2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-r -фуро [c,b] тропилиевые соли и способ их получения

 

Соединения общей формулы (I), где R = атом водорода; стирил; фенил, незамещенный или замещенный на моно- или дигидрокси, моно- или ди(C1 - C10) алкокси, метилендиокси, ди(C1 - C 6)алкиламино, галоген, нитрогруппы; R1 = С1 - С6 алкил, являются потенциально биологически активными соединениями, обладают высокой реакционной способностью во взаимодействиях с нуклеофилами и являются синтонами для производства различных новых потенциально биологически активных соединений ряда фуро[c;b]тропилия. Способ получения соединений (I) заключается в том, что 3,4-диацетилгександион-2,5 вводят во взаимодействие с алифатическими или ароматическими альдегидами в присутствии смеси хлорной кислоты и уксусной кислоты с последующей обработкой триалкилортоформиатами. Даны: N; R1; R; Выход (%); Т.пл. (oC); Формула; Спектр ИК (v, см-1); Спектр ПМР (с, м. д. ): Ia; R1 = С2H5, R = C6H5; 80,3; 242-243; C21H23ClO7; 1100, 1220, 1586, 1606; 1,58 т (6H), 2,90 с (6H), 4,60 к (4H), 6,80 с (2H), 7,64 м (3H), 7,80 т (2H), Iб; R1 = CH3, R = 4-CH3OC6H4; 78,5; 237-238; C20 H21ClO8; 1100, 1220, 1500, 1580; 2,85 c (6H), 3,92 c (3H), 4,30 с (6H), 6,80 с (2H), 7,15 д (2H), 7,90 д (2H), Iв; R1 = C2H5, R = 4-OHC6H4; 85,0; 248-249; C21H23Cl8, 1100, 1220, 1566, 3233; 1,60 т (6H), 2,89 c (6H), 4,58 к (4H), 6,79 c (2H), 7,05 д (2H), 7,75 д (2H), 8,05 т (1H), Iг; R1= С2H5, R = 3,4-(OH)2C6H3; 89,4; 287-288; C21H23ClO9; 1080, 1253, 3260, 3380, 1,66 т (6H), 2,91 с (6H), 4,80 к (4H), 7,00 с (2H), 7,44 м (3H), 8,52 с (1H), 9,18 с (1H) Iд; R1= C2H5, R = 4-CH3OC6H4; 76,2; 242 - 243; C22H25ClO8; 1100, 1206, 1566, 1606; 1,65 т (6H), 2,85 с (6H), 3,83 с (3H), 4,60 к (4H), 6,72 c (2H), 7,05 д (2H), 7,80 д (2H). 2 с.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к неописанным ранее 2,8 - диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c; b] тропилиевым солям общей формулы (1), где R = атом водорода; стирил; арил незамещенный или замещенный на моно- или дигидрокси, моно- или ди(C1 - C10) алкокси, метилендиокси, ди(C1 - C6)алкиламино, галоген, нитро-группы; R1 = C1-C6 алкил, которые являются потенциально биологически активными соединениями, так как большинство известных тропон(олон)овых систем и фуротропон(олон)овых систем проявляют различные виды физиологической активности [1], обладают противовоспалительной (Muth C. W. , Streiniger D.O., Papanstrassion Z.B.// J. Am.Chem. Soc. 1955. Vol. 77, p. 3393), канцеростатической (Pfan A.S., Plattner P.A. //Helv. Chim. Acta. 1940, Vol. 23, р. 768) и бактериостатической активностью (Anderson A. G. , Tazyma I.I.// J. Am. Chem. Soc. 1953, Vol. 75, р. 4479), входят в состав природных соединений, проявляющих биологически активные свойства (Marshall J.A., Conrow R.E. //J. Am. Chem. Soc. 1980, Vol.102, р. 4274 -4277), объектами для специальных физико-химических исследований (Олехнович Л.П., Курбатов С.В., Тихонова М.Е., Волошин Н.А., Сухоленко Е.В., Рыскина Т. А. , Жданов Ю. А., Минкин В.И.// ЖОрХ, 1990, т. 26. Вып. 9, с. 1829-1838), специфичными лигандами в металлорганической химии переходных металлов, синтезе п-комплексов переходных металлов, получении селективных катализаторов - комплексных соединений фуротропонов с переходными металлами (т. н. металлокомплексный катализ) (El Borai M., Guillard R., Fournari P., Dussausoy U., Protas J. // Bull. Soc. Chim. Fr, 1977, р. 75) для гидрирования, изомеризации, полимеризации, карбонелирования олефинов и ацетиленов, окисления олефинов, алкилароматических углеводородов и др., могут быть использованы как синтоны для производства различных новых соединений фуро[с;b] тропилиевого ряда, также потенциально обладающих ценными физиологическими и физико-химическими свойствами и способу их получения.

