Способ стабилизации амидов высших жирныхкислот
2I2I54
ОП ЙВЧАЙ ИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик т- сесе он-, ая
Р он,";л, о гQ, -, äL;,, -, R
Зависимый от №
Кл. 12о, 16
Заявлено 07Х1.1966 (№ 1080442/23-4) с присоединением заявки №
Приоритет
Опубликовано 19.ll.1968. Бюллетень № 8
Дата опубликования описания 5.IX.1968
МПК С 07с
УДК 547.298.1 398.1 (088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Авторы изобретения
Р1ностранцы
Кацуки Токи, Хироши Накатани, Иошио Сузуки, Хидеаки Фукусима, Тошицугу Фукумару и Норио Кондо (Япония) Иностранная фирма
«Сумитомо Кемикал Ко, Лтд.е (Япония) Заявитель
СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦЙИ АМИДОВ ВЫСШИХ ЖИРНЫХ
КИСЛОТ
В
Icos
В" может представлять остаток амина.
Изобретение относится к способам стабчлнзации амидопроизводных жирных кислот, применяемых для снижения повышенного у ровня холестерина в крови, выражаемых общей формулой где R — алкильная или алкеннльная группа, имеющая от 13 до 23, атомов углерода; R — атом водорода, алкильная, алкенильная, фенильная, замещенная фениль йая, бензилвйая или бензильная группа и R" — алкильная, алкеннльйая, циклоалкильная, заМещейная циклоалкильная группа, в которой заместитель гидроксил, низший алкокси- или низший алкил, фенильная группа, замещенная фенильная группа, в которой заместитель гидроксил, низший алкоиси, низший алкил, галоид или трифторметил, бензильная группа, замещенная бензильная группа, в которой заместитель гидр оксил, низший алкокси, низший алкил или а-низший алкил пли
К адамантильная группа, или N
Химическая стабильность этих амидопроизводных жирных кислот никогда не была исследована. В результате исследований в этом отношении и также из биологической активности было найдено, что амидопроизводные жирных кислот не гидролизуются в обычных условиях хранения и сильно гидролизуются в присутствии минеральных |кислот или щелочей. Таким образом, не дриходится опасаться разрыва амидной связи в течение долгого времени храпения или во время различных операций приготовления препаратов. Однако когда эти амидопроизвод ные жирных кислот хранят в присутствии влаги, то образуются перекиси, влияющие на биологическую активность и вызывающие блокирование увеличения веса тела мышей и крыс. Цель изобретения — стабилизация амидолроизводных жирных кислот, чтобы даже при длительном хранении качество их не ухудшалось и биологическая активность сохранялась. Достигается это путем добавления к амидопроизводным жирным кислотам и их препаратам подходящих количеств одного или более антиоксидантов, таких как токоферолы (т. е. а-токоферол и его ацетаты, Р-токоферол, у-токоферол, б-токоферол и их производные), бутилгидрооксианизолы (ЕГА), сложные эфи30 ры протогваяколодой кислоты (например,эти212154 Таблица 1 Содержание -токоферола в линолеамиде, Уо Перекисные N-циклогексил числа 2о,, I 5N 0 уо 1 oо 0 3,8 4,3 10,3 30,1 71,1 0 1,9 3,1 5,1 10,3 32,1 0 дней . 3 дня 5 дней . 7 дней 1 месяц 3 месяца . 