Способ получения средства, обладающего транквилизирующим и коронароактивным действием

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Препарат Мебикар получают путем взаимодействия N,N'-диметилмочевины и водного раствора глиоксаля в присутствии соляной кислоты с последующей нейтрализацией, обработкой диэтиловым эфиром, отделение водной фазы, добавлением хлороформа, отделением органической фазы, отгонкой хлороформа, репульпацией остатка с диэтиловым эфиром, фильтрацией и сушкой осадка при комнатной температуре. Технический результат заключается в повышении выхода готового продукта. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности.

Известно средство, представляющее собой 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло/3,3,0/октандион-3,7 (МЕБИКАР). Мебикар обладает умеренной транквилизирующей активностью, не оказывает миорелаксантного действия и не нарушает координации движения. Снотворным эффектом не обладает, но усиливает действие снотворных средств и улучшает течение сна при его нарушениях [1]. Мебикар обладает также коронароактивным действием и применяется в качестве средства для лечения кардиалгий и легких форм ишемической болезни сердца [2] .

Мебикар обладает малой токсичностью, большой широтой терапевтического действия, а именно выраженным антиангинальным, холестеринопонижающим и седативным действием. Побочные действия при длительном применении Мебикара отсутствуют.

Известен способ получения Мебикара [3] путем взаимодействия N,N'-диметилмочевины с глиоксалем в растворителе в присутствии соляной кислоты.

К основным недостаткам получения Мебикара по вышеуказанному способу в промышленном масштабе относятся технологические операции выделения продукта и его очистки, в частности: 1. низкий выход готового препарата (47%); 2. большие расходные коэффициенты: а) н-BuOH = 14, б) изо-PrOH = 8,36; в) абс. EtOH = 4,76; 3. большие энергозатраты на стадиях: а) азеотропной отгонки воды из реакционной смеси; б) на 2-х стадиях горячего фильтрования; в) на стадии сушки готовой продукции; г) на стадиях регенерации растворителей; 4. необходимость использования сложного технологического оборудования, в частности подогреваемых друк-фильтров и промышленных центрифуг; 5. экологическая нагрузка на природный ландшафт, обусловленная необходимостью захоронения отработанного угля, а также сливом в канализацию головных и кубовых фракций при регенерации растворителей; 6. большое технологическое время стадий выделения препарата из реакционной смеси и его очистки; 7. необходимость использования абсолютного этилового спирта на стадии перекристаллизации Мебикара; 8. необходимость использования рассола для охлаждения реакционной смеси в аппаратах для кристаллизации после его фильтрации на друк-фильтрах.

Целью изобретения является устранение вышеуказанных недостатков.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения Мебикара путем взаимодействия N, N'-диметилмочевины и водного раствора глиоксаля в присутствии соляной кислоты с последующей нейтрализацией реакционной смеси, фильтрацией и сушкой, непосредственно после нейтрализации реакционную смесь обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют водную фазу, добавляют к водной фазе хлороформ, отделяют органическую фазу, отгоняют хлороформ, остаток репульпируют с диэтиловым эфиром, растворитель отфильтровывают, а осадок сушат при комнатной температуре.

Пример 1. 3,14 г N,N'-диметилмочевины растворяют в 2 мл 40%-ного водного раствора глиоксаля при перемешивании в течение 15 мин, прибавляют 0,4 мл конц. HCl до pH 2,0 по универсальному индикатору. Реакционную смесь нагревают на водяной бане до 901oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры холодной водопроводной водой, нейтрализуют 1 М раствором NaOH до pH 7,0, переносят в детальную воронку и экстрагируют примеси 15 мл диэтилового эфира. Органический слой направляют на регенерацию диэтилового эфира, а к водной фазе прибавляют 30 мл хлороформа, экстрагируют продукт хлороформом, отделяют органический слой и упаривают хлороформ досуха. Получено технического продукта 3,025 г (88,5% от теор., считая на N,N'-диметилмочевины), т.пл. 225-226oC. Технический продукт репульпируют с 10 мл диэтилового эфира в течение 10 мин, растворитель отфильтровывают, осадок сушат при комнатной температуре. Получено 2,73 г (80% от теор.) препарата фармакопейной чистоты, т.пл. 227-228oC.