Близкими по структуре для солей 2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c;b] тропилия (1) являются производные 2-тиониазуленов (IV - VI, X = S) [3] и производные 2-азониазуленов (IV-VI, X = N-C6H5) [4].

Однако данные соединения являются представителями другого класса анелированных гетероциклов, а именно не фурана, а пиррола и тиофена, а также не могут быть использованы в качестве простых, удобных и доступных синтонов для одностадийных либо однореакторных синтезов различных потенциально биологически активных соединений ряда фуро[c;b]тропилия.

Способ получения 2-тиониазуленов (тиенотропонов) (IV-VI, X=S) заключается во взаимодействии диальдегидов (VIII) с кетонами (IX) в присутствии этилата натрия с образованием тиенотропона (IV), восстановлении алюмогидридом лития соединений (IV) с образованием карбинолов (V) и обработке эфирных растворов (V) хлорной кислотой с образованием с выходом 30-45% соединений (VI).

Способ получения 2-азониазуленов (IV-VI, X = N-C6H5) заключается во взаимодействии N-фенил-2,5-диметилпирроло-3,4-диальдегида (XI) (образуется при длительном нагревании N-фенил-2,5-диметилпиррола (Х) (100oC, 12-15 ч) с диметилформамидом в присутствии POCl3) с кетонами (IX) в присутствии этилата натрия в инертной атмосфере (аргон).

Однако данные способы также не позволяют получать соединения общей формулы (I). Кроме того, известно, что замещенные 2-тиониазулены (VI) вступают в некоторые реакции с нуклеофильными реагентами (Ельцов А.В., Гинесина А. А. // ЖОрХ. 1967. Вып. 3, с. 191), но при этом в большинстве случает реакция проходит неоднозначно, и образуется, как правило, с низким выходом несколько изомерных (XII, XIII) продуктов (Гинесина А.А., Ельцов А.В. // ЖОрХ. Т. IV. Вып. 6, с. 1096 - 1104), что ограничивает препаративность этого метода в синтезе производных 2-тиони(азони)азуленов (IV - VI) и сферу применения этих соединений в качестве синтонов для дальнейших синтезов различных производных данных гетероазуленов.

Наиболее близким по структуре являются производные фуро[4,5-c]тропона общей формулы (XIV) , где R = H, алкил [2].

Способ получения соединений (XIV) заключается в альдольной конденсации метил(метилен)содержащих кетонов (IX) и фурано-3,4-диальдегида (XV) под действием оснований.

Недостатком данного способа получения фуро[4,5-c]тропонов (XIV) является малый выход соединений общей формулы (XIV) (30 - 35%), длительность проведения процесса и ограниченные возможности широты варьирования вводимых в реакцию альдегидов и кетонов и, как следствие этого, ограниченное число соединений этого ряда, синтезируемых данным методом. Кроме этого, данные фуро[4,5-c] тропоны (XIV) являются, по сравнению с 2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c; b]тропилиевыми солями (I), менее реакционноспособными соединениями и не могут быть использованы как синтоны в синтезе различных производных фуро[c; b] тропилия, что значительно снижает применимость соединений общей формулы (XIV).

Техническим результатом (целью) изобретения являются производные нового ряда соединений, а именно ряда фуро[c;b]тропилия - производные 2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c; b] тропилиевых солей (I), являющихся потенциально биологически активными соединениями, синтонами для производства различных производных ряда фуро[c; b]тропилия, потенциально обладающих ценными физиологическими и физико-химическими свойствами, а также способ их получения.

Технический результат (цель) достигается соединениями общей формулы (I) и способом их получения.

Способ получения соединений общей формулы (1) заключается в том, что 3,4-диацетилгександион-2,5 (II) вводят во взаимодействие с алифатическими или ароматическими альдегидами (III) в присутствии смеси хлорной кислоты и уксусной кислоты с последующей обработкой триалкилортоформиатами.

