Имидазолидильный макролид, или его изомеры, или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих иммунодепрессивной активностью. Сущность изобретения: имидазолидильный макролид формулы I где R¹ - группа где G - NR⁶; R² имеет значения, указанные для R¹, H, (C₁ - C₁₀)алкил, R³ - H, OH, R⁴ - H, R⁵ - метил, этил или пропил; R⁶ - H, (C₁ - C₆) алкил, возможно замещенный фенилом, который может быть замещен галогеном; R⁷ и R⁸ независимо выбирают из H, (C₁ - C₇) алкил, R¹⁴O(CH₂)_m, где R¹⁴ - H или (C₁ - C₆) алкил, m = 0, 1, 2, 3; группы фенил - (CH₂)_m-, а фенильная группа может быть замещена заместителями X, Y, Z; А выбирают из группы, включающей: (C₁ - C₁₀) алкил, группу где s = 0 - 6, t = 0 - 6; Q - H, W - атом кислорода; X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей: H, (C₁ - C₁₀) алкил, атом галогена, трифторметил, группу R¹⁶O (CH₂)_m-, где R¹⁶ - H, (C₁ - C₆) алкил, окси- (C₂ - C₃) алкил, -CF₃, а m = 0, 1, 2 или 3, или же два из заместителей X, Y и Z могут связываться друг с другом с образованием пятичленного насыщенного кольца, включающего 2 атома кислорода и 3 атома углерода, n = 2. Предложены также 2 способа получения соединений 1 и фармакомпозиция на их основе. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к имидазолидильным макролидам (веществам с макроциклическим лактоновым кольцом), которые полезны для млекопитающих при лечении аутоиммунных болезней (таких как юношеский сахарный диабет или недавно развившийся сахарный диабет, рассеянный склероз и ревматоидный артрит, болезни печени, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, аллергический энцефаломиелит и гломерулонефрит), иммунодепрессии, лечении инфекционных заболеваний и/или предотвращении отторжений инородных органов при трансплантации (например, трансплантантов, в том числе ксенотрансплантантов, костного мозга, почки, печени, сердца, кожи, тонкой кишки и островковых клеток поджелудочной железы), при местном лечении болезней кожи, связанных с воспалениями или с повышенным разрастанием клеток, и кожных проявлений иммуностимулированных заболеваний (таких как псориаз, диффузный нейродермит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка обыкновенная, пузырчатый пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, эритемы, кожные зозинфильные лейкоцитозы, красная волчанка или очаговая алопеция), островковой алопеции мужчин, старческом облысении, при лечении болезней, связанных с обратимым закупореванием дыхательных путей, в частности астмы, воспалении слизистой оболочки и кровеносных сосудов и инфекций, вызываемых вирусом цитомегалии, при невосприимчивости микроорганизмов к действию лекарственных препаратов, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, хроническом рецидивирующем афтозном стоматите (болезнь Бехчета), конъюктивите, гранулематозной болезни (болезнь Крона), разъедающей язве роговицы (Морена), воспалении сосудистой оболочки глазного яблока, острых внутриглазных воспалений и/или поражениях печени, вызванных ишемией. Далее некоторые из соединений по настоящему изобретению могут проявлять антагонистические свойства и, таким образом, оказаться полезными для изменения иммунодепрессивной активности и/или уменьшении токсичности других иммунодепрессантов.

Изобретение относится к соединениям, имеющим общую структурную формулу I где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q, W и n будут указаны ниже.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим составам, содержащим указанные соединения, и к методу использования указанных соединений и других средств для лечения и предотвращения возникновения определенных недугов, болезней и заболеваний.

В патенте США, Европейской заявке и патенте Японии (US 4894366, опубликованном 16.01.90 г. EPO 0184162 и PBJ 63-17884, заявитель - фирма "Fujisawa") и в публикациях (J. Am. Chem. Soc., 1987, vol. 109, p. 5031 и J. Antibiotics, 1987, vol. 40, p. 1249) описываются 17-аллил-1,14-диокси-12-[2'-(4''-окси-3''- -метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23, 25-диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16 - тетраон (FR - 900506) (FK-506) (L-679934), 17-этил-1,14-диокси-12-[2'-(4''-окси-3''-метоксициклогексил)-1'- -метилвинил]-23,2 5-диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11, 28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- -тетраон (FR - 900520) и аналогичные соединения, которые являются исходными веществами для получения рассматриваемых соединений. Синтез указанного исходного вещества (FR-900506) приведен в J. Am. Chem. Soc. 1989, vol. 11, p. 1157. В Европейской заявке на патент (EPO 0356399, заявитель - фирма "Sandoz") приводятся стереомеры FR-900506 и производные по положению 17. В Европейской и международных заявках (EPO 0323042 и PCT W089/053304, заявитель - фирма "Fisons") приводятся различные производные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений. В Европейской заявке на патент (EPO 0437680, Заявитель - фирма "Sandoz") описываются хлор-, бром-, иод- и азидопроизводные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений. В Европейской заявке на патент 0428365 (Заявитель - фирма "Merk") описываются аминопроизводные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений. В заявке на патент Великобритании (GB 2245891A, заявитель - фирма "Fujisawa") приводятся различные арил(низший алкил) и гетероциклические производные FR-900506, FR-900520 и родственных соединений.

В патентах США (заявитель - фирма "Fujisawa") US 4929611, опубл. 29.05.1990, US 4956352, опубл. 11.09.1990, и US 5110811, опубл. 5.05.1992, описывается использование соединений типа FK-506 для обеспечения устойчивости при трансплантации. В Европейской заявке (EPO 0315978, заявитель - фирма "Sandoz") сообщается об использовании FR - 900506 и родственных соединений при местном лечении болезней кожи, связанных с воспалениями или с повышенным разрастанием клеток, и кожных проявлений иммуностимулированных заболеваний. В Международной заявке (PCT WO 91/04025, заявитель - фирма "Fisons") сообщается об использовании различных производных FR - 900506 при иммунодепрессии. В международной заявке (PCT WO 90/14826, заявитель - фирма "Fisons") описывается применение FR - 900506 и родственных соединений при лечении болезней, связанных с обратимым закупориванием дыхательных путей, в частности астмы. В Европейской заявке (EPO 0423714, заявитель - фирма "Fujisawa") приводится использование FK-506 и его производных в качестве средств для восстановления волос. Различные исследования свидетельствуют об эффективности FK-506 при лечении ряда недомоганий, в том числе ревматоидного артрита (C.Arita et al., Clin. Exp. Immunol., 1990, vol, 82, pp.456-461; N. Inamura et al. , Clin. Immunol. Immunopathol., 1988, vol. 46, pp. 82-90), недавно возникшего сахарного диабета (N.Murase et al., Diabetes, 1990, vol. 39, pp. 1584-86; N.Murase et al., Lancet, 1990, vol. 336, pp. 373-74), воспаления сосудистой оболочки глазного яблока (H.Kawashima, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 1988, vol.29, pp. 1265-71), поражений печени, вызванных ишемией (M. Sakr et al., Life Sci., 1990, vol. 47, pp. 687-91), аллергического энцефаломиелита (K.Degucgi et al., Brain Nerve, 1990, vol. 42, pp. 391-97), гломерулонефрита (J. McCauley et al., Lancet, 1990, vol. 335, p. 674), системной красной волчанки (T.Takabayashi et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 1989, vol. 51, pp. 110-117) невосприимчивости микроорганизмов к действию лекарств (M.Naito et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992. vol. 29, pp. 195-200), воспаления слизистой оболочки и кровеносных сосудов (PCT WO 91/17754), инфекций, вызванных вирусом цитомегалии (GB 2247620A), и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и диффузного тиреотоксического зоба (базедова болезнь) PCT WO 91/19495.

Показано, что многие "аутоиммунные" и хронические воспалительные заболевания, в том числе системная красная волчанка, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет I типа, инсулин - независимый диабет II типа, болезни, связанные с воспалением пищеварительного тракта, билиарный цирроз печени, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, рассеянный склероз и другие заболевания, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пузырчатый пемфигоид, доброкачественный лимфогранулематоз, псориаз, диффузная кератома и офтальмопатия Грейвса, сопровождаются расстройствами систем иммунорегулирования. Несмотря на то, что патогенез, лежащий в основе каждого из этих состояний, может быть различным, все они характеризуются появлением большого количества аутоантител и аутореактивных лимфоцитов. Такая аутореактивность может быть частично вызвана потерей гомеостатического контроля, в условиях которого функционирует здоровая иммунная система.

Аналогично вслед за трансплантацией костного мозга или органа, собственные лимфоциты опознают антигены чужеродного органа и начинаю т производить антитела, которые приводят к отторжению трансплантанта.

Конечным результатом аутоиммунного процесса или процесса отторжения является разрушение тканей, вызываемое воспалительными клетками и выделяемыми ими медиаторами. Антивоспалительные средства, такие как NSAID и кортикостероиды, главным образом, блокируют воздействие или секрецию этих медиаторов, но не изменяют иммунологическую основу болезни. С другой стороны, цитотоксичные средства, такие как циклофосфамид, действуют настолько неспецифично, что блокируют как нормальную, так и аутоиммунную реакцию Пациенты, которых лечили такими неспецифичными иммунодепрессантами, в такой же степени страдают от инфекций, как они страдали от своих аутоиммунных болезней.

Циклоспорин A, который был одобрен в 1983 году Законом США о лекарственных препаратах, является в настоящее время основным лекарством, которое используется для предотвращения отторжения при пересадке органов. Лекарство препятствует иммунной системе организма мобилизовать свой обширный арсенал естественных защитных средств для отторжения чужеродного белка трансплантанта. Хотя циклоспорин A является эффективным средством в борьбе с отторжением при трансплантации, он повреждает паренхиму почки и, как известно, вызывает несколько нежелательных побочных эффектов, в том числе почечные отказы, расстройства функционирования печени и желудочно-кишечный дискомфорт.

Таким образом, сохраняется потребность в разработке более безопасных лекарств, которые обладали бы меньшими побочными воздействиями.

23-членный иммунодепрессант, трициклический макролид такролимус FR - 900506 FK - 506.

