N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-n-(замещенные бензил)- n,n-диалкиламмоний, пиперидиний или морфолиний галогениды

 

Изобретение относится к классу фосфорорганических соединений, в частности к N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замешенные бензил)- N,N-диалкиламмоний пиперидиний или морфолиний галогенидам и может быть использовано в качестве селективных специфических ингибиторов холинэстераз, а именно бутирилхолинэстеразы (БХЭ). Сущность изобретения состоит в использовании N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замещенные бензил)- N,N-диалкиламмоний пиперидиний или морфолиний галогенидов в качестве селективных необратимых ингибиторов бутирилхолинэстеразы. Использование предлагаемых соединений в качестве ингибиторов БХЭ позволит увеличить соотношение констант скоростей ингибирования К(БХЭ)(АХЭ) от 30-4000 до 6486-46315 раз и более. 3 табл.

Изобретение относится к классу фосфорорганических соединений, в частности к N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замешенные бензил)- N,N-диалкиламмоний, пиперидиний или морфолиний галогенидам и может быть использовано в качестве селективных специфических ингибиторов холинэстераз, а именно бутирилхолинэстеразы (БХЭ).

Известны необратимые специфические ингибиторы БХЭ, относящиеся к производным фосфорной кислоты, наиболее эффективными из которых являются O,O-диалкил-S-[2-(N-метил-N-циклогексиламино)этилфосфаты и их иодметилаты [1] (пример вещество 11 табл.1), а также N,N-диалкиламидофтор-O-[транс-2-замещенные циклогексил]фосфаты [2] (пример вещество 12 табл.1).

Недостатком этих соединений является невысокая селективность известных ингибиторов, так как соотношение констант скорости ингибирования БХЭ и ацетилхолинэстеразы (АХЭ) равно 30-4000, что не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к селективным ингибиторам. Предлагаемое изобретение устраняет указанный недостаток.

Сущность изобретения состоит в использовании N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замещенные бензил)-N, N-диалкиламмоний, пиперидиний или морфолиний галогенидов в качестве селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы.

Синтез эфиров осуществляют путем смешивания раствора триэтиламмониевой соли диизопропилтиофосфорной кислоты в четыреххлористом углероде с N-(2-хлорэтил)диалкиламином. Органический слой промывают насыщенным раствором соды, сушат сульфатом магния, упаривают растворитель, остаток перегоняют.

Четвертичные аммониевые производные получают взаимодействием бензольных растворов синтезированных N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N,N-диалкиламины, пиперидины или морфолины с галогеналканами. Выпавший осадок отфильтровывают, многократно промывают бензолом и высушивают в вакууме.

Состав, чистота и строение синтезированных соединений доказывается данными элементного анализа, ЯМР(31P, 19F, 1H), ИК-спектров и тонкослойной хроматографией.

Примеры синтеза конкретных соединений приведены ниже.

Пример 1 46,03 г (0,25 моль) N-(2-хлорэтил) пиперидиний хлорида растворяют в 100 мл четыреххлористого углерода и при перемешивании добавляют 69,1 г (0,5 моль) поташа. После перемешивания в течение 1 ч органический слой отделяют фильтрованием. В трехгорлой колбе к органическому слою прибавляют 59,8 г (0,2 моль) триэтиламмониевой соли диизопропилтиофосфорной кислоты в течение 20 мин и перемешивают в течение 3 ч. Органический слой промывают насыщенным раствором соды, сушат сульфатом магния, упаривают растворитель, остаток перегоняют. Выход 74% Т кип=100-102oC/110-2 мм рт.ст.

Четвертичное аммониевое производное было получено при взаимодействии 2,24 г (0,00725 моль) O,O-диизопропил-S-(2-пиперидиноэтил)тиофосфата растворенного в 20 мл абсолютного бензола с 1,84 г (0,0146 моль) хлористого бензила. Реакционную массу перемешали и оставили в темном месте на неделю. Образовавшееся кристаллическое вещество отделили фильтрованием, промыли абсолютным бензолом и высушили в вакууме при температуре 40oC. Тпл. 140oC, вещество 1 табл. 1. Выход 80% Пример 2 46,0 г (0,25 моль) N-(2-хлорэтил) морфолиний хлорида растворяют в 100 мл четыреххлористого углерода и при перемешивании добавляют 69,1 г (0,5 моль) поташа. После перемешивания в течение 1 ч органический слой отделяют фильтрованием. В трехгорлой колбе к органическому слою прибавляют 59,8 г (0,2 моль) триэтиламмониевой соли диизопропилтиофосфорной кислоты в течение 20 мин и перемешивают в течение 3 ч. Органический слой промывают насыщенным раствором соды, сушат сульфатом магния, упаривают растворитель, остаток перегоняют. Выход 74% Ткип.=118-120oC/110-2 мм рт.ст.

