30 мин после добавления аналога клетки обрабатывали форболмиристатацетатом (в концентрации 0,33 нг/мл, описано выше) и ЛПС E. coli 0III:B4 (в концентрации 33 нг/мл, описано выше). Клетки выдерживали в культуральной среде еще 24 ч, собирали и определяли активность ХАТ6 как описано выше. Результаты показывают, что В477 подавляют стимулируемую ЛПС активацию ДКП ВИЧ с IC₅₀, равной 15 нМ. Аналоги В398-32, B400-32, B427-32, B464-32 и B466-32 также подавляют стимулируемую ЛПС АКТИВАЦИЮ ДКП ВИЧ с IC₅₀ в интервале от 15 до 260 нМ. B464-32 также подавляют активацию ДКП ВИЧ, опосредуемую ЛПС других грамотрицательных бактерий (например, Salmonella typhimurium).

Регулируемый NF-KB контроль транскрипции не является уникальным для ВИЧ-1. Другие вирусные геномы, например геном вакуолизирующего обезьяньего вируса (ОВ-40), содержат сайт связывания NF-KB в энхансерном элементе раннего промотора (Накамура и др., J. Biol. Chem, 264:20190, 1989). Плазмидной конструкцией, содержащей гибриды ген энхансер промотора ОВ-40-ХАТ, обозначенный пХАТ (Промега Биотек), временно инфицируют клетки U 937, как описано выше 10⁶ клеток (чашку обрабатывают аналогом липида А в концентрациях 0,0 0,1 или 1,0 мкМ). Через 30 мин после добавления аналога клетки обрабатывают форболмиристатцетатом (в концентрации 50 нг/мл) и ЛПС E. coli 0III:B4 (в концентрации 100 нг/мл). Клетки выдерживают в культуральной среде еще 24 ч, собирают и анализируют на активность ХАТ, как описано выше. Аналог липида A В398-32 ингибирует или полностью блокирует ЛПС-стимулируемую экспрессию ХАТ. В другом эксперименте ("Эксперимент N 4") ЛПС-стимулируемая экспрессия ХАТ ингибируется или полностью блокируется аналогом липида A В466-32. Эти результаты показывают, что описанные аналоги липида A эффективно подавляют опосредуемое ЛПС усиление репликации ОВ-40.

Описанные в изобретении аналоги липида A могут аналогичным образом подавлять активацию любого вируса, репликация которого прямо или косвенно контролируется регуляторной областью NF-KB. Примеры таких вирусов включают без ограничения цитомегаловирусы или вирусы герпеса (например Herpes simplex). Кроме того, поскольку активация вируса гриппа (в моноцитах и макрофагах) усиливается ЛПС (Найн и др., J. Immunol, 145:1921, 1990) и повышенное выделение ФНО-альфа принимает участие в наблюдающихся осложнениях при сочетании гриппа A с бактериальными инфекциями, данные аналоги липида A, по всей вероятности, подавляют также и активацию вируса гриппа.

Терапия. Описанные в изобретении аналоги липида A позволяют создать терапевтические средства для лечения или предотвращения любых нарушений, опосредуемых ЛПС. Такие нарушения включают (без ограничения приводимыми примерами) наличие в крови эндотоксинов (или септический синдром) грамотрицательных бактерий (с сопутствующими симптомами лихорадки, общего воспаления, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гипотезии, острой почечной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома, гепатоцеллюлярного разрушения, и/или сердечной недостаточности), опосредуемое ЛПС обострение латентных или активных вирусных инфекций (например, инфекции ВИЧ-1, цитомегаловируса, вирусами герпеса, и вирусом гриппа).

Обычно аналог липида A вводят в виде фармацевтически приемлемой композиции, например в виде раствора в физиологическом солевом растворе или в физиологическом солевом растворе, который может содержать 5 % глюкозы (для увеличения растворимости аналога). Введение можно осуществлять любым удобным способом, но обычно его осуществляют внутривенно путем внутривенной инъекции или внутривенного вливания. При использовании аналога липида A для лечения вирусной инфекции его можно вводить в сочетании с противовирусными средствами. Аналоги липида A можно хранить в виде лиофилизованной композиции.