(17-Аллил-1,14-диокси-12-[2'-(4"-окси-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокси-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон) и родственные соединения, которые были выделены и охарактеризованы Танакой и Куродой с сотрудниками в компании "Fujisawa Pharmaceutical Co." в Японии (см. J. Am. Chem. Soc., 1987, VoI. 109, p. 5031 и патент США 4894366, опубл. 16.01.1990), обладают, как оказалось, исключительной иммунодепрессивной активностью. В патентах США, заявленных фирмой "Fujisawa" (US 4929611, опубл. 29.05.1990; US 4956352, опубл. 11.09.1990 и US 5110811, опубл. 5.05.1992) описывается использование соединений типа FK - 506 при воздействии на сопротивляемость при трансплантации. В частности, было показано, что соединение FR-900506 является в 100 раз более эффективным средством, чем циклоспорин при подавлении иммунной системы в условиях in vitro (J. Anti biotics, 1987, VoI. 40, p. 1256). Указанные соединения обладают местной активностью при лечении болезней кожи, связанных с воспалениями или с повышенным разрастанием клеток, и кожных проявлений иммуностимулированных заболеваний (EPO 0315978).

Соединение FK - 506 и родственные ему соединения предлагаются далее для лечения болезней, связанных с обратимым закупориванием дыхательных путей, в частности астмы (PCT WO 90/14826), островковой алопеции мужчин или старческом облысении (EPO 0423714), ревматоидного артрита (C. Arita et al., Clin. Exp. Immunol., 1990, Immunopathol., 1988, Vol. 46, pp. 82 - 90), недавно возникшего сахарного диабета (N. Murase et al., Dabetes, 1990, Vol. 39, pp. 1584-86; N. Murase et al., Lancet, 1990, Vol. 336, pp. 373-74), воспаления сосудистой оболочки глазного яблока (H.Kawashima, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1988, Vol. 29, pp. 1265-71), поражений печени, вызванных ишемией (M. Sakr et al., Life Sci., 1990, Vol. 47, pp. 687-91), аллергического энцефаломиелита (K. Deguchi et al., Brain Nerve, 1990, Vol. 42, pp. 391-97), гломерулонефрита (J. McCauley et al., Lancet, 1990, Vol. 335, p. 674), системной красной волчанки (T. Takabayashi et al., Clin. Immunol. Immunopathol. , 1989, Vol. 51. pp, 110-117), невосприимчивости микроорганизмов к действию лекарств (M. Naito et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, Vol. 29, pp. 195-200), воспаление слизистой оболочки и кровеносных сосудов (PCT WO 91/17754), инфекций, вызванных вирусом цитомегалии (GB 2247620A), и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и диффузного тиреотоксического зоба (базедова болезнь) (PCT WO 91/19495).

А. Объем притязаний изобретения
Новое соединение по настоящему изобретению имеет следующую структурную формулу I

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R¹ выбирают из (1) группы

где G
обозначает N - R⁶, O, S, SO или SO₂,
(2) группы

(3) группы

(4) группы

R² независимо выбирают из
(1) значений, указанных для R¹; (2) атома водорода; (3) фенильной группы; (4) замещенной фенильной группы, в которой заместителями являются X, Y и Z; (5) 1 - или 2-нафтильной группы; (6) замещенной 1 - или 2-нафтильной группы, в которой заместителями являются X, Y или Z; (7) бифенильной группы; (8) замещенной бифенильной группы, в которой заместителями являются X, Y или Z; (9) (C₁ - C₁₀)алкильной группы; (10) замещенной (С₁-С₁₀)алкильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей:
(а) гидроксильную группу;
(б) оксогруппу;
(в) (С₁-С₆)алкоксигруппу;
(г) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу;
(д) замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z,
(е) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу,
(ж) -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из:
(I) атома водорода или
(II) (C₁-C₆)алкильной группы, незамещенной или имеющей один или большее количество заместителей, выбранных из:
(a') фенильной группы, которая может содержать заместители X, Y или Z,
(b') гидроксильной группы,
(c') (C₁ -C₆ алкокси-группы,
(d') карбоксильной группы,
(e') карбонилокси (C_I-C₆) алкильной группы,
(f') (С₃-С₇)циклоалкильной группы и
(g') группы -OR,
(III) или где R⁹ и R¹⁰ и атом азота, к которому они присоединяются, могут образовывать незамещенный или замещенный 3-7 - членный гетероцикл, который может включать один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из 0, S(0)_p, NR¹⁹, где R¹⁹ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, незамещенной или замещенной фенильной группой, а p равно 0, 1 или 2, такой как морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа, пиперидинильная группа или пиперазинильная группа,
(3) -NR⁹ CO-(C₁-C₆)алкильную -R₁₀ группу где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее,
(и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее,
(л) -CHO,
(м) фенильную группу,
(н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z,
(о) 1-или 2-нафтильную группу,
(п) замещенную 1- или 2-нафтильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z,
(р) бифенильную группу,
(c) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z,
(т) группу -OR¹¹ и
(е) -S(O)_p - (C₁-C₆) алкильную группу;
(11) (С₃ - С₁₀) алкенильной группы;
(12) замещенной (С₃ - С₁₀) алкенильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей:
(а) гидроксильную группу,
(б) оксо-группу,
(в) (С₁-С₆) алкоксигруппу,
(г) фенил (С₁-С₃) алкоксигруппу,
(д) замещенную фенил (C₁ - C₃) алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z,
(е) -OCO-(C₁ -C₆) алкильную группу,
(ж) -NR⁹R¹⁰, где значения R¹⁰ и R⁹ указаны ранее,
(з) NR⁹CO-(C₁-C₆) алкильную группу, где значение R⁹ указано ранее,
(и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее,
(л) -CHO,
(м) фенильную группу,
(н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z,
(о) 1- или 2-нафтильную группу,
(п) замещенную 1- или 2-нафтильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z ,
(р) бифенильную группу,
(с) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z,
(т) группу -OR¹¹ и
(у) -S(O)_p - (C₁ - C₆) алкильную группу;
(13) (С₃-С₁₀) алкинильной группы;
(14) замещенной (C₃-C₁₀)алкильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей:
(а) гидроксильную группу,
(б) оксо-группу,
(в) (С₁ - С₆)алкоксигруппу,
(г) фенил(С₁ - С₃)алкоксигруппу,
(д) замещенную фенил(C₁ - C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z,
(е) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу,
(ж) группу -NR⁹R¹⁰, где значения R¹⁰ и R⁹ указаны ранее,
(з) -NR⁹CO-(C₁- C₆)алкильную группу, где значение R⁹ указано ранее,
(и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее,
(л) -CHO,
(м) фенильную группу,
(н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z,
(о) 1- или 2-нафтильную группу,
(п) замещенную 1- или 2-нафтильную группы, в которой заместителями являются X, Y или Z,
(р) бифенильную группу,
(с) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z,
(т) группу -OR¹¹ и
(15) группой -R¹¹;
R³ является атомом водорода, оксигруппой, -OR¹¹ группой или (C₁-C₆)алкокси-группой;
R⁴ является атомом водорода или же группы R₃ и R⁴ вместе образуют двойную связь;
R⁵ является метильной группой, этильной группой, пропильной группой или аллильной группой;
R⁶ выбирают из группы, включающей
(1) атом водорода,
(2) (C₁-C₆)алкильную группу, незамещенную или замещенную
(а) гидроксильной группой,
(б) (С₁ - С₆) алкоксигруппой,
(в) группой -NR¹²R¹³,
где R¹² и R¹³ независимо выбирают из (I) атома водорода, (II) (C₁ - C₆)алкильной группы или (III) (C₃ - C₆)алкенильной группы,
(г) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z,
(д) группой -OR¹¹,
(3) (C₃ - C₆)алкенильную группу, незамещенную или замещенную
(а) гидроксильной группой,
(б) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z или
(в) (C₁ - C₆)алкокси группой,
(4) фенильную группу, незамещенную или содержащую заместители X, Y и Z,
(5) группу -R¹¹,
(6) X, Y или Z;
R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей:
(1) атом водорода;
(2) (C₁-C₇)алкильную группу;
(3) (C₂-C₆)алкенильную группу;
(4) группу -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее, а m = 0, 1 или 3;
(5) трифторметильную группу;
(6) группу -CONR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее;
(7) группу R¹⁴ O(CH₂)_m-, где R¹⁴ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, окси(C₂-C₃)алкильной группой, трифторметильной группой, фенильной группой, группой R¹¹ или нафтильной группой, а значение m указано ранее;
(8) группу R¹⁴OCO(CH₂)_m-, где значения R¹⁴ и m указаны ранее;
(9) группу фенил- (CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
(10) группу нафтил-(CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а нафтильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
(11) группу бифенил - (CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а бифенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
(12) группу гетероарил - (CH₂)_m-, где m указано ранее, а гетероарильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
(13) морфолинильную группу и
(14) группу -CH=CH-фенил, где фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
R¹¹ выбирают из:
(а) группы -PO(OH)O^-M⁺, где M⁺ является положительно заряженным неорганическим или органическим противоином,
(б) группы -SO₃ - M⁺,
(в) группы -CO(CH₂)_q COO^--M⁺, где q равняется 1 - 3, и
(г) группы -CO- (C₁-C₆)алкил-NR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее, а алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из:
(I) атома водорода,
(II) (C₁-C₆)алкоксигруппы,
(III) группы -NR¹²R¹³, где значения R¹² и R¹³ указаны ранее;
(IV) группы -COOR⁶, где значение R⁶ указано ранее,
(V) фенильной группы,
(VI) замещенной фенильной группы, в которой заместителями являяяются X, Y и Z,
(VII) гетероарильной группы,
(VIII) тиольной группы и
(IX) -S- (C₁-C₆)алкильной группы;
A выбирают из группы, содержащей:
(1) простую связь;
(2) (C₁-C₁₀)алкоксигруппу;
(3) замещенную (C₁-C₁₀)алкильную группу, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей:
(а) гидроксильную группу,
(б) оксогруппу,
(в) (C₁-C₆)алкоксигруппу,
(г) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу,
(д) замещенную фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z,
(е) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу,
(ж) группу -NR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее,
(з) -NR⁹ CO-(C1-C6)алкильную группу, где значение R⁹ указано ранее,
(и) группу -COOR⁹, где значение R⁹ указано ранее,
(л) - CHO,
(м) фенильную группу,
(н) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z,
(o) 1 - или 2-нафтильную группу,
(п) замещенную 1- или 2-нафтильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z,
(р) бифенильную группу,
(с) замещенную бифенильную группу, в которой заместителями являются X, Y или Z,
(т) группу -OR¹¹ и
(у) - S(O)_p - (C₁-C₆)алкильную группу;
(4) -(C₁-C₁₀)алкильную группу, в которой один или большее количество атомов углерода алкильной группы заменены на группы, выбранные из: -NR⁹-, -O-, -S(O)_n-, -COO-, -OOC-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹ CONR¹⁰-;
(5) -(C₃-C₁₀) алкенильную группу, в которой алкенильная группа содержит от одной до четырех двойных связей, а один или большее количество алкильных атомов углерода заменены на группы, выбранные из: -NR⁹-, -O-, -S(O)_p-, -COO-, -OOC-, -CONR⁹-, -NR⁹ CO- и -NR⁹CONR¹⁰-;
(6) группу (6)

