Водная эмульсия перфторуглеродов

 

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии, касается приготовления косметических и лечебных средств. Водная эмульсия перфторуглеродов содержит растворенный в перфторуглеродах кислородо и стабилизированная фосфолипидами при соотношении фосфолипид:перфторуглероды от 1:5 до 2:1 по весу, а содержание в ней перфторуглеродов не превышает 100 вес/об%. Водная эмульсия перфторуглеродов обладает высоким эмульгирующим и стабилизирующим эффектом, позволяет дополнительно усилить биологическую активность препарата. 4 табл.

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и касается приготовления соответствующих лечебных и профилактических препаратов.

В конце 80-х годов было установлено, что перфторуглероды, способные являться переносчиками кислорода, представляют собою перспективные соединения для использования в косметологии.

Было запатентовано, в частности, использование перфторуглеродов в составе косметических средств для улучшения обмена веществ в покровных тканях и для стимуляции заживления микропорезов и трещин кожи [1].

Описана водная эмульсия перфторуглеродов, предназначенная для приготовления косметических или дерматологических препаратов, включающая неионогенное поверхностно-активное вещество в качестве эмульгатора.

В числе возможных для использования неионогенных поверхностно-активных веществ упоминается сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена в концентрации 1 - 8 вес.%.

Эмульсия содержит 0,02 - 100 вес./об.% перфторуглеродов и предназначена для снабжения кожи кислородом [2].

Известно применение перфторуглеродов в дерматологии в качестве переносчика кислорода в кожные покровы. С этой целью получают агрегат, включающий фосфолипид и перфторуглероды, содержащие растворенный кислород, и вводят его в состав приемлемой препаративной формы. При этом концентрация перфторуглеродов в агрегате составляет 0,2 - 100,0 вес./об.%, а концентрация фосфолипидов - 0,9 - 15 вес.% [3].

Предложен состав для местного применения, который содержит меланин в гранулах или в виде дисперсии и агрегат, образующийся при взаимодействии фосфолипидов и перфторуглеродов, содержащий 1 - 100 вес./об.% перфторуглеродов и 0,5 - 20 вес.% фосфолипидов. Данный состав предназначен для использования в качестве фотозащитного агента [4].

Наиболее близкой к предложенной является эмульсия перфторуглеродов, предназначенная для управления снабжением кожи кислородом, для получения которой перфторуглероды сочетают с фосфолипидами и получают агрегат, вводимый как эмульсия в состав косметических средств [5].

Для эмульгирования перфторуглеродов более пригодны природные фосфолипиды (соевый и яичный лецитин), но могут быть использованы синтетические и гидрированные фосфолипиды.

Предпочтительно, чтобы используемые фосфолипиды содержали 70 - 99 вес.% фосфатидилхолина.

Содержание перфторуглеродов в эмульсии составляет 0,2 - 100 вес./об.% и содержание фосфолипидов - 0,5 - 20 вес.%.

Для приготовления эмульсий перфторуглеродов, предназначенных для медицинского использования (главным образом, в качестве искусственной крови), используют относительно меньшие абсолютные количества фосфолипида как эмульгатора. Рекомендуемые концентрации фосфолипидов составляют 2 - 14 вес./об.% при концентрации бромфторуглеродов 6 - 10 вес./об.% [6], 7 - 9 вес./об.% при концентрации перфторуглеродов 30 - 75 вес./об.% [7 и 8], 2 - 6 вес./об.% при концентрации перфторуглеродов 10 - 40 вес. /об.% [9], 0,5 - 7 вес.% при концентрации последних 60 вес./об.% [10 и 11].

Для получения эмульсии перфторуглеродов, способной переносить кислород и могущей быть использованной в качестве заменителя крови, в качестве эмульгаторов могут быть использованы одновременно несколько эмульгаторов: сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, фосфолипиды яичного желтка или сои и жирная кислота, ее соль или моноглицерид, причем суммарное содержание эмульгаторов не превышает 6,1 вес./об.%, а концентрация перфторуглеродов лежит в пределах 40 - 50 вес./об.% [12].