Аналоги липида A вводят в дозах, обеспечивающих требуемый уровень ингибирования активации клеток-мишеней ЛПС, как правило эти дозы предпочтительно составляют 0,001-500 мг на пациента, более предпочтительно 0,01-300 мг на пациента, и наиболее предпочтительно 0,01-100 мг на пациента.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I

где как минимум одна из R¹ - R⁴ представляет собой

где L - кислород или СН₂;
m = 0 - 14, целое число;
n = 0 - 14, целое число;
p = 0 - 10, целое число;
q = 0 - 10, целое число;
каждая из остальных групп R¹ - R⁴ независимо представляет собой


где G - группа ^\_/S = 0;
х = 0 - 14;
z = 0 - 10;
каждая группа А¹ и А² независимо - ОН, ОСН₃,


где d = 0 - 5;
X - (СН₂)_tO(CH₂)_vCH₃, -(CH₂)_tOPO(OH)₂, где t и v = 9 - 14; Y - -ОН, -О(CH₂)_wСН₃, галоген, - ОС(О)-(СН₂)_wСН₃, где w = 0 - 14,
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

2. Соединение общей формулы I по п.1, в котором как минимум одна из групп R¹ - R⁴ представляет собой

в которой m = 0 - 10;
n = 0 - 10;
для любых р и q выполняется условие 0 ≅ р + q ≅ 12;
каждая из остальных групп R¹ - R⁴ независимо представляют собой

где каждый x = 0 - 10;
z = 0 - 3;
G -
каждая группа А¹ и А² независимо -

или

где d = 0 - 2;
Х - -(СН₂)_tО(СН₂)_vСН₃, где t = 0 - 6;
v = 0 - 6;
Y - ОН или галоген.

3. Соединение по п. 2, в котором как минимум одна из групп R¹ - R⁴ представляет собой

где n = 6 - 10;
6 ≅ р + q ≅ 10;
каждая из остальных групп R¹ - R⁴ независимо -

или

где x = 6 - 11;
G -
каждая группа А¹ и А² независимо -

Х - -СН₂ОСН₃ или -СН₂О(СН₂)_vСH₃, где v = 1 - 3;
Y - ОН.

4. Соединение общей формулы I

где как минимум одна из групп R¹ - R⁴ представляет собой


где L - кислород или СН₂;
m = 0 - 14;
n = 0 - 14;
p = 0 - 10;
q = 0 - 10;
x = 0 - 14;
z = 0 - 10;
каждая из остальных групп R¹ - R⁴ представляет собой


где G -
каждый А¹ и А² независимо - ОН,


где d = 0 - 5;
Х - -(СН₂)_t-0(СН₂)_vСН₃, где t и v = 0 - 14;
Y - ОН, -О(СН₂)_wСН₃, галоген,

где w = 0 - 14,
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

5. Соединение по п.4, в котором как минимум одна из групп R¹ - R⁴ -

где m = 0 - 10;
n = 0 - 10;
для p и q выполняется условие 0 ≅ р + q ≅ 12;
каждый из остальных R¹ - R₄ -

где х = 0 - 10;
каждая группа А¹ и А² независимо


в которой d = 0 - 2;
Х - -(СН₂)_tО(СН₂)_vCH₃, в котором t = 0 - 6, v = 0 - 6;
Y - - ОН.

6. Соединение по любому из пп.2, 3 или 5, в котором n = 6, или q = 5, или х = 6 или 10 или одновременно n = 6, q = 5 и х = 6 или 10.

7. Соединение по любому из пп.1 - 6, представляющее собой лизиновую соль, Tris-соль.

8. Соединение по пп.1 - 6 формулы













9. Фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы I в количестве 0,001 - 500,0 мг на дозируемую единицу.

10. Соединение формулы

где Р¹ - ОН, защищенный ОН или защищенная группа А¹, где А¹ -

в которой d = 0 - 5;
Р² - ОН, защищенный ОН, О(СН₂)_w СН₃, где w = 0 - 3, галоген;



где J - OH или защищенный ОН;
L - кислород;
m и n = 0 - 14;
p и q = 0 - 10;
х = 0 - 14;
z = 0 - 10,
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

11. Соединение по п.10, где R² представляет собой


где J - OH или защищенный ОН;
m и n = 0 - 10;
х = 0 - 10;
для любых p и q соблюдается условие 0 ≅ р + q ≅ 12;
Р² - ОН, защищенный ОН, О(СН₂)_wСН₃, где w = 0 - 3.

12. Соединение формулы

где R⁴ -





где J - ОН или защищенный ОН;
L - кислород или СН₂;
G -^\_/S = O
каждый m и n = 0 - 14;
каждый p и q = 0 - 10;
х = 0 - 14;
z = 0 - 10;
Р³ - ОН, защищенный ОН, ОСН₃, группа А²¹ или защищенная группа А²¹, где группа А²¹ -


где d = 0 - 5;
Х¹ - Х или защищенный Х, где Х - -(СН₂)_tОН, (СН₂)_tО(СН₂)_vСН₃, (СН₂)_tОРО(ОН)₂, где t и v = 0 - 14;
Z - ОН или защищенный ОН,

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

13. Соединение по п.12, в котором R⁴ -


где J независимо - ОН или защищенный ОН;
m и n = 0 - 10;
х = 0 - 10;
z = 0 - 3;
G -^\_/S = O,
для р и q выполняется условие 0 ≅ р + q ≅ 12;
Р³ - ОН, защищенный ОН или группа А²¹ или защищенная группа А²¹, где группа А²¹ -


где d = 0 - 2;
Х¹ - (СН₂)_tОН, (СН₂)_tО(СН₂)_v-СН₃, где t = 0 - 6;
v = 0 - 6.