где
S = 0 - 6, а t = 0 - 6,
(7) группу (7)

где
r = 1 - 3, а значения s и t указаны ранее;
Q является атомом водорода, гидроксильной группой, группой -OR¹¹ или атомом фтора;
W является атомом кислорода или (атомом водорода, гидроксильной группой);
X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей:
(а) атом водорода;
(б) (C₁-C₁₀)алкильную группу, незамещенную или содержащую один или большее количество заместителей, выбранных из:
(I) арильной группы,
(II) замещенной арильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z',
(III) гетероарильной группы,
(IV) замещенной гетероарильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z',
(V) незамещенной или замещенной арилоксигруппы, в которой заместителями являются X', Y' и Z',
(VI) группы -OR⁹,
(VII) группы -OR¹¹,
(VIII) группы -OCOR⁹,
(IX) группы -OCOOR⁹,
(X) группы -NR⁹R¹⁰,
(XI) -CHO,
(XII) -NR⁹CO(C₁-C₆)алкильной - R¹⁰ группы,
(XIII)-NR⁹ COO(C₁-C₆)алкильной - R¹⁰ группы,
(XIV) группы -NR⁹ CONR⁹R¹⁰,
(XV) группы -OCONR⁹ R¹⁰,
(XVI) группы -CONR⁹ R¹⁰,
-(C₁-C₁₀)алкильную группу, в которой один или большее количество атомов углерода алкильной группы заменены на группы, выбранные из: -NR⁹-, -O-, -S(O)_p-, -COO-, -OOC-, -CONR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹CONR¹⁰-, -CO-, -CH(OH)-, алкенильной группы или алкинильной группы, которая может быть незамещенной или содержать заместители, выбранные из:
(I) арильной группы,
(II) замещенной арильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z,'
(III) гетероарильной группы,
(IV) замещенной гетероарильной группы, в которой заместителями являются X', Y' и Z',
(V) незамещенной или замещенной арилоксигруппой, в которой заместителями являются X', Y' и Z',
(VI) группы -OR⁹,
(VII) группы -OR¹¹,
(VIII) группы -OCOR⁹,
(IX) группы -OCOOR⁹,
(X) группы -NR⁹R¹⁰,
(XI) группы -CHO
(XII) - NR⁹CO(C₁-C₆)алкильной - R¹⁰ группы,
(XIII) -NR⁹COO(C₁-C₆)алкильной -R¹⁰ группы,
(XIV) группы -NR⁹ CONR⁹R¹⁰,
(XV) группы -OCONR⁹R¹⁰,
(XVI) группы -CONR⁹R¹⁰,
(г) атом галогена,
(д) группу -NR⁹ R¹⁰,
(е) цианогруппу,
(ж) -CHO,
(з) трифторметильную группу,
(и) группу SR¹⁵, где R¹⁵ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, трифторметильной группой или фенильной группой,
(к) группу SOR¹⁵,
(л) группу SOOR¹⁵,
(м) группу -CONR⁹R¹⁰,
(н) группу R¹⁶O(CH₂)_m - , где R¹⁶ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, окси-(C₂-C₃)алкильной группой, трифторметильной группой, фенильной группой, R¹¹ или нафтильной группой, а m = 0, 1, 2 или 3,
(о) группу -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), где R¹⁷ и R¹⁸, являются (C₁-C₃) алкильной группой или вместе образуют этильную или пропильную группу мостиковую группу,
(п) группу R¹⁶COO(CH₂)_m - , где значения R¹⁶ и m указаны ранее,
(р) группу R¹⁶OCO(CH₂)_m - где значения R¹⁶ и m указаны ранее,
(с) группу - R¹¹,
или же два из заместителей X, Y и Z могут связываться друг с другом с образованием насыщенного кольца, состоящего из 5, 6 или 7 атомов, при этом указанное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода, а остальными атомами в кольце являются атомы углерода, такого как диоксаланильное кольцо или диоксанильное кольцо;
X', Y' и Z' независимо выбирают из группы, включающей:
(а) атом водорода;
(б) (C₁-C₇)алкильную группу,
(в) )C₂-C₆)алкенильную группу,
(г) атом галогена,
(д) группу -(CH₂)_m -NR⁹R¹⁰, где значения R⁹, R¹⁰ и m указаны ранее,
(е) цианогруппу,
(ж) -CHO,
(з) трифторметильную группу,
(и) группу SR¹⁵, где значение R¹⁵ указано ранее,
(к) группу SOR¹⁵, где значение R¹⁵ указано ранее,
(л) группу SOOR¹⁵, где значение R¹⁵ указано ранее,
(м) группу -CONR⁹R¹⁰, где значения R⁹ и R¹⁰ указаны ранее,
(н) группу R¹⁶O(CH₂)_m -, где значения R¹⁶и m указаны ранее,
(о) группу -CH(OR¹⁷)(OR¹⁸), где значения R¹⁷ и R¹⁸ указаны ранее,
(п) группу R¹⁶COO(CH₂)_m -, где значения R¹⁶ и m указаны ранее,
(р) группу R¹⁶ OCO(CH₂)_m -, где значения R¹⁶ и m указаны ранее,
(с) группу R¹¹;
n = 1 или 2.

Соединения по настоящему изобретению содержат асимметричные центры, изобретение включает все оптические изомеры и их смеси.

Далее соединения с кратными углерод-углеродными связями могут существовать в Z- и E-формах, так что все изомеры формы рассматриваемых соединений включаются в настоящее изобретение. Если какая-либо из переменных (например, алкильная группа, группы R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, X, Y, Z и т.д.) встречается более чем один раз в какой-либо переменной или в форме (I), то ее значение в каждом случае не зависит от ее значений в других случаях.

В контексте изобретения алкильная группа обозначает алкильные группы с определенным количеством атомов углерода, имеющие прямую, разветвленную или циклическую структуру. Примерами алкильной группы являются метильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, втор- и трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, циклопентильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, норборнильная группа и т.п. Алкоксигруппа представляет собой алкильную группу с определенным количеством атомов углерода, присоединенную через мостиковый атом кислорода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа и пентоксигруппа.

Под алканоильной группой понимаются алкилкарбонильные группы с определенным количеством атомов углерода, примерами которых являются формильная группа, ацетильная группа, пропаноильная группа и бутирильная группа; в понятие алканоилоксигруппа включаются такие алкилкарбонильные группы, содержащие определенное количество атомов углерода, присоединенные через мостиковый атом кислорода, примерами которых являются формилоксигруппа, ацетоксигруппа, пропионилоксигруппа и бутирилоксигруппа. Алкенильная группа обозначает углеводородную цепочку с определенным количеством атомов углерода как с прямой, так и с разветвленной структурой и по крайней мере одной непредельной связью, которая может располагаться в любом месте углеродной цепи, примерами которой является этенильная группа, пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, диметилпентенильная группа и т.п., и включает, где это необходимо, E- и Z-формы; а арилалкильная группа включает также рассматриваемые в данном описании арильные группы, которые присоединяются через алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, например, бензильную группу, фенэтильную группу, 3,3-дифенилпропильную группу и т.п. Атом галогена в данном случае обозначает атомы фтора, хлора, брома или иода.

Гетероарильная группа в описании обозначает акридиновую группу, карбазольную группу, циннолинильную группу, пиразолильную группу, индолильную группу, имидазолильную группу, бензотриазолильную группу, фуранильную группу, бензофуранильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пирролильную группу, которые могут иметь заместители.

В соединениях по формуле (I) гетероарильная группа может быть произвольно замещена по любому доступному атому углерода или атому азота (если он присутствует) группами X, Y или Z, однако соединения, в которых определенные заместители X, Y и Z присоединяются к атому азота гетероарильного кольца, могут быть относительно нестойкими, а потому не являются предпочтительными.

Арильная или ароматическая группа может включать фенильную или нафтильную группу, которые могут иметь в произвольном положении от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из X, Y или Z.

Очевидно, что фармацевтически приемлемые соли включают, однако ими не ограничиваются, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат или соли с органическими кислотами, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или пальмоат, салицилат и стеарат. Аналогично фармацевтически приемлемые катионы включают, однако ими не ограничиваются, ионы, натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония (главным образом соли аммония, образованные аминами общей формулы HNR⁹R¹⁰).

В настоящем изобретении предпочтение отдается соединениям по формуле (I), в которых:
R¹ выбирают из (I) группы:

где G обозначает N-R⁶, O или S,
(2) группы:

(3) группы:

(4) группы:

R² независимо выбирают из
(1) атома водорода;
(2) фенильной группы;
(3) замещенной фенильной группы, в которой заместителями являются X, Y и Z;
(4) (C₁-C₁₀)алкильной группы;
(5) замещенной (C₁C₁₀)алкильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей:
(а) гидроксильную группу,
(б) (C₁-C₆)алкоксигруппу,
(в) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппа,
(г) замещенную фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z,
(д) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу,
(е) группу -COOR²⁰, где R²⁰ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкильной группой.

-CHO,
(з) фенильную группу и
(и) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z,
(6) (C₃-C₁₀)алкенильной группой;
(7) замещенной (С₃-С₁₀)алкенильной группы, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей:
(а) гидроксильную группу,
(б) (C₁-C₆)алкоксигруппу,
(в) фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу,
(г) замещенную фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z,
(д) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу,
(е) группу -COOR²⁰, где R²⁰ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкильной группой,
(ж) - CHO,
(з) фенильную группу и
(и) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z,
(8) (C₃-C₁₀)алкинильной группы;
(9) замещенной (C₃-C₁₀)алкинильной группой, в которой один или большее количество заместителей выбирают из группы, включающей:
(а) гидроксильную группу,
(б) (C₁-C₆)алкоксигруппу,
(в) фенил(C₁-C₃)алкоксигруппу,
(г) замещенную фенил (C₁-C₃)алкоксигруппу, в которой заместителями в бензольном кольце являются X, Y или Z,
(д) -OCO-(C₁-C₆)алкильную группу,
(е) группу -COOR²⁰, где R²⁰ является атомом водорода или (C₁-C₆)алкильной группой,
(ж) -CHO,
(з) фенильную группу,
(и) замещенную фенильную группу, в которой заместителями являются X, Y и Z,
(10) группы -R¹¹;
R³ является атомом водорода, гидроксильной группой;
R⁴ является атомом водорода,
R⁵ является этильной группой, пропильной группой или аллильной группой;
R⁶ выбирают из группы, включающей
(1) атом водорода,
(2) (C₁-C₆)алкильную группу, незамещенную или замещенную.