Во всех упомянутых патентных источниках информации указаны возможные диапазоны концентраций фосфолипида как эмульгатора и перфторуглеродов как эмульгируемого начала. Однако, приходится иметь в виду, что концентрация эмульгатора зависит от использованной концентрации перфторугреродов и что для эффективного осуществления процесса эмульгирования и получения стабилизированной эмульсии необходимо соблюдать определенное соотношение между концентрациями этих соединений.

Расчетным путем было определено, что для получения стабильной эмульсии перфторуглеродов, на 1 мл перфторуглеродов требуется 50 - 100 мг фосфолипидов [13], т.е. весовое соотношение концентраций фосфолипидов и перфторуглеродов составляет 1 : 40 - 1 : 20. Однако, обычно на практике используют несколько более высокое соотношение - 1 : 10.

Анализ перечисленных выше источников патентной информации (приводимых в описаниях изобретений примеров их осуществления) показал, что в большинстве случаев получения эмульсий перфторуглеродов известное минимальное весовое соотношение концентраций фосфолипид : перфторуглерод (1 : 40 - 1 : 20) при получении эмульсий косметологического назначения было несколько более высоким - 1 : 16 - 1 : 4.

Технологии получения эмульсий перфторуглеродов медицинского и косметологического назначения не отличаются между собой, хотя при описании изобретений, относящихся к использованию перфторуглеродов в косметологии [2 - 5] подчеркивается, что получаемые эмульгируемые продукты представляют собой "асимметричные ламеллярные агрегаты" фосфолипидов и перфторуглеродов, диспергированные в водной фазе. В описании настоящего изобретения эти системы именуются "эмульсиями", имея в виду, что они содержат жидкие перфторуглероды, диспергированные в водной фазе.

В таблице 1 суммированы сведения о составе эмульсий перфторуглеродов, приготовляемых как описано в примерах осуществления изобретений по охранным документам Германии.

В ходе проводимых заявителем исследований было установлено, что при включении в состав эмульсии фосфолипидов как эмульгатора в некотором избытке, т. е. в соотношениях, превышающих минимальное (1 : 40) и реально составляющих 1 : 5 - 2 : 1, приготовленная эмульсия приобретает новые полезные свойства.

Выступая в качестве эмульгатора, фосфолипиды образуют на поверхности капель эмульгируемых перфторуглеродов мономолекулярный слой, как бы обволакивая эти капли. Если же взят избыток фосфолипида, то его не использованные для эмульгирования перфторуглеродов молекулы могут образовывать микросферы, называемые обычно липосомами, внутри которых находится вода.

Такая картина, в частности, наблюдается при получении эмульсии масла в воде при избыточной концентрации фосфолипидов. Наличие в такой системе изолированных капель воды в структуре липосом позволяет использовать эти липосомы для транспорта биологически активных гидрофильных веществ через кожу в прилегающие ткани, что является серьезным достоинством косметических (дерматологических) средств в липосомальной форме [14].

Известно также, что липосомы способны осуществлять трансдермальный транспорт молекул воды, оказывая увлажняющий (гидратирующий) эффект, что важно для косметических средств и что было показано с помощью дисперсии липосом, образованной диспергированием в воде фосфолипидов. При этом указывалось на возможность включения этой дисперсии в масляную фазу косметических препаратов [15 и 16].

Ранее эаявителем было установлено, что перфторуглероды обладают способностью улучшать обмен веществ в покровных тканях, способствуя более энергичной резорбции биологически активных компонентов того косметического средства, в составе которого перфторуглероды присутствуют в виде эмульсии.

В этой связи, в присутствии перфторуглеродов липосомы, образованные избытком фосфолипидов и заключающие в себе воду, будут проявлять более выраженный гидратирующий эффект.

Следует обратить внимание на то, что упомянутый эффект будет достигаться лишь в присутствии перфторуглеродов (или иных соединений, стимулирующих трансдермальную резорбцию), но не должен в полной мере проявляться при использовании эмульсии масла в воде, приготовленной с использованием избытка фосфолипидов.

Цель изобретения - повысить эффективность косметических (дерматологических) средств на основе эмульсии перфторуглеродов за счет придания им дополнительного полезного качества - повышенной способности оказывать гидратирующий эффект в отношении покровных тканей.

Поставленная цель достигнута в результате эмульгирования перфторуглеродов с помощью фосфолипидов при соотношении концентраций фосфолипид : перфторуглерод в пределах 2 : 1 - 1 : 5 (по весу) при соблюдении известных и возможных диапазонов в абсолютных концентрациях фосфолипидов и перфторуглеродов.