14. Соединение по п.13, в котором R⁴ -


где J - ОН или защищенный ОН;
х = 6 - 11;
6 ≅ р + q ≅ 10;
Р³ - группа ОН, защищенный ОН, группа А²¹ или защищенная группа А²¹, где группа А²¹ -

Х - СН₂ОН, СН₂ОСН₃ или СН₂О(СН₂)_vСН₃, где v = 1 - 3 .

15. Соединение формулы

где каждый R² и R⁴ независимо -



J - OH, защищенный ОН;
m и n = 0 - 14;
p и q = 0 - 10;
х = 0 - 14;
z = 0 - 10;
L - кислород, СН₂;
Q - N₃ или NH₂;
Р¹ - ОН, защищенный ОН, защищенная группа А¹;
Р³ - ОН, защищенный ОН, группа А²¹, защищенная группа А²¹, где А¹ и А²¹ представляют


d = 0 - 5;
Р² - ОН, защищенный ОН, галоген, О(СН₂)_wСН₃, где w = 0 - 14;
Х¹ - Х или защищенный Х, где Х - (СН₂)_t-О-(СН₂)_vСН₃, где t и v = 0 - 14.

16. Соединение по п.15, в котором каждый R² и R⁴ представляет


где J - независимо OH, защищенный ОН;
m и n = 0 - 10;
х = 0 - 10;
z = 0 - 3;
для любых p и q выполняется условие 0 ≅ р + q ≅ 12;
P¹ - защищенный ОН, защищенная А¹;
Р³ - ОН, защищенный ОН, А²¹ или защищенная А²¹, где А²¹ и А¹

или

где d = 0 - 2;
P² - ОН, защищенный ОН или O(СН₂)_wСН₃, где w = 0 - 2;
Х¹ - (СН₂)_tО(СН₂)_vСН₃, где t и v = 0 - 6.

17. Соединение по п.16, в котором R² и R⁴ представляют собой


где J - OH или защищенный ОН;
x = 6 - 11;
n = 6 - 10;
6 ≅ (р + q) ≅ 10;
Р¹ - ОН, защищенный ОН, или А¹;
Р³ - ОН, защищенный ОН, группа А²¹ или защищенная группа А²¹, где А¹ и А²¹

Р² - ОН;
Х - СН₂ОСН₃ или СН₂-О(СН₂)_vСН₃, где v = 1 - 3.

18. Соединение формулы

в которой каждая R¹ - R⁴ независимо -




где J - OH или защищенный ОН;
L - кислород или СН₂,
m и n = 0 - 10;
p и q = 0 - 10;
х = 0 - 14;
z = 0 - 10;
G - SO;
Р¹ - ОН, защищенный ОН или защищенная группа А¹;
Р³ - группа А²¹ или защищенная группа А²¹, где А¹ и А²¹ -


d = 0 - 5;
Р² - галоген, ОН, защищенный ОН, O(СН₂)_wCH₃, ОС(О)(СН₂)_wСН₃, где w = 0 - 14;
Х¹ - (СН₂)_tО(СН₂)_vСН₃, где t и v = 0 - 14.

19. Соединение по п.18, где R¹ - R⁴ представляют собой




где J - OH или защищенный ОН;
m и n = 0 - 10;
х = 0 - 10;
z = 0 - 3;
для любых p и q выполняется условие 0 ≅ p + q ≅ 12;
Р¹ - ОН, защищенный ОН, защищенная группа А¹;
Р³ - группа А²¹ или защищенная группа А²¹, где А¹ и А²¹


где d = 0 - 2;
P² - ОН, защищенный ОН, О(СН₂)_wСН₃, где w = 0 - 3;
Х¹ - (СН₂)_tО(СН₂)_vСН₃, где t и v = 0 - 6.

20. Соединение по п.19, где R¹ - R⁴ представляют собой


где х = 6 - 11;
n = 6 - 10;
6 ≅ p + q ≅ 10;
Р¹ - ОН, защищенный ОН, защищенная группа А¹;
Р³ - А²¹ или защищенная группа А²¹, где А¹ и А²¹

Р² - ОН;
Х - СН₂О(СН₂)_vСН₃, где v = 1 - 3.

Приоритет по признакам:
11.10.91 - соединение формулы I по п.1, кроме значений Х - (СН₂)_tОРО(ОН)₂, cоединение по п.10, cоединение по п.12, кроме Р³ - ОСН₃, Х - -(СН₂)_tОРО(ОН)₂, cоединение по пп.15 и 18, фармацевтическая композиция.

25.08.92 при Х - -(СН₂)_tОРО(ОН)₂, Р₃ - -ОСН₃, фармацевтически приемлемые соли.