(а) гидроксильной группой,
(б) (C₁-C₆)алкоксигруппой,
(в) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z,
(г) -OR¹¹ группой,
(3) (C₃-C₆)алкенильную группу, незамещенную или замещенную
(а) гидроксильной группой,
(б) фенильной группой, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z или
(в) (C₁-C₆)алкоксигруппой,
(4) фенильной группы, незамещенной или содержащей заместители X, Y и Z,
(5) группы -R¹¹,
(6) группы X, Y или Z;
R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей:
(1) атом водорода;
(2) (C₁-C₇)алкильную группу;
(3) (C₂-C₆)алкенильную группу;
(4) трифторметильную группу;
(5) группу R¹⁴O(CH₂)_m-, где R¹⁴ является атомом водорода, (C₁-C₆)алкильной группой, окси(C₂-C₃)алкильной группой, трифторметильной группой, фенильной группой, группой R¹¹ или нафтильной группой, а значение m = 0, 1, 2 или 3;
(6) группу R¹⁴CCO(CH₂)_m-, где значения R¹⁴ и m указаны ранее;
(7) группу фенил-(CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
(8) группу гетероарил-(CH₂)_m-, где значение m указано ранее, а гетероарильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
(9) группой -CH=CH-фенил, где фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
R¹¹ выбирают из:
(а) группы -PO(OH)O^-M⁺, где M⁺ является положительно заряженным неорганическим или органическим противоионом,
(б) группы -SO₃-M⁺,
(в) группы -CO(CH₂)_qCOO^-M⁺, где q равняется 1-3, и
(г) группы -CO-(C₁-C₆)алкил-NR²⁰R²¹, где значение R²⁰ указано ранее, а значение R²¹ выбирают из значений, приведенных для R²⁰;
A выбирают из группы, содержащей:
(1) простую связь;
(2) (C₁-C₁₀)алкоксигруппу и
(3) группу (6)

где
S = 0-2, а t = 0-2;
Q является атомом водорода, гидроксильной группой или атомом фтора;
W является атомом кислорода или (атомом водорода, гидроксильной группой);
X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей:
(а) атом водорода,
(б) (C₁-C₇)алкильную группу,
(в) (C₂-C₆)алкенильную группу,
(г) атом галогена,
(д) группу -(CH₂)_m-NR²⁰R²¹, где R²⁰, R²¹ и m указаны ранее,
(е) группу -(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, где значения R²⁰, R²¹ и m указаны ранее,
(ж) группу -(CH₂)_m-NR²⁰-COR¹⁴, где значения R¹⁴, R²⁰ и m указанные ранее,
(з) группу -O-(CH₂)_m-CONR²⁰R²¹, где значения R²⁰, R²¹ и m указаны ранее,
(и) цианогруппу,
(к) -CHO,
(л) трифторметильную группу,
(м) группу R¹⁴O(CH₂)_m-, где значения R¹⁴ и m указаны ранее,
(н) группу R¹¹;
n = 1 или 2.

В настоящем изобретении еще большее предпочтение отдается соединениям по формуле (1), в которых
R¹ является группой (8)

R² является метильной группой;
R³ - атомом водорода или гидроксильной группой;
R⁴ - атомом водорода;
R⁵ - этильной группой, пропильной группой или аллильной группой;
R⁶ - атомом водорода, метильной группой, бензильной группой, 3-фторбензильной группой, группой R¹¹ или -(C₁-C₄)алкильной-OR¹¹ группой;
R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей: атом водорода, метильную группу, метоксиметильную группу, оксиметильную группу, фенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу, 3-оксифенильную группу, 4-оксифенильную группу, 3,5-диоксифенильную группу, 4-третбутилфенильную группу, 3,4-метилендиоксифенильную группу, 3,5-трифторметилфенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3,5-ди(трифторметокси)фенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-изо-пропилоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 3,5-диэтоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, 3-оксиэтилоксифенильную группу, 3-пропилоксифенильную группу, 3-изо-бутилоксифенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3,5-диметилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3,5-диэтилфенильную группу и фенилэтильную группу;
A является метиленовой группой, фенильной группой или бензильной группой;
Q является атомом водорода или атомом фтора;
W является атомом кислорода или (атомом водорода, гидроксильной группой);
n = 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются следующие:
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(2'''-имидазолилметилокси-3''- мектосициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(3''''-(2'''-имидазолил)пропилокси- 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен- 2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)- 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокси-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-метил-2'''-имидазолилметилокси)- 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-метил-5'''-фенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-метоксиметил-5'''-фенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)- 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-гидрокси-3''-(4'''-фенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-метил-4'''-фенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-бензил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5"""- бистрифторметоксифенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-м-фторбензил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-2'''-имидазолилбензилокси)-3- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(п-2'''-имидазолилбензилокси)-3'' -метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19, 21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18- ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(о-2'''-имидазолилбензилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-1'''-метил-2'''- имидазолилбензилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-дифторфенил-2'''- имидазолилметокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4''', 4''', 6''', 7'''-тетрагидро-2'''- бензимидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(3'''-(2''''-имидазолил)фенилокси- 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен- 2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-п-трет-бутилфенил-(2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-гидроксифенил- 2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-трифторметилфенил- 2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''''- дихлорфенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4''''''- дифторфенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-метоксифенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-метоксифенил-2'''- имидазолметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон, гидрохлорид;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-тиометилфенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4''''- метилендиоксифенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-фторфенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''',5''''- бис-(трифторметил)фенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-п-метоксифенил-2'''- имидазолилметокси)-3''-метоксициклогексил)1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''- диметоксифенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-трифторметил) фенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3-''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-о-метоксифенил- 2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-изо-пропоксифенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-этоксифенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4'''', 5''''- триметоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''- дитиометилфенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-(гидроксиэтилокси) фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-пропоксифенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-изо-бутилоксифенил- 2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)1'-метилвинил- 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-метилфенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3''''-(2'''- имидазолил)пропилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-гидроксиметил-5'''- фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-(4'''-(3''''-гидроксифенил)-2''' -имидазолил)бензилокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(м-(4'''-фенил)-2'''- имидазолилбензилокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-диметилфенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-м-этилфенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-фенэтилфенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
или их фармацевтически приемлемые соли.

Б. Получение соединений, входящих в объем притязаний по настоящему изобретению.

Исходные вещества для получения соединенйи по настоящему изобретению представлены формулой II

где
является атомом водорода или метильной группой;
W - атомом кислорода или (атом водорода, гидроксильная группа):
R³ - атомом водорода, гидроксигруппой, (C1-C6)ацилоксигруппой или (С1-С6)алкоксигруппой;
R⁴ - атомом водорода, или же R³ и R⁴ вместе образуют двойную связь;
R⁵ - метильной группой, этильной группой, пропильной группой или аллильной группой;
и n = 1 или 2.

Известны способы получения и характеристики соединений по формуле (II) (см. патент США 4894366, опубл. 16.01.1990; патент США 4929611, опубл. 29.05.1990; патент США 3244592, опубл. 15.04.1966 г.; Европейская заявка 0323042; Европейская заявка 0356399; заявка Японии 63-17884; J. Am. Chem. Soc. , 1987, Vol. 109, p.5031; J. Antibiotics, 1987, Vol. 40. p.1249; J. Antibiotics, 1988, Vol. 40(11), p.1592; J.Antibiotics, 1992, Vol. 45(1), p. 118). Приводятся как методы биологической ферментации, так и синтетические способы. Синтетический путь к соединениям по формуле (II) может включать модификации, описанные в J.Am.Chem. Soc., 1989, Vol. III, p.1157.

Предпочтительным способом получения соединений по формуле (II) в настоящее время является биологическая ферментация с последующей химической модификацией. Организмы, относящиеся к виду Streptomyces такие как Streptoyces tsuku baensis, No. 9993 и Streptomyces hygroscopicus, подвид ascomycetis, No. 14891, помещенные в водную питательную среду, производят целевое соединение в достаточных для выделения количествах. Питательная среда содержит источники усвояемого углерода и азота, предпочтительно в аэробных условиях. Методом ферментации получают четыре соединения по формуле (II): (A) где E является метильной группой, W - атомом кислорода, R³ - гидроксильной группой, R⁴ - атомом водорода, R⁵ - аллильной группой, а n = 2;
(B) где E является метильной группой, W - атомом кислорода, R³ - гидроксильной группой, R⁴ - атомом водорода, R⁵ - этильной группой, а n = 2;
(C) где E является метильной группой, W - атомом кислорода, R³ - гидроксильной группой, R⁴ - атомом водорода, R⁵ - метильной группой, а n = 2;
(D) где E является метильной группой, W - атомом кислорода, R³ - гидроксильной группой, R⁴ - атомом водорода, R⁵ - аллильной группой, а n = 1.

Лиофилизованный образец выделенного организма Streptomyces tsuku baensis, No. 9993, был депонирован в научно-исследовательском институте ферментации Агентства прикладной науки и технологии (Fermentation Research Institute, Agency of Inductrial Science and Technology, No. 1-3, Higashi I-chome, Yata bemachi Tsuku ba-gun, префектура Ибараки, Япония) под регистрационным номером FERM P-7886 (дата депонирования 05.10.1984), а затем перерегистрирован 19.10.1985 г. в соответствии с Будапештским соглашением в том же депозитарии под номером FERM BR-927.

Соединения A, B, C и D по формуле (II), организмы, которые их производят, условия ферментации, методики выделения и химической модификации продуктов полностью описаны в Патентах США 4894366 (опубл. 16.01.1990) и 4929611 (опубл. 29.05.1990).

Используя четыре указанных ранее соединения, которые получают по методу ферментации, можно легко получить остальные соединения по формуле (II). Аллильную группу заместителя R⁵ легко можно восстановить в пропильную группу хорошо известными способами, приведенными, например, в патенте США 4894366. Гидроксильную группу заместителя R³ можно защитить хорошо известными способами, как это указывается, например, в Европейской заявке 0323042. Аналогично можно защитить гидроксильную группу при атоме C-4". Далее гидроксильную группу заместителя R³можно восстановить до водорода или элиминировать с образованием двойной связи совместно с группой R⁴ (по методам, приведенным в патенте США 4894366 и Европейских заявках 0323042 и 0413532). Карбонильную группу заместителя W можно восстановить до спирта методами, описанными в Европейских заявках 0323042 или 0445975.