6 месяцев 0 5,0 7,1 20,7 70,1 105,3 0 9,6 Ю,8 560,2 1036,4 637,1 Таблица 2 Увеличение веса, г (среднее) Общее содержание холестерина в плазме крови, мг N (среднее) 40 305 391 45 537 52 аЕО11 Я З11 60 ловый эфир), сложные эфиры галловой кислоты (например, изоамиловый, пропиловый), дибутилгидроокситолуол (ДБГТ), нордигидрогваяколовая кислота (НДГГ), гваяколовая и тиодипропионовая кислота. Антиоксиданты можно смешивать различными методами. Обычно антиоксидант добавляют к амидопроизводным жирных кислот в расплавленном состоянии для растворения и;получающуюся смесь охлаждают для затвердевания. Амидопроизводные жирных кислот могут быть растворены в физиологически инертной жидкости, например в животных или расгительных маслах (оливковое масло, кукурузное масло), жирных кислотах и их сложных эфирах, пропиленгликоле, полиэтиленгликоле, и в них могут быть добавлены антиоксиданты. Количество добавляемого антиоксиданта может быть менее 10О/р по весу амидо п роизводных жирных кислот. Обычно берут менее 2II/в по весу. Кроме того, они могут применяться в комбинации с такими водорастворимыми и нерастворимыми антиоксидантами или синергетиками, как аминокислоты или их сложные эфиры, оксикарбоновые кислоты или их сложные эфиры, кетокарбоновые кислоты или их сложные эфиры, многоосновные кислоты или их сложные эфиры и другие, нанример глицин, алании, глютаминовая кислота, аспаргиновая кислота, тирозин, фенилаланин, цистеин, метионин и другие аминокислоты и их сложные эфиры или малоновая, глутаровая, глицериновая, фу маровая, малеиновая, аскорбиновая, лимонная, аконитовая, гликолевая, молочная, оксипропионовая, оксимасляная, пентановая, гиппуровая, гексановая,,винная, яблочная, янтарная кислота, эритроновая, фолевая, перувиковая и ее,сложные эфиры или цефалин, полифосфаты, фосфаты, витамин Вг, витамин Вв, глютатион, гомоцистеинтиолактон и другие. Количество добавляемого синергиста может быть меньше 10 /о по весу амидоп роизводных жирных кислот. Обычно берут менее 2II/о по весу. П р и м ер 1. N-циклогексиллинолеамид расплавляют при 50 С и к нему добавляют а-токоферол (Японская формокопея) соответственно в количестве 1, 2 и 5О/р и смесям дают остыть. Полученные продукты и один продукт, яе содержащий а-токоферола, выдерживают в виде тонких пленок IB атмосфере при 40 С и 75%-ной относительной влажности. Перекисные числа показаны в табл. 1. Биологическое испытание с использованием образца после хранения в течение 3 месяцев в этих условиях показало, что при кормлении 15 крыс в течение двух недель кормом, содержащим, О/>. казеин 20 гидрированное кокосовое масло 10 смесь солей 4 20 холестерин 1 сухой порошок желчи 0,5 и, кроме того, смесь витаминов и сахар, общее содержание холестерина в плазме крови достигает 500 иг о/0,. 5Ки вотных разделяют на 25 группы по 12 в каждой. Пе рвую, вторую и третью группу продолжают кормить еще две недели кормом, содержащим соответственно: 0,2 N-циклогексиламинолеамида, смешанного с 2o/о а-токоферола, 0,2% М-циклогек30 силлинолеамида без а-токоферола и не содержащим N-циклогексиллинолеамида. Затем определяют увеличение веса и содержание холестерина в плазме .