Производные n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)- карбоксамида и фармацевтическая композиция

 

Производные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамида и фармацевтическая композиция. Изобретение относится к новым производным N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамида, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, а именно активностью по стимулированию желудочно-кишечной перистальтики. Предложена также фармацевтическая композиция на их основе. Соединения по изобретению являются малотоксичными. 2 с.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к области новых химических веществ, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, и касается производных N-(3-гидроски-4-пиперидиннил)-(дигидробензофуран, дигидро-2H-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, обладающих активностью по стимулированию желудочно-кишечной перистальтики, и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Известны производные (3-гидрокси-4-пиперидинио)-бензамида, обладающие стимулирующей активностью желудочно-кишечной перистальтики (EP-A-0076530 и соответствующий патент СССР N 1593569, а также EP-A-0299566 и соответствующий патент СССР по заявке N 4356073/04).

Производные Т-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензолфуран, дигидро-2H-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида по изобретению превосходят указанные известные соединения по фармацевтической активности указанного вида.

Соединения по изобретению имеют формулу: где A - радикал формулы (a-1), -CH₂-CH₂-, формулы (a-2), -CH₂-CH₂-CH₂- или формулы (a-3), -CH₂-CH₂-O, причем один или два атома водорода в радикале (a-1) могут быть замещены C₁-C₆ - алкильными радикалом, R¹ - галоид, R² - аминогруппа, R³ - водород или C₁-C₄-алкил.

L - C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-алкенил или формулы (b-1) - Alk -R⁵, формулы (b-2), - Alk -X-R⁶, формулы (b-3), -Alk -Y-C(=0)-R⁸ или формулы (b-4), Alk -Y-C(=0)-NR¹⁰R¹¹, где каждый Alk - C₁-C₆-алкандиил; R⁵ - водород, циано, C₃-C₆-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом или Het; R⁶ - водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, галоидфенил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкилкарбонилом, 3-циано-2-пиридинил, 2-метил-5-пиридил, 4-гидрокси-2-пиримидинил, 2-метил-3-пиразинил или 3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолинил; X - кислород или NH; R⁸ - водород, C₁-C₆-алкил, 2,4,6-триметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,6-дихлорфенил или C₁-C₆-алкокси; Y - NR⁹ или простая связь, где R⁹ - водород, C₁-C₄-алкил или фенил; R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо - C₁-C₆-алкила или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пирролидинильное кольцо; Het - систем простого циклического эфира, выбранная в группе, состоящей из или
где R¹² - водород или C₁-C₄-алкил;
или Het - гетероциклическая система, выбранная в группе, состоящей из пиридинила или бензимидазолила, замещенного C₁-C₆-алкилом, или Het является моноциклической амидной системой, выбранной в группе, состоящей из:

или

где
R¹⁴ - водород или C₁ - C₆-алкил,
R¹⁵ - галоид, C₁-C₆-алкил или фенил,
G¹ - -CH₂-CH₂-, CH=CH- или -C(=0)=CH₂-
или Het - бициклическая амидной система, выбранная в группе, состоящей из

где R¹⁶ - C₁-C₆-алкил или фенилметил;
R¹⁷ - C₁-C₆-алкил;
R¹⁸ - водород или галоид;
G³ - -S-(CH₂)₂- или -S-CH=CH-;
G⁴ - -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- или -N=CH-N=CH-.

В объем изобретения входят также соли и стереоизомеры указанных соединений.

Указанные соединения получают путем N-алкилирования пиперидина формулы

где R¹, R², R³ и A имеют значения, указанные в формуле (I), промежуточный продукт формулы L-W (III), где L имеет значения, указанные в формуле (I), а W - галоид или сульфонилоксигруппа, или альдегид формулы L'= 0 (VI),
L' = 0 - соединение формулы L-H, у которого два соседних атома водорода в C₁-C₆-алкандииле или C₃-C₆-циклоалкандииле заменены =0; или алкен формулы NC-CH=CH₂ (XV), в реакционно инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, иодидной соли или восстанавливающего агента; и необязательно при желании восстанавливают соединение формулы

где R¹, R², R³, A и Alk определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии катализатора и в атмосфере водорода, в результате получают соединение формулы

и затем вводят указанное соединение формулы (1-d) в реакцию с реагентом формулы R-W, где R - R⁶, -C(=0)-R⁸ или -C(=0)R¹⁰R¹¹ и W - галоид или метилтиогруппа, необязательно в реакционно инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, при этом получают соединение формулы:

где R¹, R², R³, R⁹, Alk и A определены в формуле (I); или при желании проводят деацетализацию соединения формулы:

где R¹, R², R³, R⁸, Alk и A определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы:

или при желании превращают соединение формулы:

где R¹, R², R³, R⁶, Alk и A определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы:

и при желании превращают соединение формулы (I) в его терапевтически активную нетоксичную соль присоединения при обработке кислотой; или, наоборот, превращать кислую соль в свободное основание при обработке щелочью, и/или получают стереохимически изомерную форму. В используемых определениях "галоид" является общим для фтора, хлора, брома и иода; "алкил C₁-C₆" определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1 - 6 атомов углерода, такие, например, как метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и аналогичные; "циклоалкил C₃-C₆" является родовым определением для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; "циклоалканон C₅-C₆" является родовым для циклопентанона и циклогексанона; "алкенил C₃-C₆" определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие 3 - 6 углеводородных атомов, такие, как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и аналогичные; и, когда алкенил C₃-C₆ замещен у гетероатома, тогда атом углерода указанного алкенила C₃-C₆, связанный с указанным гетероатомом, является предпочтительно насыщенным; "алкандиил C₁-C₆" определяет двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1 - 6 атомов углерода, такие, как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.

Имеется в виду, что соли, упомянутые выше, включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I).

Последние могут получаться с помощью обработки формы основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например галоидводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и аналогичные, серная кислоты, азотная кислота, фосфорная кислота и аналогичные; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипролпановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z) -2-бутандионовая, (E)-2-бутандионовая, 2-гидроксибутандионовая, 2,3-дигидроксибутандионовая, 2-гидрокси-1, 2, 3-пропантрикабоновая, метансульфоновая, этаносульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и аналогичные кислоты.