Метильную группу заместителя E после получения соединения можно заменить на атом водорода, удалить или защитить в зависимости от необходимости. Удаление метильной группы в соединениях, в которых заместитель E является метильной группой, можно провести в процессе ферментации, используя соединения по формуле (II) в качестве источника питания. Например, указанное ранее соединение A общей формулы (II) можно деметилировать по группе E c помощью микроорганизмов Acti nomycetales ATCC No. 53771 (см. в патенте США 4981792) или получить непосредственно, используя микроорганизм Streptomyces tsuku baensis, No. 9993 (см. в Европейской заявке 0353678). Аналогично указанное ранее соединение в общей формуле (II) можно деметилировать по указанной группе E с помощью микроорганизмов Actinoplanacete sp. ATCC IIo. 53771 (см. Европейская заявка 0349061). Далее соединение по формуле (II), в котором E обозначает атом водорода, W - атом кислорода, R³ - гидроксильную группу, R⁴ является этильной группой и n = 2, можно непосредственно получить ферментацией, используя мутантный микроорганизм Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceti cus, No. 53855 (который является блок-мутантом Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, No. 14891) (см. в Европейской заявке 0388152). Аналогично соединение по формуле (II), в котором E обозначает атом водорода, W - атом кислорода, R³ - гидроксильную группу, R⁴ является атомом водорода, R⁵ является метильной группой и n = 2, можно непосредственно получить ферментацией, используя мутантный микроорганизм Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, No. 53855 (который является блок-мутантом Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceti cus, No. 14891) (см. в Европейской заявке 0388153). Гидроксильную группу при атоме C-3" можно защитить методами, аналогичными известным способом защиты гидроксильных групп заместителя R³ и/или при атоме C-4", как это описано, например, в патенте США 4894366.

Подходящими защитными группами для гидроксильной группы являются такие хорошо известные группы, как 1-(низшая алкилтио) (низшая) алкильная группа, в которой "низший алкил" обозначает прямую, разветвленную или циклическую цепочку, включающую от одного до шести атомов углерода, такую как низшая алкилтиометильная группа (например, метилтиометильная группа, этилтиометильная группа, пропилтиометильная группа, изо-пропилтиометильная группа, бутилтиометильная группа, изо-бутилтиометильная группа, гексилтиометильная группа и т.д.) и т.п., из которых предпочтительными являются (С₁ - С₄)алкилтиометильная группа, а наиболее предпочтительными являются метилтиометильная группа; тризамещенная силильная группа, такая как три(низший)алкилсилильная группа (например, триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, трибутилсилильная группа, три-изо-пропилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, три-трет-бутилсилильная группа и т.п. ), низшая алкилдиарилсилильная группа (например, метилдифенилсилильная группа, этил-дифенилсилильная группа, пропил-дифенилсилильная группа, трет-бутил-дифенилсилильная группа и т. д.) и т.п., из которых предпочтительными являются три(C₁-C₄)алкилсилильная группа и (C₁- C₄)алкил-дифенилсилильная группа, а наиболее предпочтительными являются трет-бутил-диметилсилильная группа, три-изопропилсилильная группа и трет-бутил-дифенилсилильная группа; ацильная группа, такая как алифатическая ацильная группа; ароматическая ацильная группа и алифатическая ацильная группа, замещенная ароматической группой, которые являются производными карбоновых кислот; и т.д.

Соединения A, B, C и D по формуле (II), организмы, которые их производят, условия проведения ферментации, методы выделения и химической модификации подробно описаны в патенте США 4894366 от 16.01.1990 г., патенте США 4929611 (опубл. 29.05.1990 г.) и патенте США 5110811 (опубл. 5.05.1992 г.).

Далее поясняются новые способы получения новых соединений по настоящему изобретению, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, Q, W, n, p и g указаны, если специально не оговариваются ранее. Для специалистов из рассмотрения приведенных схем превращений очевидно, что выбирая подходящие участвующие в реакции соединения и реагенты в синтезах, реакционные схемы A-S которых представлены в конце описания, можно получить и другие соединения формулы (1).

Защиту гидроксильных групп при атомах C-3", C-4" и/или C-14 можно осуществить методами, известными для соединений по формуле (II), такими как взаимодействие с 2,6-лутидином и три-изопропилсилилтрифторметансульфонатом в растворе хлористого метилена; с 2,6-лутидином и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом в растворе хлористого метилена; с пиридином и хлористым бензоилом в растворе хлористого метилена; с имидазолом и трет-бутилдифенилсилилхлоридом в растворе хлористого метилена и т.п. Например, как это показано на схеме реакций A, C-4", 14-дигидрокси C-3"-метокси макролид можно защитить по атому C-14 в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира действием трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом в хлористом метилене с образованием макролида C-14", 14-ди-O-TBDMS. Обработка толуолсульфоновой кислотой в смеси метанола и хлористого метилена приводит к селективному удалению силильного эфира по атому C-4" с образованием макролида C-14-O-TBDMS.

Как показано на схеме реакций B, раствор 3", 4"-дигидрокси макролида в инертном органическом растворителе, например, хлористом метиноле, хлороформе, пентане, гексане, циклогексане, гептане и т.п. или в смесях указанных растворителей, обрабатывают таким реагентом как алкил-, алкенил- или алкинилтрихлорацетимидат (получают взаимодействием подходящего алкоксида натрия с трихлорацетонитрилом, как это описано в H.P.Wessel, T.Iversen, D.R.Bund Ie, J. Chem. Soc., Perkin Trans, I, 1985, p.2247) в присутствии мягкого кислотного катализатора, такого как трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-нитробензолсульфоновая кислота, п-бромбензольсульфоновая кислота, п-хлорбензольсульфоновая кислота или п-метоксибензолсульфонова кислота или смеси указанных кислот при 20-50^oC, предпочтительно при комнатной температуре, в течение от одного часа до нескольких дней, преимущественно в течение одного дня, с образованием смеси 3"-гидрокси-4"-O-алкил, -алкенил или -алкинил, 3"-O-алкил, -алкенил или -алкинил 4"-гидрокси макролида и 3", 4"-ди-O-алкенил, -алкенил или -алкинил макролида.

Как показано на схеме реакций C, гидроксильную группу в положении 14 макролида (где значения R⁵, R¹², R¹³, W и n указаны ранее) можно элиминировать действием п-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, п-нитробензолсульфоновой кислоты, п-бромбензолсульфоновой кислоты, п-хлорбензолсульфоновой кислоты или п-метоксибензолсульфоновой кислоты или смеси указанных кислот в инертном органическом растворителе, таком как бензол, толуол и т.п. при от 40^oC до температуры кипения растворителя, преимущественно при 60^oC, в течение приблизительно 0,5-6 ч или в течение времени, достаточном для удаления 14-гидроксильной группы. Нейтрализацией водным раствором слабого основания, такого как водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, получают 14, 15-дегидро макролид. Гидроксильную группу в положении 14 можно также удалить активацией с последующим щелочным элиминированием, как это описано в патенте США 4894366. (Полученный олефин можно восстановить методами гидрогенизации, которые в основном приведены на схеме реакций O.)
Изменяя последовательность операций при синтезе, можно получить все возможные варианты замещения. Например, можно удалить гидроксильную группу в положении 14 и восстановить полученную двойную связь перед присоединением аленильных или алкинильных заместителей к атомам C-3" и/или C-4".

Операции, которые описываются схемой реакций C, можно по выбору проводить перед осуществлением превращений по схеме реакций B. Или же можно провести операции, приведенные на схеме реакций D. По схеме реакций D макролид (где значения R¹² и R¹³ указаны ранее, а R³ и R⁴ вместе образуют двойную связь) восстанавливают три-н-бутилоловогидрида в присутствии катализатора на основе тетракис (трифенилфосфин)палладия (O) и уксусной кислоты в органическом растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран при температуре, близкой к комнатной, в течение 2 - 10 ч.

Как показано на схеме реакций E, раствор 3", 4"-дигидроксимакролида (или 3"- или 4"-моногидроксилзамещенного макролида) в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, пентан, гексан, циклогексан, гептан и т.п. или их смеси, обрабатывают содержащим защищенную гидроксильную группу алкенил- или алкинилтрифлорацетимидатом (где A, значение которого определено ранее, содержит рядом с атомом кислорода аллильную группу или бензильную группу) (получают взаимодействием подходящего алкоксида натрия с трихлорацетонитрилом, как это описано в H.P.Wessel, T.Iversen. D.R. Bund Ie, J.Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, p.2247) в присутствии мягкого кислотного катализатора, такого, как трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метаносульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-нитробензолсульфоновая кислота, п-бромбензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота или п-метоксибензолсульфоновая кислота или смеси указанных кислот при 20-50^oC, предпочтительно при 40^oC, в течение от одного часа до семи дней, преимущественно в течение 6 ч, с образованием смеси содержащего защищенную гидроксильную группу 3"-O-алкенил или -алкинил 4"-гидрокси макролида, 3"-гидрокси 4"-O-алкенил или -алкинил макролида и 3", 4"-ди-O-алкенил или -алкинил макролида. (Алкенильные или алкинильные группы можно восстановить до соответствующих алканов в основном по методикам, приведенным на схеме реакций О).

Как указывается далее в схеме реакций E, силильная защитная группа удаляется обработкой толуолсульфокислотой в смеси метанола и хлористого метилена и полученная первичная гидроксильная группа превращается в альдегидную группу окислением по методу Десса-Мартина или, что является более предпочтительным, обработкой перрутенатом тетра-н-пропиламмония (TPAP) и 4-метилморфолин-N-оксидом (NMO).

Аналогично, как это показано на схеме реакций F, соответствующий 4", 4" - гидрокси макролид (или 3" - или 4" - моногидроксизамещенный макролид) обрабатывают защищенным бензилоксизамещенным алкенил- или алкинилтрихлорацетимидатом (где A, значение которого указано ранее, содержит рядом с атомом кислорода алкильную группу) в условиях, в основном описанных в схеме реакций E, с образованием макрохлорида, имеющего навесную защищенную бензилоксигруппу.

Как показано на схеме реакций G, раствор 3", 4" - дигидрокси макролида (или 3" - или 4" - моногидроксизамещенного макролида) в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, бензол, толуол, хлороформ и т. п. или смеси указанных растворителей обрабатывают диацетатом триарилвисмута (где арилом является защищенная бензальдегидная группа, бензилоксигруппа, бензимидазолильная группа, бензотиазолильная группа или бензоксазолильная группа) (получают непосредственно перед использованием прибавления уксусной кислоты к суспензии карбоната триарилвисмута в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ и т.п. или их смеси) в присутствии каталитического количества ацетата меди (II) при 20-50^oC, преимущественно при комнатной температуре в течение от одного часа до семи дней, преимущественно в течение одного дня, и получают 3" - и/или 4" -0-арил макролид. Реактив на основе триарилвисмута (V) можно получить также обработкой триарилвисмутина подходящим окислителем, таким как надуксусная кислота, диацетат иодбензола, бис(трифторацетокси)иодбензол и т.п. в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, бензол, толуол и т.п. Реактив на основе триарилвисмута (V) можно использовать без очистки или же очистить хроматографией на силикагеле. Триарилвисмутин можно получить взаимодействием подходящего арильного реактива Гриньяра с трихлоридом висмута в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан или смеси указанных растворителей, при комнатной температуре или при температуре, близкой к комнатной, в течение 1-48 ч. Общую методику получения и использования реагентов на основе триарилвисмута можно найти в D. H. E. Bart jn et al., J. Chem. Soc. Che. Commun., 1986, p. 65 и в приведенных там ссылках.