Четвертичное аммониевое производное было получено при взаимодействии 1,81 г (0,0058 моль) O,O-диизопропил-S-(2-морфолиноэтил)тиофосфата растворенного в 20 мл абсолютного бензола с 1,23 г (0,0087 моль) йодистого метила. Реакционную массу перемешали и оставили в темном месте на неделю. Образовавшееся кристаллическое вещество отделили фильтрованием, промыли абсолютным бензолом и высушили в вакууме при температуре 40oC. Тпл.=140oC, вещество 4 табл. 1. Выход 83% В табл. 1 приведены данные, характеризующие антиферментативную активность ряда синтезированных соединений, в табл. 2 их некоторые физико-химические свойства, а в табл. 3 данные элементного анализа.

Данные элементного анализа показывают качественное и количественное содержание элементов C, H, F, N, J, P, Cl, Br в полученных соединениях. Точность анализа составляет 0,1% ИК-спектры свидетельствуют о наличие следующих связей в соединениях: P=O 1280-1290 см P-O-C 1008-1020 см P-S-C 559-605 см
Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют об индивидуальности веществ. Данные ЯМР(31P, 19F, 1H) подтверждают соответствие структуры веществ структуре, предлагаемой авторами.

Таким образом, использование новых заявляемых соединений в качестве ингибиторов БХЭ позволит увеличить соотношение констант скоростей ингибирования К(БХЭ)/К(АХЭ) от 30-4000 до 6486-46315 раз и более.


Формула изобретения

N-(2-Диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замещенные бензил)-N,N -диалкиламмоний, пиперидиний или морфолиний галогениды

где J- Cl-; Br-; I-
R H; Ph;


R12 - (С2Н5)2; (-(СН2)5-); (-СН2СН2ОСН2СН2-),
для использования в качестве селективных необратимых ингибиторов бутирилхолинэстеразы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химии, в частности к усовершенствованному способу получения 0,0-диметил-S-1,2-ди(этоксикарбонил)этилдитиофосфата - карбофоса, известного как высокоэффективный инсектоакарицид

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к (0,0-диизопропилдитиофосфорил )пропш1 сульфид или дисульфид формулы (H3oHJ,H;o)jp(s), где
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения O, O-диалкилдитиофосфатов, которые находят широкое применение в качестве флотореагентов при обогащении руд цветных, редких и благородных металлов

Изобретение относится к производству флотационных реагентов, используемых при обогащении медно-молибденовых, медно-цинковых, свинцово-цинковых и других типов руд, в частности к способу получения дибутилдитиофосфата, что включает предварительный нагрев бутилового спирта до температуры (705)oС; смешивание его с пятисернистым фосфором в стехиометрическом соотношении при температуре (755)oС в течение 6-8 ч; тиофосфирование при температуре (805)oС в течение (30,5) ч с одновременным отводом образующегося сероводорода, который поглощают едким натром с получением дополнительных товарных продуктов - сульфида и гидросульфида натрия
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 0,0-диалкилдитиофосфатов, которые находят широкое применение в качестве флотореагентов при обогащении руд цветных, редких и благородных металлов

Настоящее изобретение относится к фосфорно-серным соединениям с огнезащитными свойствами формулы: где X означает кислород, T означает серу, каждый X′ независимо означает кислород или серу, n равно валентности А и равно по меньшей мере 2, и A означает органическую связующую группу, а также способу получения вспененного полимера, включающему образование расплавленной смеси горючего термопластичного или термореактивного полимера, по меньшей мере, одного вспенивающего средства и указанного фосфорно-серного соединения под давлением, и затем экструдирование расплавленной смеси через сопло в область пониженного давления, так что расплавленная смесь расширяется и охлаждается, образуя вспененный полимер. Предложено новое фосфорно-серное соединение, эффективное в качестве огнезащитной добавки и новый эффективный способ получения вспененных полимеров с улучшенными свойствами. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 38 пр.

Настоящее изобретение относится к фосфорно-серным соединениям с огнезащитными свойствами формулы: где X означает кислород, T означает серу, каждый X′ независимо означает кислород или серу, n равно валентности А и равно по меньшей мере 2, и A означает органическую связующую группу, а также способу получения вспененного полимера, включающему образование расплавленной смеси горючего термопластичного или термореактивного полимера, по меньшей мере, одного вспенивающего средства и указанного фосфорно-серного соединения под давлением, и затем экструдирование расплавленной смеси через сопло в область пониженного давления, так что расплавленная смесь расширяется и охлаждается, образуя вспененный полимер. Предложено новое фосфорно-серное соединение, эффективное в качестве огнезащитной добавки и новый эффективный способ получения вспененных полимеров с улучшенными свойствами. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 38 пр.
Наверх