Суппозитории ректальные и вагинальные, обладающие антимикробным, антивирусным и противовоспалительным действием, и способ их получения

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Суппозитории ректального и вагинального применения содержат (г на одну свечу) эвкалимин 0,045 - 0,055; куриное масло 0,068 - 0,084; твердый жир типа А или витепсол в качестве основы. При получении суппозиториев используют эвкалимин в виде порошка дисперсностью 0,5-1 мкм, который первоначально смешивают с куриным маслом в пропорции 1:1,5 при температуре 36-38^oC в течение 10-15 мин, затем полученную смесь вводят в основу при температуре 36-38^oC, осуществляют интенсивное перемешивание в течение 5 мин, после чего готовую массу разливают в формы. Новая лекарственная композиция суппозиториев обладает антимикробным, антивирусным воздействием на организм человека, повышает терапевтический эффект. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается медицинских препаратов, характеризуемых специальными физическими формами, а именно суппозиториев ректального и вагинального применения, содержащих в качестве активных ингредиентов растительные экстракты.

Известен состав суппозитория ректального, содержащего основу - твердый жир типа А, фенол 0,0014г и в качестве активного ингредиента экстракт красавки 0,015 г [1].

Введение в состав данного суппозитория экстракта красавки и фенола позволяет достигнуть спазматического и болеутоляющого эффекта.

Однако этот суппозиторий не обладает противовирусным и антимикробным действием.

Известно также средство для лечения заболеваний в педиатрии, выполненное в виде суппозитория [2].

Предложенный суппозиторий содержит основу, куриное масло, а в качестве активного ингредиента - сангвиритрин при следующем соотношении компонентов в г на 1 свечу массой 1,0-1,2 г: Сангвиритрин - 0,001 Куриное масло - 0,035 Твердый жир типа А - Остальное Лекарственное средство сангвиритрин обладает антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Применяют данное лекарственное средство при поражениях кожи, слизистой оболочки, длительно не заживающих ранах, миопатии и полиэмилите.

Однако применение сангвиритрина в суппозиториях вследствии его антихолинэстеразной активности имеет противопоказания при болезни почек, печени, стенокардии, астмы и других и может вызывать побочные действия, такие как: жжение, рвота, боли в животе.

В связи с этим применение данного суппозитория требует большой осторожности, проведения серьезных анализов перед лечением и в течение всего цикла лечения.

При этом спектр применения вышеприведенного суппозитория узок, так как применим только в педиатрии, поскольку содержит очень малое количество активного ингредиента - 0,001 г.

Кроме того, известный суппозиторий не обладает в полной мере противовоспалительными действиями.

Наиболее близкими к изобретению по совокупности существенных признаков и достигаемому результату являются суппозитории вагинальные с содержанием эвкалимина 0,05 г [4]. Приведенный источник информации характеризует свойства эвкалимина и упоминает о том, что суппозитории вагинальные с содержанием 0,05 г эвкалимина разрешены к применению в медицине.

Однако сведения по техническому составу основы и свойства суппозиториев в приведенном источнике не указаны. Анализируя предыдущие аналоги и учитывая то, что суппозитории такого рода применения содержат активный ингредиент, технологическую добавку и основу, вышеназванные свечи выбраны в качестве аналога.

Целью изобретения является разработка новой лекарственной композиции и способа получения суппозиториев, обладающих антимикробным, антивирусным и противовоспалительным действием со спектром применения в проктологии и гинекологии, не вызывающих побочных воздействий на организм человека и обладающих высоким терапевтическим эффектом.

Цель достигается тем, что суппозитории ректальные и вагинальные обладающие антимикробным, антивирусным и противовоспалительным действием, содержащие эвкалимин, целевую добавку и основу, согласно изобретению в качестве основы содержат твердый жир типа А или витепсол, а в качестве целевой добавки - куриное масло при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу: Эвкалимин - 0,045 - 0,055 Куриное масло - 0,068 - 0,084 Твердый жир, типа А или Витепсол - Остальное При этом ректальные суппозитории содержат основу в количестве, достаточном до получения суппозитория массой 2,1-2,4 г, соответственно вагинальные суппозитории до массы 2,2-2,6 г.

Указанная цель обеспечивается также новым технологическим режимом изготовления суппозиториев, гарантирующих их высокое качество.

Известен ряд технологических режимов получения суппозиториев на основе растительных экстрактов путем смешения компонентов [1,2].

Однако параметры каждого способа обусловлены свойствами активного ингредиента. Поэтому в данном случае подобран и опробован новый режим получения суппозиториев на основе эвкалимина.