Как показано на схеме реакций H, ацетальная защитная группа удаляется из макролида (где значение A указано ранее) действием толуолсульфоновой кислоты в метаноле с образованием соответствующего бензальдегида.

Аналогично, как это показано на схеме реакций 1, раствор 3", 4" - дигидрокси макролида (или 3" - или 4" - моногидроксилзамещенного макролида) в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, бензол, толуол, хлороформ и т.п. и смеси указанных соединений, обрабатывают диацетатом алкенилтриарилвисмута (получают непосредственно перед использованием прибавлением уксусной кислоты к суспензии карбоната триарилвисмута в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ и т.п. или их смеси) в присутствии каталитического количества ацетата меди (II) при 20-50^oC, преимущественно 40^oC, в течение от одного часа до семи дней, преимущественно в течение 6 ч, и получают смесь 3"-0-стирод-4"гидрокси макролида, 3"-гидрокси-4"-0-стирол макролида и 3,4"-ди-0-стирол-макролида.

Как указывается к схеме реакций J, 3", 4" - дигидрокси макролид (или 3" - или 4" - моногидроксизамещенный макролид) (где значения A указаны ранее и является группой -CH₂- или содержит рядом с атомом кислорода аллильную группу или бензильную группу) обрабатывают алкенилтрихлорацетимидатом в условиях, описанных в основном в схеме реакций E, с образованием 3" - или 4" - алкенил макролида.

Как показано на схеме реакций K, O-алкенил макролид (где A, как указано ранее, является метиленовой группой или содержит аллильную группу рядом с атомом кислорода) можно обработать стехиометрическим количеством тетраоксида осмия в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, в присутствии аминового основания, такого как пиридин, при комнатной температуре или температуре, близкой к комнатной с образованием соответствующего гликоля. Более предпочтительно гликоль можно получить при использовании каталитического количества тетраоксида в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, в присутствии окислителя, взятого в стехиометрическом количестве, такого как 4-метиленморфолин-N-оксид (NMO). Обработкой гликоля метапериодатом натрия в смеси тетрагидрофуран/вода получают альдегид. Или же можно обработать -O- алкенил макролид метапериодатом в присутствии каталитического количества тетраоксида осмия в органическом растворителе и получить альдегид прямым путем.

Из соответствующего альдегида можно получить целый ряд имидазолов, что поясняется схемой реакций L. Альдегид можно подвергнуть реакции с глиоксалем, альфа-кетоальдегидом или альфа, бета-дикетоном (где значения R⁷ и R⁸ указаны ранее) в спирте, таком как метанол, в присутствии гидроокиси аммония, получая соответствующий имидазольный макролид. Действием реагента фтористый водород/пиридин удаляют любую присутствующую силильную защитную группу.

Как показано на схеме реакций M, свободный атом азота в имидозолильном заместителе можно алкилировать по любому атому азота имидазола действием соответствующего алкил-, алкенил- или арилоалкилгалоидного производного (где LG обозначает I, Br или Cl) в присутствии оксида серебра (I) с образованием целевого N-замещенного имидазольного макролида.

Как показано на схеме N, имидазолильную группу можно далее модифицировать, используя метод, приведенный на схеме реакций G (где R¹_a обозначает незамещенную или замещенную фенильную группу, нафтильную группу или бифенильную группу) или на схеме реакций E (где R¹_b обозначает незамещенную или замещенную алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу). Следует отметить, что эту методику можно использовать и в случае дигидроксиимидазолильных групп, получая дизамещенные имидазольные макролиды, а применяя подходящие защитные группы, можно получить смешанные дизамещенные имидазолы. Осуществление методик, которые иллюстрируются схемами реакций L-N, легко приводит к получению соединений, которые содержат аналогичные функциональные группы при атоме C-3".

Как показано на схеме реакций O, макролид (где A является алкенильной группой, замещенной алкенильной группой, алкинильной группой или замещенной алкинильной группой) восстанавливается в атмосфере водорода в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как родий на угле или родий на алюминии, при давлении от атмосферного до 40 фунтов на кв. дюйм при комнатной температуре или температуре, близкой к комнатной, в органическом растворителе, таком как этилацетат или этанол, в течение приблизительно от 1 ч до 24 ч, или до тех пор, пока не поглотится количество водорода, необходимое для восстановления олефина, с получением восстановленного макролида (где A обозначает алкильную группу или замещенную алкильную группу). Операции по схемам реакций 0 можно провести перед формированием имидазолильной группы.

Как видно из схемы реакций P, производное бензотриазола можно получить, обрабатывая надлежащим образом защищенный макролид бензотриазолом, включающим уходящую группу (LG = атом галогена или OTf) и подходящим основанием, таким как оксид серебра (I).

Как видно из схемы реакций Q, производное бензокзазола можно получить обрабатывая соответствующим образом защищенный макролид бензотриазолом, включающим уходящую группу (LG = атом галогена или OTf), и подходящим основанием, таким как оксид серебра (I). Такие соединения могут быть модифицированы, как это в основном указано на схемах реакций M и N.

Как показано на схеме реакций R, соединения, содержащие имидазолильные эфиры, могут быть получены при взаимодействии надлежащим образом защищенного макролида с имидазолильным производным, содержащим уходящую группу, такую как п-толуолсульфонатная группа, п-нитробензолсульфонатная группа, метансульфонатная группа, ацетатная группа, трифторацетатная группа, бензоатная группа, п-нитробензоатная группа и т.п., в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, хлористый метилен, бензол, ацетонитрил, с аминовым основанием, таким как триэтиламин, ди-изо-пропилэтиламин, пиридин, 2,6-диметилпиридин и т. п., при комнатной температуре или при температуре, близкой к комнатной. Такие соединения можно модифицировать, как это в основном показано на схемах реакций M и N.

По атому C-20 можно ввести гидроксильную группу или атом фтора, как это в основном описывается операциями по схеме реакций S. Как видно из схемы реакций S, 4" 14 - дигидрокси макролид (или 14-деокси макролид) защищают в виде ди-трет-бутилметилсилилового эфира обработкой трет-бутилдиметилсилилтрифлатом в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ и т. п. , в присутствии ненуклеофильного основания, такого как 2,6-лутидин. Имеющий две защитные группы макролид окисляется по атому C-20, как это далее показано на схеме реакций S, обработкой диоксидом селена в спирте, таком как этанол, в присутствии пиридина при кипячении с образованием 20-гидрокси макролида. 20-гидрокси макролид можно далее алкилировать, ацилировать или фосфорилировать с образованием простого эфира, сложного эфира или фосфатного производного с помощью хорошо известных методов. Как показано далее, обработка 20-гидрокси 4", 14-ди-OTBS макролида диэтиламиносератрифторидом в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ и т.п., при температуре приблизительно от 0^oC до -90^oC, преимущественно при температуре около -78^oC, приводит к получению 20-фтор 4Э, 14-ди-OTBS макролида. Удаление силильных защитных групп обработкой комплексом фтористый водород - пиридин в тетрагидрофуране позволяет получить 20-фтор 4", 14 дигидрокси макролид, который можно далее функционализовать любым из описанных ранее методов. Процедуру, приведенную на схеме реакций S, можно использовать и для 3", 4", 14 - тригидрокси макролида, получая 20-фтор 3", 4", 14-тригидрокси макролид. Операции по схеме реакций S можно осуществлять перед, одновременно или последовательно с операциями по схемам реакций A-R.

Целевые соединения по формуле (I), которые получают по описанным выше реакциям, могут быть выделены и очищены обычными способами, например, экстракцией, осаждением, дробной кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и т.п.

В соединениях по формуле (I) атомы C-3" или C-04" или оба атома C-3" и C-04" могут иметь заместитель R¹O-, однако предпочтительным является тот случай, когда заместитель R¹O - находится у атома C-04".

Следует отметить, что в указанных реакциях и последующих обработках указанных реакционных смесей стереомеры исходных и целевых соединений, которые возникают вследствие асимметрических атомов углерода или же двойных связей в целевых соединениях по формуле (I), могут иногда превращаться в другие стереомеры, и все такие случаи включают в объем притязаний по настоящему изобретению.

Соединения а асимметрическими центрами могут возникать по настоящему изобретению в виде рацематов, смесей диастереомеров и в виде индивидуальных стереомеров, при этом все изомерные формы соединений включаются в настоящее изобретение. Они могут быть получены по методикам, аналогичным описанным в публикациях, в которых приводятся пути синтеза фрагментов макролида FR - 900506 и полный синтез самого макролида FR - 900506 (J. Am. Chem. Soc., 1989, Vol. 111, p. 1157; J. am. Chem. Soc., 1990, Vol. 112, p. 2998; J. Org. Chem. , 1990, Vol. 55, p. 2786; J. Am. Chem. Soc., 1990, Vol. 112, p. 5583; Tetrahedron Lett., 1988, Vol. 29, p. 277; Tetrahedron Lett., 1988, Vol. 29, p. 281; Tetrahedron Lett., 1988, Vol. 29, p. 3895; J. org. Chem., 1988, Vol. 53, p. 4643; Tetrahedron Lett., 1988, Vol. 29, p. 4245; Tetrahedron Lett., 1988, Vol. 29, p. 4481; J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 9; J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 11; J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 12; J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 15; J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 17; Tetrahedron Lett. , 1989, Vol. 30, p. 919; Tetrahedron Lett., 1989, Vol. 30, p. 1037; J. Org. Chem. , 1989, Vol. 54, p. 2785; J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, p. 4267; Tetrahedron Lett., 1989, Vol. 30, p. 5235; Tetrahedron Lett, 1989, Vol. 30, p. 6611; Tetrahedron Lett, 1989, Vol. 30, p. 6963; Synlett, 1990, p. 38; J. Org. Chem. , 1990, Vol. 55, p. 2284; J. Org. Chem., 1990, Vol. 55, p. 2771; J. Org. Chem., 1990, Vol. 55, p. 2776; Tetrahedron Lett, 1989, Vol. 31, p. 1439; Tetrahedron Lett, 1990, Vol. 31, p. 1443; Tetrahedron Lett, 1990, Vol. 31, p. 3007; Tetrahedron Lett, 1990, Vol. 31, p. 3283, 3287).