крови. Как показывает табл. 2, у группы,,получа вшей N-циклогексиллинолеамид без а-токоферола, вес не увеличивается. Аналогичным образом были испытаны амидопроиз|водные высших жирных кислот в комбинации с различными стабилизаторами. Результаты приведены в табл. 3 и 4. Предмет изобретения 1, Способ стабилизации амидов высших жирных кислот общей формулы где К вЂ” алкильная или алкенильная группа, имеющая от 13 до 23 атомов углерода; R — атом водорода, алкильная, алкенильная, фенильная, замещенная фенильная, бан65 зильная, замещенная бензильная группа; 212154 R" — алкильная, алкенильная, циклоалкильная или замешенная циклоалкильная Я груп па, или N — остаток гетероцикличе Я// ского амина, отличающийся тем, что к указанному амиду добавляют токоферол или его сложные эфиры, или бутилоксианизол, или эфиры протокатехиновой кислоты, или эфиры галловой кислоты, или дибутилокситолуол, или нордигидрогваяколовую кислоту, или гваяколовую кислоту, или тиодипропионовую кислоту, и (или) их смеси в качестве антиоксиданта. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 5 к любому из вышеназванных антиоксидангов добавляют амино-, или окси-, или кетокислоты, или их сложные эфиры, или многоосновные кислоты, или их сложные эфиры, и (или) их смеси в качестве синергетиков, витамин В, 10 витамин В6, глютатион, полифосфат, фосфат и гомоцистеннлактон. 2121о4 Таблица 3 Перекисное число Длительность хранения Содержание, % Антиоксидант Амидопроизводные без добавки с добавкой 408,2 30,4 1 месяц Токоферол 1 месяц 521,3 38,3 БОА 1 месяц 600,3 42,3 Токоферол 1 месяц 0,5 621,4 51,3 БОА 1 месяц 29,3 0,5 381,5 БОА 7 СпН» C03VH 1 месяц 0,5 364,1 31,3 БОА 7 дней 5,1 0,2 НДГГ 138,1 7 дней 0,2 НДГГ 98,3 8,6 3 дня Этилпротокатехинат 19,1 5 дней 2,3 30,2 Этилпротокатехинат 5 дней 31,5 Этилпротокатехинат 14 дней 0,1 139,5 9,9 Токоферол 14 дней 10,1 62,5 62,5 Токоферол 5 дней 3,6 40,3 5 дней 2,7 36,6 5 дней 41,7 5,8 ! 0,1 Пропилгаллат 5 дней 20,4 0,1 Гваяколовая кислота 18 с„н»солнсн СН3 ф- сн С гНи СаНззСОХ С гНгь Аллиламиды жирных кислот льняного масла СаН»СОХНСтаНаз 6 СрН»СО щи 2-гидроксициклогексиламиды жирных кислот сафлорового масла C H»CONH- ОСНа Сг На СОХН О СНз и-метилциклогексиламиды жирных кислот соевого масла Анилиды жирных кислот рисового масла CnHmC0NH Сн,, сн С 7HsiGONH Сн Сн, о-Гидроксианилиды, жирных кислот, кукурузного масла и-Метоксианилиды жирных, кислот сезамового масла С„н„еомн - р С i Нз) СONH С! ОСНз ОСн, БОА, ДОГ БОТ лимонная кислота 0,1 0,05 0,2 0,2 212154 Продолжение табл. 3 Перекисное число Длительность хранения Содержание, % Антиоксидант Амидопроизводные без добавки с добавкой C»HaseoNH i OcH3 2,9 7 дней 0,2 44,5 Тиодипроппоновая кислота ОсН3 С» Нзз СОN1- — ° 1 / 1 месяц 49,8 0,1 0,05 0,05 БОА пропилгаллат и лимонная кислота 621,5 C»H„CO СН, 50,2 1 месяц 528,1 То же 0,5 0,1 0,5 0,1 Дифениламиды жирных кислот оливкового масла п-Этилсициклогексиламиды жирных кислот кокосового масла 5 дней 5 дней 2,1 90,2 2,4 31,4 0,1 0,02 и-Метилциклогексиламиды жирных кислот арахидного масла БОА, лимонная кислота 1 день 7,1 29,3 С„н„Соъ НСн, 7 дней 0,1 6,0 47,7 БОА 25 :з з,.Сиз б C»a„Co > Сн 0,2 7 дней 5,4 42,9 БОА С;тИ„СОжСН вЂ”, CHss 6,8 7 дней 46,4 0,1 БОА С„Н„СОЯМН... Он 0,5 7 дней 6,8 БОА 63,5 СНз С»Нзз CONНСН 0,2 1 месяц 40,1 Токоферол 702,9 С»Нз С ОХНСНз 0 Щ 1 месяц 0,1 32,2 Токоферол 668,3 14 дней 10,1 0,1 325,4 20 дней 20 дней 0,3 418,2 21,3 429,3 0,3 ЗЗ 23,1 10,6 20 дней 20 дней Токоферол Токоферол 0,3 0,3 34 899,1 763,1 1 месяц 20,0 Токоферол 531,9 C17HSi CONH БОА — бутилоксианизол: ДБОТ вЂ” днбутилокситолуол. НДГà — нордигидрогваяколовая кислота о-Метоксибензиламиды жирных кислот, жира