Наоборот, форма соли может с помощью обработки щелочью превращаться в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут также превращаться в их терапевтически активные нетоксичные формы солей с металлами или амином с помощью обработки соответствующими органическими или неорганическими основаниями.

Термин "аддитивная соль" также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.

Соединения формулы (I) имеют по крайней мере два асимметричных атома углерода в своей структуре, а именно атомы, расположенные в 3- и 4-положении пиперидинового ядра. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) подпадают под объем изобретения.

Кроме того, соединения изобретения могут образовывать цис/трансизомеры, более конкретно заместители в указанных 3- и 4-положениях пиперидинового ядра могут иметь или транс- или цис-конфигурацию; такие цис/трансизомеры также подпадают под объем изобретения.

Реакция N-алкилирования соединения (II) соединением (III) удобным образом проводится в реакционно инертном растворителе, таком, как, например, вода, ароматический углерод, например бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и аналогичные, алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и аналогичные, галоидированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и аналогичные, сложный эфир, например этилацетат, γ -бутиролактон и аналогичные, кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и аналогичные; простой эфир, например 1,4-диоксан-1,1'-оксибис-этан, тетрагидрофуран и аналогичные, в полярном апротонном растворителе, например, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфортриамиде, 1,3-диметил-3, 4, 5, 6-тетрагидро-2-(IH)-пиримидиноне, 1,3-диметил-2-имидазолидиноне, 1, 1, 3, 3-тетраметилмочевине, нитробензоле, 1-метил-2-пирролидиноне и аналогичных или в смеси таких растворителей.

Для улавливания кислоты которая выделяется в ходе реакции, может использоваться добавление соответствующего основания, такого, как, например, карбонат, бикарбонат, карбоксилат, амид, окись, гидроокись или алкоголят щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, бикарбонат натрия карбонат калия, окись кальция, ацетат натрия, амид натрия, гидроокись натрия, метилат натрия и аналогичные или органического основания, такого, как, например, амин, например, N,N-диметил-4-пиридинамин, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 1,4-диазабицикло-(2,2,2)октан, 4-этилморфолин и аналогичные.

В некоторых случаях может быть подходящим добавление иодидной соли, предпочтительно иодида щелочного металла, или кроун эфира, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадексана и аналогичных.

Перемешивание и несколько повышенные температуры могут усиливать скорость реакции. Дополнительно может быть благоприятным проведение указанного N-алкилирования в инертной атмосфере, такой, как, например, свободный от кислотрода аргон или азотный газ.

Альтернативно указанное N-алкилирование может осуществляться при применении известных в данной области техники условий реакций с катализом фазового переноса.

Такие условия включают перемешивание реагентов с подходящим основанием и необязательно в инертной атмосфере, как описано выше, в присутствии подходящего катализатора фазового переноса, такого, как, например, галогенид, гидроокись, кислый сульфат триалкилфенилметиламмония, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраарилфосфония и аналогичные катализаторы.

Для усиления скорости реакции могут быть подходящими несколько повышенные температуры.

На данном и следующих этапах получения реакционные продукты могут выделяться из реакционной смеси и, если необходимо, дополнительно очищаться в соответствии с методиками, обычно известными в технике, такими, как, например, экстракция, перегонка, кристаллизация, тритурирование или хроматография.

Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга с использованием известных в технике приемов превращения функциональных групп. Некоторые примеры таких процедур будут приведены ниже.

Соединения формулы (I), содержащие гидрокси-функцию, могут О-алкилироваться в соответствии с известными в технике приемами О-алкилирования, например с помощью перемешивания с соответствующим алкилирующим агентом, если необходимо, в присутствии гидрида натрия.

Соединения формулы (I), содержащие защитное диоксолановое кольцо, могут деацетализироваться, давая соответствующие оксосоединения. Такая деацетализация может проводиться в соответствии с процедурами, широко известными в данной области техники, например с помощью реакции исходных веществ в водно-кислотной среде.

Соединения формулы (I), содержащие циано-заместитель, могут превращаться в соответствующие амины с помощью перемешивания и, если необходимо, нагревания исходных циано-соединений в среде, содержащей водород, в присутствии соответствующего катализатора, такого, как, например, платина на угле, никель Ренея и аналогичные катализаторы, и необязательно в присутствии основания, такого, как, например, амин, например, N,N-диэтилэтанамин и аналогичные, или гидроокись, например гидроокись натрия и аналогичные.

Подходящими растворителями являются, например, алканолы, например метанол, этанол и аналогичные; простые эфиры, например тетрагидрофуран и аналогичные, или смесь таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и промежуточных соединений формулы (II) могут быть получены с использованием известных в технике приемов.

Диастереоизомеры могут разделяться с помощью физических методов разделения, таких, как, селективная кристаллизация и приемы хроматографии, например распределение в противотоке, и энантиомеры могут отделяться друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами и их оптически активированными производными.

Цис- и трансдиастереомерные рацематы могут далее расщепляться на их оптические изомеры, цис (+), цис (-), транс (+) и транс (-) с применением методик, известных специалистам в данной области.

Чистые стереохимически изомерные формы могут также получаться из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция происходит стереоспецифическим образом.

Соединения формулы (I), содержащие алкеновый фрагмент, могут присутствовать в "E" или "Z" форме, причем, указанные E- и Z- обозначения имеют значения, описанные в J.Org. Chem., 2849-2868 (1970).

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и возможные стереоизомерные формы обладают благоприятными свойствами стимулирования желудочно-кишечной перистальтики. В частности, эти соединения обнаруживают значительное действие по усилению перистальтики на ободочную (толстую) кишку.

О последнем свойстве свидетельствуют результаты, полученные в описанном ниже испытании по "сокращениям, вызванным восхождение ободочной кишки".

Стимулирующее действие соединений формулы (I) на перистальтику (двигательную активность) желудочно-кишечной системы может дополнительно подтверждаться, например, различными испытаниями, описанными в The Journal Pharmacology and Experimental Thevapeutics, 234, 775 - 783 (1985) и в Drug Development Research, 8. 243 - 250 (1986).

