Ацетатцеллюлозная полупроницаемая мембрана в виде полого волокна, способ изготовления половолоконной полупроницаемой ацетатцеллюлозной мембраны, гемодиализатор и прибор для обработки экстракорпоральной крови

 

Изобретение относится к производству полупроницаемых мембран для очистки водных биологических жидкостей, в частности для очищения экстракорпоральной крови посредством гемодиализа. Мембраны предпочтительно имеют форму полых волокон. Изготавливают их из гидрофильного полимерного материала, предпочтительно ацетата целлюлозы. Мембраны имеют следующие характеристики: коэффициент ультрафильтрации (Kuf) от 15 до 55 мл/ч мм рт.ст. м2, коэффициент массопередачи для мочевины (Kov (мочевина)) не менее 38 х 10-3 см/мин и отношение Kov (мочевина)/Kuf не менее 2,5 х 10-3. Полые волокна таких мембран, пригодных для гемодиализа, имеют диаметр внутреннего канала от 175 до 210 мкм и толщину стенок от 10 до 35 мкм. В соответствии с описанными методами изготовления мембран расплав, содержащий от 32 до 40 мас.% ацетата целлюлозы, от 5 до 10 мас.% глицерина и от 50 до 65 мас.% полиэтиленгликоля, экструдируют, получая полые волокна; волокна охлаждают, подвергают холодной вытяжке, отмывают водой и репластифицируют раствором глицерина. 9 с. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 ил.

Изобретение относится к медицинской технике, более конкретно к ацетатцеллюлозной полупроницаемой мембране в виде полого волокна, к способу ее изготовления и к медицинским приборам, использующим эту мембрану.

Известна ацетатцеллюлозная полупроницаемая мембрана в виде полого волокна, имеющая коэффициент массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)), по меньшей мере, 3810-3 см/мин при отношении коэффициента массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)) к коэффициенту ультрафильтрации (Kuf), равном, по меньшей мере, 2,510-3 (патент США N 4276173).

Из этого же патента известен способ изготовления половолоконной полупроницаемой ацетатцеллюлозной мембраны для очистки водных биологических жидкостей, заключающийся в получении расплавленной массы, содержащей ацетат целлюлозы, глицерин и полиэтиленгликоль, экструдировании ее через фильеру с кольцевым отверстием для получения горячего полого волокна, его охлаждении и контактировании охлажденного полого волокна с водой для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из волокна при 70-85oC.

В этом же патенте раскрыт гемодиализатор с ацетатцеллюлозными полупроницаемыми мембранами, содержащими полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и с возможностью одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна для осуществления диализа первой жидкости.

Кроме того, в этом патенте описан способ изготовления половолоконной полупроницаемой ацетатцеллюлозной мембраны для очистки водных биологических жидкостей, заключающийся в получении расплавленной массы, содержащей ацетат целлюлозы, глицерин и полиэтиленгликоль, экструдировании массы для получения горячего полого волокна, его охлаждении и контактировании охлажденного полого волокна с водой для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из волокна.

Наконец, из патента известен прибор для обработки экстракорпоральной крови, имеющий ацетатцеллюлозные полупроницаемые мембраны, содержащие полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и с возможностью одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна.

Хотя полупроницаемые мембраны, которые используются для очистки водных биологических жидкостей, изготавливаемые согласно данному патенту, имеют характеристики, благоприятные для некоторых применений, они тем не менее характеризуются довольно низким коэффициентом ультрафильтрации (от 2 до 6 мл/чмм рт.ст.м2), что накладывает на них некоторые ограничения.

Поскольку коэффициент ультрафильтрации - это величина, характеризующая способность воды проходить через поры единицы площади мембраны при создании на ней определенного градиента давлений (трансмембранное давление), чем выше коэффициент ультрафильтрации мембраны (т.е. чем выше "поток" через мембрану), тем больше способность воды проходить через поры мембраны.

При современных методах гемодиализа предпочтительно использовать мембраны с как можно более высоким "потоком" через них.

При использовании мембран с низким коэффициентом ультрафильтрации заданная величина ультрафильтрации будет достигаться при высоком значении трансмембранного давления. При высоком трансмембранном давлении существует довольно большая вероятность засорения мембраны, вероятность образования сгустков на мембране при ее использовании и в конечном счете достаточно высокая вероятность гемолиза.

Мембраны с более низким "потоком" не позволяют должным образом терапевту четко смоделировать лечение для конкретного пациента, т.е. не позволяют должным образом изменять скорость ультрафильтрации в процессе лечения.

При использовании мембран с низким "потоком" требуется значительное время, необходимое для гемодиализа.

Наконец, мембраны с низким "потоком" не позволяют облегчать прохождение через мембрану определенных растворенных веществ с низким молекулярным весом при их диализе.

В основе изобретения положена задача создания мембраны, позволяющей за счет более высокого коэффициента ультрафильтрации достигать заданной величины ультрафильтрации при более низком значении трансмембранного давления, снижать вероятность гемодиализа и сокращать необходимое для гемодиализа время, а также задача создания способа изготовления такой мембраны и создания медицинских приборов, использующих эту мембрану.

