Изобретение относится к офтальмологическому препарату в виде глазных капель, которые включают в комбинации пилокарпин и другие агенты для лечения глазной гипертензии и глаукомы. Препарат имеет pH 3,5-5,8, а вязкость - 10-25000 мПас. Изобретение предусматривает также способ получения указанного препарата путем смешивания ингредиентов. Препарат стабилен и биодоступен. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.
Целью настоящего изобретения является офтальмологический препарат, а именно препарат глазных капель, который включает в комбинации пилокарпин и другой агент для лечения глазной гипертензии, такой, как 
-блокирующий агент, например тимолол, а также офтальмологически приемлемый носитель и необязательно офтальмологически приемлемые адъюванты. Кроме того, изобретение относится к способу приготовления указанного лекарственного средства, а также к его применению для лечения внутриглазной гипертензии и глаукомы.
Из ЕП-патентной заявки 253717 известно одновременное введение в глаз b-блокатора и пилокарпина в форме комбинационного препарата глазных капель, который доводится буфером до pH 6,0-6,8. Использование комбинационного препарата в сравнении с раздельным назначением двух лекарственных средств помимо положительных терапевтических действий обладает также тем преимуществом, что улучшает соблюдение больным режима лечения.
Однако препарат в соответствии с европейской патентной заявкой 253717 обладает тем недостатком, что полученный раствор можно использовать только в течение короткого периода времени и его следует готовить незадолго до первого применения либо комбинацией твердого вещества и раствора, либо соединением двух отдельных растворов. Поэтому препарат согласно европейской патентной заявке не подлежит упаковке и передаче пользователю в традиционной упаковке в пузырьки или как однократная доза, поскольку обе формы упаковки требуют, чтобы раствор, содержащийся в них, был готов для введения в глаз, и чтобы он был достаточно стабилен.
Препарат, раскрытый в ЕП-патенте 253717, предъявляет жесткие требования к используемой технологии упаковки и к правилам приема пациентом. Кроме того, сложные упаковки обходятся значительно дороже традиционных, так как они выполняются таким образом, чтобы можно было приготовить препарат непосредственно перед применением. Различные компоненты препарата комбинируются не изготовителем и поэтому существует определенный риск ошибки в дозировке. В целях обеспечения стерильности и после смешения компонентов препарат содержит антимикробные консерванты.
Однако уже давно известно, что противомикробные консерванты оказывают много побочных действий на роговицу. Поэтому в глазной терапии все больше получают применение препараты, свободные от консервантов, с упаковкой, рассчитанной на одноразовое применение. Другой причиной отказа от упаковок, рассчитанных на несколько приемов, особенно в условиях больницы, один и тот же контейнер с лекарственным средством используется для назначения нескольким больным, что повышает риск заражения препарата и распространение заразных заболеваний через раствор глазных капель.
Заявители неожиданно выявили, что можно приготовить комбинированный препарат глазных капель, который в одном растворе содержит пилокарпин и другой агент для лечения глазной гипертензии, в частности b-блокатор, и который обладает достаточной стабильностью для упаковки и дозирования в традиционные пузырьки для глазных капель или контейнеры с унифицированной дозой в готовой для применения форме.
Это достигается получением препарата по изобретению, который имеет pH между 3,5 и 5,8 и вязкость от 10 до 25000 мПас.
Предпочтительно pH составляет от 4,5 до 5,5, и вязкость не более 150 мПас, лучше 15-50 мПас.
Вязкость измеряется вискозиметром Брукфилда (тип LVDV III) при температуре 22
oC и скорости сдвига (D) в 1 с
-1 для вязкостей в диапазоне от 100 до 25000 мПас, и скорости сдвига в 8 с
-1 для вязкостей в диапазоне от 10 до 100.
Известно, что стабильность пилокарпина снижается с приближением pH к нейтральному. При pH 6 или выше пилокарпин стабилен только несколько недель или даже несколько дней. Однако при снижении pH ниже 6 разложение пилокарпина значительно замедляется и он достаточно стабилен для коммерческих целей.
Однако при снижении pH биологическая доступность активных агентов снижается почти до нейтральных растворов. По изобретению снижение биодоступности компенсируется повышением вязкости препарата с получением продукта, обеспечивающим более длительное время контакта с поверхностью глаза.