Формирование соединений общей формулы (I) вероятно включает в себя стадию образования протонированной формы 3,4-диацетилгександиона-2,5 ( П#1 ), которая в результате внутримолекулярной гетероциклизации переходит в протонированный 2,5-диметил-3,4-диацетилфуран ( П#2 ), который, конденсируясь с альдегидами (III), образует сопряженную кислоту халкона ( П#3 ), и за счет внутримолекулярного присоединения по Михаэлю (Barker S.A., Piley T. //J. Chem. Soc. Perkin I, 1972, p. 809) образует протонированную форму фуроциклогептанедиона ( П#4/ ). Последний дегидрируется диалкоксикарбокатионом, образующимся из триалкилортоформиата в кислой среде (Дорофеенко Г.Н., Ткаченко В.В. // ЖОрХ. 1972, т. 8. Вып. 10, с. 2188 - 2191) и этерифицируется в тропилиевой части системы до конечного 2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c;b] тропилиевого катиона общей формулы (I), причем реакция проходит одностадийно и в течение 20 - 30 мин.

Соединения общей формулы (I), а также способ их получения обладают изобретательским уровнем, так как являются производными нового ряда соединений фуро[c;b]тропилия, обладают потенциально биологически активными свойствами и являются синтонами для получения производных фуротропона и фуротрополона, в ряду которых известны биологически активные соединения, при этом возможность их получения является не очевидной.

Ранее не была изучена кислотно-катализируемая реакция конденсации 3,4-диацетилгександиона-2,5 (II) и алифатических или ароматических альдегидов (III) с последующим действием триалкилортоформиатов.

Известно, что в зависимости от условий проведения реакции и применяемых реагентов 3,4-диацетилгександион-2,5 (II) образует либо тетраацетилэтилен (XVI), либо 3,4-диацетил-2,5-диметилфуран (XVII), либо 3,4-диацетил-2-бром(хлор)метил-5-метилфуран (XVIII) (Asembri G., De Sio F., Nesi R., Scotton M. // J. Chem. Soc. (C). 1970, p. 1536 - 1540).

Реагенты - A: EtOTl; I2; B: H+; C: N-хлор- (X = Cl) или N-бром- (X = Br) сукцинимид.

Совместное поведение 3,4-диацетилгександиона-2,5 (II) и альдегидов (III) в кислых средах с последующей обработкой триалкилортоформиатами не известно.

Также известно, что при действии на 3,4-диацетилгександион-2,5 (II) гидразингидрата, в зависимости от соотношения реагентов образуются либо 5,7-дигидро-1,4,5,7-тетраметилфуро[3,4-d] пиридазин (XIX), либо пирролопиридазин (XX), либо 1,4,5,8-тетраметилпиридазино[4,5-d] пиридазин (XXI) (Adembri G. , De Sio F., Nesi R., Scotton M. // J. Chem/ Soc/ (C). 1970, p. 1536 - 1540).

Формирование тропилиевого цикла либо гетероазуленовой системы в данных условиях не возможно.

В аналогичных условиях из 3,4-диацетил-2-бром(хлор)метил-5-метилфурана (XVIII) и гидразингидрата (1 моль) этими же авторами получен 5-гидроксиметил 1,4,7-триметилфуро[3,4-d]пиридазин (XXII).


Совместное поведение 3,4-диацетилфуранов (XVII, XVIII) и альдегидов (III) в кислых средах с последующей обработкой триалкилортоформиатами не известно.

Таким образом, ранее не известна и не изучена реакция кислотно-катализируемой конденсации 3,4-диацетилгександиона-2,5 (II) с алифатическими или ароматическими альдегидами с последующим действием триалкилортоформиатами, приводящая к новым, неописанным ранее производным ряда фуро[c;b]тропилия общей формулы (I).

Ниже приведены примеры получения соединения (1a-p), их константы (R, Выходы, Температуры плавления, Элементный анализ, Данные спектроскопии ИК и ПМР) в табл. 1 и 2.

Спектры ИК образцов получены на спектрометре Specord IR-71 в вазелиновом масле. Спектры ПМР записаны на спектрометре Varian VXR-300 (300 МГц) в дейтерохлороформе.

Пример 1. Получение перхлората 2,8-диметил-3,7-диэтокси-5-фенилфуро[c;b] тропилия (Iа)
К 1,98 г (0,01 моль) 3,4-диацетилгександиона-2,5 (II) в 4 мл уксусной кислоты прибавляют при перемешивании 1,06 г (0,01 моль) бензальдегида и 5 мл (0,01 моль) 16%-ного раствора хлорной кислоты в уксусной кислоте (получен добавлением 57%-ной хлорной кислоты в рассчитанное количество уксусного ангидрида, охлаждаемого в ледяной бане), при этом наблюдая самопроизвольное разогревание реакционной смеси. После самопроизвольного охлаждения массы до комнатной температуры (5-10 мин) прибавляют при перемешивании 20 мл триэтилортоформиата и нагревают реакционную смесь до начала кипения. Убирают нагревание и дают самопроизвольно охладиться до 20-25oC, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом (2 раза по 10 мл) и эфиром (2 раза по 10 мл). Очищают перекристаллизацией из уксусной кислоты. Выход: 3,4 г (80,5%), Т. пл. 242-243oC. Данные о элементном анализе, спектроскопии ИК и ПМР приведены в табл. 1 и 2.