Данная задача согласно первому аспекту изобретения достигается посредством ацетатцеллюлозной полупроницаемой мембраны в виде полого волокна, имеющей коэффициент массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)), по меньшей мере, 3810-3см/мин при отношении коэффициента массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)) к коэффициенту ультрафильтрации (Kuf), равном, по меньшей мере, 2,510-3, в которой согласно изобретению коэффициент ультрафильтрации мембраны (Kuf) равен от 15 до 55 мл/чмм рт.ст.м2.

Предпочтительно, чтобы величина пропускания мембраны для мальтодекстрина с молекулярным весом от 15000 до 20000 дальтон составляла, по меньшей мере, 0,1.

Целесообразно, чтобы пропускание мальтодекстрина, имеющего молекулярный вес свыше 20000 дальтон, составляло менее 0,1.

Желательно, чтобы величина отношения мембраны для растворенных веществ с молекулярным весом от 10000 до 60000 дальтон больше или была равна 0,1710-3, где (Smw) - коэффициент пропускания мембраны как функция молекулярного веса растворенного вещества.

Возможно, чтобы мембрана была выполнена с возможностью ее использования в гемодиализаторе.

Данная задача согласно другому аспекту изобретения достигается посредством способа изготовления половолоконной полупроницаемой ацетатцеллюлозной мембраны для очистки водных биологических жидкостей, заключающегося в получении расплавленной массы, содержащей ацетат целлюлозы, глицерин и полиэтиленгликоль, экструдировании ее через фильеру с кольцевым отверстием для получения горячего полого волокна, его охлаждении и контактировании охлажденного полого волокна с водой для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из волокна при 70-85oC, в котором согласно изобретению используют расплавленную массу, содержащую от 32 до 40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5-10 мас.% глицерина и 50-63 мас.% полиэтиленгликоля.

Предпочтительно, чтобы после получения горячего полого волокна осуществляли его вытяжку в продольном направлении для увеличения его длины на величину, меньшую или равную 20%.

Целесообразно, чтобы после контактирования охлажденного полого волокна с водой осуществляли репластификацию волокна.

Желательно, чтобы при репластификации волокна осуществляли контактирование волокна с водным раствором глицерина.

Данная задача согласно еще одному аспекту изобретения, достигается посредством гемодиализатора с ацетатцеллюлозными полупроницаемыми мембранами, содержащими полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения жидкости через каналы и с возможностью одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна для осуществления диализа первой жидкости, в котором согласно изобретению половолоконные мембраны являются мембранами по первому аспекту изобретения.

Данная задача согласно следующему аспекту изобретения достигается посредством способа изготовления половолоконной полупроницаемой ацетатцеллюлозной мембраны для очистки водных биологических жидкостей, заключающегося в получении расплавленной массы, содержащей ацетат целлюлозы, глицерин и полиэтиленгликоль, экструдировании массы для получения горячего полого волокна, его охлаждении и контактировании охлажденного полого волокна с водой для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из волокна, в котором согласно изобретению используют расплавленную массу, содержащую от 32 до 40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5-10 мас.% глицерина и 50-63 мас.% полиэтиленгликоля, перед экструдированием нагревают расплавленную массу до температуры выше температуры плавления ацетатцеллюлозы, одновременно перемешивают ее до достижения гомогенности, а контактирование полого волокна с водой осуществляют при температуре меньшей, чем температура плавления ацетатцеллюлозы с поддержанием этой температуры, достаточной для вымывания глицерина полиэтиленгликоля из волокна.

Предпочтительно, чтобы расплавленную массу нагревали до температуры от 165 до 180oC.

Целесообразно, чтобы использовали полиэтиленгликоль, имеющий молекулярный вес от 150 до 600 дальтон.

Желательно, чтобы после контактирования полого волокна с водой осуществляли контактирование волокон с водным раствором, содержащим от 30 до 40 мас. % глицерина для достижения репластификации волокон, после чего удаляли воду из волокон для достижения концентрации глицерина в волокнах от 45 до 50 мас. % и для достижения концентрации воды в волокнах от 15 до 18 мас.% при нахождении волокон в равновесии с атмосферой.

Возможно, чтобы воду удаляли из волокон путем высушивания волокон на воздухе при температуре от 70 до 80oC.

Полезно, чтобы при охлаждении полого волокна осуществляли его продольную вытяжку, после чего полое волокно имело бы диаметр внутреннего канала от 175 до 210 мкм и толщину стенок от 10 до 35 мкм.

Данная задача согласно следующему аспекту изобретения достигается посредством прибора для обработки экстракорпоральной крови, имеющего ацетатцеллюлозные полупроницаемые мембраны, содержащие полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и с возможностью одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна, в котором согласно изобретению половолоконные мембраны являются мембранами по первому аспекту изобретения.