Пример 2. 3,14 кг N,N'-диметилмочевины растворяют в трубчатом реакторе при перемешивнии в 2 л 35-40%-ного водного раствора глиоксаля, подкисляют 0,4 л конц. HCl до pH 2,0, нагревают реакционную смесь до 903oC термостатированной горячей водой и выдерживают при этой температуре 1 ч. при перемешивании. Реакционную смесь сливают через нижний слив в реактор, охлаждаемый холодной водопроводной водой и имеющий наружную рубашку и внутренний змеевик. После охлаждения реакционной смеси при перемешивании до комнатной температуры ее нейтрализуют 1 М раствором NaOH до pH 7,0. Затем реакционную смесь сливают в реактор, имеющий нижний слив, обратный холодильник и мешалку, обрабатывают ее 15 л диэтилового эфира в течение 30 мин при перемешивании. Разделяют фазы. Органический слой направляют на регенерацию растворителя, а водный слой сливают в аналогичный реактор и прибавляют к нему 30 л хлороформа. Смесь перемешивают в течение 30 мин и разделяют фазы. Хлороформный слой направляют на отгонку растворителя досуха с последующей его регенерацией. Технический продукт, полученный после отгонки хлороформа в количестве 3,0 кг (85% от теор.), переносят в реактор с нижним сливом, мешалкой и обратным холодильником, приливают 5 л диэтилового эфира и репульпируют при перемешивании в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат направляют на регенерацию растворителя, а препарат сушат при комнатной температуре. Выход Мебикара 2,77 кг (77% от теор.), т.пл. 226-228oC.

Пример 3. Регенерацию диэтилового эфира и хлороформа осуществляют в реакторах с V = 5 л, используя для подогрева горячую воду, полученную в результате охлаждения реакционной смеси. С целью снижения пожарной опасности, сокращения технологического времени и расходных коэффициентов реагентов и растворителей, одновременно используется несколько перегонных установок с объемом куба в 5 л, что дает возможность в течение двухсменной работы использовать один и тот же объем растворителей 7-8 раз.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить средство Мебикар с высоким выходом целевого продукта (77%) по сравнению с 47% в прототипе с сохранением качества, отвечающего требованиям ГФ 11 [4]. Кроме того, упрощается технология производства и уменьшается нагрузка на природный ландшафт.

Список использованной литературы.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, ч. 1, с. 99.

2. "Мебикар", Всесоюзный центр научно-фармацевтической информации, В/О "Союзфармация", выпуск 1, М.: 1990, с. 26-31.

Авторское свидетельство СССР N 491619, кл. C 07 C 127/00, 1972.

4. ГФ 11, выпуск 2, М.: Медицина, 1990, статья "Таблетки", с. 154-160.

Формула изобретения

1. Способ получения средства Мебикар, обладающего транквилизирующим и коронароактивным действием путем взаимодействия N, N'-диметилмочевины и водного раствора глиоксаля в присутствии соляной кислоты с последующей нейтрализацией реакционной смеси, фильтрацией и сушкой, отличающийся тем, что непосредственно после нейтрализации реакционной смеси ее обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют водную фазу, добавляют к водной фазе хлороформ, отделяют органическую фазу, отгоняют хлороформ, остаток репульпируют с диэтиловым эфиром, отфильтровывают растворитель, а осадок сушат при комнатной температуре.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученный порошок прессуют в таблетки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензимидазолона, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазолона общей формулы где R1 и R2 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена, трифторметил, алкил с 1 6 атомами углерода, алкокси с 1 6 атомами углерода, алкилтио с 1 6 атомами углерода, ацил с 1 6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1 6 атомами углерода, гидрокси, нитро-группу или амино-группу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода, ациламино с 1 6 атомами углерода, алкоксикарбониламино с 1 6 атомами углерода, карбамоил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, циано, алкилсульфинил с 1 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, аминосульфонил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1 4 атомами углерода, или аминосульфониламино-группу, незамещенную или N-моно- или дизамещенную алкилом с 1 4 атомами углерода; R3 атом водорода, алкил с 1 6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или алкинил с 2-6 атомами углерода; А группа -CO- или -CONH-, или же А отсутствует; В неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил с 2 6 атомами углерода; m и n независимо друг от друга означают целое число 1 3; R4 фенил, нафтил или бензодиоксан, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей атом галогена, трифторметил, циано, алкокси с 1 3 атомами углерода и алкил с 1 4 атомами углерода, смеси их изомеров или индивидуальным изомерам и их кислотно-аддитивным солям