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с различными неорганическими и органическими кислотами и основаниями, и такие соли также входят в объем притязаний по настоящему изобретению. Примерами таких солей присоединения кислот (которые являются отрицательно заряженными противоионами и обозначаются здесь как M^-) являются ацетат, адипинат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфонат, бутират, цитрат, камфорат, камфоросульфонат, этансульфонат, фумарат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид. гидроиодид, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, персульфат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований (которые являются положительно заряженными противоионами и обозначаются здесь как M⁺) включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрий, литий и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Кроме того проявляющие основные свойства азот-содержащие группы, такие как атом азота у атома C-3 имидазолильного фрагмента, могут быть кватернизованы с помощью таких реагентов, как: низшие алкилные галогенпроизводные, такие как метил-, этил-, пропил- и бутил- хлорид, бромид и иодид; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, и диамилсульфаты; галогенпроизводные с длинной алкильной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензилбромид и другие. Предпочтительными являются нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя другие смоли также полезны, например, при выделении или очистке продукта.

Соли можно получить обычным способом, например, при взаимодействии продукта в форме свободного основания с одним или большим количеством эквивалентов подходящей кислоты в среде растворителя, в котором соль нерастворима, или в таком растворителе как вода, который удаляют в вакууме или сублимационной сушкой, или же обменивая анионы какой-либо соли на другой анион, используя соответствующую ионообменную смолу.

B. Использование соединений в объеме притязаний изобретения.

Соединения по формуле (I) могут использоваться как иммунодепрессанты или антимикробные средства в методах и при дозировках, известных для соединений по формуле (II). Эти соединения обладают такой фармакологической активностью, как иммунодепрессивная активность, антимикробная активность и т.п., а потому могут использоваться при лечении или для снижения сопротивляемости при трансплантациях или для предотвращения отторжений при пересадках органов или тканей (таких как сердце, почка, печень, легкое, костный мозг, роговая оболочка глаза, поджелудочная железа, тонкая кишка, конечности, мышцы, нервы, двенадцатиперстная кишка, кожа, островковые клетки поджелудочной железы и т.п., в том числе ксенотрансплантанты), при лечении гомологической болезни (реакции "трансплантат - против хозяина") при пересадке костного мозга, при лечении аутоиммунных болезней, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефротическая волчанка, воспаление щитовидной железы (тиреоидит Хасимото), рассеянный склероз, миастения, сахарный диабет I типа, инсулиннезависимый сахарный диабет II типа, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, нефротический синдром, стероидзависимый и стероиднезависимый нефроз, гнойничковые воспаления, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит и т.д., и инфекционных заболеваний, вызываемый патогенными микроорганизмами.

Соединения по формуле (I) полезны также при лечении воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и проявлений иммуностимулированных заболеваний, таких как: псориаз, псориатический артрит, диффузный нейродермит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка обыкновенная, пузырчатый пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, эритемы, кожные эозинофильные лейкоциты, красная волчанка или очаговая алопеция, эозинофильный фасцит и атеросклероз. Более конкретно соединения по формуле (I) полезны при восстановлении волос, как, например, при лечении островковой алопеции у мужчин и женщин и старческого облысения путем предотвращения эпиляции, развития волос и/или стимулирования появления и роста волос.

Соединения по формуле (I) могут далее использоваться при лечении респираторных заболеваний, например, доброкачественного лимфогранулематоза, пневмосклероза, идиопатического интерстициального воспаления легкого и обратимой закупорки дыхательных путей, в том числе таких состояний как астма, включая бронхиальную астму и астму, обусловленную пылью, особенно хроническую или застарелую астму, например, астму на поздней стадии и повышенную чувствительность дыхательных путей), бронхит и т.п. Соединения по формуле (I) могут также использоваться при лечении поражения печени, вызванных ишемией.

Соединения по изобретению показаны также при некоторых заболеваниях глаз, таких как кератоконъюктивит, весенний конъюктивит, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, вызванное болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, дистрофия эпителия роговой оболочки, лейкома роговицы, глазная пузырчатка, разъедающая язвы роговицы, воспаление склеры, офтальмопатия Грейвса, острое внутриглазное воспаление и т.п.

Соединение по формуле (I) могут использоваться также при лечении невосприимчивости раковых клеток к действию лекарственных препаратов (т.е. для усиления активности и/или чувствительности хемотерапевтических средств), при лечении или для предотвращения возникновения воспалений слизистой оболочки или кровеносных сосудов (таких как болезни, вызываемые лейкотриеном B, язва желудка, повреждения сосудов, вызываемые ишемическими болезнями и тромбозом, ишемическая болезнь пищеварительного тракта, болезни, связанные с воспалением органов пищеварения (например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), воспаление толстой и тонкой кишки) или повреждений кишечника, вызванных термическими ранами, инфекцией вируса цитомегалии, в частности инфекцией вируса цитомегалии человека.

Далее соединения по формуле (I) полезны также при лечении или предотвращении заболеваний почек, в том числе кишечного нефрита, синдрома Голдпастера, гемолитико-уремического синдрома и диабетической нефропатии; заболеваний нервной системы, таких как дерматомиозит, острый первичный идиопатический полирадикулоневрит (синдром Гийена-Барре), эндолимфатическая водянка (болезнь Меньера) и радикулопатия; заболеваний эндокринной системы, в том числе гипертиреоза и базедовой болезни; заболеваний крови, в том числе истинной эритроцитарной аплазии, апластической анемии, гипопластической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитоза и анэритоплазии; заболевания костей, в том числе разрежения кости; болезней дыхательных путей, таких как доброкачественный лимфогранулематоз, пневмосклероз и идиопатическое интерстициальное воспаление легкого; заболеваний кожи, в том числе дерматомиозита, лейкодермы обычной, диффузной кератомы, повышенной фотоаллергической чувствительности и кожной лимфомы T-клеток; болезней, сопровождающихся расстройством кровообращения, таких как артериосклероз, аортальный синдром, узелковый полиартериит и миокардоз; склеродермии, гранулемы Вегнера и ксеродерматоза (синдром Шегрена); при ожирении, эозинофиольном фасците, периодонтальных заболеваниях; нефротическом синдроме, гемолитико-уремическом синдроме и дистрофии мышц.

Далее соединения по изобретению показаны при лечении таких болезней как воспаление органов пищеварения/аллергии, в частности проктите, эозинофильном гастроэнтерите, мастоцитозе, болезни Крона и неспецифическом язвенном колите; аллергических заболеваний, вызванных приемом пищи, которые имеют симптомы, не связанные с желудочно-кишечным трактом, например, мигрень, ринит и экзема.

Соединения по изобретению способствуют также восстановлению активности печени и/или стимулированию ее активности при гипертрофии и гиперплазии печеночных клеток. Они, таким образом, полезны при лечении и предотвращении болезней крови, таких как иммуногенные заболевания (например, хронические аутоаллергические болезни склеротическое воспаление желчных протоков), частичная резекция печени, острый некроз печени (например, отмирание печени, вызываемое токсинами, вирусным гепатитом, шоком или кислородной недостаточностью), гепатит, вызываемый вирусом B, гепатит, не вызываемый вирусами A или B, и цирроз печени.

Соединения по изобретению показаны также для использования в качестве антимикробных средств и, таким образом, могут применяться при лечении болезней, вызываемых патогенными микроорганизмами и т.п.

Соединения по формуле (1) могут вести себя как антагонисты макроциклических иммунодепрессантов, в том числе производных 12-(2'-циклогексил-1'-метилвинил)-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9 октакоз-18-ена и, таким образом, использоваться при лечении иммунодепрессивных заболеваний (таких как СПИД, рак, старческое слабоумие, травм (в том числе при заживлении ран, в хирургии и при шоке), хронических бактериальных инфекций и некоторых расстройств центральной нервной системы), при передозировках или для снижения токсичности иммунодепрессантов и в качестве вспомогательных средств при введении антигенов при вакцинации.

Фармацевтические составы по изобретению могут использоваться в форме фармацевтических препаратов, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, которые содержат в качестве активных ингредиентов одно или несколько соединений по настоящему изобретению в смеси с органическим или неорганическом носителем или наполнителем, пригодным для наружного, энтерального или парентерального введения. Активный ингредиент может смешиваться, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, которые используются для приготовления таблеток, пилюль, капсул, суппозиторий, растворов, эмульсий, суспензий и других форм, удобных для использования. Приемлемыми носителями являются вода, глюкоза, лактоза, камедь, желатин, маннит, крахмальная паста, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидная окись кремния, картофельный крахмал, мочевина и другие носители, пригодные для получения препаратов в твердой, полутвердой или жидкой форме, а также могут быть использованы вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители и красители, а также ароматизирующие вещества. Например, соединения по формуле (1) можно использовать совместно с гидроксипропилметилцеллюлозой, как это описано в патенте США 4916138 (опубл. 10.04.1990) или с поверхностно-активными веществами, как это описано в Европейской заявке 0428169. Дозировочные формы для орального назначения можно получить как описано в T.Hondo et al., Transplantati on Proceedings, 1987, XIX, Supp. 6, pp. 17 - 22. Дозировочные формы для внешнего назначения могут быть приготовлены как описано в Европейской заявке 0423714. Активные соединения по настоящему изобретению могут включаться в фармацевтические составы в количестве, достаточном для получения ожидаемого воздействия на течение или состояние болезни.

Для лечения этих состояний и болезней, вызываемых иммунными отклонениями от нормы, соединение по формуле (1) может вводиться орально, местно, парентерально, путем ингаляции аэрозоля или ректально в виде стандартных доз, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или связующие. Термин парентеральный означает в данном случае подкожные, внутривенные или внутримышечные инъекции или вливания.

При лечении обратимого закупоривания дыхательных путей соединение по формуле (1) преимущественно вводится путем ингаляции в легкие, главным образом в виде порошка.

Для модифицирования активности и/или токсичности иммунодепресантов типа FR- 506 соединение по формуле (1) можно вводить до, совместно или после введения соединения типа FR - 506.

Соединение по формуле (1) можно использовать дополнительно при совместной терапии с антипролиферативными средствами. Особенно предпочтительной является совместная терапия с антипролиферативными средствами, выбранными из группы, содержащей азатиоприн, брекинар, натрия, деоксипергуалин, мизарибин, морфолиновый эфир микофеноловой кислоты (RS - 61443), циклоспорин и рапамицин.