Данная задача согласно шестому аспекту изобретения достигается посредством ацетатцеллюлозной полупроницаемой мембраны в виде полого волокна, имеющей коэффициент массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)), по меньшей мере, 3810-3 см/мин при отношении коэффициента массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)) к коэффициенту ультрафильтрации (Kuf), равном, по меньшей мере, 2,510-3, в которой согласно изобретению коэффициент ультрафильтрации (Kuf) мембраны равен от 15 до 55 мл/чмм рт.ст.м2, причем мембрана изготовлена посредством экструдирования жидкой смеси, содержащей по существу 32-40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5-10 мас.% смешивающегося с водой нерастворителя ацетатцеллюлозы и 50-63 мас.% смешивающегося с водой растворителя ацетатцеллюлозы для получения половолоконной мембраны, и посредством контактирования полученной мембраны с водой при температуре меньшей, чем температура плавления ацетатцеллюлозы для вымывания растворителя и нерастворителя из мембраны.

Данная задача согласно следующему аспекту изобретения достигается посредством прибора для обработки экстракорпоральной крови, имеющего ацетатцеллюлозные полупроницаемые мембраны, содержащие полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и с возможностью одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна, в котором согласно изобретению половолоконные мембраны являются мембранами по шестому аспекту изобретения.

Данная задача согласно восьмому аспекту изобретения достигается посредством ацетатцеллюлозной полупроницаемой мембраны в виде полого волокна, имеющей коэффициент массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)), по меньшей мере, 3810-3 см/ мин при отношении коэффициента массопередачи по мочевине (Kov(мочевина)) к коэффициенту ультрафильтрации (Kuf), равном, по меньшей мере, 2,510-3, в которой согласно изобретению коэффициент ультрафильтрации (Kuf) мембраны равен от 15 до 55 мл/чмм рт.ст.м2, причем мембрана изготовлена посредством экструдирования жидкой смеси, содержащей 32-40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5-10 мас.% глицерина и 50-63 мас.% полиэтиленгликоля для получения половолоконной мембраны, посредством контактирования полученной мембраны с водой при температуре меньшей, чем температура плавления ацетатцеллюлозы для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из мембраны, посредством репластификации мембраны с использованием водного раствора глицерина и посредством удаления воды из мембраны для достижения концентрации глицерина в ней от 30 до 40 мас.% при нахождении мембраны в равновесии с атмосферой.

Данная задача согласно еще одному аспекту изобретения достигается посредством прибора для обработки экстракорпоральной крови, имеющего ацетатцеллюлозные полупроницаемые мембраны, содержащие полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и с возможностью одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна, в котором согласно изобретению половолоконные мембраны являются мембранами по восьмому аспекту изобретения.

Обсуждение отличительных черт и преимуществ изобретения дается в следующем ниже подробном описании, которое поясняется сопровождающими его чертежами.

На фиг.1 показан профиль пропускания и задерживания мальтодекстрина для известной низкопроизводительной ацетатцеллюлозной мембраны, как описано в примере 4; на фиг.2 - профили пропускания (селективности) мальтодекстрина для двух известных ранее мембран для гемодиализа, как описано в примере 4; на фиг.3 - сравнительный график профилей пропускания мальтодектрина для известной мембраны Polyflux 130 и мембраны согласно изобретению, как описано в примере 4; на фиг. 4 - данные по пропусканию для известной мембраны Polyflux 130, а также соответствующие статистические величины задержания для известной мембраны, как описано в примере 4; на фиг. 5 показаны статистические кривые величин пропускания и задерживания (для мальтодекстрина) для известной мембраны F 80, как описано в примере 4.

В изобретении предложены полупроводниковые мембраны из полого волокна, имеющие новое соотношение гидравлической проницаемости (т.е. проницаемости по воде ) и диффузионной проницаемости (т.е. проницаемости по растворенному веществу). Что касается диффузионной проницаемости, мембраны, изготовленные согласно изобретению, проницаемы для растворенных веществ, обычно присутствующих в водных биологических жидкостях (таких как кровь), имеющих молекулярные веса до 30000 дальтон и выше. Таким образом, эти мембраны обеспечивают оптимальные рабочие характеристики при их использовании в процессах разделения или для очистки крови.

Изобретение также охватывает способы изготовления ацетатцеллюлозных волокон, имеющих вышеуказанные характеристики.

Волокна согласно изобретению предпочтительно содержат термопластичный гидрофильный полимерный материал, наиболее предпочтительно - ацетат целлюлозы. Чтобы использовать гидрофильный полимерный материал для обработки биологических жидкостей, он предпочтительно должен быть устойчивым к тромбообразованию и нетоксичным. Было выяснено, что целлюлозные полимеры особенно хорошо приспособлены для такого применения.