Испытание "опустошение из желудка жидкой пищи у крыс", описанное в последней статье, и испытание "опустошение из желудка бескалорийной пищи у собак после назначения лидамидина" дополнительно подтвердили, что характерные представители ряда соединений также значительно ускоряют опустошение желудка.

В дополнение к сказанному, соединения формулы (I) их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и возможные стереоизомерные формы имеют особенный рецептор - связывающий профиль.

Некоторые группы соединений изобретения, особенно соединения, в которых радикал A не замещен алкилом C₁-C₆, имеют плохую 5HT₃ антагонистическую активность, индуцированную высокими дозами серотонина на подвздошной кишке морской свинки.

Большинство соединений изобретения не показывают какого-либо явного заметного сходства рецептор связывания с серотонэргическим 5HT₁ и серотонэргическим 5HT₂ рецепторами и не имеют почти или вообще никакой допаминэргической антагонистической активности.

Ввиду полезных свойств усиления желудочно-кишечной перистальтики на основе указанных соединений могут быть приготовлены разнообразные формы для приема.

Для приготовления фармацевтических композиций изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме основания для кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента тщательно смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предполагаемого к назначению. Эти фармацевтические композиции желательно представлены в форме единичных доз, предпочтительно для назначения орально, ректально или с помощью парентеральных инъекций.

Например, при получении композиций в виде оральных дозировок могут применяться любые из обычных фармацевтических сред, такие, как, например, вода, гликоли, масла, спирты и аналогичные, в случае оральных жидких препаратов, такие, как суспензии, сиропы, элексиры и растворы, или твердые носители, такие, как крахмалы, сахара, каолин, смазочные агенты, дезинтегрирующие агенты и аналогичные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.

Вследствие простоты их приема таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятные формы оральных дозированных единиц, и в этом случае, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители.

Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя могут включаться другие ингредиенты, например, для того, чтобы способствовать растворимости. Могут приготавливаться например инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы.

Могут также приготавливаться инъецируемые суспензии; в этом случае могут применяться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и аналогичные.

В композициях, подходящих для назначения через кожу, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с небольшими количествами подходящих добавок любой природы, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу.

Указанные добавки могут облегчить применение к коже и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут назначаться различными путями, например, трансдермальным путем, локально, в виде мази.

Кислотно-аддитивные соли соединений (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими формами основания являются, очевидно более подходящими для приготовления водных композиций.

Особенно благоприятно изготавливать упомянутые фармацевтические композиции в форме дозированных единиц для легкости их назначения и равномерности доз. Форма дозированных единиц относится к физически дискретным единицам, подходящим в виде единичных доз, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение нужного терапевтического эффекта, в сочетании в требуемым фармацевтическим носителем.

Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки в виде ядра или с нанесенным покрытием), капсулы, пилюли, порошки, вафли, инъецируемые растворы или суспензии, количества, составляющие полную чайную ложку, столовую ложку, и аналогичные и сегрегированные множественные сочетания их.

Ввиду их способности стимулировать перистальтику желудочно-кишечной системы, и в частности их способности усиливать двигательную активность толстой кишки, описываемые соединения полезны для приведения в норму или для улучшения опорожнения желудка и кишечника у субъектов, страдающих расстроенной перистальтикой, например пониженной перистальтикой желудка и/или тонких и/или толстых кишок.

Ввиду полезности соединений изобретения их предлагают для лечения теплокровных животных, страдающих расстройствами двигательной активности желудочно-кишечной системы, такими, как, например, гастропарез, диспепсия, сопровождающаяся метеоризмом, безъязвенная диспепсия, псевдонепроходимость и особенно нарушенное прохождение содержимого через толстую кишку.

При этом предусматривается общее назначение эффективного для стимуляции двигательной активности желудочно-кишечного тракта количества соединения формулы (I), N-окиси, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его возможной стереоизомерной формы теплокровным животным. Некоторые конкретные соединения изобретения также обладают терапевтической ценностью при лечении двигательной активности верхнего пищеварительного тракта и расстройства гастроэзофагеального рефлюкса.

Соединения по изобретению являются малотоксичными. Специалисты в данной области техники могли бы легко определить эффективное количество, стимулирующее двигательную активность, по результатам испытаний, представленным ниже.

В общем считается, что эффективная доза составляет 0,001 - 10 мг/кг веса тела и более предпочтительно 0,01 - 1 мг/кг веса тела.

A. Получение промежуточных продуктов
Пример 1. a) К растворе 8,1 частей 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро- 2,2-диметил-7-бензофуранкарбоновой кислоты в 218 частях трихлорметана и 3,43 частей N, N-диэтилэтанамина по каплям добавлялось 3,63 частей этилхлороформата при поддержании температуры ниже 10^oC.

После перемешивания в течение 1/2 ч при 10^oC все добавлялось к раствору 6,26 частей этил-4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата в 145 частях трихлорметана при 10^oC. Перемешивание продолжалось в течение 1/2 ч при комнатной температуре.

Реакционная смесь промывалась водой, 5% гидроокисью натрия и водой и затем сушилась, фильтровалась и выпаривалась. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 12,3 части (93,2%) этил-цис-4-[(4-амино-5-хлор- 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил)карбониламино] -3-метокси-1- пиперидин-карбоксилата (промежуточный продукт 1).

b) Смесь 12,3 части промежуточного продукта 1, 15, 9 частей гидроокиси калия и 156 частей 2-пропанола перемешивалась в течение 12ч при температуре обратного потока.

Реакционная смесь выпаривалась, и к остатку добавлялась вода. Все выпаривалось снова, и остаток разбавлялся водой. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂(CH₃OH-) NH₃) 90:10). Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 7,24 части (71,0%) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-(3-метокси-4-пиперидинил)- 2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида; т. пл. 179,3^oC (промежуточный продукт 5).

Аналогичным образом были также получены промежуточные продукты, перечисленные в табл. I.

Пример 2. a) Раствор 9,1 части 5-хлор-2,3-дигидро-4-бензо-фуранимина [описан в J. Het. Chem., 17 (6) 1333 (1980)], 9,6 части N-бромсукцинимида и 130,5 части бензола перемешивался в течение 1 ч. при температуре обратного потока. Растворитель выпаривался, и остаток растворялся в 387,4 части трихлорметана.