Существо предложения заявителя заключается в следующем.

Для оказания положительного влияния косметических средств на снабжение кожных покровов кислородом, на улучшение обменных процессов в кожной ткани, на усиление микроциркуляции в крови в подкожной клетчатке и для проявления связанных с этим благоприятных последствий, готовят водную эмульсию перфторуглеродов, входящую в состав косметических и/или дерматологических препаратов.

Эмульсия может быть приготовлена отдельно и затем введена в состав соответствующего средства или может быть образована в процессе приготовления непосредственно данного средства.

Для приготовления собственно эмульсии перфторуглеродов в любом порядке смешивают воду, перфторуглероды и фосфолипиды, после чего смесь гомогенизируют.

В качестве перфторуглеродов могут быть использованы в равной мере индивидуальные исчерпывающие фторированные соединения и их смеси.

Концентрация перфторуглеродов в эмульсии может колебаться от 20 до 100 вес./об.% или, соответственно, от 10 до 50 об.%, но оптимальная концентрация составляет 30 - 70 вес./об.% или, соответственно, 15 - 35 об.%.

В конечном счете концентрация перфторуглеролов в эмульсии должна быть такова, чтобы обеспечить концентрацию перфторуглеродов в готовом косметическом (дерматологическом) препарате желательно на уровне 3 - 30 вес./об.% или 1,5 - 15 об.%, хотя при желании эти концентрации могут быть и изменены.

При этом, верхний предел содержания в эмульсии перфторуглеродов обусловлен необходимостью соблюдения максимальной суммарной величины объемной концентрации эмульгируемого вещества и эмульгатора, которая не должна превышать 74% [17] . При выходе за пределы этой критической величины становится невозможным физическое существование в эмульсионной среде сферических частиц эмульгируемого вещества.

Из представленных данных табл. 2 видно, что при уменьшении соотношения концентраций ФЛ : ПФС параллельно снижается выраженность гидратирующего эффекта.

Гидратирующий эффект здесь и далее определяется по величине электрического сопротивления кожи через 2 ч после аппликации испытуемого средства и выражается в относительных единицах, как это делалось и ранее [18].

Четко видно, что выраженный гидратирующий эффект начинает заметно проявляться, начиная с величины ФЛ : ПФС, равной 1 : 5.

Понятно, что указанные величины ФА : ПФС могут быть достигнуты и при соответствующем соотношении иных абсолютных концентраций фосфолипидов и перфторуглеродов, но выявленная тенденция при этом сохраняется.

Таким образом, меняя абсолютные концентрации фосфолипидов и перфторгулеродов, но, согласно предложению заявителя, сохраняя величину соотношения их весовых концентраций (2 : 1 - 1 : 5) в требуемых пределах можно регулировать выраженность гидратирующего эффекта, зависящую от абсолютной концентрации сформировавшихся липосом.

Дальнейшее увеличение соотношения ФЛ : ПФС (более, чем 2 : 1) хотя и возможно, но нецелесообразно, поскольку при этом существенно будет снижаться доля перфторуглеродов в эмульсии.

Но, если величина минимальной концентрации перфторуглеродов в эмульсии определяется лишь порогом достаточного проявления их физиологических свойств (примерно 0,5 вес./об%), то возможна их максимальная концентрация ограничивается и степенью физико-химической устойчивости эмульсии.

Из представленных данных следует, что, например, при получении эмульсии, содержащей 120 вес./об.% перфторуглеродов, их объемное содержание в эмульсии составит 60 об.%. Традиционно для стабилизации такой эмульсии должна потребоваться примерно 1/10 часть по весу эмульгатора, т.е. фосфолипидов. Так как весовое содержание перфторуглеродов в такой эмульсии равно 74 вес.%, то весовое содержание фосфолипидов должно составить 7,4 вес.%, что соответствует 8,0 объемным процентам. Таким образом, стабильная эмульсия в этом случае должна суммарно содержать 60 + 8 объемных процентов перфторуглеродов и фосфолипидов, что находится уже на пределе технических возможностей создания стабильной эмульсии.