Для того, чтобы получить мембраны с требуемыми характеристиками по гидравлической и диффузионной проницаемости, гидрофильный полимерный материал превращают в жидкость (т.е. расплавляют) и смешивают его со смешивающимся с водой растворителем для гидрофильных полимерных материалов и со смешивающимся с водой нерастворителем для гидрофильного полимерного материала. Конечно, растворитель и нерастворитель должны быть жидкостями при температуре плавления гидрофильного полимерного материала. Кроме того, растворитель и нерастворитель предпочтительно должны быть нетоксичными и устойчивыми к образованию тромбов. Полученную смесь перемешивают до достижения гомогенности и "формуют из расплава" (т.е. экструдируют в расплавленном состоянии) через кольцевую фильеру.

Как обсуждается ниже, смесь может быть экструдирована дважды, первый раз через фильеру, применяемую для получения сплошных волокон, и второй раз через кольцевую фильеру, чтобы получить полые волокна. Двойное экструдирование позволяет улучшить контроль за составом и характеристиками полях волокон.

После экструзии полученные полые волокна быстро охлаждают, чтобы произошло затвердевание составляющих их материалов, и удаляют растворитель и нерастворитель путем вымывания горячей водой.

В расплаве молекулы растворителя и нерастворителя гомогенно распределены между молекулами гидрофильного полимерного материала. Во время экструзии и последующего охлаждения молекулы гидрофильного полимерного материала подвергаются частичному термодинамическому упорядочению относительно растворителя и нерастворителя (этот процесс называется "термически индуцированное разделение фаз", сокращенно ТИРФ). В результате молекулы гидрофильного полимерного материала во время формования ассоциируются друг с другом, образуя перепутанную сетку, которая после удаления растворителя и нерастворителя путем вымывания водой содержит в себе протяженную и плотную сеть извилистых пустот, имеющую чрезвычайно малый средний размер пор. Эти пустоты пронизывают стенки полых волокон и обеспечивают проникновение воды и растворенных веществ через стенки. Молекулы растворителя и нерастворителя, которые вначале заполняли эти пустоты, удаляются на стадии вымывания водой, потому что они смешиваются с водой и не связаны ковалентными связями с молекулами гидрофильного полимерного материала.

Например, имея в виде, что этим примером не ограничивается изобретение, ацетатцеллюлозное полое волокно в соответствии с изобретением получают из композиции, представляющей собой смесь трех компонентов. Первый компонент - это полимерный ацетат целлюлозы, который является структурной основной мембраны. Второй компонент - глицерин, нерастворитель для целлюлозы при комнатной температуре. Третий компонент - полиэтиленгликоль, являющийся растворителем для целлюлозы при комнатной температуре. Предпочтительная смесь для изготовления ацетатцеллюлозных мембран содержит обычно от 32 до 40 мас.% ацетата целлюлозы, от 5 до 10 мас.% глицерина и остальное - полиэтиленгликоль, имеющий молекулярный вес примерно от 150 до 600 дальтон.

Процесс изготовления ацетатцеллюлозных мембран согласно изобретению в типичном случае включает стадию приготовления смеси, в ходе которой три компоненты смешивают до получения гомогенной смеси при температуре, необходимой для расплавления ацетата целлюлозы (от 165 до 180oC). Полученный "первый расплав" затем экструдируют через фильеру, и образуются сплошные нити. Нити охлаждают и гранулируют обычными методами. Состав гранул практически такой же, как у композиции первого расплава. Эта методика также обычно применяется для получения первого расплава других гидрофильных полимерных материалов согласно изобретению и для экструзии полученного первого расплава.

Изготовление половолоконных мембран из гранул осуществляется сперва путем нагревания гранул, достаточного для образования второго расплава, который затем экструдируется через фильеру с кольцевым отверстием. Образующиеся полые волокна сразу охлаждают воздухом и подвергают вымыванию в водяной ванне при температуре от 80 до 95oC.

Температура второго расплава при его экструзии через фильеру с кольцевым отверстием является ключевым параметром, определяющим гидравлическую проницаемость полученной мембраны. Например, что касается ацетата целлюлозы, повышение температуры формования на 1oC вызывает соответствующее уменьшение гидравлической проницаемости полого волокна примерно на 2 мл/минмм рт.ст. м2. Таким образом, величину гидравлической проницаемости полых волокон можно "сделать по заказу", просто путем регулирования температуры формования.

Также важно поддерживать постоянство условий охлаждения полых волокон после их выхода из фильеры с кольцевым отверстием, чтобы обеспечить постоянство характеристик волокна по всей длине волокна, выходящего из фильеры. Эти условия включают (но не ограничиваются этим) температуру воздуха, используемого для охлаждения волокна, скорость движения воздуха, поступающего на волокно, которое выходит из фильеры, продольное растягивающее усилие, приложенное к волокну после того, как оно выходит из фильеры, скорость охлаждения волокна относительно продольной скорости волокна, выходящего из фильеры, и влажность воздуха, используемого для охлаждения волокна. Продольное растягивающее усилие должно быть достаточным, чтобы величина продольного растяжения волокна составляла не более 20%.

