Производные 4-алкиленпиперидина или их соли с минеральными или органическими кислотами, или соли четвертичного аммония, обладающие активность в отношении системы нейрокининов, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Использование: в медицине в качестве агентов, обладающих активностью в отношении системы нейрокининов. Сущность изобретения: продукты: производные 4-алкиленпиперидина ф-лы (I), где Ar' - фенил, нафтил, R - H, метил, Z' - фенил, пиридил, T' - простая связь или группа -CH₂- или C(O), Z - фенил, бензил, α-гидроксибензил, алкилфенил, нафтил, T-группа C(O), или их соли. Реагент 1: соединение ф-лы (II), где Pro - N-защитная группа, которое подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, например никеля Ренея, образующийся амин подвергают взаимодействию с кислотой HOCO-Z, образующееся соединение после снятия защиты конденсируют с галоидным производным ф-лы Z'-T'-Hal. Продукты: производные 4-алкиленпиперидина ф-лы (III), где G - H, трет-бутоксикарбонил или тритил, Q - OSO₂R', CH(Ar')CH₂Q", CN, где R' - C₁-C₄-алкил, Q" - аминогруппа. 4 с. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

Объектом настоящего изобретения являются новые ароматические производные, замещенные аминогруппой и различными функциями сложных эфиров, аминов или амидов, а также их энантиомеры.

Настоящее изобретение относится также к способу получения этих соединений, который может быть энантиоселективным, и к применению соединений по изобретению в композициях для терапевтического использования и, в частности, при патологических явлениях, которые затрагивают систему нейрокининов, как, например, боль (D. Regoli et al. Life Sciences, 1987, 40, 109-117), аллергия и воспаление (J.E. Morlay et al. Life Sciences, 1987, 41, 527-544), недостаточность кровообращения (J. Losay et al. Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed. Raven Rress, New York, 1977, 287-293), желудочно-кишечные нарушения (D. Regoli et al. Trends Pharmacol. Sci. 1985, 6, 481-484), респираторные нарушения (J. Mizrahi et al. Pharmacology, 1982, 25, 39-50).

Эндогенные лиганды с рецепторами нейрокининов уже были описаны, например такие, как вещество P (SP), нейрокинин A (NKA) (S.J. Bailey et al. Substance P, P. Skrabanck ed. Boole Press, Dublin, 1983, 16, 17) и нейрокинин B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).

Рецепторы для нейрокининов были определены на многих препаратах и в настоящее время классифицируются на три типа: NK₁, NK₂ и NK₃, в то время как большинство изученных до настоящего времени препаратов имеют несколько типов рецепторов, например такие, как подвздошная кишка морской свинки (NK₁, NK₂ и NK₃), некоторые из них имеют только один тип рецепторов, например такие, как сонная артерия собаки (NK₁), лишенная эндотелия легочная артерия кролика (NK₂) и воротная вена крысы (NK₃) (D. Regoli et al. Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295 и Pharmacology, 1989, 38, 1-15).

Более точное описание различных рецепторов стало возможным благодаря недавнему синтезу селективных агонистов. Так, [Sаr⁹, Met - (O₂)¹¹]SP, [Nle¹⁰] NKA_4-10 и [Me Phe⁷] NKB обладают селективностью соответственно для рецепторов NK₁, NK₂ и NK₃ (см. цитированную выше работу D.Regoli, 1988 и 1989).

В настоящее время было обнаружено, что ароматические аминосодержащие соединения обладают интересными фармакологическими свойствами, взаимодействуя с рецепторами нейрокининов, и являются особенно пригодными для лечения любой патологии, зависящей от вещества P и нейрокинина, в частности анальгии и воспаления.

Таким образом, в соответствии с одним из его аспектов настоящее изобретение относится к ароматическим аминосодержащим соединениям с формулой в которой Ar' представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомом хлора или фтора, алкилом C₁-C₃, трифторметилом, алкоксигруппой C₁-C₃, гидроксилом; тиенильную, пиридильную, нафтильную группу, причем указанные группы являются незамещенными или замещенными галогеном, предпочтительно атомом хлора или фтора; индолильную группу или бензотиенильную группу; R представляет собой водород, метильную группу или группу (CH₂)_n L, где n является целым числом от 2 до 6, а L является водородом или аминогруппой; Z и Z' независимо друга от друга представляют собой атом водорода или группу М или ОМ, где M представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил C₁-C₆; α-гидроксибензил, a-алкилбензил или фенилалкил, в которых алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода и которые являются незамещенными, моно- или полизамещенными на ароматическом цикле галогеном, гидроксигруппой, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, алкилом с 1-4 атомами углерода; пиридилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; нафтилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; пиридилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; стирил; /1-метил/-2-имидазолилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил; ароматическую или гетероароматическую группу, причем указанная группа является незамещенной или замещенной; T' представляет собой связь, группу -CH₂- или группу -C/O/-; T представляет собой группу, выбираемую среди причем W является атомом кислорода или серы, с тем ограничением, что когда Z является водородом или OM, что T' не является связью; и
когда Z является водородом или OM, то T не является группой -C/W/-NH;
или одной из их возможных солей с минеральными или органическими кислотами или их солями четвертичного аммония.

Соли четвертичного аммония соединений с формулой (I) образуются исходя из атома азота пиперидина.

В таком случае группа представляет собой группу

в которой Q представляет собой алкильную группу C₁-C₆ или бензильную группу;
A⊝ представляет собой анион, выбираемый среди хлорида, бромида, иодида, ацетата, метансульфоната или паратолуолсульфоната.

В настоящем описании алкильные группы или алкоксигруппы являются линейными или разветвленными.

Соли соединений с формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением включают как соли с минеральными или органическими кислотами, которые позволяют проводить подходящие выделение или кристаллизацию соединений с формулой (I), такие как пикриновая кислота или щавелевая кислота, или оптически активная кислота, например миндальная или камфосульфоновая кислота, так и соли с кислотами, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликолят, глюконат, цитрат, изатионат.

В частном случае в формуле (I) Z и/или Z' представляют собой ароматическую или гетероароматическую моно-, ди- или трициклическую группу, которая может нести один или несколько заместителей и у которой атом углерода ароматического карбоцикла или ароматического гетероцикла непосредственно связан с группой T или с группой T'.

В более частном случае радикалы Z и/или Z' могут быть фенильной или бензильной группой, которая может быть незамещенной или в случае необходимости может содержать один или несколько заместителей.