Способ получения суппозиториев ректальных и вагинальных согласно изобретению заключается в том, что в нем используют эвкалимин в виде порошка дисперсностью 0,5-1 мкм, который первоначально смешивают с куриным маслом в пропорции 1:1,5, при температуре 36-38^oC в течение 10-15 мин, затем полученную смесь вводят в основу при температуре 36-38^oC, осуществляют интенсивное перемешивание в течение 5 мин, после чего готовую массу разливают в формы.

Количество эвкалимина при получении суппозиториев выбрано с 40% содержанием суммы фенолальдегидов в пересчете на сухое вещество.

Отличительным признаком предложенной композиции суппозиториев является то, что они в качестве основы содержат твердый жир типа А или витепсол, а в качестве целевой добавки куриное масло при следующем соотношении компонентов, в г на одну свечу: Эвкалимин - 0,045 - 0,055
Масло куриное - 0,068 - 0,084
Твердый жир, типа А или Витепсол - Остальное
Эвкалимин - лекарственное средство, обладающее антимикробной, противовирусной и противовоспалительной активностью [4].

Эвкалимин получают в виде аморфного, слегка комкующегося порошка серовато-кремоватого цвета или с зеленоватым оттенком со специфическим запахом путем экстракции листьев и побегов эвкалипта прутовидного. Эвкалимин является очищенным суммарным препаратом терпеноидных альдегидофенолов (эуглобалей), формулы С₂₃H₃₀О₅ или С₂₈H₃₈ О₅.

Порошок не растворим в воде, умеренно растворим в спирте, применяют его в виде 0,25 и 1%-ных спиртовых растворов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний кожи, слизистых оболочек и гнойных ран.

Применение эвкалимина при изготовлении суппозиториев ректальных и вагинальных обусловлено его эффективными фармакологическими свойствами, такими как: антимикробная активность в отношении стафилококков, в том числе отикорезистентных, стрептококков возбудителей дифтерии и спорообразующих бактерий, а также вирулицидное действие в отношении вируса гриппа и герпеса.

Препарат мало токсичен.

Кроме того, в связи с постоянным увеличением микробной лекарственной резистентности к используемым антибиотикам и синтетическим химиотерапевтическим лекарственным средствам, наличием нежелательных свойств у многих из них эвкалимин как представитель растительных экстрактов, обладающих высокими терапевтическими свойствами, является эффективным заменителем антибиотиков.

В изобретении в качестве основы может быть выбран твердый жир типа А или витепсол. Твердый жир типа А представляет собой кондитерский твердый жир на основе пластифицированного саломаса (С₁₂- С₁₈). Витепсол - это смесь триглицеридов, диглицеридов жирных кислот (С₁₂-С₁₈) из кокосового или пальмоядрового масла.

Из широкого ряда основ эвкалимин хорошо растворяется в твердом жире типа А или витепсоле. Ускорению процесса растворения эвкалимина способствует введение его в основу в смеси с куриным маслом.

Существенным признаком, характеризующим изобретение, является выбор составляющих и их количественных значений, дающих возможность в таком составе и интервале их содержания получить новый результат - создание суппозиториев, обладающих антимикробным, антивирусным и противовоспалительным действием.

Способ получения суппозиториев ректальных позволил подобрать оптимальные технологические режимы их изготовления, обеспечивающие высокое качество предложенного лекарственного средства, технологичность процесса его изготовления.

Отличительной особенностью способа является то, что в нем используют эвкалимин в виде порошка дисперсностью 0,5-1 мкм, который первоначально смешивают с куриным маслом в пропорции 1:1,5 при температуре 36-38^oC в течение 10-15 мин, затем полученную смесь вводят в основу при температуре 36-38^oC, осуществляют интенсивное перемешивание в течение 5 мин, после чего готовую массу разливают в формы.

Анализ научно-технической и патентной документации показал, что предлагаемый состав и способ является "новым" и соответствует критерию "Изобретательский уровень".

В соответствии с предлагаемым изобретением и описанной технологией были изготовлены образцы предлагаемых суппозиториев, рецептура которых приведена в табл. 1.

Исследования приведенных составов суппозиториев показали, что уменьшение содержания эвкалимина ниже 0,50 г снижает терапевтический эффект (требуется увеличение курса лечения), а увеличение эвкалимина свыше 0,50 г в редких случаях у некоторых больных может вызывать аллергическую реакцию.

Уменьшение куриного масла в составе суппозиториев приводит к снижению смягчающего эффекта и к плохой растираемости частиц порошка эвкалимина, а его увеличение в составе - к пережириванию, к повышению текучести, это ведет к плохому затвердеванию, вследствие чего снижается технологичность процесса.

При этом количество эвкалимина указано для препарата с 40% содержанием суммы фенолоальдегидов в пересчете на сухое вещество. В случае более высокого содержания суммы фенолоальдегидов необходимо уменьшить количество эвкалимина и соответственно увеличить количество основы.