Раствор промывался водой (2·200 частей). Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; C₆H₁₄/CH₂Cl₂ 50:50).

Элюент желаемой фракции выпаривался с получением 11,8 части (87,9%) 7-бром-5-хлор-2,3-дигидро-4-бензофуранамина (промежуточный продукт 8).

b) К охлаждаемой (-70^oC) и перемешиваемой смеси 15,6 части раствора н. бутиллития в гексане 2,5 молярности и 44,5 части тетрагидрофурана по каплям добавлялся раствор 4 частей промежуточного продукта 8 в 26,7 части тетрагидрофурана в потоке азота.

Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч. при приблизительно -60^oC и вливалась в насыщенную суспензию двуокиси углерода (лед) в 44,5 части тетрагидрофурана. Массе давалась возможность нагреться до комнатной температуры с одновременным перемешиванием и добавлялось 80 частей воды. Водный слой нейтрализовался и сушился в вакууме при 60^oC, с получением 1,1 части (32,2%) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты:
Т.пл. 258,4^oC (промежуточный продукт 9).

Аналогичным образом была получена 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоновая кислота (промежуточный продукт 10).

Пример 3. a) Смесь 40 частей метил-4-(ацетиламино)-5-хлор-2-(2-пропинокси)-бензоата и 172 частей феноксибензола перемешивалась в течение 45 мин при 230^oC.

После охлаждения реакционная смесь вливалась в петролейный эфир. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂CH₂/CH₃OH 97:3). Элюент желаемых фракций выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила, с получением 11,9 части метил 5-(ацетиламино)-6-хлор-2H-1-бензопиран-8-карбоксилата (промежуточный продукт 11).

b) Смесь 31,3 части промежуточного продукта 11, 31 части N,N-диэтилэтанамина и 395 частей метанола гидрировалась при нормальном давлении при комнатной температуре с 4 частями 10% катализатора палладия на угле.

После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток суспендировался в воде, и продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза).

Объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался дважды с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 97,5:2,5).

Элюент желаемых фракций выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился, с получением 19,1 части (69,7%) метил-5-(ацетиламино)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-8-карбоксилата.

Т.пл. 175,1^oC (промежуточный продукт 12).

c) Смесь 19,1 части промежуточного продукта 12, 10, 22 частей N-хлорсукцинимида и 237 частей ацетонитрила перемешивалась в течение одного часа при температуре обратного потока.

После охлаждения реакционная смесь вливалась в 300 частей воды. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 17,8 части (81,5%) метил-5-(ацетиламино)-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-8-карбоксилата.

Т.пл. 184,2^oC (промежуточный продукт 13).

d) Смесь 1,34 части промежуточного продукта 13, 2,62 части гидроокиси калия и 20 частей воды перемешивалась в течение 3 ч. при температуре обратного потока.

После охлаждения реакционная смесь подкислялась до pH 4 концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывался и сушился с получением 0,65 частей (60,7%) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-8-карбоновой кислоты.

Т.пл. 225,9^oC (промежуточный продукт 14).

Пример 4. a) К раствору 104,6 части метил-2-гидроокиси-4-(ацетиламино)бензоата в 470 частях N,N-диметилформамида порциями добавлялось 24 части дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) в атмосфере азота.

После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре к смеси добавлялся раствор 55,2 части 3-хлор-2-метил-1-пропена в 47 частях N,N-диметилформамида. Перемешивание продолжалось в течение 3 дней при 50^oC. Реакционная смесь выпаривалась, и остаток растворялся в дихлорметане.

Данный раствор промывался водой, 10% гидроокисью натрия и водой и затем сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 65,8 части (50%) метил-4-(ацетиламина)-2-//2-метил-2-пропанил/окси/бензоата (промежуточный продукт 15).

b) Смесь 72 частей промежуточного продукта 15 и 226 частей 1-метил-2-пирролидинона перемешивалась в течение 1,5 ч. при температуре обратного потока.

После охлаждения реакционная смесь вливалась в ледяную воду. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана.

Продукт отфильтровывался и сушился с получением 35,4 части (49,8%) метил-4-(ацетиламина-2-гидрокси-3-)2-метил-2-пропенил/бензоата. Маточная жидкость выпаривалась, и остаток последовательно суспендировался в воде и перекристаллизовывался из 2,2'-оксибиспропана с получением дополнительно 17,6 части (24,6%) метил-4-(ацетиламина-2-гидрокси-3-)2-метил-2-пропенил/бензоата.

Общий выход: 53,0 части 74,6% (промежуточный продукт 16).

c) Смесь 126 частей промежуточного продукта 16 и 1220 частей муравьиной кислоты перемешивалась в течение 20 ч. при температуре обратного потока.

После охлаждения реакционная смесь вливалась в смесь лед-вода, и все экстрагировалось дихлорметаном (2 раза).

Объединенные экстракты промывались 10% гидроокисью натрия и водой и затем сушились, фильтровались и выпаривались.

Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 105,5 части (83,3%) метил-4-(ацетиламина)2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуран-карбоксилата (промежуточный продукт 17).

d) Смесь 10,5 части промежуточного продукта 17, 5, 87 частей N-хлорсукцинимида и 158 частей ацетонитрила перемешивалась в течение 1 ч. при температуре обратного потока.

После охлаждения реакционная смесь вливалась в ледяную воду. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 11,9 части (99,9%) метил-4-(ацетиламина)-5-хлор- 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата (промежуточный продукт 18).

e) Смесь 11,9 части промежуточного продукта 18, 22, 4 частей гидроокиси калия и 200 частей воды перемешивалась в течение 3 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь подкислялась до pH 4-5. Осадок отфильтровывался и сушился с получением 8,1 части (83,8%) 4-амина-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоновой кислоты (промежуточный продукт 19).

B. Получение конечных соединений
Пример 5. Смесь 3,9 части промежуточного продукта 2, 2,54 части карбоната натрия, 1 кристаллик йодистого калия и 144 частей 4-метил-2-пентанона перемешивалась в течение 1 ч при температуре обратного потока с использованием водного сепаратора.

После добавления 3,2 части 1-(2-хлорэтил)-3-этил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-она перемешивание продолжалось в течение ночи при температуре обратного потока. Реакционная смесь промывалась водой. Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 96:4).

Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт сушился в вакууме при 70^oC с получением 2,30 части (37,3%) цис-4-амино-5-хлор-N-/1-/2-/3-этил- 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил/этил/-3-метокси-4-пиперидинил/- 2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксамидо.

Т.пл. 173,7^oC (соединение 1).

Пример 6. Смесь 4,2 части монобромгидрата 3-/2-бромэтил/-2- метил-4H-хиназолин-4-она, 3,3 части промежуточного продукта 2, 4,24 части карбоната натрия, 160 частей 4-метил-2-пентанона и нескольких кристалликов йодистого калия перемешивалась в течение 20 ч при температуре обратного потока.

Растворитель выпаривался, и остаток распределялся между трихлорметанолом и водой. Органический слой промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался дважды с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 97: 3; HPLC; силикагель; C₆H₅-CH₃) изо-C₃H₇OH 80: 20). Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 60^oC с получением 3,10 части (60,5%) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/3-метокси-1-/2-/2-метил-4-оксо- 3(4H)-хиназолил/этил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксамида;
Т.пл. 274,9^oC (соединение 30).

Пример 7. Смесь 4,07 части промежуточного продукта 7, 3,82 части карбоната натрия и 200 частей 4-метил-2-пентанона перемешивалась при нагревании с обратным холодильником (с водным сепаратором) в течение 1 ч.

Затем добавлялось 2,7 части 6-хлор-2-/3-хлорпропил/- 2H-пиридазин-3-она, и перемешивание при температуре обратного потока продолжалось в течение ночи. Реакционная смесь выпаривалась, и остаток брался в дихлорметан.

Данный раствор промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃/ 95: 5). Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток отверждался в 2,2'-оксибиопропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 3,9 части (63,7%) цис-5-амино-6-хлор-N-/1-/3-/3-хлор-1,6- дигидро-6-оксо-1-пиридазинил/пропил/-3-метокси-4-пиперидинил/- 3,4-дигидро-2H-бензопиран-8-карбоксамида.

Т.пл. 149,5^oC (соединение 136).

Пример 8. Смесь 3,4 части промежуточного продукта 7, 3,16 части тетрагидро-2-фуранметанолметансульфоната (сложный эфир), 80 частей 4-метил-2-пентанона и 1,58 части карбоната натрия перемешивалась при нагревании с обратным холодильником (с водным сепаратором) в течение 30 ч.

Реакционная смесь выпаривалась, и остаток разбавлялся водой. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались, остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5)
Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 2,44 части (57,6%) цис-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/3-метокси-1-// тетрагидро-2-фуранил/метил/-4-пиперидинил/-2H-1-бензопиран-8-карбоксамида.

Т.пл. 158,1^oC (соединение 76).

Пример 9. Смесь 3,53 части промежуточного продукта 5, 2,1 части 1-/3-хлорпропил/-3-этил-2-имидазолидинола, 94 частей N,N-диметилформамида и 1,58 части карбоната натрия перемешивалась в течение 20 ч при 70^oC.

Реакционная смесь выпаривалась, и остаток разбавлялся водой. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃/ 96:4).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток превращался в соль этандиоата в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 4,18 части (70,0%) этандисата цис-4-амино-5-хлор-N-/1-/ 3-/3-этил-2-оксо-1-имида-золидинил/пропил/-3-метокси-4-пиперидинил/- 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида (1:1).

Т.пл. 208,0^oC (соединение 121).

Пример 10. Смесь 2,6 части 2-йодметил-1,3-диоксолана, 3,3 части промежуточного продукта 2, 2,12 части карбоната натрия и 47 частей N,N-диметилформамида перемешивалась в течение 3 дней при 70^oC.

После охлаждения реакционная смесь выпаривалась. Остаток распределялся между дихлорметаном и водой. Органический слой отделялся, промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды). Продукт отфильтровывался при 0^oC и сушился в вакууме при 40^oC с получением 2,3 части (55,8%) цис-4-амино-5-хлор-N-/1-/1,3- диоксолан-2-ил-метил/-3-метокси-4-пиперидинил/2,3-дигидро-7-бензофу- ранкарбоксамида.

Т.пл. 149,1^oC (соединение 83).

Пример 11. Смесь 2,78 части 1-/3-хлорпропил/-2-метил-1H- бензимидазола, 3,3 частей промежуточного продукта 2, 2,04 части N,N- диэтилэтанамина и 94 частей N,N-диметилформамида перемешивалась в течение 20 ч при 70^oC.

Реакционная смесь выпаривалась, и к остатку добавлялась вода. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды) с получением 2,30 части (44,6%) моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/3-метокси-1-/3-/2-метил-1H-бензимидазол -1-ил/пропил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкаробоксамида.

Т.пл. 151,5^oC (соединение 27).

Пример 12. Смесь 3,3 части промежуточного продукта 2, 4,4 части этил N-/2-оксоэтил/-N-фенилкарбамата, 2 частей раствора тиофена в 4% метаноле гидрировалась при нормальном давлении и при 50^oC с 2 частями 5% катализатора платина на угле.

После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток разбавлялся водой, и продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза).

Объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиопропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 3,08 части (58,6%) полугидрата этил цис-N-[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил)-карбонил]амино]-3- метокси-1-пиперидинил-]-N-фенил-карбамата.

Т.пл. 116,4^oC (соединение 57).

Пример 13. К перемешиваемой смеси 3,4 части промежуточного продукта 7, 2 частей тетрагидрофурана, 2 частей раствора тиофена в 4% метаноле и 119 частей метанола по каплям добавлялась смесь 11 мл раствора ацетальдегида в 10% тетрагидрофуране и 8,9 части тетрагидрофурана в течение гидрирования.

После завершения гидрирования катализатор отфильтровывался, и фильтрат выпаривался. Остаток растворялся в дихлорметане, и этот раствор промывался водой (2 раза), сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток перекристаллизовывался из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывался и сушился с получением 2,66 части (72,3%) цис-5-амино-6-хлор-N-/1-этил-3-метокси-4-пиперидинил/-3,4-дигидро-2H- 1-бензопиран-8-карбоксамида.

Т.пл. 153,8^oC (соединение 81).