В водяной ванне глицерин и полиэтиленгликоль, содержащиеся в полых волокнах, вымываются из полимерного компонента. После вымывания полые волокна принимают во влажном состоянии на бобины. Влажные волокна имеют превосходную гидравлическую и диффузионную проницаемость и дают степень очистки от растворенных веществ среднего и высокого молекулярного веса, и в то же время обеспечивают такую скорость ультрафильтрации, которая позволяет использовать их в гемодиализаторах и т.п.

В "порах" влажных волокон молекулы воды в основном замещают молекулы растворителя и нерастворителя, которые вымываются водой. Таким образом, молекулы воды в значительной степени обеспечивают структурную целостность волокон, которые в противном случае коллапсировали бы и в результате потеряли бы свою высокую гидравлическую и диффузионную проницаемость.

Однако непрактично сохранять волокна в таком влажном состоянии в течение длительных периодов времени или использовать "влажные" волокна в таких аппаратах, как гемодиализаторы, применяя существующие методы. Поэтому необходимо в конечном итоге заменить значительную часть воды стабилизирующим веществом, которое не испаряется при обычных условиях, но не мешает последующим стадиям, необходимым для доведения волокон до практического применения. Такая операция по замещению воды другим веществом называется "репластификацией".

Например, ацетатцеллюлозные волокна предпочтительно распластифицируют, используя раствор глицерина в воде. Влажные волокна снимают с бобин и погружают при 25oC в водный раствор глицерина с концентрацией глицерина примерно от 30 до 40 мас.%. Затем волокна сушат воздухом, нагретым до 70-80oC. После высушивания ацетатцеллюлозные волокна остаются стабильными в течение длительных периодов времени, потому что "пластификатор" (глицерин и небольшое количество воды) находится в равновесии с атмосферой при обычной температуре и влажности. При равновесии концентрация глицерина в ацетатцеллюлозной мембране составляет около 45-50 мас.%, и содержание воды - около 15-18 мас.%.

Полые волокна из ацетата целлюлозы согласно изобретению могут быть собраны в гемодиализаторы с полыми волокнами при помощи известных способов. Было показано, что такие волокна в гемодиализаторах имеют следующие характеристики: Внутренний диаметр волокна - от 175 до 210 мкм Толщина стенки волокна - от 10 до 35 мкм Коэффициент ультрафильтрации (Kuf) - от 15 до 55 мл/чмм рт.ст.м2 Коэффициент массопередач для мочевины (Kov(мочевина)) - около 3810-3см/мин или выше Отношение [Kov(мочевина)]/Kuf по меньшей мере 2,510-3 Пример 1. Этот пример представляет собой исследование влияния концентрации ацетата целлюлозы и температуры вымывания в горячей водной ванне на величины диффузионной (Kov) и гидравлической (Kuf) проницаемости половолоконных мембран, изготовленных согласно изобретению. Результаты показаны в табл.1 Пример 2. Этот пример иллюстрирует влияние температуры ванны для вымывания на диффузионную проницаемость (Kov) и гидравлическую проницаемость (Kuf) полых волокон из ацетата целлюлозы, имеющих предпочтительное содержание ацетата целлюлозы 34,5 мас.%. Результаты показаны в табл.2.

Пример 3. Этот пример иллюстрирует влияние температуры смешения и температуры формования из расплава полых волокон на величины диффузионной и гидравлической проницаемости полых волокон, содержащих 34,5 мас.% ацетата целлюлозы после пропускания их через ванну вымывания при 85oC. Результаты показаны в табл.3.

Пример 4. Этот пример представляет собой исследование пропускания (селективности) половолоконных мембран, изготовленных согласно изобретению, в сравнении с известными половолоконными мембранами. Статистику пропускания частиц разных размеров определяли, используя растворы мальтодекстрина (см. Feldhoff et al., Влияние протеинов плазмы на спектры пропускания частиц на гемофильтрах. Artif. Organs. 8: 186-192 (1984).

Полые волокна из ацетата целлюлозы, изготовленные согласно изобретению, были собраны в пучки и вставлены в гемодиализаторы с полыми волокнами стандартными методами.

Во внутренние каналы полых волокон (т.е. на сторону "крови" полупроницаемой мембраны в форме полого волокна) поступала либо плазма человеческой крови, содержащая мальтодекстрин, либо солевой раствор для промывки. Мальтодекстрин, использованный в этом исследовании, имел непрерывное распределение по молекулярным весам от 350 дальтон (мальтоза) до более чем 120000 дальтон. На сторону "диализата" подавался обычный диализат при 37oC, который используется в гемодиализе.

Три литра плазмы человеческой крови, выделанных из цельной крови, нагревали до 60oC в течение 30 мин для разрушения декстриназы. Все криопреципитаты и скоагулированные протеины, образовавшиеся при нагревании плазмы, удаляли путем центрифугирования плазмы при 10000 g в течение 30 мин. Затем добавляли мальтодекстрин до концентрации 6 мас.%.

Температура раствора плазма-мальтодекстрин поддерживалась на уровне 37oC при легком перемешивании с использованием водной ванны.