Анализируя результаты испытаний образцов, очевидно, что наиболее оптимальным является состав N 3, табл.1.

При клинических испытаниях суппозиториев ректальных и вагинальных, содержащих в качестве активного вещества эвкалимин, доказана эффективность их применения при лечении острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваний, таких как
неспецифический острый и хронический кольпит;
эрозии шейки матки, эндоцервициты;
обострение хронического сальпингоофрита;
острый вульвовагинит.

В гинекологическом отделении Центральной Республиканской клинической больницы Минздрава России было проведено лечение 62-х больных с применением вышеуказанных суппозиториев.

До лечения больные жаловались на боли, зуд, жжение, обильные гнойные выделения, отечность. При остром и хроническом кольпите, эндоцервиците, вульвовагините, эрозии шейки матки после предварительной обработки влагалища и шейки матки 3 %-ным раствором перекиси водорода вводили вагинальный суппозиторий, содержащий 0,05 г эвкалимина, одновременно в прямую кишку вводили ректальный суппозиторий. Лечение проводили ежедневно. После 4-5 процедур отмечен положительный эффект: уменьшались боли, выделения, зуд, отечность, гиперемия.

При бактериоскопическом исследовании выделений отмечено уменьшение количества лейкоцитов, слизи, изменился микробный спектр.

Курс лечения:
острые кольпиты, вульвовагиниты - 10 - 15 процедур;
хронические кольпиты, эндоцервиты - 15-20 процедур;
эрозия шейки матки - 20-25 процедур.

Эффективность лечения больных отражена в табл.2.

Предложенные суппозитории готовят следующим образом: порошок эвкалимина дисперсностью 0,5 - 1 мкм смешивают с куриным маслом при температуре 36-38^oC в соотношении 1:1,5.

Через 15 мин перемешивания на мешалке "Ультра-Турракс" получают ровную однородную массу, порошок распределялся быстро. Затем образовавшуюся однородную массу вводят в основу при температуре 36-38^oC и осуществляют интенсивное перемешивание в течение 5 мин, после чего готовую массу при этой же температуре разливают в формы.

Исследования по отработке и подбору технологических режимов проводились в следующих направлениях:
подбор рациональной основы;
проверка растворимости эвкалимина в различных веществах;
отработка способа введения эвкалимина в подобранную основу;
изучение влияния кратности переформовок на качество суппозиториев;
изучение влияния субстанции на физические свойства основы;
изучение влияния технологических режимов изготовления суппозиторных масс.

Для подбора рациональной основы в ступку вводили эвкалимин и к нему при перемешивании постепенно добавляли твердый жир или Витепсол и вазелиновое масло или куриное масло.

При этом визуально наблюдали за качеством концентрата и подбирали соотношение порошка испытуемого вещества. Полученный концентрат вводили в расплавленную основу - твердый жир при температуре 38-40^oC, смесь перемешивали мешалкой "Ультра-Турракс" и наблюдали за качеством полученных масс.

Результаты опытов сведены в табл.3.

Из табл.3 видно, что хороший эффект получается при приготовлении концентрата с куриным маслом.

Так как порошок эвкалимина хорошо распределяется в основе, то была изучена возможность получения свечных масс, минуя стадию приготовления концентрата. Для этого в первом случае порошок вводили в расплавленную основу при температуре 38-40^oC и перемешивали сначала лабораторной мешалкой, затем мешалкой "Ультра-Турракс";
во втором случае порошок смешивали в стаканчике стеклянной палочкой с куриным маслом "ЖФ" 1:1,5 и смесь вводили в расплавленную основу. Перемешивание производили как и в первом случае. Для опытов использован эвкалимин с одинаковой дисперсностью 1 мкм. Результаты опыта сведены в табл.4.

Результаты опыта показали, что эвкалимин быстрее распределяется и растворяется при введении его в основу в смеси с куриным маслом 1:1,5 и при перемешивании мешалкой "Ультра-Турракс". Но так как порошок эвкалимина поступает с разной степенью дисперсности, то в зависимости от нее следует подбирать способ введения порошка, загружая его непосредственно в основу в виде концентрата с куриным маслом.

Для излучения влияния эвкалимина на физические свойства основы определяли температуру плавления и время полной деформации основы, затем на ней изготовляли свечи с эвкалимином и вновь определяли температуру плавления и время полной деформации свечей. Результаты сведены в табл.5.

Из таблицы видно, что температура плавления свечей после изготовления и в процессе хранения изменяется незначительно, а время полной деформации после изготовления свечей значительно выше, чем у чистой основы, но в процессе хранения почти не изменяется.