Пример 14. Смесь 3 частей 1-гексаналя, 3,7 части промежуточного продукта 3, 1 части раствора тиофена в 4% метанола и 242,5 частей 2-метокси-этанола гидрировалась при нормальном давлении и при 50^oC с 2 частями 5% катализатора платина на угле.

После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂CI₂/ CH₃OH/ NH₃/ 98:2).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт сушился в вакууме при 70^oC с получением 3,2 части (68,5%) цис-4-амино-5-хлор-N-(1-гексил-3-гидрокси-4-пиперидинил)-2,3-дигидро-7- бензофуранкарбоксамида.

Т.пл. 130,4^oC (соединение 8).

Пример 15. Смесь 4,5 части (1,1-диметилэтил//2-оксоэтил/метилкарбамата, 5,5 части промежуточного продукта 2, 1 части раствора тиофена в 4% метаноле, 198 частей метанола и 2 частей ацетата калия гидрировалась при нормальном давлении и при комнатной температуре с 2 частями 10% катализатора палладий на угле.

После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток распределялся между трихлорметаном и водой. Органический слой отделялся, промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался.

Остаток отверждался в 2,2'-оксибиспропане (к которому добавлялось несколько капель воды). Продукт отфильтровывался при 0^oC и сушился в вакууме при 40^oC с получением 6,3 части (76,6%) (1,1-диметилэтил)-цис-[2-[4-[(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил) карбониламино [-3-метокси-1-пиперидинил]этил]метилкарбамата (соединение 41).

Пример 16. К нагреваемому с обратным холодильником раствору 17,4 части промежуточного продукта 2 в 195 частях 2-пропанола добавлялось 4,03 части 2-пропеннитрила. Перемешивание при температуре дефлегмации продолжалось в течение 18 ч.

Реакционная смесь выпаривалась, и остаток кристаллизовался из 2-пропанола. Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 60^oC с получением 14,8 части (73,7%) цис-4-амино- 5-хлор-N-[1-(2-цианоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил]-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксамида.

Т.пл. 190,7^oC (соединение 97).

Пример 17. Раствор 15,7 части цис-4-амино-5-хлор-N-[1-(цианометил)-3-метокси-4-пиперидинил] -2,3-дигидро-7- бензофуранкарбоксамида в 178 частях тетрагидрофурана и 158 частей метанола гидрировался при нормальном давлении и при комнатной температуре с 6 частями никеля Ранея.

После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂CI₂/ CH₃OH/NH₃) 93:7).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды). Продукт отфильтровывался при 0^oC и сушился в вакууме при 40^oC с получением 8,5 части (53,6%) цис-4-амино-N-[1-(2-аминоэтил)-3-метокси-4-пиперидинил] -5-хлор-2,3-дигидро-7- бензофуранкарбоксамида (соединение 35).

Пример 18. К охлаждаемой (ледяная баня) смеси 3,8 части моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/3-метокси-1-/2-/метиламино/ этил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксамида в 104,3 части трихлорметана добавлялось 1,3 части 1-пирролидинкарбонил хлорида.

После перемешивания в течение 15 мин при 0^oC по каплям добавлялось 1,31 части N,N-диэтилэтанамина, с поддержанием температуры до 10^oC. Перемешивание продолжалось в течение 20 ч при комнатной температуре.

Реакционная смесь промывалась водой, сушилась, фильтровалась и выпаривалась. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось немного воды). Продукт отфильтровывался при 0^oC и сушился в вакууме при 40^oC с получением 3,3 части (73,6%) моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-[2-[метил (1-пирролидинилкарбонил)амино]этил]-4-пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамида.

Т. пл. 112,0^oC (соединение 43).

Пример 19. Смесь 1,4 части 2-хлор-3-пиридинкарбонитрила, 3,2 частей цис-4-амино-N-[1-(4-аминобутил)-3-метокси-4-пиперидинил]-5- хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксамида, 65,8 части N, N-диметилформамида и 1,3 части карбоната натрия перемешивалась в течение 20 ч при 70^oC. Растворитель выпаривался, и остаток растворялся в трихлорметане.

Органический слой промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CHCl₃/CH₃OH(NH₃) 98 : 2).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт сушился в вакууме при 60^oC с получением 1,44 части (35,4%) полугидрата цис-4-амино-5-хлор-N-[1- [4-[(3-циано-2-пиридинил)амино] бутил] -3-метокси-4-пиперидинил]- 2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксамида.

Т. пл. 129,7^oC (соединение 6).

Пример 20. Смесь 1,18 части 2-хлор-4(3H)-хиназолинона, 2,40 части соединения 35 и минимального количества N,N-диметилформамида перемешивалась в течение 3 ч при 120^oC.

После охлаждения реакционная смесь распределялась между дихлорметаном и метанолом. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/Ch₃OH 90 : 10).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось немного воды). Продукт отфильтровывался при 0^oC и сушился с получением 0,95 части (37,5%) полуторного гидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N- [1-[2-[(3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолинил)амино]этил]-3-метокси-4- пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамида.

Т. пл. 191,8^oC (соединение 88).

Пример 21. Смесь 4,69 части дигидрохлорида цис-4-амино-N-[1- (2-амино-этил)-3-метокси-4-пиперидинил] -5-хлор-2,3-дигидро-2,2- диметил-7-бензофуранкарбоксамида, 1,54 части 2-хлор-3-метилпиридазина и 1,68 части окиси кальция перемешивалась в течение 20 ч при 120^oC.

После охлаждения реакционная смесь разбавлялась водой и продукт экстрагировался дихлорметаном (3 раза). Объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃/ 95 : 5).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток преобразовывался в соль этандиоата в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 1,38 части (23,1%) моногидрата этандиоата (1 : 1) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/3-метокси-1-/2//3-метил-2- пиразинил/амино/этил-4-пиперидинил/-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксамида.

Т. пл. 117,1^oC (соединение 170).

Пример 22. Смесь 5 частей цис-5-амино-N-[1-(3-аминопропил)-3- метокси-4-пиперидинил]-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-8- карбоксамида, 3,2 части 2-метилтио-4-пиримидинола и 79 частей ацетонитрила перемешивалась в течение 2 дней (конец недели) при температуре дефлегмации.