Когда Z и/или Z' являются фенильной или бензильной группой, то последняя может быть предпочтительно моно- или дизамещенной, особенно в положении 2,4, но также, например, и в положениях 2,3, 4,5, 3,4 или 3,5; она может быть также тризамещенной, особенно в положении 2,4,6, но также, например, и в положениях 2,3,4, 2,3,5, или 2,4,5, 3,4,5; тетразамещенной, например, в положении 2,3,4,5 или пентазамещенной. Заместителями фенильной или бензильной групп могут быть F; Cl; Br; I; CN; OH, NH₂, NH-CO-NH₂, NO₂, CONH₂, CF₃, алкил C₁-C₁₀, предпочтительно C₁-C₄, причем метил или этил являются предпочтительными, а также, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-пентил, гексил или н-гексил, гептил или н-гептил, октил или н-октил, нонил или н-нонил, а также децил или н-децил; алкоксигруппа C₁-C₄; алкенил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно 2-4, атомов углерода, например винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, бутенил или 1-бутен-1-, -2-, -3- или -4-ил, 2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, пентенил, гексенил или деценил; алкинил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, например этинил, 1-пропин-1-ил, пропаргил, бутинил или 2-бутин-1-ил, пентинил, децинил; циклоалкил, содержащий от 3 до 8, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода, причем циклопентил или циклогексил являются предпочтительными, а также, например, циклопропил, циклобутил, 1-, 2- или 3-метилциклопентил, 1-, 2-, 3- или 4-метилциклогексил, циклогептил или циклооктил; бициклоалкил, содержащий от 4 до 11, предпочтительно 7, атомов углеводорода, причем экзо- или эндо-2-норборнил являются предпочтительными, а также, например, 2-изоборнил или 5-камфил; гидроксиалкил, содержащий от 1 до 5, предпочтительно 1-2, атомов углерода, причем гидроксиметил и 1- или 2-гидроксиэтил являются предпочтительными, а также, например, 1-гидроксипроп-1-ил, 2-гидрокси проп-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 1-гидроксипроп-2-ил, 1-гидроксибут-1-ил, 1-гидроксипент-1-ил; алкоксигруппа, содержащая от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, причем метоксигруппа или этоксигруппа являются предпочтительными, а также, например, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, гептилокси-, октилокси-, нонилокси- или децилоксигруппа; алкоксиалкил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6, атомов углерода, например алкоксиметил или алкоксиэтил, такие как метоксиметил или 1- или 2-метоксиэтил, 1- или 2-н-бутоксиэтил, 1- или 2-н-октилоксиэтил; алкоксиалкоксиалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 4 до 7, атомов углерода, например алкоксиалкоксиметил, например 2-метоксиэтоксиметил, 2-этоксиэтоксиметил или 2-изопропоксиэтоксиметил, алкоксиалкоксиэтил, например 2-/2-метоксиэтокси/-этил или 2-/2-этоксиэтокси/-этил; алкоксиалкоксигруппа, содержащая от 2 до 10, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, например 2-метоксиэтокси-, 2-этоксиэтокси- или 2-н-бутоксиэтоксигруппа; алкенилоксигруппа, содержащая от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, причем аллилоксигруппа является предпочтительной, а также, например, винилокси-, пропенилокси-, изопропенилокси-, бутенилокси-, такая как 1-бутен-1, -2-, -3- или -4-илокси-, 2-бутен-1-илокси-, пентенилокси-, гексенилокси- или деценилоксигруппа; алкенилоксиалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, например аллилоксиметил; алкинилоксигруппа, содержащая от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, причем пропаргилоксигруппа является предпочтительной, а также, например, этинилокси-, 1-пропин-1-илокси-, бутинилокси- или 2-бутин-1-илокси-, пентинилокси- или децинилоксигруппа; алкинилоксиалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, например этинилоксиметил, пропаргилоксиметил или 2-/2-бутин-1-илокси/-этил; циклоалкоксигруппа, содержащая от 3 до 8, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода, причем циклопентилоксигруппа или циклогексилоксигруппа являются предпочтительными, а также, например, циклопропилокси-, циклобутилокси-, 1-, 2- или 3-метилциклопентилокси-, 1-, 2-, 3- или 4-метилциклогексилокси-, циклогептилокси- или циклооктилоксигруппа; алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, причем метилтиогруппа или этилтиогруппа являются предпочтительными, а также, например, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, пентилтио-, гексилтио-, октилтио-, нонилтио- или децилтиогруппа; алкилтиоалкил, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6, атомов углерода, например метилтиометил, 2-метилтиоэтил или 2-н-бутилтиоэтил; ациламиногруппа, а именно алканоиламиногруппа, содержащая от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, причем формиламиногруппа и ацетиламиногруппа являются предпочтительными, а также пропиониламино-, бутириламино-, изобутириламино-, валериламино-, капроиламино-, гептаноиламино-, а также ароиламино- или бензоиламиногруппа; ациламиноалкил, предпочтительно алканоиламиноалкил, содержащий от 2 до 8, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, такой как формиламиноэтил, ацетиламиноэтил, пропиониламиноэтил, н-бутириламиноэтил, формиламинопропил, ацетиламинопропил, пропиониламинопропил, формиламинобутил, ацетиламинобутил, а также пропиониламинобутил, бутириламинобутил; ацилоксигруппа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, причем ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа или бутирилоксигруппа являются предпочтительными, а также, например, формилокси-, валерилокси-, капроилоксигруппа; алкоксикарбонил, содержащий от 2 до 5, предпочтительно 2 или 3, атомов углерода, причем метоксикарбонил и этоксикарбонил являются предпочтительными, а также, например, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; циклоалкоксикарбонил, содержащий от 4 до 8, предпочтительно 6 или 7, атомов углерода, причем циклопентилоксикарбонил и циклогексилоксикарбонил являются предпочтительными, а также циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил или циклогептилоксикарбонил; алкиламинокарбониламиногруппа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, такая как метиламинокарбониламино-, этиламинокарбониламино-, пропиламинокарбониламиногруппа; диалкиламинокарбониламиногруппа, содержащая от 3 до 7, предпочтительно от 3 до 5, атомов углерода, предпочтительно диметиламинокарбониламиногруппа, а также ди-н-пропиламинокарбониламино-, диизопропиламинокарбониламиногруппа; /1-пирролидино/-карбониламиногруппа; /1-пиперидино/-карбониламиногруппа; циклоалкиламинокарбониламиногруппа, содержащая от 4 до 8, предпочтительно 6 или 7, атомов углерода, причем циклопентиламинокарбониламиногруппа и циклогексиламинокарбониламиногруппа являются предпочтительными, а также циклопропиламинокарбониламино-, циклобутиламинокарбониламино-, циклогептиламинокарбониламиногруппа; алкиламинокарбониламиноалкил, содержащий от 3 до 9, предпочтительно от 4 до 7, атомов углерода, причем метиламинокарбониламинометил, этиламинокарбониламиноэтил, этиламинокарбониламинопропил, этиламинокарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, метиламинокарбониламинометил, н-пропиламинокарбониламинобутил, н-бутиламинокарбониламинобутил; диалкиламинокарбониламиноалкил, содержащий от 4 до 11 атомов углерода, например диметиламинокарбониламинометил, диэтиламинокарбониламиноэтил, диэтиламинокарбониламинопропил, диэтиламинокарбониламинобутил, /1-пирролидино/-карбониламиноэтил, /1-пиперидино/-карбониламиноэтил; циклоалкиламинокарбониламиноалкил, содержащий от 5 до 12, предпочтительно от 8 до 11, атомов углерода, причем циклопентиламинокарбониламиноэтил, циклопентиламинокарбониламинопропил, циклопентиламинокарбониламинобутил, циклогексиламинокарбониламиноэтил, циклогексиламинокарбониламинопропил и циклогексиламинокарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, циклопропиламинокарбониламиноэтил, циклогептиламинокарбониламиноэтил; алкоксикарбониламиноалкил, содержащий от 3 до 12, предпочтительно от 4 до 9, атомов углерода, причем метоксикарбониламиноэтил, этоксикарбониламиноэтил, н-пропоксикарбониламиноэтил, изопропоксикарбониламиноэтил, н-бутоксикарбониламиноэтил, изобутоксикарбониламиноэтил, втор-бутоксикарбониламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, этоксикарбониламинопропил, н-бутоксикарбониламинопропил, этоксикарбониламинобутил, н-бутоксикарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, н-пропоксикарбониламинопропил, н-пропоксикарбониламинобутил, изопропоксикарбониламинобутил; циклоалкоксикарбониламиноалкил, содержащий от 5 до 12, предпочтительно от 8 до 11, атомов углерода, причем циклопентилоксикарбониламиноэтил, циклопентилоксикарбониламинопропил, циклопентилоксикарбониламинобутил, циклогексилоксикарбониламиноэтил, циклогексилоксикарбониламинопропил, циклогексилоксикарбониламинобутил являются предпочтительными, а также, например, циклопропилоксикарбониламинометил, циклогептилоксикарбониламиноэтил; карбамилалкил, содержащий от 2 до 5, предпочтительно 2, атомов углерода, предпочтительно карбамилметил, а также карбамилэтил, карбамилпропил, карбамилбутил; алкиламинокарбонилалкил, содержащий от 3 до 9, предпочтительно от 3 до 6, атомов углерода, причем метиламинокарбонилэтил, этиламинокарбонилметил, н-пропиламинокарбонилметил, изопропиламинокарбонилметил, н-бутиламинокарбонилметил, изобутиламинокарбонилметил, втор-бутиламинокарбонилметил, трет-бутиламинокарбонилметил являются предпочтительными, а также, например, этиламинокарбонилэтил, этиламинокарбонилпропил, этиламинокарбонилбутил, н-пропиламинокарбонилбутил, н-бутиламинокарбонилбутил; диалкиламинокарбонилалкил, содержащий от 4 до 11, предпочтительно от 4 до 8, атомов углерода, диметиламинокарбонилметил, диэтиламинокарбонилметил, ди-н-пропиламинокарбонилметил, а также, например, диэтиламинокарбонилэтил, диэтиламинокарбонилпропил, диэтиламинокарбонилбутил; /1-пирролидино/-карбонилметил; /1-пиперидино/-карбонилметил; /1-пиперидино/-карбонилэтил; циклоалкиламинокарбонилалкил, содержащий от 5 до 12, предпочтительно 7 или 8, атомов углерода, причем циклопентиламинокарбонилметил и циклогексиламинокарбонилметил являются предпочтительными, а также, например, циклопропиламинокарбонилметил, циклобутиламинокарбонилметил, циклогептиламинокарбонилметил, циклогексиламинокарбонилэтил, циклогексиламинокарбонилпропил, циклогексиламинокарбонилбутил; алкиламинокарбонилалкоксигруппа, содержащая от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 5, атомов углерода, причем метиламинокарбонилметоксигруппа является предпочтительной, а также, например, метиламинокарбонилэтоксигруппа, метиламинокарбонилпропоксигруппа; диалкиламинокарбонилалкоксигруппа, содержащая от 4 до 10, предпочтительно от 4 до 7, атомов углерода, такая как диметиламинокарбонилметокси-, диэтиламинокарбонилэтокси-, /1-пиперидинил/-карбонилметоксигруппа; циклоалкиламинокарбонилалкоксигруппа, содержащая от 5 до 11, предпочтительно 7 или 8, атомов углерода, такая как циклопентиламинокарбонилметоксигруппа, циклогексиламинокарбонилметоксигруппа.