Пример 2. Получение перхлората 2,8-диметил-3,7-диметокси-5-(4-метоксифенил)-фуро[с;b]тропилия (1б)
Получают аналогично соединению (Iа) из 1,98 г (0,01 моль) 3,4-диацетилександиона-2,5 (II), 1,36 г (0,01 моль) анисового альдегида, 5 мл (0,01 моль) 16%-ной хлорной кислоты и 20 мл триметилортоформиата. Светло-коричневые иглы (из ледяной уксусной кислоты). Выход: 3,3 г (77,8%), Т.пл. 237-238oC. Данные о элементном анализе, спектроскопии ИК и ПМР приведены в табл. 1 и 2.

Другие соединения общей формулы (Iв-р) получены аналогично соединениям (Iа, б) (примеры 1 и 2). Их константы также приведены в табл. 1 и 2.

Ниже приведены примеры использования перхлоратов 2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c,b]тропилия (I) как синтонов в простых одностадийных синтезах различных неописанных ранее производных фуро[c;b]тропона (XXIII), фуро[c; b]трополона (XXIV) и 3-арил(гетарил)-иминофуро[c;b]тропона (XXV), являющихся потенциально биологически активными соединениями, реакцией соединений общей формулы (I) с нуклеофильными реагентами (пример 3-5).


где R, R1, X имеют вышеприведенные значения;
R2 - арил, гетарил.

Спектры ИК образцов получены на спектрометре Specord IR-71 в вазелиновом масле. Спектры ПМР записаны на спектрометре Varian VXR-300 (300 МГц), для соединений (XXIII, XXIV) - в дейтероацетонитриле, а для соединений (XXV) - в дейтерохлороформе.

Пример 3. 2,8-диметил-5-(4-метоксифенил)-7-метоксифуро[c, b] тропон-3 (XXIIIв)
К 0,01 моль соединения (Iб) в 20 мл ацетона добавляют 0,012 моль ацетата натрия в 20 мл воды. Смесь нагревают при перемешивании на водяной бане до упаривания ацетона. Охлаждают до комнатной температуры, желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Очищают перекристаллизацией из водного (1:5) метанола.

Пример 4. 2,8-диметил-5(4-метоксифенил)-фуро[c,b]трополон-3,7 (XXIVб)
0,01 моль соединений (Iб) либо соединений (1в) в 20 мл 5%-ной хлорной кислоты нагревают до кипения и кипятят 5-10 мин. Охлаждают до комнатной температуры, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Очищают перекристаллизацией из пропанола-2, фуро[c;b]тополоны (XXIV), полученные из соединений (Iб) и (Iв) по физико-химическим характеристикам идентичны, проба смешения депрессии Т.пл. не дает.

Пример 5. Перхлорат 2,8-диметил-5-(4-метоксифенил)-7-этоксифуро[c;b]-3-N-морфолинотропилия (XXVa)
К 0,01 моль перхлората фуро[c;b]тропилия (Iв) в 20 мл хлороформа прибавляют при перемешивании 0,87 г (0,01 моль) морфолина. Смесь кипятят 5 мин и охлаждают. Разбавляют равным объемом эфира, выделившийся продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом и эфиром. Очищают переосаждением из нитрометана эфиром.

Пример 6. Гидроперхлорат 2,8-диметил-5-(4-метоксифенил)-7-этоксифуро[c; b]-3-(4-метилфенил)иминотропона (XXVд)
К 0,01 моль перхлората 2,8-диметил-3,7-диэтокси-5-(4-метоксифенил)фуро[c; b]тропилия (Iв) в 20 мл уксусной кислоты добавляют при перемешивании 0,01 моль пара-толуидина. Смесь кипятят 5 мин и охлаждаю. Разбавляют равным объемом эфира, выделившиеся продукты отфильтровывают, промывают этилацетатом и эфиром. Очищают перекристаллизацией из минимального количества уксусной кислоты.