Для изучения влияния величины частиц порошка эвкалимина на ведение технологического процесса была проверена величина частиц порошка эвкалимина, в разное время поступившего из Всесоюзного научно-исследовательского института лекарственных растений. Изучение величины частиц проводили под микроскопом. Результаты работы сведены в табл. 6.

Учитывая полученные результаты, было сделано несколько опытов, в которых порошок эвкалимина использовался разной дисперсности.

Результаты опытов показали, что при изготовлении суппозиторной массы с использованием порошка с величиной частиц от 34 до 24 мкм его следует предварительно растереть с куриным маслом и уже полученный концентрат вводить в расплавленную основу при работающей мешалке "Ультра-Турракс". При использовании порошка с меньшей величиной частиц растирания его не требуется. Для изготовления массы порошок эвкалимина смешивают с куриным маслом и смесь вводят в расплавленную основу при перемешивании мешалкой "Ультра-Турракс". В процессе исследований было замечено, что порошок эвкалимина в обоих случаях распределяется и растворяется в основе, но чем крупнее порошок, тем медленнее идет этот процесс.

Проведенные исследования позволяют сделать вывод, что с целью получения качественной продукции и ускорения ведения технологического процесса для изготовления суппозиториев с эвкалимином в качестве субстанции лучше использовать порошок с дисперсностью 0,5 - 1 мкм.

Для подбора температуры изготовления суппозиторных масс было сделано несколько опытов. Изготовление масс осуществляли при разных температурных режимах.

Результаты опытов сведены в табл.7.

Из табл. 7 видно, что для изготовления суппозиториев лучше подходит температура 36-38^oC, температура выше 38^oC не подходит, так как свечи будут очень долго застывать, равномерность массы не достигается.

Подбор температуры розлива масс.

Приготовленную суппозиторную массу разливали в охлажденные формы автомата "Франко-Креспи" и пленку поливинилхлоридную при различных температурных режимах. В процессе работы наблюдали как масса застывает (см. табл. 8).

Из табл. 8 видно, что оптимальной температурой розлива масс с эвкалимином в формы "Франко-Кресли" и поливинхлоридную пленку является температура 36-38^oC, так как при этих режимах свечи застывают быстрее.

Анализируя показатели качества и действия разработанной композиции суппозиториев можно сделать вывод, что использование эвкалимина в качестве активного ингредиента обеспечивает высокий терапевтический эффект, не вызывая побочного воздействия на организм человека.

Предложенные суппозитории могут одновременно применяться с другими препаратами введением орально и инъекционно.

Оптимальный вариант предложенной технологии опробован в производственной практике на опытно-промышленном оборудовании, получены суппозитории высокого качества для клинического изучения.

Применение свечей из новой композиции при лечении проктологических и гинекологических заболеваний позволяет продолжительное время (4-6 ч) поддерживать терапевтический уровень.

Хорошие показатели уровня активности, продолжительности эффекта, безвредности, возможности длительного (3 года) хранения делают предлагаемый суппозиторий перспективным при лечении воспалительных процессов в проктологии и гинекологии.

Таким образом, изобретение дает возможность эффективно использовать новую лекарственную форму суппозиториев в широкой лечебной практике.

Источники информации
1. Фармакопейная статья N 42-1351-90 от 31.12.95. Свечи с экстрактом красавки.

2. Описание изобретения к патенту N 2026672, кл. А 61 К 3100, 9/00, опубл. 20.01.95.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1984, с.420.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, часть 2, с.487, 488.

Формула изобретения

1. Суппозитории ректальные и вагинальные, обладающие антимикробным, антивирусным и противовоспалительным действием, содержащие эвкалимин, целевую добавку и основу, отличающиеся тем, что в качестве основы они содержат твердый жир типа А или витепсол, а в качестве целевой добавки куриное масло при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу:
Эвкалимин 0,045 0,055
Куриное масло 0,068 0,084
Твердый жир типа А или витепсол Остальное
2. Суппозитории ректальные по п.1, отличающиеся тем, что они содержат основу в количестве, достаточном до получения суппозитория массой 2,1 2,4 г.

3. Суппозитории вагинальные по п.1, отличающиеся тем, что они содержат основу в количестве, достаточном до получения суппозитория массой 2,2 2,6 г.

4. Способ получения суппозиториев ректальных и вагинальных, обладающих антимикробным, антивирусным и противовоспалительным действием, путем введения активного вещества в основу, отличающийся тем, что эвкалимин используют в виде порошка дисперсностью 0,5 1 мкм, который первоначально смешивают с куриным маслом в пропорции 1 1,5 при 36 38^oС в течение 10 15 мин, затем полученную смесь вводят в основу при 36 38^oС, осуществляют интенсивное перемешивание в течение 5 мин, после чего готовую массу разливают в формы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3