Группы Z и Z' являются преимущественно фенильной группой; бензильной группой; бензоильной группой; фенилтиоалкильной группой, в которой алкил представляет собой C₁-C₃; нафтильной группой.

Фенильная группа Z или Z' является предпочтительно моно- или дизамещенной галогеном или алкоксигруппой C₁-C₄, причем 2,4-дихлорфенильная группа является особенно предпочтительной.

Радикалы Z или Z' могут также представлять собой ароматическую бициклическую группу, такую как 1- или 2-нафтил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-инденил, у которой одна или несколько связей могут быть гидрированы, причем указанные группы могут быть незамещенными или могут содержать в случае необходимости один или несколько заместителей, таких как галоген и, в частности, атом фтора, алкил, фенил, цианогруппа, гидроксиалкил, гидроксигруппа, оксогруппа, алкилкарбониламиногруппа, алкоксикарбонил и тиоалкил, в которых алкилы представляют собой C₁-C₄.

Радикалы Z или Z' могут также быть пиридильной, тиадиазолильной, индолильной, индазолильной, имидазолильной, бензимидазолильной, хинолильной, бензотриазолильной, бензофуранильной, бензотиенильной, бензотиазолильной, бензизотиазолильной, хинолинильной, изохинолильной, бензоксазолильной, бензизооксазолильной, бензоксазинильной, бензодиоксинильной или пиридинильной, изоксазолильной, бензопиранильной, тиазолильной, тиенильной, фурильной, пиранильной, хроменильной, изобензофуранильной, пирролильной, пиразолильной, пиразинильной, пиримидинильной, пиридазинильной, индолизинильной, фталазинильной, хиназолинильной, акридинильной, изотиазолильной, изохроманильной, хроманильной группой, у которой одна или несколько двойных связей могут быть гидрированы, причем указанные группы могут быть незамещенными или могут содержать в случае необходимости один или несколько заместителей, таких как алкил, фенил, цианогруппа, гидроксиалкил, гидроксигруппа, алкилкарбониламиногруппа, алкоксикарбонил и тиоалкил, в которых алкилы представляют собой C₁-C₄.

В соответствии с другим из его аспектов настоящее изобретение относится к способу получения ароматических аминосодержащих соединений, замещенных различным образом, с формулой (I) и их солей.

В первую очередь получают N-защищенное и O-защищенное производное 1-гидрокси-2-/4-пиперидинил/-этана в соответствии с классическими и привычными методами, используя хорошо известные специалисту защищающие группы в качестве N-защищающих групп или в качестве O-защищающих групп, по следующей схеме 1, чтобы получить защищенный аминоспирт, который является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения.

Схема 1

в которой Pro обозначает N-защищающую группу;
R' представляет собой алкильную группу C₁-C₄, фенильную группу или толильную группу, предпочтительно пара-толильную группу.

Соединение с формулой (II) получается исходя из 2-/4-пиперидил/-этанола, продукта, имеющегося в распоряжении торговли.

В настоящем описании используют термины "N-защищающая группа", "N-защищенный" и "снятие N-защиты" или просто "снятие защиты".

Термин "N-защищающая группа" обозначает группу, защищающую аминогруппу, типа тех, которые используются в химии пептидов или нуклеотидов, например ацильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная; алкоксикарбонильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная (БОК); алкоксиалкилкарбонильная группа, такая как метоксипропионильная; замещенная алкоксикарбонильная группа, такая как трихлорэтоксикарбонильная; замещенная алкилкарбонильная группа, такая как монохлорметилкарбонильная, монохлорэтилкарбонильная, дихлорэтилкарбонильная, трихлорметилкарбонильная, трихлорпропилкарбонильная; аралкилоксикарбонильная группа, так как бензилоксикарбонильная; замещенная аралкилоксикарбонильная группа, такая как 4-нитробензилоксикарбонильная, или ароильная группа, такая как бензоильная, 2,4-дихлорбензоильная или 4-фтор-1-нафтилкарбонильная. Термин "N-защищающая" включает также аралкильные группы, такие как, например, бензильная группа, незамещенная или замещенная, например, 1 или 2 атомами галогена, предпочтительно хлора, или 1 или 2 алкоксигруппами, предпочтительно метоксигруппой; дифенилметильная группа (или бензгидрильная группа), замещенная дифенилметильная группа, такая как ди-/4-метокси/-дифенилметильная (или диметоксибензгидрильная), трифенилметильная группа (или тритильная группа), замещенная трифенилметильная группа, такая как 4-метоксифенилдифенилметильная (или метокситритильная) или ди-/4-метоксифенил/фенилметильная (или диметокситритильная).

Термин "N-защищенный" относится к продукту, который содержит амин, защищенный N-защищающей группой, такой как определено выше.

Термин "снятие N-защиты" или просто "снятие защиты" обозначает отщепление N-защищающей группы и получение свободного амина в соответствии с классическими методами, хорошо известными специалисту, например путем восстановления или в результате кислотного гидролиза в зависимости от N-защищающей группы, подлежащей отщеплению.

Способ получения соединений (I) иллюстрируется при помощи Схемы 2.

В этой схеме соединения с формулами (VII) и (I) указываются как непосредственно полученные из соединений (IV) (путь/b/), (XII) (путь/а/) и (IV') (путь/с/). В действительности, когда R является заместителем, отличным от водорода, то указанный заместитель вводится в амин соединений (XII) (путь/а/), IV (путь/b/) и (IV') (путь/с/) в соответствии с методами, детально описанными ниже. То же самое замечание относится и к Схемам 3 и 4.