печени акулы Пирролидиды жирных кислот рыбьего жира Пиперидиды жирных кислот жира сельди Морфолиды жирных кислот Гексаметиленимиды жирных кислот жира трески Токоферол и метионин Токоферол и аскорбиновая кислота Токоферол Токоферол Токоферол 212354 Таблица 4 Перекисное число через 1 месяц м ж М о ( о Ф Ж CO Х О, и \: о о зг Синергетик Опыт Лмидопроизводные Антиоксидант без добазки с добавкой Цистеин ДОТ 0,01 0,01 209 24 ДОТ 0,01 209 ДОТ 0,01 0,01 209 0,01 ДОТ 0,01 209 41 0,01 Глютатион ДОТ 0,01 209 42 ДОТ 0,01 0,01 209 ДОТ 0,01 0,01 209 43, 0,01 Сз7НЗ1СОМН ДОТ Витамин В, 0,01 209 Ci7H g CONH (0,01 ДОТ 209 С»На СОХН 68:. ДОТ 0,01 209 209 51 0,01 ДОТ 0,01 ДОТ 209, 69 70 0,01 0,01 ДБОТ 209 С Со 0,01 0,01 209 0,01 209 Алании 0,01 209 0,01 0,01 Сi733LMСОЮН С17 „COMB Сд На1СОХН С17Н ат СОЮЫ— С дтНа CO3IH Cii7Hai t! O0NH опыз сохк — (, С17На<со>н c»н,сожн C»V ГONH— х НадСО МН— Витамин С, пальмитат 0,01 Винная кислота Фумаровая кислота Яблочная кислота Сукциновая кислота Гиппуровая кислота - 0,01! Малеиновая кислота; :0,01 0,01 Витамин В, 0,01 Молочная кислота Фолевая кислота Гомоцистеинтиолактон Глютаминовая кислота 212154 Продолжение т а б л. 4 Перекисное число через 1 месяп Опыт Синергетик Аитиоксидаит А видо производные без до- с добавки бавкоя ! С 77H MlCONH 0,01 Метилцитрат ДБОТ 0,01 209 С;,н-„.,Соын 0,01 Лимонная кислота 0,01 209 54 0,01 Метилцитрат 0,01 130 55 0,01 Витамин С, Лаурат 0,01 121 0,01 Метилтартрат 0,01 141 т-Токоферол 57 «тат 31 (0,01 Метилцитрат 0,01 108 ДБОТ %,2 0,01 Метиловый эфир яблочной кислоты 0,01 120 10,1 0,01 123е 0,01 4,1.60 Витамин С, стеарат 0,01! 109 1 (! C„7Í СОжН 0,01! 4,8 С17Наа СОХН 0,01 0,01 113 Этилтартрат 9,6 62 САН.„1 ОН 0,01 132 11,2 Этилцитрат 0,01 0,01 141 Метилтартрат 15,3 Витамин С, пальмитат 0,01 0,01 131 10,3 НДГГ 0,01 0,01 НДГГ 12,4 119 0,01 0,1 150 19,3 НДГГ 0,1 0,1 120 Изопропилцитрат 8,8 Этилпротокатехат 0,1 10,1 115 0,1 141 0,1 5,3 0,1 ДБОТ СН, С,7Н;, CONHCH СН, .С„Н„ C177H31 CON С„Н.„ Аллиламиды жирных кислот льняного масла 171 31 ® т С„Н„СОИН 2-Гидроксициклогексиламиды жирных кислот сафлорового масла С1тНЗ1СОЪ Н- СН3 N-метилциклогексил амиды жирных кислот жира каракатицы Аналиды жирных кислот рисового . масла сн СаНЗД ОХН ° СН3 о-Гидроксианилиды жирных кислот жира макрели И ч С1 «( о o - : Изопропил цитрат 2 с0 М о «4 о 212154 Продолжение т а б л. 4 Перекисное число через 1 месяц Синергетик Антиоксидаит Амидопроизводные Опыт с лобавкоа без лобавки 71 п-Метоксианилиды жирных кислот сезамового масла 128 0,01 Изопропилцитрат 12,4 0,01 ДБОТ С17Нз1СON1Н б 1 108 0,01 10,4 0,01 С17Из1СОХН / Сг з 121 0,05 10,0 0,05 Пропилгаллат С17НЗ1СОХСИ 103 0,01 Витамин С, лаурат 0,01 28,1 119 0,01 15,1 0,01 Витамин С, пальмитат С17Нз1 СОХИ СН OH 124 0,01 0,01 Витамин С, лаурат 14,9 129 0,01 20,3 0,01 Метилтартрат С,тнз1сОхнСн2, ОсЯ 29,3 108 0,02 0,01 Метилцитрат Тексоферол Пирролидиды жирных кислот жира сельди 170 0,01 Витамин С, пальмитат 30,1 0,01 ДБОТ 17 И 31 С - 1 1 Н1 132 0,01 0,01 Метилтартрат 20,4 ДБОТ Составитель В. Андреева Редактор Э. Н. Шибаева Техред Л. К. Малова Корректор М. П. Ромашова Заказ 2605/21 Тираж 530 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2 С 17 И а1 СОХН СН С 3 CaHggCONHCHq g (м Ф м 45 о опт м м и Cl C( о U_#_