Контакты, выходы, данные элементного анализа, спектроскопии ИК и ПМР приведены в табл. 3-6. Другие соединения общей формулы (XXIII-XXV), вошедшие в табл. 3-6, получены аналогично соединениям (XXIII-XXV) (примеры 3-5).

Антимикробное действие соединения XXIIIв проводят методом десятикратных серийных разведений в мясо-пептонном агаре (T.Coli, Ps. aeruginosa, St. aurens) и в среде Китт-Тароции (Cl. perfringens). В качестве растворителя используют физраствор. В качестве тест-микроорганизмов используют следующие микроорганизмы: E. coli, Ps. aeruginose, St. aureus, Cl. perfringeni (культуры, выделенные от больных животных, патогенны для лабораторных животных). Минимальная ингибирующая концентрация соединения XXXIIIв для всех микроорганизмов 10 мкг/мл.

Таким образом, получены ранее неописанные соединения ряда 2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c; b] тропилиевых солей общей формулы (Ia-p) с достаточно высокими выходами, которые могут быть использованы как синтоны в органическом синтезе, в частности в синтезе новых потенциально биологически активных соединений фуро[c;b]тропилиевого ряда.

Все описанные соединения (Ia-p) получены одностадийно и с высоким (70-85%) выходом. Соединения (Ia-p), а также их растворы в полярных и неполярных растворителях устойчивы при длительном хранении. Растворы окрашены в интенсивный оранжево-красный цвет.

Таким образом, соединения (I) являются новыми производными в новом ряду солей фуро[c; b]тропилия, получаются из доступных исходных веществ простым, одностадийным, способом. Соединения (I) являются потенциально биологически активными веществами, стабильны и вместе с тем обладают высокой химической активностью в реакциях с различными нуклеофильными реагентами, и могут быть использованы как синтоны в органическом синтезе потенциально биологически активных производных фуро[c; b]тропилия, в частности фуро[c;b]тропона, фуро[c;b]трополона и 3-арил(гетарил)иминофуро[c;b]тропона.


Формула изобретения

1. 2,8-Диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c; b]тропилиевые соли общей формулы

где R атом водорода, стирил, фенил, незамещенный или замещенный на моно- или дигидрокси, моно- или ди-C1 C10-алкокси, метилендиокси, ди-С1 С8-алкиламино, галоген, нитрогруппы;
R1 C1 C8-алкил.

2. Способ получения 2,8-диметил-3,7-диалкокси-5-R-фуро[c; b]тропилиевых солей общей формулы

где R атом водорода, стирил, фенил, незамещенный или замещенный на моно- или дигидрокси, моно- или ди-С1 С10-алкокси, метилендиокси, ди-С1 С8-алкиламино, галоген, нитрогруппы;
R1 C1 C8-алкил,
отличающийся тем, что 3,4-диацетилгександион-2,5 общей формулы

вводят во взаимодействие с алифатическими или ароматическими альдегидами общей формулы
R6 CHO,
где R имеет указанные значения,
в присутствии смеси хлорной кислоты и уксусной кислоты с последующей обработкой триалкилортоформиатами общей формулы
HC(OR1)3,
где R1 имеет указанные значения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к пoлfyчeнию производных 4j5-(l -алкен- -1 -ил) -2,5 о -дигидрокси-З, За (ь, 4,5,6, 6а(1-гексагидТ о-2Н-цик опента (Ь) Фу рана формулы (1) 5 OZ, 0- 1 ,cf где или алкил или

Изобретение относится к «способу получения производных 7-оксопростациклина формулы 1 COOR 1, Bztf Я Ч
Изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам для лечения псориаза и condyloma acuminatum, которые имеют в своем составе подофиллотоксин в комбинации с жидким триглицеридом

Изобретение относится к новым амидинонафтилфуранкарбоксилатным производным и их кислотным аддитивным солям и к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные
Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии и психиатрии, и может быть использовано для лечения алкогольного абстинентного синдрома
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается средств для лечения язвенной болезни
Изобретение относится к медицине, в частности, к способам лечения хронического алкоголизма сенсибилизирующими к алкоголю средствами

Изобретение относится к медицине и может использоваться для улучшения процессов памяти

Изобретение относится к новым бензофуранилимидальным производным, к процессу их получения и к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям

Изобретение относится к медицине и пищевой промышленности, а именно к адаптогенной терапии, и может быть использовано для лечения и профилактики врожденных и приобретенных иммунодефицитных состояний, онкологической патологией, радиационными и другими факторами окружающей среды
Наверх