Агенты, используемые по изобретению в комбинации с пилокарпином для лечения глазной гипертензии, представляют собой, в общем, ингибиторы карбоновой ангидразы, простагландины или любой агент, известный в области техники для блокирования или активации адренергических рецепторов, такой, как b-блокирующие агенты, типичными примерами которых являются картеолол, бефунолол, метипроналол, пиндолол, бетаксолол, левобутанол и особенно тимолол и их офтальмологически приемлемые соли и пролекарства.
Офтальмологически приемлемым носителем преимущественно является вода или смесь воды и офтальмологически приемлемого органического растворителя, который, как таковой, известен в области техники. Препарат по изобретению может также содержать другие офтальмологически приемлемые адъюванты. Чтобы регулировать или стабилизировать pH, можно использовать традиционные pH-регулирующие агенты, такие как кислоты или основания, или подходящие буферы, такие как фосфатный буфер, боратный, ацетатный или цитратный буферы. Для регуляции тоничности продукта используются вещества традиционные, предназначенные для этой цели, такие как хлорид натрия, хлорид калия, глицерол, маннит, сорбит, борат натрия, ацетат натрия и пр.
Вязкость регулируется использованием в препарате подходящего агента усиления вязкости в количестве, необходимом для нужного уровня вязкости. Типичными примерами являются производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС; например, Methocel or Colorcorn, Великобритания), карбоксиметилцеллюлоза натрия (например, Blanose or Aqualon, Великобритания), метилцеллюлоза (например, Methocel or Colorcorn, Великобритания), поливинилпирролидон (например, Plasdone or GAF, Великобритания), поливиниловые спирты (например, Polyviol or Wacker Chemicals, Великобритания), декстраны (например, Dextran or Sigma, США), полиакриловые кислоты (например, Carbopol or Goodrich, Великобритания) и др. Количество полимера, которое необходимо добавить, зависит от требуемого уровня вязкости, от используемого полимера и легко определяется квалифицированным специалистом. Помимо увеличения вязкости препарата применение указанных полимеров может иметь дополнительные преимущества, такие как смазывающее действие на глаз, а также стабилизирующее действие на слезную пленку, что помогает больным, страдающим, например, сухостью глаз.
В случае необходимости противомикробного агента, как в случае упаковки препарата в контейнеры для многоразового применения, что не касается упаковок для одноразового приема, могут вводиться агенты для этой цели, такие как соединения четвертичного аммония, например, хлорид бензалкония, бензиловый спирт, соли ртути, тиомерсал, хлоргексидин, хлорбутанол или другие, по отдельности или в комбинации.
Предпочтительный препарат глазных капель по изобретению делается на стерильной воде в качестве носителя и имеет следующий состав (% вес/объем): пилокарпин HCl 1-5% предпочтительно 2-4% в комбинации в b-блокатором, лучше тимололом, в количестве 0,1-1% лучше 0,25-0,5% НРМC в качестве усилителя вязкости в количестве 0,3-1% для получения вязкости в 10-150 мПас, предпочтительно 15-50 мПас, и цитратным буфером для получения pH 4,5-5,5. Кроме этого, препарат может содержать приемлемый противомикробный консервант, такой как бензалконий хлорид, обычно в количестве 0,04-0,2 мг/мл.
Изобретение также касается способа получения препарата глазных капель, включающего комбинирование пилокарпина и другого агента для лечения глазной гипертензии с офтальмологически приемлемым носителем, доведение pH до 3,5-5,8 и вязкости до величины в 10-25000 мПас, а также возможное добавление других офтальмологически приемлемых адъювантов.
Изобретение также относится к применению препарата глазных капель для лечения глазной гипертензии и глаукомы.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его объем.
Пример 1. Приведен препарат многократного дозирования (см. табл. 1) Раствор глазных капель по этому примеру получают в три стадии. На первом этапе гидроксипропилметилцеллюлоза перемешивается в стерильной воде. Раствор стерилизуется в автоклаве. Затем он после автоклава охлаждается до комнатной температуры с перемешиванием.
На втором этапе бензалконий хлорид, лимонная кислота, цитрат натрия, гидрохлорид пилокарпина и тимолол малеат растворяются в стерильной воде при комнатной температуре. Раствор стерилизуется фильтрацией на фильтре с размером пор 0,2 мкм.
На третьей и последней стадии растворы, полученные на двух стадиях, соединяются в асептических условиях и смешиваются до образования гомогенного раствора, pH полученного раствора составляет 5,3, а его вязкость 25 мПас. Раствор упаковывается в традиционные пузырьки для глазных капель.
Пример 2. Приведен препарат одноразовой дозы (см. табл. 2).