Исходные соединения с формулой (III) получаются исходя из нитрилов с формулой
Ar'-CH₂-CN,
в которой Ar' является таким, как определено выше, причем эти нитрилы являются коммерческими продуктами или получаются по известным методам в результате реакции с соединением формулы (II); затем N-защищенный аминонитрил формулы (III) обрабатывается в соответствии с одним из путей синтеза /а/, /b/ или /с/, которые используют одни и те же реакции, но в различном порядке.

Таким образом, в соответствии с путем /b/ нитрил (III) подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, такого как, например, никель Ренея, чтобы получить амин с формулой

который является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения, и который затем подвергается функционализации
либо при помощи функционального производного кислоты с формулой
HO-CO-Z, (V)
в которой Z является таким, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в которой Т представляет собой -CO-;
либо при помощи изо/тио/цианата с формулой
W=C=N-Z, (VI)
в которой W и Z являются такими, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в которой Т является группой -C/W/-NH-;
чтобы иметь в распоряжении производное с формулой

которое является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения, и которое затем подвергается снятию защиты, что приводит к свободному амину с формулой

в которой Ar', T и Z являются такими, как определено выше, а затем этот амино взаимодействует с галогенсодержащим производным с формулой
Z-T'-Hal, (IX)
в которой Z и T' являются такими, как определено выше, и где Hal представляет собой галоген, в частности атом хлора или брома, что приводит к соединениям (I) в соответствии с изобретением.

В соответствии с путем синтеза /а/ аминонитрил (III) подвергается снятию защиты при помощи обычных методов, что приводит к свободному аминонитрилу с формулой

в которой Ar' является таким, как определено выше, затем к соединению (X) прибавляют галогенсодержащее производное (IX), что приводит к нитрилу с формулой

в которой Z', T', AR' являются такими, как определено выше. Это соединение (ХI) затем гидрируется в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, что приводит к аминосодержащему производному, соответствующему формуле

которое является новым промежуточным соединением, составляющим часть изобретения и которое затем функционализируется, что приводит к соединению (I) по изобретению при проведении процесса тем же самым образом, что и выше, для получения соединений (I), исходя из промежуточных соединений (VII), т.е. при введении его в реакцию
либо с функциональным производным кислоты с формулой
HO-CO-Z, (V)
в которой Z является таким, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в котором Т представляет собой -CO-;
либо с изо/тио/цианатом с формулой
W=C=N-Z, (VI)
в которой W и Z являются такими, как определено выше, когда нужно получить соединение с формулой (I), в котором T представляет собой -C/W/-NH-; что приводит к производным (I), где R=H.

В качестве функционального производного кислоты (V) используют саму кислоту, активированную подходящим образом, например циклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазо лил-N-окситрисдиметиламинофосфония (БОФ), или одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир. Когда Z является группой OM, то соответствующая кислота является угольной кислотой, а в качестве функционального производного используют монохлорангидрид, а именно хлорформиат Cl-CO-OM.

В соответствии с путем синтеза /с/ нитрил подвергают гидрированию, как и в пути /b/, затем снимают защиту с полученного соединения (IV), в результате чего образуется соответствующее соединение (IV'), которое затем вводят в реакцию с галогеносодержащим производным Z'-C/O/-Hal, что приводит к соединению с формулой (I), в котором Z=Z'.

В качестве варианта соединение с формулой (IV') может быть получено исходя из соединения с формулой (X) путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как никель Ренея.

Получение соединений с формулой (VII) или (I), где R отличается от водорода, осуществляется в соответствии с уже известными методами.

Когда желают получить соединения с формулой (IV) или (XII), в которых R является метилом, то свободный амин, полученный в результате гидрирования нитрилов (III) или (X), как описано выше, обрабатывают при помощи хлорформиата, например при помощи хлорформиата с формулой Cl-CO-OAlk, где Alk является алкилом C₁-C₃, предпочтительно этилом, чтобы получить карбаматы с формулой

которые затем восстанавливаются при помощи известных способов, таких как действие восстанавливающего агента, например гидрида металла, такого как алюмогидрид натрия, алюмогидрид лития, или под действием гидрида бора, такого как диметилсульфид борана. Восстановление осуществляется в растворителе, таком как эфир или толуол, при температуре, заключенной между температурой окружающей среды и 60^oC. Полученные таким образом метиламины с формулой

или

затем выделяются в соответствии с обычными методами.

Метиламин с приведенной выше формулой (XVI) может подвергаться снятию защиты, в результате чего получается пиперидин с формулой

Исходя из соединений с формулами (XVI), (XVI') и (XVII), получают N-замещенные соединения тем же самым образом, как описано в схемах 2-4, исходя соответственно из соединений с формулами (IV) (путь/b/), (1У') (путь/с/) и (XII) (путь/а/).

Чтобы получить соединения с формулами (IV) или (XII), в которых R является группой -/CH₂/_n-L, где n и L являются такими, как определено выше, обрабатывают свободный амин, полученный в результате гидрирования нитрила (III) или (ХI), как описано выше, при помощи реакционноспособного функционального производного, такого как определено выше, кислоты с формулой
L^.-/CH₂/_n-1-COOH,
в которой L^. является водородом или защищенной аминогруппой, для получения амидов с формулой

Амиды (XVIII) или (XIX) в результате восстановления в тех же самых условиях, что и описанные выше для нитрилов (III) или (ХI), образуют желаемое соединение с формулой

Алкиламины с приведенной выше формулой (XX) могут подвергаться частичному снятию защиты, в результате чего образуется пиперидин с формулой

Исходя из соединений с формулами (XX), (XX') и (XXI), приведенными выше, получают N-замещенные соединения тем же самым способом, что и описанный выше на схемах 2-4, исходя соответственно из соединений (IV) (путь/b/), (1V') (путь/с/) и (XII) (путь/а/).

N-защищающие группы, находящиеся в случае необходимости в группе R, когда L является аминогруппой, представляют собой классические N-защищающие группы, хорошо известные специалисту, а предпочтительно те, которые способны отщепляться в результате кислотного гидролиза, такие как тритильная, метокситритильная или БОК группы.

Получение соединений (VII) или (I) иллюстрируется схемами 3 и 4, подробно описанными ниже.

Следовательно, хлорангидрид кислоты Cl-CO-Z рассматривают как реакционноспособное функциональное производное кислоты (V). Реакция с хлорангидридом кислоты осуществляется в инертном растворителе, таком как дихлорметан или бензол, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, при температуре окружающей среды.

В частном случает, когда Z=OM, реакция соединений (IV) или (XII) с хлорформиатом формулы

осуществляется по обычным методам.

Когда Z отличается от OM, можно использовать другое функциональное производное или можно исходить из свободной кислоты (V), проводя присоединение производных (IV) или (XII) к БОФ (гексафторфосфату бензотриазо лил-N-окситрисдиметиламинофосфония), а затем прибавляя кислоту (V) в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при температуре окружающей среды, причем соединения (I₁) выделяются и очищаются в соответствии с обычными методами, такими как, например, хроматография или перекристаллизация.

Можно также провести реакцию соединений (IV) или (XII) с изо/тио/цианатом W=C=N-Z (VI) в безводном инертном растворителе, таком как, например, бензол, в течение ночи при температуре окружающей среды, а затем обработать реакционную смесь в соответствии с обычными методами, чтобы получить соединения (I₂).

Полученные таким образом продукты с формулой (I) выделяются в виде свободного основания или соли в соответствии с классическими способами.