Для промывки солевым раствором внутренних каналов волокон приготовляли 1 л изотонического солевого раствора и аналогичным образом выдерживали его при температуре 37oC.

Подача плазмы или изотонического солевого раствора через внутренние каналы волокна и подача диализата осуществлялись с помощью обычных перистальтических насосов, причем длина трубок, ведущих от соответствующих резервуаров до диализатора и обратно, составляла менее 1 м в каждом направлении. Насос для плазмы был отрегулирован на подачу плазмы или солевого раствора к входному отверстию для артериальной крови в диализаторе со скоростью 200 мл/мин при слабом противодавлении в отверстии для венозной крови. Насос для диализатора был подсоединен к отверстию для диализата в диализаторе, причем отверстие для выхода диализата было закрыто. Насос для диализата работал при скорости подачи 30 мл/мин.

Датчики давления были присоединены при помощи трубок и тройников к отверстию для артериальной крови, к отверстию для венозной крови и к входному отверстию для диализата. Все приборы для измерения давления были расположены на одном гидростатическом уровне, чтобы избежать перепадов давления.

Перед тем, как соединить диализаторы, как описано выше, их промывали "через мембрану" одним литром изотонического солевого раствора при гидростатическом давлении 1 м, чтобы вымыть глицерин и другие растворенные вещества из полых волокон. После соединения, описанного выше, диализаторы были промыты 0,5 л изотонического солевого раствора, подаваемого из резервуара с температурой 37oC. После пропускания через волокна 0,5 л солевого раствора сбрасывали в слив. Затем диализаторы промывали в течение 1200 с 0,5 л изотонического солевого раствора, оставшегося в резервуаре с температурой 37oC, причем солевой раствор возвращали в резервуар после пропускания через волокна. Затем диализаторы дренировали любым солевым раствором на стороне диализатора, чтобы предотвратить избыточное разбавление раствора плазмы и мальтодекстрина.

После этого начинали пропускать раствор плазмы и мальтодекстрина через волокна, сливая в дренаж любую жидкость, появляющуюся в отверстии для венозной крови, до тех пор, пока в этом отверстии не появлялся раствор плазмы. Затем во время непрерывного пропускания раствора плазмы через волокна этот раствор рециркулировал через резервуар с температурой 37oC. Такая рециркуляция продолжалась 60 мин. Образцы плазмы и фильтрата, прошедшего через волокна, отбирали через 20 и 60 мин и анализировали методом жидкостной хроматографии при высоком давлении, чтобы определить концентрации присутствующих в них молекул мальтодекстрина различного молекулярного веса.

Выборочные результаты этих экспериментов показаны на фиг.1-5.

На фиг. 1 приведен профиль пропускания и задержания мальтодекстрина на диализаторе CDAK 4000, оснащенном известной из уровня техники низкопроизводительной мембраной на основе ацетата целлюлозы, производства фирмы "Althin CD Medical inc. ", Майами Лэйкс, Флорида. На фиг.1 точки квадратной формы соответствуют способности мембраны задерживать (т.е. препятствовать проходить через мембрану) молекулы мальтодекстрина, имеющие определенные молекулярные веса. Точки, имеющие форму ромба, показывают способность мембраны пропускать (т.е. давать возможность проходить через мембрану) молекулы мальтодекстрина.

Как известно из предшествующего уровня техники, рабочие характеристики мембран для гемодиализа обычно описываются в терминах скорости ультрафильтрации через эти мембраны (мл/минмм рт.ст. м2) и их способности к пропусканию. Соответствующая статистическая кривая пропускания определяется путем измерения концентрации растворенного вещества (в данном случае мальтодекстрина) в жидкости на стороне "крови" и на стороне "диализата". Точки на кривой пропускания, приведенной на фиг. 1, определяются по формуле Cl/(Cb + Cd), где Cd - концентрация растворенного вещества на стороне диализата и Cb - концентрация растворенного вещества на стороне крови. Кривая задерживания растворенного вещества, приведенная на фиг. 1, определяется соотношением Cb/(Cb + Cd).

На фиг. 2 показаны профили пропускания мальтодекстрина для двух мембран для гемодиализа, известных из уровня техники. По оси ординат ("коэффициент пропускания") отложены величины пропускания для молекул растворенного вещества, описанные выше. На фиг.2 приведены данные для мембраны Polyflux 130 - гидрофильной высокопроизводительной мембраны на основе полиамида производства фирмы "Gambro", Лунд. Швеция и мембраны F80 - полисульфоновой мембраны, изготовленной фирмой "Fresenius".

На фиг.3 сравниваются профили пропускания мальтодекстрина для известной мембраны Polyflux 130 и мембраны Altrex B, изготовленной согласно изобретению.

На фиг. 4 для известной мембраны Polyflux 130 показаны данные по пропусканию растворенного вещества, показанные на фиг.2 и 3. На фиг. 4 также показана соответствующая кривая величин задерживания для мембраны Polyflux 130.