Растворы готовятся по примеру 1, pH полученного раствора составляет 5,3 и вязкость 25 мПас. Раствор пакуется в контейнер одноразовой дозировки.
Пример 3. Препарат одноразовой дозировки.
Композиция (мг) Пилокарпин HCl 20,0 Тимолола полугидрат 5,12 Моногидр. лимонной кислоты 2,40 Дигидр. цитрата натрия 4,00 НРМС 5,0 Стерильная вода до 1,0 мл Раствор готовится по примеру 1, pH полученного раствор составляет 5,3 и вязкость 25 мПас. Раствор пакуется в контейнеры одноразовой дозировки. При добавлении к препарату 0,10 мг/мл бензалконий хлорида получается соответствующий препарат многократного дозирования.
Пример 4.
Композиция (мг) Пилокарпин HCl 20,0
Тимолола малеат 6,84
Моногидр. лимонной кислоты 1,12
Дигидр. цитрата натрия 5,79
Бензалконий хлорид 0,10
Поливиниловый спирт 115000 40,00
Стерильная вода до 1,0 мл
Раствор готовится в соответствии с примером 1, pH полученного раствора составляет 5,3 и вязкость 35 мПас.
Пример 5.
Композиция (мг)
Пилокарпин HCl 20,0
Бетаксолол HCl 5,6
НРМС 5,0
NaOH/HCl до pH 5,3
Стерильная вода до 1,0 мл
Раствор готовится по примеру 1, pH полученного раствора составляет 5,3 и вязкость 25 мПас.
Пример 6. Здесь описывается приготовление двух продуктов с высокой вязкостью.
Композиция (мг)
Пилокарпин HCl 20,0
Тимолола малеат 6,84
Моногидр. лимонной кислоты 1,12
Дигидр. цитрата натрия 5,79
Бензалконий хлорид 0,10
Карбопол 941 9,0
Натрий гидрид доб. до pH 5,0-5,5
Стерильная вода до 1,0 г
Раствор готовится по примеру 1, pH полученного раствора составляет 5,2 и вязкость 24000 мПас.
Пилокарпин HCl 20,0
Тимолола полугидрид 5,12
Моногидр. лимонной кислоты 1,12
Дигидр. цитрата натрия 5,79
Бензалконий хлорид 0,10
Карбопол 941 7,5
Натр. гидр. q.s. до pH 5,0-5,5
Стерильная вода до 1,0 г
Раствор готовится по примеру 1, pH полученного раствора составляет 5,5 л и вязкость 13700 мПас.
Формула изобретения
1. Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающие пилокарпин,
-блокатор, агент для регулирования pН и воду, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат агент, увеличивающий вязкость, имеют pН 3,5 - 5,8, вязкость 10 25000 мПас при соотношении компонентов, мас./об.
Пилокарпин 1 5
-Блокатор 0,1 1,0
Агент, увеличивающий вязкость 0,3 1,0
Агент для регулирования pН До установления pН 3,5 5,8
Вода Остальное
2. Капли по п.1, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат консервант в количестве не более 0,02 мас./об.
3. Капли по п.1, отличающиеся тем, что
-блокатором является тимолол в виде основания, полугидрата или фармацевтически приемлемой соли.
4. Капли по п.1, отличающиеся тем, что агентом для регулирования pН является цитратный буфер.
5. Капли по п.1, отличающиеся тем, что агентом, увеличивающим вязкость, является гидроксипропилметилцеллюлоза.
6. Капли по п.1, отличающиеся тем, что имеют pН 4,5 5,0.
7. Капли по п.1, отличающиеся тем, что они имеют вязкость 10 150 мПас, предпочтительно 15 50 мПас.
8. Капли по п.1, отличающиеся тем, что они представлены в форме стандартной дозы.
9. Способ получения капель для лечения глазной гипертензии и глаукомы путем смешивания пилокарпина,
-блокатора, агента для регулирования pН и воды, отличающийся тем, что в капли добавляют агент, увеличивающий вязкость, и устанавливают pН 3,5 5,8 и вязкость 10 25000 мПас.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в капли добавляют консервант.
РИСУНКИ
Рисунок 1PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
САНТЕН ОЙ (FI)
Номер и год публикации бюллетеня: 4-2004
(73) Патентообладатель:
Сантен Фармасьютикал Ко (JP)
Договор № 17497 зарегистрирован 09.10.2003
Извещение опубликовано: 10.02.2004