Когда соединение с формулой (I) получается в виде свободного основания, то солеобразование осуществляется в результате обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. В результате обработки свободного основания, растворенного, например, в спирте, таком как изопропанол, при помощи раствора выбранной кислоты в том же самом растворителе получают соответствующую соль, которая выделяется в соответствии с классическими способами. Так, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

По окончании реакции соединения с формулой (I) могут выделяться в виде одной из их солей, например хлоргидрата или оксалата; в этом случае, если это необходимо, свободное основание может получаться в результате нейтрализации указанной соли при помощи минерального или органического основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, или при помощи карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Соли четвертичного аммония, образуемые с азотом пиперидина, получаются в результате реакции свободных оснований соединений (I), для которых другие аминофункции, присутствующие, в случае необходимости N-защищаются за счет обычной N-защищающей группы с избытком алкилирующего агента с формулой
A-Q,
в которой A представляет собой уходящую группу и является такой, как определено выше для (I), предпочтительно хлоридом или иодидом, а Q является такой группой, как определено выше для (I), при этом реакционную смесь нагревают в растворителе, выбираемом, например, среди дихлорметана, хлороформа, ацетона или ацетонитрила, при температуре, заключенной между температурой окружающей среды и температурой флегмы растворителя, в течение времени от одного до нескольких часов, чтобы получить после обработки в соответствии с обычными методами и после возможного снятия защиты смесь аксиальных и экваториальных конформеров солей четвертичного аммония.

A⊝ представляет собой предпочтительно иодид, который может быть замещен другим анионом или фармакологически приемлемым анионом, например хлоридом, в результате элюирования соединения (I) через ионообменную смолу, например Амберлит 1RA68® или Дуолит A375®.

Конформеры разделяются в соответствии с обычными методами, например при помощи хроматографии или при помощи перекристаллизации.

Каждый из аксиальных или экваториальных конформеров соединений (I) в виде рацематов или в виде энантиомеров R или S, оптически чистых, составляет часть изобретения.

Разделение рацемических смесей (I) в соответствии с обычными методами позволяет выделять энантиомеры, которые составляют часть изобретения.

Объектом изобретения являются также промежуточные соединения, используемые в описанном выше способе для получения соединений по изобретению (смотри схему 2).

Эти промежуточные соединения являются арилалкилпиперидинами с формулой

в которой Ar' является таким, как определено выше; и
либо Q' является водородом или N-защищающей группой, а Q" является аминогруппой или группой

где R, T и Z являются такими, как определено выше;
либо Q' является группой
Z'-T'-
где Z' и T' являются такими, как определено выше, а Q" является аминогруппой;
и солями присоединения с кислотами указанных аралкилпиперидинов, когда последние являются основными.

Промежуточные соединения синтеза с формулой

в которой G является водородом, защищающей группой (Pro) или группой с формулой
Z'-T'-
в которой Z' и T' являются такими, как определено выше; и Ar' имеет значение, приведенное для соединений с формулой (I), также являются новыми соединениями, которые входят в рамки изобретения.

Все промежуточные соединения синтеза, используемые в способе по изобретению, могут быть выделены в соответствии с классическими методами, хорошо известными специалисту, в виде их солей.

Соединения в соответствии с изобретением были объектом биохимических испытаний.

Соединения (I) и их соли проявили свойства специфического связывания с рецептором вещества P в испытаниях, проведенных на оболочках коры головного мозга крыс и на лимфобластических клетках 1 М9 в соответствии с работами M. A. Cascieri et al. J.Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164 и D.D.Paya et al. J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265.

Соединения в соответствии с изобретением ингибируют фиксацию вещества P на его рецепторе.

Так, например, соединения (III), (VII) и (XI) ингибируют связывание вещества P с K_i соответственно 23, 15 и 30 наномолярных значений.

Соединения по настоящему изобретению являются очень мало токсичными. Их токсичность сопоставима с их применением в качестве активных компонентов лекарственных средств. Эти лекарственные средства предпочтительно предназначаются для лечения боли и воспаления.

Соединения по настоящему изобретению обычно вводятся в единицах дозировки. Указанные единицы дозировки предпочтительно входят в фармацевтические композиции, в которых активный компонент смешан с фармацевтическим индифферентным веществом.

Таким образом, в соответствии с другим из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента соединение с формулой (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения с приведенной выше формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться с дневными дозами от 0,01 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно с дневными дозами от 0,1 до 50 мг/кг. Для человека доза может варьироваться предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, в частности от 2,5 до 1000 мг, в зависимости от возраста пациента, подлежащего лечению, или от вида лечения: с целью профилактики или с целью выздоровления.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермического, местного или ректального введения активные компоненты могут вводиться в виде единичных форм введения в смеси с классическими фармацевтическими носителями животным и людям. Соответствующие единичные формы введения включают формы для орального введения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, формы подъязычного и защечного введения, формы подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или интраокулярного введения и формы ректального введения.

Когда приготавливают твердую композицию в виде таблеток, то смешивают основной активный компонент с фармацевтическим носителем, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные. Можно покрывать таблетки сахарозой или другими соответствующими веществами или еще можно из обрабатывать таким образом, чтобы они имели активность продленного действия или действия с запаздыванием и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество активного компонента.

Препарат в желатиновых капсулах получают, смешивая активный компонент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Препарат в виде сиропа или эликсира может содержать активный компонент одновременно с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также с придающим вкус веществом и с соответствующим красителем.

Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный компонент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или агентами для перевода в суспензию, как, например, поливинилпирролидон, а также с подсластителями или с корректорами вкуса.

Для ректального введения используют свечи, которые приготавливаются со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального, интраназального или интраокулярного введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и инъекционные растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Для введения путем ингаляции используют аэрозоль, содержащий, например, триолеат сорбитана или олеиновую кислоту, а также трихлорфторметан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан или любой другой биологически совместимый газ, служащий для выталкивания.

Активный компонент может также вводиться в рецептуру в виде микрокапсул в случае необходимости с одним или несколькими носителями или дополнительными веществами.

Указанные выше композиции могут также содержать другие активные продукты, такие как, например, бронходилататоры, противокашлевые средства или антигистаминные средства.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая, однако, его.

Температуры плавления или разложения (Т_пл) были измерены на нагревающей установке Коффлера. Спектры ядерного магнитного резонанса ¹³С были получены при 50 МГц в диметилсульфоксиде.

Пример 1. Хлоргидрат N-[{4-/1-бензил/-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/}-бу тил]-4-фторнафталинамида (соединение 1)

Это соединение получается по пути /а/ схемы 2.

А. Получение 4-/2-мезилок си-1-эте нил/-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина.

Растворяют 65 г 1-гидрок си-2-/пиперидин-4-ил/-этана в смеси, содержащей 250 мл диоксана и 60 мл воды. Прибавляют по капле 120 г ди-трет-бутилдикарбоната. Прибавление поддерживает температуру реакционной смеси при 50-60^oC. По окончании прибавления нагревают реакционную смесь до 80^oC, затем концентрируют растворитель под вакуумом. Остаток извлекается в эфире и промывается последовательно три раза водой, затем насыщенным раствором NaCl. Эфирная фаза отделяется путем декантации, сушится на Na₂SO₄ и концентрируется.

Получают 110,2 г жидкого масла желтоватого цвета.

Растворяют 52,5 г полученного выше масла и 26,6 г триэтиламина в 300 мл дихлорметана. Раствор охлаждается на льду, затем прибавляют по капле 28,32 г мезилхлорида, растворенного в 5 мл дихлорметана. По окончании прибавления нагревают реакционную смесь при температуре образования флегмы в течение 2 ч.

Растворитель концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в этилацетате, затем последовательно промывается водой, насыщенным раствором NaCl, отделяется органическая фаза, которая сушится на Na₂SO₄ и концентрируется под вакуумом.