Если же пытаться создать ту же эмульсию перфторуглеродов, но включающую свободные липосомы в соответствии с предложением заявителя, то минимальная концентрация требуемых для этих целей фосфолипидов должна составить 1/5 часть от веса перфторуглеродов, т.е. 15 вес.% или 22,8 об.%. Тогда суммарный объем перфторуглеродов и фосфолипидов в эмульсии составит 60 + 22,8 объемных процентов, что превышает допустимую величину, равную 74 об.%. Следовательно, эмульсия, содержащая 120 вес./об.% перфторуглеродов, присутствующих в системе в виде дисперсии сферических частиц, не может быть получена при отношении концентрации фосфолипидов к концентрации перфторуглеродов, равным 1 : 5. Образующаяся в таких условиях дисперсия перфторуглеродов будет неустойчивой в том смысле, что при ее разбавлении произойдет разделение фаз.

В предельном случае, когда максимальное отношение концентраций фосфолипидов и перфторуглеродов составит 2 : 1 (по весу), то максимальная концентрация перфторуглеродов в эмульсии может составить не более 25 вес./об.%, а при минимальном отношении концентраций, равном 1 : 5, максимальная допустимая концентрация перфторуглеродов составляет примерно 110 вес./об. %.

Следовательно, если при осуществлении изобретения нижний предел содержания перфторуглеродов в эмульсии технологически не ограничен, то верхний предел составляет около 110 вес./об.%.

Эмульсии перфторуглеродов могут содержать или естественно растворенный в перфторуглеродах кислород, или избыток кислорода, обеспечиваемый искусственным насыщением им перфторуглеродов.

В качестве эмульгатора можно использовать природные и синтетические фосфолипиды.

Концентрация фосфолипидов в эмульсии может составить 15 - 40 вес./об.% или 10 - 35 вес.%, но наиболее оптимальной является концентрация 20 - 30 вес./об.% или 15 - 25 вес.%.

В конечном счете концентрация фосфолипидов в эмульсии должна быть такой, чтобы обеспечить его концентрацию в готовом косметическом (дерматологическом) препарате желательно на уровне 2,0 - 3,0 вес./об.%, хотя при необходимости эти концентрации могут быть и изменены.

При этом, для получения стабильной эмульсии перфторуглеродов, обладающей гидратирующим эффектом, соотношение фосфолипидов и перфторуглеродов должно составлять 2 : 1 - 1 : 5 (по весу) и предпочтительно должно находиться в пределах 1 : 1 - 1 : 4.

Если осуществляют предварительное приготовление эмульсии, включаемой затем в соответствующий косметический препарат, то гомогенизацию смеси воды, перфторуглеродов и фосфолипидов осуществляют известным образом. При этом указанное количество фосфолипида, выступающего в данном случае в качестве эмульгатора, заведомо достаточно для получения стабильной эмульсии.

Включение эмульсии в состав соответствующего косметического (дерматологического) средства проводят известным образом.

Если приготовление эмульсии осуществляют в процессе получения косметического (дерматологического) препарата, то гомогенизации подвергают как минимум готовый продукт. Допустима и гомогенизация некоторых промежуточных продуктов, если она способствует образованию стойкой эмульсии перфторуглеродов и равномерному ее распределению в массе готового продукта.

Желательно, чтобы размеры эмульгированных частиц перфторуглеродов находились в пределах 100 - 300 нм.

Наиболее рационально готовить на основе предложенной эмульсии перфторуглеродов, эмульгированной и стабилизированной фосфолипидами, косметические (дерматологические) средства, предназначенные для активизации обменных процессов в покровных тканях, для омоложения кожи, для защиты кожи от избыточной солнечной радиации и от других неблагоприятных факторов внешней среды, для ухода за сухой кожей, а также и в других случаях, когда желательно обеспечить проявление гидратирующего эффекта.

Зависимость достигаемого гидратирующего эффекта косметических средств, содержащих предложенную эмульсию перфторуглеродов, от соотношения фосфолипид : перфторуглероды показана в Таблице 3.

Таким образом, можно заключить, что в случае приготовления эмульсии перфторуглеродов известным образом, т.е. при соотношении концентраций фосфолипид : перфторуглероды 1 : 4 - 1 : 16, гидратирующий эффект начинает проявляться только при соотношении 1 : 5, а наиболее заметно обнаруживается лишь при соотношениях, превышающих 1 : 4 (по весу).