Реакционная смесь выпаривалась, и остаток распределялся между дихлорметаном и аммиаком (водным). Водный слой отделялся и реэкстрагировался дихлорметаном (2 раза). Объединенные дихлорметановые слои сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃/ 95 : 5).

Элюент двух желаемых фракций выпаривался, и остатки отдельно кристаллизовались из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 70^oC с получением первой фракции из 2,22 части (35,2%) полугидрата цис-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-[1-[3-[(4- гидрокси-2-пиримидинил)амино]пропил]-3-метокси-4-пиперидинил]-2H-1- бензопиран-8-карбоксамида.

Т. пл. 142,6^oC
Второй фракции 1,00 части (15,9%) полугидрата цис-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-[1-[3-[(4-гидрокси-2-пиримидинил) амино] пропил] -3-метокси-4-пиперидинил]-2H-1-бензопиран-8- карбоксамида.

Т. пл. 143,5^oC.

Общий выход: 3,22 части (51,1%) продукта (соединение 128).

Пример 23. Смесь 5,4 части цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3- метокси-1-[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил] -4-пиперидинил]-2,2- диметил-7-бензофуранкарбоксамида и 85 мл водного 1% раствора серной кислоты перемешивалась в течение 2 ч при температуре дефлегмации.

После охлаждения реакционная смесь подщелачивалась аммиаком и экстрагировалась дихлорметаном (2 раза). Объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5).

Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 2,4 части (51,6%) полугидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3- метокси-1-(4-оксопентил)-4-пиперидинил]-2,2-диметил-7-бензофуран- карбоксамида.

Т. пл. 137,7^oC (соединение 112).

Пример 24. Смесь 6,3 части соединения 41, 23,4 части 2-пропанола, насыщенного соляной кислотой, и 198 частей метанола перемешивалась в течение 15 мин при температуре обратного потока.

После охлаждения реакционная смесь выпаривалась. Остаток поглощался водой, и все подщелачивалось аммиаком. Продукт экстрагировался трихлорметаном, и экстракт сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила (к которому добавлялось несколько капель воды).

Продукт отфильтровывался при 0^oC и сушился в вакууме при 40^oC с получением 3,8 части (72,9%) моногидрата цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-метокси-1-[2-(метиламино)этил] - 4-пиперидинил] -7-бензофуранкарбоксамида (соединение 42).

Пример 25. К охлажденному на ледяной бане раствору 2,4 части цис-4-амино-N-[1-[2-аминоэтил] -3-метокси-4-пиперидинил]-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксамида в 74,5 части трихлорметана добавляют 0,86 части N,N-диэтилэтанамина, а затем по каплям прибавляют раствор 0,77 части этилхлорформата в 29,8 части трихлорметана.

После 0,5 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют воду. Отделяют органический слой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель; CH₂Cl₂/Ch₃OH/NH₃/ 98 : 2).

Элюент целевой фракции выпаривают, и кристаллизуют остаток из ацетонитрила (к которому прибавлено несколько капель воды). Продукт фильтруют при 0^oC и сушат в вакууме при 40^oC, получают 0,95 части (32,5%) полугидрата этил-цис-[2-[4[/4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранил/карбониламино]-3-метокси-1-пиперидинил]этил] карбамата (соединение 36).

Т. пл. 145,2^oC.

Соединения, представленные в табл. 2, приготавливались согласно аналогичным способам, которые описаны в любом из примеров 5 - 25.

Пример 26. Соединения, представленные в табл.3, приготавливались согласно аналогичным способам, которые описаны в любом из примеров.

C. Фармакологические примеры
Полезные свойства соединений изобретения - стимулировать желудочно-кишечную перистальтику, и в частности их свойство усиливать сократительную способность толстой кишки, могут быть продемонстрированы с помощью следующего испытания.

Пример 27. Сокращения, вызываемые восхождением толстой (ободочной) кишки.

Эксперимент проводился согласно следующей методике. Сегменты толстой кишки длиной 4,5 см вертикально суспендировались с предварительной нагрузкой 2 г в 100 мл раствора De Jolon (KCl 5,6 ммоль; CaCl₂·2H₂O 0,54 ммоль; NaHCO₃ 5,9 ммоль; NaCl 154,1 ммоль; глюкоза 2,8 ммоль) при температуре 37,5^oC и насыщении газовой смесью 95% O₂ и 5% CO₂. Сокращения измерялись изотонически с помощью контрольной установки датчика смещения HP 7 DCDT-100, ISID.

После периода стабилизации около 20 мин давалось 3,4·10^-6 моль метахолина с интервалом времени в 15 мин. Когда получались воспроизводимые сокращения, в промывочный раствор вводилось испытываемое соединение. Эффект соединения исследовался в течение 10 мин и выражался относительно максимальных концентраций, вызываемых метахолином в количестве 3,4·10^-6 М. Эффект для характерных представителей ряда соединений формулы (I) показан в табл. 4.

Соединения A, B, C, E и F описаны в ЕП-0076530 (соответствует патенту СССР N 1593569). Соединение D описано в ЕП-А-0299566 (соответствует заявке на патент СССР N 4356073/04).

D. Примеры композиций
Пример 28. Капли для орального приема.

500 частей активного ингредиента растворялось в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60 - 80^oC.

После охлаждения до 30 - 40^oC добавлялось 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивалась. Затем добавлялся раствор 1750 частей сахарин-натрия в 2,5 л очищенной воды, и при перемешивании добавлялось 2,5 л ароматизирующего вещества какао и необходимое количество полиэтиленгликоля до объема 50 л, давая раствор оральных капель, содержащий 10 мг/мл активного ингредиента.

Получающийся раствор заполнялся в подходящие контейнеры.

Пример 29. Раствор для орального приема.

9 частей метил 4-гидроксибензоата и 1 часть пропил 4-гидроксибензоата растворялись в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л данного раствора растворялись сначала 10 частей 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты, затем 20 частей активного ингредиента.

Этот раствор объединялся с оставшейся частью первого раствора и добавлялось 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 частей сахарин-натрия растворялось в 0,5 л воды, и добавлялось 2 мл малиновой и 2 мл крыжовниковой эссенции.