Остаток извлекается в смеси, содержащей 70 мл этилацетата и 140 мл гексана. Кристаллы отделяются в результате фильтрования.

m=64 г.

Т_пл=91^oC.

В. Хлоргидрат 1-/3,4-дихлор фенил/-3-/пипери дин-4-ил/-1-цианопропана.

Готовят суспензию, состоящую из 1,74 г гидрида натрия в виде 55%-ной суспензии в жидком масле и из 150 мл тетрагидрофурана, и охлаждают до температуры 5^oC. Прибавляют по капле 11,16 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила и 12,28 г амина, полученного выше на стадии А, в виде раствора в 150 мл тетрагидрофурана. Реакционная смесь перемешивается в течение ночи при температуре окружающей среды, затем нагревается при температуре образования флегмы в течение 30 мин. Растворитель концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в буферном растворе с pH 2 и экстрагируется эфиром. Эфирная фаза промывается последовательно водой, насыщенным раствором NaCl, сушится на Na₂SO₄ и концентрируется под вакуумом. Получают 20,2 г 1-/3,4-дихлор фенил/-3-/(1-трет-бутоксикарбо нил)-пиперидин-4-ил/-1-цианопропана в виде жидкого масла.

Снимают защиту с этого соединения, растворяя его в 100 мл трифторуксусной кислоты и оставляя при перемешивании в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Кислота концентрируется под вакуумом, получают жидкое масло, которое извлекается в 5%-ном растворе гидроксида натрия, экстрагируют эфиром, промывают последовательно водой, затем насыщенным раствором NaCl, сушат на Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Полученное жидкое масло растворяют в 300 мл этилацетата, затем барботируют хлороводородную кислоту до желтого окрашивания.

Хлоргидрат отделяется путем фильтрования.

m=12,4 г.

Т_пл=182^oC.

С. Хлоргидрат 3-/(1-бен зил)-пиперидин-4-ил/-1-/3,4-дихлор фенил/-1-цианопропана.

Растворяют в 150 мл дихлорметана 16,75 г амина, полученного выше на стадии В, и 15,15 г триэтиламина. Прибавляют по капле 8,98 г бензилбромида, растворенного в 25 мл дихлорметана, затем нагревают при температуре образования флегмы в течение одного часа. Растворитель концентрируется под вакуумом, затем остаток извлекается в 5%-ном растворе гидроксида натрия. Экстрагируют эфиром, затем промывают последовательно водой и насыщенным раствором NaCl, сушат на Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом.

Полученное жидкое масло растворяется в 150 мл этанола, барботируют хлороводородную кислоту и отфильтровывают хлоргидрат.

m=15 г.

Т_пл=233^oC.

D. 4-/(1-Бензил)-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/-бутиламин.

При атмосферном давлении и температуре окружающей среды гидрируют 13,3 г полученного перед этим продукта, растворенного в смеси из 150 мл этанола, 20 мл концентрированного аммиака и в присутствии 2 г никеля Ренея. По окончании гидрирования фильтруют реакционную смесь на целите и концентрируют фильтрат под вакуумом, добавив 2 раза 100 мл абсолютного этанола.

Получают 13,5 г бесцветного жидкого масла.

Е. Соединение 1.

Растворяют в 40 мл дихлорметана 1,95 г амина, полученного выше на стадии D, 0,95 г 4-фторнафтойной кислоты и 1,01 г триэтиламина. Прибавляют 2,21 г БОФ (гексафторфосфата бензотриазо лил-N-окситрисдиметиламинофосфония) и оставляют реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Растворитель концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в эфире и промывается последовательно 5%-ным раствором гидроксида натрия, затем насыщенным раствором NaCl. Эфирная фаза сушится на Na₂SO₄ и концентрируется под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/этанол 93/7 (об./об.).

Концентрирование чистых фракций дает остаток, исходя из которого получают хлоргидрат в этилацетате.

m=1,31 г.

Т_пл=174-176^oC.

Пример 2. Хлоргидрат N-[{2-/3,4-дихлор фенил/-4-/1-(4-фторбензил)-пипери дин-4-ил/}-бутил] -2,4-дихлорбензамида.

Это соединение получается по пути /b/ схемы 2.

А. 1-/3,4-Дихлор фенил/-3-(1-трет-бутоксикарбо нил)-пиперидин-4-ил/-1-цианопропан.

Это соединение получается в соответствии со стадией В примера 1, но не подвергается снятию защиты.

В. 2-/3,4-Дихлор фенил/-4-(1-трет-бутоксикарбо нил)-пиперидин-4-ил/-1-бутиламин.

Растворяют 17,4 г циансодержащего производного, полученного перед этим, в 300 мл 95^o-го этанола, 20 мл воды и 70 мл концентрированного аммиака в присутствии 2 г никеля Ренея. Затем гидрируют при температуре окружающей среды и под атмосферным давлением. По окончании гидрирования фильтруют реакционную смесь на целите и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток извлекается в ацетоне, а образованный осадок отделяется путем фильтрования, затем растворяется в эфире, промывается 10%-ным раствором гидроксида натрия, потом насыщенным раствором NaCl. Эфирная фаза сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом.

m=16,2 г.

C. N-[{ 2-/3,4-дихлор фенил/-4-/(1-трет-бутоксикарбо нил)-пиперидин-4-ил/}-бу тил]-дихлорбензамид.

Растворяют в 200 мл дихлорметана 16,2 г амина, полученного перед этим, и 8,16 г триэтиламина. Затем прибавляют по капле раствор, содержащий 9,31 г хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты, оставляют реакционную смесь в течение трех часов при температуре окружающей среды, затем нагревают при температуре 60^oC в течение 4 ч и удаляют растворитель под вакуумом. Остаток извлекается в воде и экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза промывается последовательно 10% -ным раствором гидроксида натрия, два раза водой, потом насыщенным раствором NaCl, сушится на Na₂SO₄ и концентрируется под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (об. /об.). Концентрирование чистых фракций дает остаток, который используется в таком виде, как он есть, для снятия защиты.

D. N-[{ 2-/3,4-дихлор фенил/-4-/пиперидин-4-ил/}-бу тил]-2,4-дихлорбензамид.

Остаток, полученный перед этим, извлекается в растворе гидроксида натрия, затем экстрагируется дихлорметаном. Органическая фаза промывается насыщенным раствором NaCl, сушится на Na₂SO₄ и концентрируется под вакуумом. Остаток кристаллизуется в этилацетате.

m=11,6 г.

Т_пл=118^oC.

Е. Соединение 2.

Нагревают до температуры 60^oC 1 г соединения, полученного перед этим, и 0,81 г K₂CO₃ в 15 мл диметилформамида. Затем прибавляют 0,37 г 4-фторбензилбромида и продолжают нагревать при температуре 60^oC с перемешиванием в течение одного часа. Растворитель удаляется под вакуумом, остаток извлекается в воде, затем экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза промывается последовательно 10% -ным раствором гидроксида натрия, водой, потом насыщенным раствором NaCl, сушится на MgSO₄ и концентрируется под вакуумом.

Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (об./об.).

Концентрирование чистых фракций дает остаток, который извлекается в этилацетате и хлоргидрат которого получают в результате барботажа хлороводородной кислоты.

m=0,6 г.

Т_пл=110^oC.

Соединения, описанные в табл. 1, 2, 3 и 4, получаются в соответствии с примерами 1 или 2.

Пример 18. Хлоргидрат N-метил-N-[{4-/(1-бен зил)-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/}-бу тил]-3-изопропоксифенилацетамида.

А. N-[{ 4-/(1-бензил)-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/} -бу тил]-карбамат этила.