То, что достигаемый гидратирующий эффект эмульсии перфторуглеродов, содержащей липосомы, более выражен, чем гидратирующий эффект, обеспечиваемый известными средствами, подтверждается результатами, представленными в Таблице 4.

Из представленных данных следует, что гидратирующий эффект, предложенной эмульсии выше, чем у эмульсии, не содержащей липосом, и выше, чем у дисперсии липосом, не содержащей перфторуглеродов.

Более подробно сущность предложения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Для приготовления крема для рук готовят жировую эмульсионную основу, для чего в емкости расплавляют 2,0 г воска пасечного, 2,5 г воска силиконового, 0,8 г церезина, 2,0 г ланолина безводного, 0,8 г спиртов синтетических, 0,1 г ланолина оксиэтилированного, 6,0 г эмульгатора пентола, 4,0 г жира кондитерского, 5,0 г жира свиного, 0,05 г нипазола и 0,15 г нипагина как консервантов, 20,0 г масла растительного и 5,0 г вазелина.

Параллельно готовят водную смесь водорастворимых компонентов крема путем растворения в 41,8 г воды 3,0 глицерина и 0,15 г консерванта (метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты).

В раствор вносят 5,0 г липосомально-эмульсионного концентрата на основе смеси перфторуглеродов и фосфолипидов, полученного предварительно.

Для получения липосомально-микроэмульсионного концентрата в 65 мл водной дисперсии 25,0 г фосфолипидов, гомогенизированной при давлении 300 ати, медленно добавляют 35 мл смеси перфторуглеродов, состоящей из перфтордекалина и перфторполиэфира в соотношении 7 : 3, и смесь гомогенизируют при давлении 400 ати.

В данном случае соотношение фосфолипиды : перфторуглероды составляют 1 : 3 (по весу).

В емкость с расплавом медленно вносят при интенсивном перемешивании эмульсионную фазу, а затем витамин E и витамин А в виде масляных растворов в количестве 1,2 г и 0,2 г, соответственно, и 0,4 г отдушки.

Состав получаемого крема следующий, вес.%: Воск пчелиный - 2,0 Воск силиконовый - 2,5 Церезин - 0,8 Ланолин безводный - 2,0 Ланолин оксиэтилированный - 0,1 Спирты синтетические - 0,8 Жир кондитерский - 4,0 Жир свиной - 5,0 Масло растительное - 20,0
Вазелин - 5,0
Пентол - 6,0
Нипазол - 0,05
Нипагин - 0,15
Глицерин - 3,0
Витамин Е - 1,2
Витамин А - 0,2
Перфторуглероды - 2,7
Фосфолипиды - 0,9
Отдушка - 0,4
Вода дистиллированная - до 100,0
Получают косметический крем в виде множественной эмульсии типа "масло/вода/масло" и фильтруют его.

Средние размеры капель перфторуглеродов в эмульсии составляют 250 нм, а средние размеры липосом - 130 нм.

Полученный крем смягчает и питает кожу, обладает ранозаживляющими свойствами, улучшая обменные процессы в покровных тканях, а также проявляет выраженный гидратирующий эффект.

Пример 2. В водно-спиртовой смеси, содержащей 5,0 г 96%-ного этанола и 48,0 г деминерализованной воды, растворяют 5,0 г пропиленгликоля, 0,1 г консерванта гермабена 11, 0,5 г пантенола и 0,2 г аллантоина. При постоянном перемешивании к раствору медленно добавляют 0,9 г гелеобразователя Ультрез 10 и продолжают перемешивание до полного набухания гелеобразователя.

Затем смесь нейтралиэуют 1,2 г триэтаноламина до значения pH 0,7 и при этом образуется высоковязкий гель.

В 15,0 г воды при перемешивании вносят 2,0 г 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновой кислоты и нейтрализуют ее триэтаноламином (1,2 г) до получения прозрачного раствора. После фильтрации нейтрализованный раствор медленно приливают к гелевой основе, вносят 20,0 г липосомально-микроэмульсионного концентрата на основе смеси перфторуглеродов и фосфолипидов, тщательно перемешивают.

Смесь перфторуглеродов содержала, %: перфтороктилбромид 50,0, перфторазобициклодекан 30,0 и перфтортрибутиламин 20,0.