На фиг. 5 показаны кривые пропускания и задерживания растворенного вещества для известной мембраны F80 (для мальтодекстрина).

Пример 5. Этот пример представляет собой исследование очистки in vivo с помощью ацетатцеллюлозной мембраны, изготовленной согласно изобретению. Данные по очистке, показанные в табл.4, были получены при помощи известных методов с использованием гемодиализатора с полыми волокнами.

1. Ацетатцеллюлозная полупроницаемая мембрана в виде полого волокна, имеющая коэффициент Kov (мочевина) массопередачи по мочевине по меньшей мере 38 10-3 см/мин при отношении этого коэффициента массопередачи по мочевине к коэффициенту Kuf ультрафильтрации по меньшей мере 2,5 10-3, отличающаяся тем, что коэффициент Kuf ультрафильтрации мембраны равен 15 - 55 мл/ч мм рт.ст. м2.

2. Мембрана по п.1, отличающаяся тем, что величина пропускания мембраны для мальтодекстрина с мол. м. 15000 - 20000 дальтон составляет по меньшей мере 0,1.

3. Мембрана по п.2, отличающаяся тем, что пропускание мальтодекстрина, имеющего мол.м. свыше 20000 дальтон, составляет менее 0,1.

4. Мембрана по п.1, отличающаяся тем, что величина отношения

мембраны для растворенных веществ с мол.м. 10000 - 60000 дальтон больше или равна 0,17 10-3, где Smv - коэффициент пропускания мембраны как функция мол.м. растворенного вещества.

5. Мембрана по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена с возможностью ее использования в гемодиализаторе.

6. Способ изготовления половолоконной полупроницаемой ацетатцеллюлозной мембраны для очистки водных биологических жидкостей, заключающийся в получении расплавленной массы, содержащей ацетат целлюлозы, глицерин и полиэтиленгликоль, экструдировании ее через фильтру с кольцевым отверстием для получения горячего полого волокна, его охлаждении и контактировании охлажденного полого волокна с водой для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из волокна при 70 - 85oС, отличающийся тем, что используют расплавленную массу, содержащую 32 - 40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5 - 10 мас.% глицерина и 50 - 63 мас.% полиэтиленгликоля.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что после получения горячего полого волокна осуществляют его вытяжку в продольном направлении для увеличения его длины на величину, меньшую или равную 20%.

8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что после контактирования охлажденного полого волокна с водой осуществляют репластификацию волокна.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что при репластификации волокна осуществляют контактирование волокна с водным раствором глицерина.

10. Гемодиализатор с ацетатцеллюлозными полупроницаемыми мембранами, содержащими полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность, и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна для осуществления диализа первой жидкости, отличающийся тем, что половолоконные мембраны являются мембранами по п.1.

11. Способ изготовления половолоконной полупроницаемой ацетатцеллюлозной мембраны для очистки водных биологических жидкостей, заключающийся в получении расплавленной массы, содержащей ацетат целлюлозы, глицерин и полиэтиленгликоль, экструдировании массы для получения горячего полого волокна, его охлаждении и контактировании охлажденного полого волокна с водой для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из волокна, отличающийся тем, что используют расплавленную массу, содержащую 32 - 40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5 - 10 мас. % глицерина и 50 - 63 мас.% полиэтиленгликоля, перед экструдированием нагревают расплавленную массу до температуры выше температуры плавления ацетатцеллюлозы, одновременно перемешивают ее до достижения гомогенности, а контактирование полого волокна с водой осуществляют при температуре меньшей, чем температура плавления ацетатцеллюлозы, с поддержанием этой температуры достаточной для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из волокна.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что расплавленную массу нагревают до 165 - 180oС.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что используют полиэтиленгликоль, имеющий мол.м. 150 - 600 дальтон.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что после контактирования полого волокна с водой осуществляют контактирование волокон с водным раствором, содержащим 30 - 40 мас.% глицерина, для достижения репластификации волокон, после чего удаляют воду из волокон для достижения концентрации глицерина в волокнах 45 - 50 мас.% и для достижения концентрации воды в волокнах 15 - 18 мас.% при нахождении волокон в равновесии с атмосферой.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что воду удаляют из волокон путем высушивания волокон на воздухе при температуре 70 - 80oС.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что при охлаждении полого волокна осуществляют его продольную вытяжку, после чего полое волокно имеет диаметр внутреннего канала 175 - 210 мкм и толщину стенок 10 - 35 мкм.

17. Прибор для обработки экстракорпоральной крови, имеющий ацетатцеллюлозные полупроницаемые мембраны, содержащие полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность, и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна, отличающийся тем, что половолоконные мембраны являются мембранами по п.1.