В 10 мл дихлорметана растворяют 2,13 г амина, полученного в соответствии со стадией D примера 1, и обрабатывают при температуре -15^oC в атмосфере азота при помощи 0,6 мл этилхлорформиата и 1 мл триэтиламина. Реакционная смесь доводится до температуры окружающей среды, промывается последовательно при помощи 5%-ного NaOH, H₂O, насыщенного NaCl и сушится на MgSO₄. Получают 2,25 г бесцветного жидкого масла.

В. Хлоргидрат N-метил-4-//1-бен зил/-пиперидин-4-ил/-2-/3,4-дихлор фенил/-бутиламина.

Карбамат, полученный перед этим, растворяется в 20 мл ТГФ. Прибавляют смесь в виде суспензии 0,50 г LiAlH₄ в 20 мл ТГФ. Дают прореагировать в течение 3 ч при температуре флегмы, затем прибавляют при температуре 0^oC 2,5 мл H₂O, фильтруют и выпаривают фильтрат. Жидкое масло снова растворяют в дихлорметане и осаждают хлоргидрат, прибавляя 4н раствор HCl в эфире.

m=2,45 г.

Т_пл=185^oC
С. Соединение 18.

В 15 мл CH₂Cl₂ растворяют 1 г диамина, полученного перед этим. Прибавляют последовательно 1 мл триэтиламина, 400 мл 3-изопропоксифенилуксусной кислоты и 1,06 г БОФ (гексафторфосфата бензотиазо лил-N-окситрисдиметиламинофосфония) и оставляют смесь при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривается под вакуумом, остаток извлекается в этилацетате и промывается последовательно при помощи 5%-ного NaOH и насыщенного водного раствора NaCl, сушится на MgSO₄ и выпаривается. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/20 (об./об.). Концентрирование чистых фракций дает остаток, исходя из которого получают хлоргидрат в дихлорметане.

m=0,6 г.

Т_пл=106^oC.

Проводя синтез в соответствии с примером 18, получают соединения 19-22, описанные в табл.5.

Пример 23. Хлоргидрат N-ме тил-N-[{4-/1-/4-метоксибензил/-пипери дин-4-ил/-2-/3,4- дихлорфенил/}-бу тил]-3-хлорфенилацетамида.

Это соединение получается по пути /b/ схемы 2.

А. 1-/3,4-Дихлор фенил/-3-//1-тритил/-пипери дин-4-ил/-1-цианопропан.

Растворяют 25 г хлоргидрата 3-/3,4-дихлорфенил/-1-/4-пипериди нил/-3-цианопропана (пример 1, стадия В) в 400 мл CH₂Cl₂. Прибавляют по капле 22 г тритилхлорида и 21 мл триэтиламина к раствору. Оставляют реакционную смесь в течение 2 ч при перемешивании, промывают последовательно при помощи H₂O, водного буферного раствора с pH 2, насыщенного раствора NaCl. Сушат на MgSO₄ и выпаривают. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: гептан/этилацетат 9/1 (об./об.). Получают 39 г жидкого масла.

В. 2-/3,4-Дихлор фенил/-4-//1-тритил]-пипери дин-4-ил/-бутиламин.

Жидкое масло, полученное перед этим, растворяется в 500 мл гликольмонометилового эфира; прибавляют 50 мл аммиака и приступают к гидрированию под давлением при температуре окружающей среды в присутствии никеля Ренея. Затем выпаривают под вакуумом и получают 39 г жидкого масла.

С. N-метил-4-//1-тритил/-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/-бутиламин.

Жидкое масло, полученное перед этим, растворяется в 250 мл дихлорметана при температуре -15^oC в атмосфере азота и обрабатывается при помощи 8 г этилхлорформиата и 10 мл триэтиламина. После промывания посредством 5%-ного NaOH, H₂O и насыщенного раствора NaCl сушат органическую фазу и выпаривают. Полученное жидкое масло извлекается посредством 200 мл ТГФ и приливается по капле к суспензии, образованной 5,2 г LiAlH₄ и 200 мл ТГФ. После орошения флегмой в течение 3 ч реакционную смесь охлаждают и прибавляют 27 мл H₂O. Фильтруют, выпаривают фильтрат и хроматографируют остаток на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/MeOH 100/2 (об./об.). Получают 24 г жидкого масла.

D. N-метил-N-[{ 4-//1-три тил/-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/}-бу тил]-3-хлорфенилацетамид.

Растворяют последовательно 11,53 г предыдущего амина, 3,8 г 3-хлорфенилуксусной кислоты, 3 мл триэтиламина и 9,73 г БОФ в 200 мл CH₂Cl₂. После протекания реакции в течение 30 мин промывают 5%-ным NaOH, H₂O, сушат на MgSO₄ и выпаривают. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: пентан/этилацетат 80/20 (об. /об. ). Концентрируют фракции, в результате чего получают 8 г пенообразного вещества.

Е. Соединение 23.

В 50 мл муравьиной кислоты растворяют 8 г амина, полученного перед этим; прибавляют по капле 50 мл H₂O. Дают прореагировать в течение 30 мин при температуре 60^oC, фильтруют, выпаривают, извлекают остаток посредством 100 мл H₂O, подщелачивают при помощи 30%-ного раствора NaOH до значения pH 10, экстрагируют 2 раза по 150 мл этилового эфира, сушат на MgSO₄ и выпаривают. Получают 6 г жидкого масла, от которого отбирают 2,2 г для растворения в 15 мл ДМФА, прибавляют 5 г K₂CO₃ и 0,75 г параметоксибензилхлорида. Дают прореагировать в течение 2 ч при температуре 65^oC, затем приливают реакционную смесь к 250 мл H₂O. Экстрагируют два раза по 200 мл эфира, промывают водой, сушат органическую фазу на MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2 (об./об.). Концентрирование чистых фракций дает остаток, исходя из которого получают хлоргидрат в дихлорметане.

m=2 г.

Т_пл=100^oC.

Проводя синтезы в соответствии с примером 23, получают соединения, описанные в табл.6.

Пример 26. Хлоргидрат N-ме тил-N-[{4-//1-гидроксибензил/-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/}-бу тил]-3-изопропоксифенилацетамида.

А. Метиловый эфир 4-/метоксиметиловый эфир/-бензойной кислоты.

Синтез проводят по: Synthesis, 1976, 244.

В 500 мл дихлорметана растворяют 15,3 г метилпарабена (4-гидроксиметилбензоата). Прибавляют 50 мл диметоксиметана и паратолуолсульфокислоту на кончике шпателя. Оставляют при орошении флегмой в верхней части аппарата Сокслета, снабженного молекулярным ситом с размерами 3 Ангстрема. После протекания реакции в течение 24 ч фильтруют продукт, промывают последовательно при помощи раствора NaHCO₃, воды и насыщенного раствора NaCl, затем выпаривают органическую фазу. Получают 17 г жидкости желтого цвета.

В. 4-/Метоксиметиловый эфир/-бензиловый спирт.

К суспензии, образованной 5 г LiAlH₄ в 75 мл ТГФ, прибавляют 17 г полученного перед этим продукта, разбавленного посредством 100 мл ТГФ. Выпаривают и хроматографируют остаток на силикагеле, элюент: гептан/этилацетат 8/2 (об./об.). Получают 15 г бесцветного жидкого масла.

С. Хлорид 4-/метокси метил/-бензилового эфира.

Растворяют 10 г предыдущего жидкого масла в 20 мл ацетонитрила, затем прибавляют при температуре 0^oC 15 г трифенилфосфина и 8 г N-хлорсукцинимида. Спустя 1 ч, выпаривают, извлекают остаток эфиром, фильтруют, выпаривают фильтрат. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: гептан/этилацетат 9/1 (об./об.). Получают 4,3 г ожидаемого продукта.

D. N-метил-N-[{ 4-//1-три тил/-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/}-бу тил]-3-изопропоксифенилацетамид.