Для приготовления липосомально-микроэмульсионного концентрата смешивают 20,0 г смеси перфторуглеродов, 40,0 г фосфолипидов яичного желтка и 40,0 г воды, образовавшуюся систему гомогенизируют на гомогенизаторе высокого давления при давлении 600 ати.

Соотношение фосфолипид-перфторуглерод в данном случае составило 1 : 1.

В полученную гелевую массу вносят 0,3 г парфюмерного масла и продукт вновь тщательно перемешивают и фильтруют.

Содержание в готовом продукте смеси перфторуглеродов составило 6,5 вес. %, а содержание фосфолипида - 6,5 вес.%.

Средний размер капель перфторуглеродов составил 180 нм, а средний размер липосом - 150 нм.

В результате получают 100,0 г фотозащитного геля с величиной солнцезащитного фактора, равной 8. Полученный гель улучшает обменные процессы в подкожной клетчатке и защищает кожные покровы от избыточной солнечной радиации, проявляя при этом выраженный гидратирующий эффект.

Пример 3. Для приготовления лосьона, предназначенного для протирания кожи после бритья, с помощью гомогенизатора готовят эмульсию перфторуглеродов, содержащую 60,0 г перфторуглеродов, 30,0 г фосфолипидов сои, 35,0 г воды и 5,0 г D-сорбита.

Соотношение фосфолипид : перфторуглероды в данном случае составляет 1 : 2.

Средний размер капель перфторуглеродов в эмульсии составляет 300 нм, а средний размер липосом - 150 нм.

Эмульсию смешивают со 100 г 1,2%-ного геля, образованного при использовании гелеобразователя Radicar R и содержащего 1,0 смеси экстрактов березовых почек, ромашки и календулы. В готовый продукт вносят отдушку и вновь тщательно перемешивают.

В данном случае использованные перфторуглероды представляли собой смесь, содержащую 65% перфтордекалина и 35% перфторметилциклогексилпиперидина.

Полученный лосьон обладает ранозаживляющим и дезинфицирующим действием, улучшает обменные процессы в кожных покровах и прилегающих тканях и проявляет гидратирующий эффект.

Готовый лосьон содержит 30 вес.% перфторуглеродов и 15 вес.% фосфолипидов.

Таким образом, включение в состав эмульсии перфторуглеродов избытка фосфолипидов (т.е. соотношение фосфолипид : перфторуглероды, превышающем обычно принятое значение 1 : 10 и реально составляющим 2 : 1 1 : 5), наряду с сохранением при этом высокого эмульгирующего и стабилизирующего эффекта, позволяет дополнительно усилить биологическую активность препарата, придавая ему повышенную гидратирующую способность, и тем самым повысить качество косметических препаратов, в состав которых введена такая эмульсия.

По сведениям заявителя, информация о возникновении у косметических средств на основе эмульсии перфторуглеродов гидратирующего эффекта при использовании в качестве эмульгатора фосфолипидов при соотношении фосфолипид : перфторуглероды, превышающим величину 1 : 5, отсутствовала и попыток придать эмульсиям перфторуглеродов гидратирующую активность не предпринималось.

В известных источниках информации, касающихся стабилизированных фосфолипидами эмульсий перфторуглеродов, проявление гидратирующего эффекта у таких эмульсий не отмечено, а возможности его обеспечения и использования не обсуждались, хотя в отдельных случаях использованное соотношение фосфолипидов и перфторуглеродов могло, как впервые установил заявитель, обеспечить достижение некоторого гидратирующего эффекта.

Заявитель на этом основании полагает, что его предложение соответствует критерию "Изобретательский уровень".

Формула изобретения

Водная эмульсия перфторуглеродов, предназначенная для использования в косметологии и/или дерматологии, содержащая растворенный в перфторуглеродах кислород и стабилизированная фосфолипидами, отличающаяся тем, что для придания эмульсии гидратирующих свойств соотношение фосфолипид перфторуглероды составляет от 1 5 до 2 1 (по массе), а содержание в ней перфторуглеродов не превышает 100 мас/об.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 27-2000

(73) Патентообладатель:
ОАО "Русская линия" (RU)

Договор № 10582 зарегистрирован 02.06.2000

Извещение опубликовано: 27.09.2000