Последний раствор объединялся с первым, добавлялась вода в нужном количестве до объема 20 л, давая оральный раствор, содержащий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл).

Получающийся раствор заполнялся в подходящие контейнеры.

Пример 30. Капсулы.

20 частей активного ингредиента, 6 частей лаурилсульфата натрия, 56 частей крахмала, 56 частей лактозы, 0,8 части коллоидной двуокиси кремния и 1,2 части стеарата магния энергично перемешивались вместе. Получающаяся смесь впоследствии заполнялась в 1000 подходящих затвердевших желатиновых капсул, содержащих 20 мг активного ингредиента каждая.

Пример 31. Таблетки, покрытые пленкой.

Получение ядра таблеток. Смесь 100 частей активного ингредиента, 570 частей лактозы и 200 частей крахмала хорошо перемешивалась и после этого увлажнялась раствором 5 частей додецилсульфата натрия и 10 частей поливинилпирролидона (Kollidon-K 90^R) в примерно 200 мл воды.

Смесь влажного порошка просеивалась, сушилась и просеивалась снова. Затем к ней добавлялось 100 частей микрокристаллической целлюлозы (Avicel) и 15 частей гидрированного растительного масла (Stevotex). Все хорошо смешивалось и прессовалось в таблетки, давая 10 000 таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента каждая.

Покрытие. К раствору 10 частей метил-целлюлозы (Methocel 60 HG) в 75 мл денатурированного этанола добавлялся раствор 5 частей этил-целлюлозы (Ethocel 22 eps) в 150 мл дихлорметана. Затем к нему добавлялось 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 частей полиэтиленгликоля расплавлялось и растворялось в 75 мл дихлорметана.

Последний раствор добавлялся к первому, и затем добавлялось 2,5 части октадеканоата магния, 5 частей поливинил - пирролидона и 30 мл концентрированной суспензии (Opospray K-I-2109), и все гомогенизировалось.

Ядра таблеток покрывались полученной смесью в покрывающем устройстве.

Пример 32. Инъецируемый раствор.

1,8 части метил 4-гидроксибензоата и 0,2 части пропил 4-гидроксибензоата растворялись примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций.

После охлаждения до примерно 50^oC при перемешивании добавлялось 4 части молочной кислоты, 0,05 части пропиленгликоля и 4 части активного ингредиента. Раствор охлаждался до комнатной температуры, и в него добавлялась вода для инъекций в необходимом количестве до 1 л, давая раствор, содержащий 4 мг/мл активного ингредиента.

Раствор стерилизовался фильтрацией (U.S.P XVII, стр. 811) и заполнялся в стерильные контейнеры.

Пример 33. Медицинские свечи или суппозитории.

3 части активного ингредиента растворялось в растворе 3 частей 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. 12 частей поверхностно-активного вещества (SPAN) и триглицериды (Witepsol 555) в необходимом до 300 частей количестве расплавлялись вместе.

Последняя смесь хорошо перемешивалась с прежним раствором. Полученная таким образом смесь выливалась в формы при температуре 37 - 38^oC для формирования 100 суппозиториев, содержащих 30 мг/мл активного ингредиента каждый.

Пример 34. Инъецируемый раствор.

60 частей активного ингредиента и 12 частей бензилового спирта хорошо перемешивались, и добавлялось кунжутное масло в количестве, необходимом для доведения смеси до 1 л, давая раствор, содержащий 60 мг/мл активного ингредиента.

Раствор стерилизовался и заполнялся в стерильные контейнеры.

Формула изобретения

1. Производные N-(3-гидрокси-4- пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида общей формулы I

в которой A - радикал формулы (а - 1) -CH₂-CH₂-, формулы (а - 2) -CH₂-CH₂-CH₂- или формулы (а - 3) -CH₂-CH₂-O-, причем один или два атома водорода в радикале (а - 1) могут быть замещены C₁ - C₄-алкильным радикалом,
R¹ - галоид;
R² - аминогруппа;
R³ - водород или C₁ - C₄-алкил;
L - C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-алкенил или радикал формулы (b - 1) -Alk-R⁵, формулы (b - 2) -Alk-X-R⁶, формулы (b - 3) -Alk-Y-C(=O)-R⁸ или формулы (b - 4) -Alk-Y-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, где каждый Alk - C₁ - C₆-алкандиил, R⁵ - водород, циано, C₃-C₆-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный галоидом или Het, R⁶ - водород, C₁ - C₆-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, галоидфенил, необязательно замещенный C₁ - C₄-алкилкарбонилом, 3-циано-2-пиридинил, 2-метил-5-пиридил, 4-гидрокси-2-пиримидинил, 2-метил-3-пиразинил или 3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолинил, X - кислород или NH, R⁸ - водород, C₁ - C₆ - алкил, 2,4,6-триметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,6-дихлорфенил или C₁ - C₆-алкокси, Y - NR⁹ или простая связь, где R⁹ - водород, C₁ - C₄-алкил или фенил, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо - C₁ - C₆-алкил или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пирролидинильное кольцо, Het - система простого циклического эфира, выбранная в группе, состоящей из


или

где R¹² - водород или C₁ - C₄-алкил,
или Het - гетероциклическая система, выбранная в группе, состоящей из пиридинила или бензимидазолила, замещенного C₁ - C₆-алкилом, или Het - моноциклическая амидная система, выбранная в группе, состоящей из

или

где R¹⁴ - водород или C₁ - C₆-алкил;
R¹⁵ - галоид, C₁ - C₆-алкил или фенил;
G¹ - -CH₂-CH₂-, CH=CH- или -C(=O)-CH₂-,
или Het - бициклическая амидная система, выбранная в группе, состоящей из



или

где R¹⁶ - C₁-C₆-алкил или фенилметил;
R¹⁷ - C₁-C₆-алкил;
R¹⁸ - водород или галоид;
G³ - -S-(CH₂)₂ или -S-CH=CH-;
G⁴ - -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- или -N=CH-N=CH-,
его соль или стереохимически изомерная форма.

2. Фармацевтическая композиция, стимулирующая активность желудочно-кишечной перистальтики, включающая активное начало и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)- (дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран, дигидробензодиоксин)-карбоксамида формулы I по п.1 в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13