Растворяют 3 г амина, полученного в соответствии со стадией С примера 23, 1,05 г 3-изопропоксифенилуксусной кислоты, 0,70 г триэтиламина и 2,4 г БОФ в 50 мл CH₂Cl₂. После протекания реакции в течение 30 мин промывают 5% -ным раствором NaOH, водой, потом насыщенным раствором NaCl. Сушат на MgSO₄ и выпаривают. Получают 3,8 г жидкого масла.

Е. N-метил-N-[{ 4-/1-/метокси метил/-бензиловый эфир-пипери дин-4-ил/-2-/3,4-дихлорфенил/}-бу тил]-3-изопропоксифенилацетамид.

Полученное перед этим жидкое масло растворяется в 35 мл муравьиной кислоты; прибавляют к раствору 25 мл H₂O и дают прореагировать в течение 30 мин при температуре 60^oC. Фильтруют, выпаривают фильтрат и снова растворяют полученное жидкое масло в 50 мл H₂O. Подщелачивают до значения pH 10, экстрагируют эфиром и сушат на MgSO₄. Получают 2,8 г жидкого масла после выпаривания, которое растворяют в 20 мл ДМФА. Прибавляют 5 г K₂CO₃ и 1,2 г хлорида 4-/метокси метил/-бензилового эфира (полученного на стадии С). После протекания реакции в течение 2 ч при температуре 65^oC приливают к 200 мл H₂O, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат на MgSO₄ и выпаривают. Получают 3,5 г жидкого масла.

F. Соединение 26.

Полученное перед этим жидкое масло разбавляется посредством 25 мл ТГФ, 25 мл 2-пропанола и 15 мл раствора HCl/эфир (4н). После перемешивания в течение 2 ч выпаривают и хроматографируют на силикагеле, элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2 (об./об.).

m 2,5 г.

Т_пл 125^oC.

Пример 27. N-бензил-N-метил-4-{[3-/3,4-дихлор фенил/-4-/N'-метил-/3-изопропокси фенил/-ацетамидо]-бу тил}-пиперидинийиодид.

Растворяют 1,5 г соединения, полученного в соответствии с примером 18, в 50 мл CH₂Cl₂. Перемешивают смесь с 10 мл 10%-ного раствора NaOH, сушат органическую фазу на MgSO₄, выпаривают. Полученное жидкое масло растворяют в 50 мл метилиодида, оставляют в течение одного часа при температуре окружающей среды, затем выпаривают. Остаток хроматографируется на силикагеле Н, элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3 (об./об.). Фракции чистого продукта концентрируются.

m 1,3 г.

Т_пл 108^oC.

Метильная группа в положении 1 пиперидина находится в аксиальной конфигурации.

Спектр ЯМР ¹³С:

Пример 28. N-бензил-N-метил-4-{[3-/3,4-дихлор фенил/-4-/N'-метил-/3-изопропокси фенил/-ацетамидо/]-бу тил}-пиперидинийиодид.

Элюируют предыдущую хроматографическую колонку смесью CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 (об. /об. ), в результате чего получают 0,20 г фракции, соответствующей продукту, у которого метил в положении 1 пиперидина находится в экваториальной конфигурации.

Т_пл 105^oC.

Спектр ЯМР ¹³С:

Результаты приведены в табл.7.

Формула изобретения

1. Производные 4-алкиленпиперидина общей формулы

где Ar' фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, предпочтительно хлора, или С₁ С₃-алкоксигруппами, нафтил;
R водород или метил;
Z' фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами галогена, гидрокси-, метокси-, циано- или нитрогруппой, пиридил;
T' простая связь или группа -СН₂- или -С(О)-;
Z фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, двумя С₁ - С₃-алкил- или алкоксигруппами, бензил, замещенный двумя С₁ - С₄-алкоксигруппами, α-гидрокси-бензил, алкилфенил, замещенный в алкильной группе аминогруппой, замещенной двумя С₁ - С₄-алкильными группами, или нафтил, который может быть замещен фтором;
Т группа С(О),
или их соли с минеральными или органическими кислотами, или соли четвертичного аммония, обладающие активностью в отношении системы нейрокининов.

2. Соединения по п.1, представляющие собой соли четвертичного аммония, причем в этом случае группа

изображается формулой

где Q метил;
иодид.

3. Соединения по п. 1, в которых Z фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, двумя С₁ С₃-алкил- или алкоксигруппами, или нафтил, который может быть замещен фтором, или их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения по п.1, в которых Ar' фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Способ получения производных 4-алкиленпиперидина общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что нитрил общей формулы III

где Pro N-защитная группа;
Ar' имеет значения, указанные в п.1,
подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, например никеля Ренея, образующийся амин общей формулы IV

после возможного введения радикала R путем обработки соединения IV хлорформиатом и восстановителем, подвергают взаимодействию с кислотой формулы V
HO CO Z
где Z имеет значения, указанные в п.1,
из образующегося производного общей формулы VII

где T группа С(О);
R водород или метил,
снимают защиту и обазующийся амин общей формулы VIII

конденсируют с галоидным производным формулы IX
Z' T Hal,
где Z' и T' имеют значения, указанные в п. 1;
Hal галоид, например атом хлора или брома,
с последующим выделением продукта формулы I или превращением его в соль с минеральной или органической кислотой или в четвертичную аммонийную соль.

6. Способ получения производных 4-алкиленпиперидина общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что из нитрила общей формулы III

где Pro N -защитная группа;
AR' имеет значения, указанные в п.1,
снимают защиту, образующийся аминонитрил формулы X

конденсируют с галоидным производным
Z' T' Hal,
где Z' и T' имеют значения, указанные в п.1;
Hal галоид,
образующееся производное формулы XI

гидрируют в присутствии катализатора, например никеля Ренея, образующийся амин общей формулы XII

после возможного введения радикала R путем обработки соединения ХII хлорформиатом и восcтановителем подвергают взаимодействию с кислотой формулы
HO C(O) Z,
где Z имеет значения, указанные в п.1,
с последующим выделением продукта формулы I или превращением его в соль с минеральной или органической кислотой или в четвертичную аммонийную соль.

7. Способ получения производных 4-алкиленпиперидина формулы I по п.1, в которой Z Z' и T T' C(O), отличающийся тем, что нитрил общей формулы III

где Pro N-защитная группа, например тритильная, метокситритильная или трет-бутоксикарбонильная группа;
Ar' имеет значения, указанные в п.1,
подвергают каталитическому гидрированию в присутствии катализатора, например никеля Ренея, образующийся амин общей формулы IV

после возможного введения радикала R путем обработки соединения формулы IV хлорформиатом и восстановителем и снятия защиты, конденсируют с галоидным производным Z' C(O) Hal и кислотой формулы HO C(O) Z, в которой Z и Z', идентичные, фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, и выделяют соединение формулы I, которое в случае необходимости превращают в соль с неорганической или органической кислотой или в четвертичную аммонийную соль.

8. Производные 4-алкиленпиперидина общей формулы

где Pro трет.-бутоксикарбонил или тритил;
R¹ C₁ C₄-алкил,
или их соли с кислотами.

9. Производные 4-алкиленпиперидина общей формулы

где Q' водород или N-защитная группа трет.-бутоксикарбонил или тритил;
Q'' аминогруппа или группа

где R, T и Z имеют значения, указанные в п.1,
либо Q' группа Z' T',
где Z' и T' имеют значения, указанные в п.1,
Q'' аминогруппа,
или их соли с кислотами.

10. Производные 4-алкиленпиперидина общей формулы

где G водород или N-защитная группа трет.-бутоксикарбонил, или тритил, или группа Z¹ T¹;
Ar', Z¹ и T¹ имеют значения, определенные в п.1,
или их соли с кислотами.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении системы нейрокининов, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13