18. Ацетатцеллюлозная полупроницаемая мембрана в виде полого волокна, имеющая коэффициент Kov (мочевина) массопередачи по мочевине по меньшей мере 38 10-3 см/мин при отношении коэффициента Kov (мочевина) массопередачи по мочевине к коэффициенту Kuf ультрафильтрации по меньшей мере 2,5 10-3, отличающаяся тем, что коэффициент Kuf ультрафильтрации мембраны равен 15 - 55 мл/ч мм рт.ст. м2, причем мембрана изготовлена посредством экструдирования жидкой смеси, содержащей по существу 32 - 40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5 - 10 мас.% смешивающегося с водой нерастворителя ацетатцеллюлозы и 50 - 63 мас. % смешивающегося с водой растворителя ацетатцеллюлозы, для получения половолоконной мембраны и посредством контактирования полученной мембраны с водой при температуре меньшей, чем температура плавления ацетатцеллюлозы для вымывания растворителя и нерастворителя из мембраны.

19. Прибор для обработки экстракорпоральной крови, имеющий ацетатцеллюлозные полупроницаемые мембраны, содержащие полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна, отличающийся тем, что половолоконные мембраны являются мембранами по п.18.

20. Ацетатцеллюлозная полупроницаемая мембрана в виде полого волокна, имеющая коэффициент Kov (мочевина) массопередачи по мочевине по меньшей мере 38 10-3 см/мин при отношении коэффициента Kov (мочевина) массопередачи по мочевине к коэффициенту Kuf ультрафильтрации по меньшей мере 2,5 10-3, отличающаяся тем, что коэффициент Kuf ультрафильтрации мембраны равен 15 - 55 мл/ч мм рт.ст. м2, причем мембрана изготовлена посредством экструдирования жидкой смеси, содержащей, по существу, 32 - 40 мас.% ацетатцеллюлозы, 5 - 10 мас. % глицерина и 50 - 63 мас.% полиэтиленгликоля, для получения половолоконной мембраны посредством контактирования полученной мембраны с водой при температуре меньшей, чем температура плавления ацетатцеллюлозы, для вымывания глицерина и полиэтиленгликоля из мембраны посредством репластификации мембраны с использованием водного раствора глицерина и удаления воды из мембраны для достижения концентрации глицерина в ней 30 - 40 мас.% при нахождении мембраны в равновесии с атмосферой.

21. Прибор для обработки экстракорпоральной крови, имеющий ацетатцеллюлозные полупроницаемые мембраны, содержащие полые волокна, каждое из которых имеет внутренний канал и внешнюю поверхность, и помещено в оболочку, выполненную с возможностью прохождения первой жидкости через каналы и одновременного прохождения второй жидкости через оболочку и ее контактирования с внешней поверхностью каждого волокна, отличающийся тем, что половолоконные мембраны являются мембранами по п.20.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, а именно к способам обработки полупроницаемых мембран на основе ацетатцеллюлозы с целью увеличения их селективности

Изобретение относится к получению полупроницаемых мембран на основе эфиров целлюлозы, работающих в области нанофильтрации при низких давлениях

Изобретение относится к химической технологии, в частности к производству полимерных мембран для разделения жидких смесей

Изобретение относится к очистке жидких и газообразных сред, а именно к способам и устройствам для производства фильтрующих элементов, и предназначено для тонкой и средней механической очистки растворов гальванопроизводства, печатных плат, сточных вод, дизельного топлива и масел

Изобретение относится к способам изготовления бумажных шторок патронных фильтров и позволяет достигнуть повышения качества шторок и сокращения производственных площадей

Изобретение относится к способу получений композиционных мембран

Изобретение относится к изготовлению бумажных шторок патронных фильтров и позволяет повысить качество шторок и уменьшить габариты установки

Изобретение относится к целлюлозно-бумажной промьшшенности и позволяет повысить эффективность очистки при одновременном обеспечении высокой пропускной способности

Изобретение относится к медицинской технике, в частности к устройствам для внепочечного очищения крови

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ изготовления субстрата, в котором соединение, обладающее активностью против свертывания крови, выбранное из группы, состоящей из гепарина, тромбомодулина, 4-метоксибензолсульфонил-Asn (PEG2000-Ome)-Pro-4-амидинобензиламидо, ATIII и гирудина, и гидрофильное соединение, выбранное из группы, состоящей из PVA, PVP, PEG, PPG, материала, состоящего из полиэфира и полисилоксана, полиэтиленамина, полиаллиламина, поливиниламина, поливинилацетата, полиакриловой кислоты и полиакриламида, а также сополимера или привитого полимера из мономера указанных полимеров и другого мономера, приводят в контакт с субстратом, который содержит раствор органического растворителя, в котором содержание влаги составляет 25 об.% или более и 90 об.% или менее, и содержится по меньшей мере одна вторичная или третичная гидроксильная группа; затем облучают соединение, обладающее активностью против свертывания крови, и гидрофильное соединение, приведенные в контакт с субстратом, с использованием излучения, выбранного из группы, состоящей из -лучей, -лучей, рентгеновских лучей, пучка электронов и пучка нейтронов, и отмывают непрореагировавшие компоненты при помощи неионогенного поверхностно-активного агента

 

Наверх