Изобретение относится к 2-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклическим соединениям, которые имеют следующую структуру: в которых: R1 является водородом, ди/C1-C4/ алкилимино, C1-C12 алкилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, галогеном, окси, C1-C4 циклоалкилом, бензоилокси, фурилом, фенилом, возможно замещенным нитро, одним-тремя галогенами, C1-C4 алкильными группами или C1-C4 алкокси группами, карбокси, C1-C4 алкоксикарбонилом, циано или три/C1-C4/ алкиламмоний галидом; C3-C12 алкенилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, фенилом, галогеном или C1-C4 алкоксикарбонилом; C3-C6 циклоалкилом, может быть замещенным одной-тремя C1-C4 алкильными группами; C3-C16 алкинилом, может быть замещенным одним-тремя галогенами или катионом; R2 является C1-C4 алкилом; R3 является C1-C4 алкилом или C3-C6 циклоалкилом, а когда R2 и R2 взяты вместе с углеродом, к которому они присоединены, они могут представлять C1-C4 циклоалкил, возможно замещенный метилом; B является водородом, COR4 или SO2R5 с той оговоркой, что когда B является COR4 или SO2R5, R1 отличен от водорода или катиона, а R9 отличен от водорода; R4 является C1-C11 алкилом, хлорметилом или фенилом, возможно замещенным галогеном, нитро- или C1-C4 алкилом; R5 является C1-C4 алкилом или фенилом, возможно замещенным C1-C4 алкилом; X, Y и Z каждый независимо является CR6, CR7R8, N или NR9 с той оговоркой, что, по крайней мере, один из X, Y и Z должен быть N или NR9; конфигурация представляет либо простую связь, либо двойную связь с той оговоркой, что когда любой из X, Y или Z является CR7R8 или NR9, тогда === конфигурация, присоединенная к нему, является простой связью, и с еще одной оговоркой, что,по крайней мере, одна из === конфигураций представляет простую связь; R6, R7 и R8 являются независимо водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, может быть замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио группами; R9 является водородом или C1-C4 алкилом, возможно замещенным окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио-группами; Q является водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, возможно замещенным одним-тремя следующими заместителями: галогеном, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио или C2-C4 алкенилом; их оптическим изомерам, когда R2 и R3 не- одинаковы или когда R7 и R8 неодинаковы; их таутомерам и геометрическим изомерам, и их присоединенным солям кислот, за тем исключением, когда R1 является сольобразующим катионом

Изобретение относится к производным полициклического гуанина, которые полезны для лечения сердечно-сосудистых и легочных нарушений, а также к их фармацевтическим композициям и методам для их применения

Изобретение относится к имидазо- аннелированному изо- и гетероциклам, способу их получения и к средствам на их основе

Изобретение относится к новым химическим соединениям гетероциклическим диаминам, конкретно I-N--аминоалкилпроизводным 5-амино-2-(п-аминофенил)бензимидазола (I, II), которые могут быть использованы в качестве мономеров для получения высокопрочных термостойких анионообменных полимерных материалов

Изобретение относится к медицине, а именно, к способу фармакологического лечения острых респираторных вирусных заболеваний и гриппа с помощью индуктора эндогенного интерферона-дибазола

Изобретение относится к способу получения оральных лекарств с энтеросолюбильным покрытием, которые содержат нестабильное в кислой среде соединение, в частности, к оральному лекарству с энтеросолюбильным покрытием, полученному в форме стабильных в кислой среде стандартных доз в виде комплекса включения, полученного реакцией производного бензимидазола - нестабильного в кислой среде соединения - с циклодекстрином в щелочном растворе

Изобретение относится к производным азола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе
Изобретение относится к области биоорганической химии и молекулярной биологии и может быть использовано для получения олиго(поли)нуклеотидов и биологически активных белков, несущих биоотиновую группу

Изобретение относится к новым тетрагидроимидазо [1,4] бензодиазепинам, способу их получения, промежуточным продуктам для их получения и фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к новым производных катехола и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые являются полезными в качестве лекарств -антиоксидантов
Наверх