Уровни доз соединений по настоящему изобретению составляют приблизительно от 0,005 мг до приблизительно 50 мг на 1 кг массы тела в день, преимущественно приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10 мг на 1 кг массы тела в день и пригодны для лечения указанных выше состояний (приблизительно от 0,7 мг до приблизительно 3,5 мг для одного пациента в день, считая вес пациента равным 70 кг). Далее соединения по изобретению можно принимать периодически, т. е. ежедневно, два раза в неделю, раз в неделю, два раза в месяц или один раз в месяц.

Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом носителя для получения стандартной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, которого лечат, и конкретного пути назначения лекарства.

Например, составы, предназначенные для орального введения человеку, могут содержать от 0,5 мг до 5 г активного средства с подходящим количеством вещества носителя, которое может изменяться от 5 до 95% веса всего состава. Стандартные дозированные формы включают в общем случае приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 500 мг, преимущественно приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Для внешнего назначения соединение по формуле (1) может входить в состав композиции в количестве, например, 0,0001 - 60 мас.%, предпочтительно в количестве 0,01 - 10 мас.%, а наиболее предпочтительно в количестве 0,005 - 0,8 мас.%.

Ясно, что специфический уровень дозировки для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста пациента, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени приема, пути введения, скорости выделения, сочетания лекарств и степени тяжести конкретного заболевания, терапию которого проводят.

Пример 1. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4"- (2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25- диметокси-13, 19, 21, 27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилксилокси)-12-[2'-(4''-этанолокси-3'' -метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19, 21, 27 - тетраметил-11, 28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (59 мг в 0,75 мл метанола прибавляют глиоксаль (15 мкл 40% - ного водного раствора), а затем гидроокись аммония (50 мкл 58%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 ч раствор упаривают в вакууме и очищают остаток тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат: гексан (2:1)+1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (45 мг).

Масс-спектр (FAB): 993 (M+Li).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 2. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(2'''-имидазолилметилокси)-3" -метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27 -тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4"-(2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23, 25 - диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - откакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (45 мг в 0,75 мл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде) прибавляют 50 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат: гексан (2:1)+1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (19 мг).

Масс-спектр (FAB): 879 (M+Li)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,01 (2H, шир. сингл.), 5,31М, 5,18 m(1H, шир. дубл., J = 3,0 Гц), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,51 (3H, сингл. ).

Пример 3. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4"-(4'''- фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4"-этаналокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицило [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (77,5 мг в 1,9 мл метанола) прибавляют моногидрат фенилглиоксаля (18,6 мг), а затем гидроокись аммония (150 мкл 58%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 5 ч раствор упаривают в вакууме и очищают смесь тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат: гексан (2:1)+1% метанола), получая целевой продукт (45 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 4. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3"- метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19, 21, 27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4"-(4'''-фенил-2''' -имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (45 мг в 0,75 мл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде прибавляют 50 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 22 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (4:1) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (23 мг).

Масс-спектр (FAB); 954 (M + Li)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,75 (мульт.), 7,36 (мульт.), 5,31М, 5,19 m (1H, шир. дубл. , J = 3,0 Гц), 4,85 (мульт.), 4,21 (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 5. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4''-(4'''-метил-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]- октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4''-этаналокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (59 мг в 0,75 мл метанола) прибавляют пировиноградный альдегид (7,5 мкл 40%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч раствор упаривают в вакууме и очищают смесь тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (2:1) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (20 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 6. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-метил-2''' -имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4''-(4'''-метил-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (20 мг в 1,0 мл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде) прибавляют 400 мкл раствора комплекса фтористый водород-пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (2:1) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (16 мг).

Масс-спектр (FAB); 892 (M + Li)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,66 (1H, сингл.), 5,31M, 5,19 m (1H, шир. дубл. , J = 3,0 Гц), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,49 (3H, сингл.), 2,22 (3H, сингл.).

Пример 7. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4''-(4'''-метил-5'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]- октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4''-этаналокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (59 мг в 0,75 мл метанола) прибавляют 1-фенил-1,2-пропандиона (10 мкл), а затем гидроокись аммония (80 мкл 58%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 5 ч реакцию упаривают в вакууме и очищают смесь тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (4:1) + 1% метанола), получая целевой продукт (54,7 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 8. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-метил-5'''- фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4''-(4'''-метил-5'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (54,7 мг в 1,0 мл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде) прибавляют 600 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (2: 1) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (28,6 мг).

Масс-спектр (FAB): 962 (M + Li)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,39 (мульт.), 5,31M, 5,19 m (1H, шир. дубл. , J = 3,0 Гц), 4,59 (1H, шир. дубл., J = 4,0 Гц), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,53 (3H, сингл.), 2,42 (3H, сингл.).

Пример 9. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси-12- [2'-(4"-(4'''-метоксиметил-5'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3"- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К 6,4 мг 1-фенил-3-метокси-1,2-пропандиола прибавляют раствор 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси-12- [2'-(4"-этаналокси-3"-метоксициклогексил-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраона (59 мг в 0,75 мл метанола) прибавляют 1-фенил-1,2-пропандиона (10 мкл), а затем гидроокись аммония (55 мкл 58%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч раствор упаривают в вакууме и очищают смесь тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (4:1) + 1% метанола), получая целевой продукт (10 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 10. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4'''-метоксиметил- 5'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4"-(4'''-метоксиметил-5'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)- 3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраона (54,7 в 1,0 мл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде) прибавляют 100 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 18 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат : гексан (2:1) +1% метанола, затем 2%-ный раствор гидрокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (5 мг).

Масс-спектр (FAB): 992 (mM)
Частичный спектр ПМР ( δ ) : 7,47 (5H, мульт.), 5,31M (мульт.), 5,19 m (1H, сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,48 (2H, дубл. дублетов, J = 18 Гц, 10 Гц), 3,37 (3H, сингл.).

Пример 1. 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(4'''-фенил-2'''- имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-этаналокси-3"- метоксиwикцлогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраона (77,5 мг в 1,0 мл метанола) прибавляют моногидрат фенилглиоксаля (18,6 мг), а затем гидрокоокись аммония (150 мкл 58%-ного водного раствора0 и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 5 ч раствор упаривают в вакууме и очищают смесь тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат : гексан (2:1) + 1% метанола), получая целевой продукт (45 мг).

Масс-спектр (FAB) : 954 (M + Li).

Частичный спектр ПМР ( δ ) : 7,76 (2H, дубл., J = 8 Гц), 7,38 (3H, мульт. ), 4,47 m, 4,31M (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,58 m, 3,54M (3H, сингл.).

Пример 12. 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-(2''',3'''-дигидроксипропокси)циклогексил)- 1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-аллилоксициклогексил)- 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (182 мг в 2 мл сухого диэтилового эфира) прибавляют 100 мкл пиридина и 880 мкл 0,25M раствора тетраоксида осмия в ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 мин прибавляют 5 мл 20%-ного раствора бисульфита натрия и смесь разбавляют 10 мл этилацетата. Слои разделяют и органический слой моют 20%-ным раствором бисульфита натрия 3 · 5 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат" гексан (2:1) +1% метанола), получая целевой продукт (112 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 13. 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-этаналоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-(2''',3'''-дигидроксипропокси)циклогексил)- 1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (112 мг в 5 мл 40%-ного водного раствора тетрагидрофурана) прибавляют метапериодат натрия (38 мг) и смесь энергично перемешивают в течение 2 ч. После этого прибавляют еще 20 мг метапериодата натрия. Еще через 2 ч смесь разбавляют этилацетатом и промывают ненасыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат : гексан (1:2) + 1% метанола), получая целевой продукт (86 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 14. 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-(4'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси) циклогексил-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10, 16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-этаналоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (25,6 мг в 0,5 мл метанола) прибавляют моногидрат фенилглиоксаля (7,6 мг), а затем гидроокись аммония (50 мкл 58%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч раствор упаривают в вакууме и очищают смесь тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат : гексан (2:1) +1% метанола), получая целевой продукт (7 мг).

Спектр ПМР соответствует указанной структуре.

Пример 15. 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-4"-гидрокси)-3"-(4'''- фенил-2'''-имидазолилметилокси)циклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-4"-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-(4'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси) циклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10, 16-тетраона (7 мг в 400 мкл тетрагидрофурана и полипропиленовом сосуде) прибавляют 30 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (4:1) +1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (4 мг).

Масс-спектр (FAB): 918 (M+)
Частичный спектр ПМР ( δ ) : 7,75 (мульт.), 7,36 (2H, триплет, J 9=Гц), 4,47 m, 4,31M (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 16. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4"-(1'''-метил- 4'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4"-(4'''-фенил- 2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (10 мг в 200 мкл сухого ацетонитрила прибавляют иодметан (1,3 мкл), а затем оксид серебра (I) (2,6 мг) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через диатомитовую землю. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (4:1) +1% метанола), получая целевой продукт (4,5 мг).

Масс-спектр (FAB): 762 (M+).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,72 (2H, дубл., J = 8 Гц), 7,34 (2H, трипл. , J = 9 Гц), 5,31M, 5,19 m (шир. дубл., J = 3,0 Гц), 4,77 (2H, сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,77 (3H, сингл.).

Пример 17. 17-этил-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4"-(1''' -бензил-2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4"-(2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (24 мг в 0,5 мл сухого ацетонитрила) прибавляют бензилбромид (6 мкл) и оксид серебра (I) (6 мг) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре. Через 4 ч смесь разбавляют 1,5 мил этилацетата и фильтруют через диамитовую землю. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат : гексан (2: 1) + 1% метанола, затем (4:1) +1% метанола), получая целевой продукт (10 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 18. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(1'''-бензил-2'''- имидазолил-метилокси)-3"-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-(4"-(1'''-бензил-2'''-имидазолилметилокси)-3"- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраона (10 мг в 800 мкл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде) прибавляют 200 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 21 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат : гексан (2:1) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (6 мг).

Масс-спектр (FAB): 962 (M+)
Частичный спектр ПМР δ : 6,98 (1H, сингл.), 6,85 (1H, сингл.), 5,31M, 5,19m (1H, шир. сингл.), 5,28 (2H, сингл.), 4,85m, 4,20M (1H, сингл.),4,69 (2H, сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J=14 Гц).

Пример 19. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси) -12-[2'-(4''-(1'''-м-фторбензил-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11, 28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз- -18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет- бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-(2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11, 28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9- октакоз-18-ен-2, 3, 10,16-тетраона (17,5 мг в 400 мкл сухого ацетонитрила) прибавляют M-фторбензил-бромид (4,5 мкл), а затем оксид серебра (1) (4,5 мг) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре. Через 5 ч смесь разбавляют 1,5 мл этилацетата и фильтруют через диатомитовую землю. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат: гексан (2:1) + 1% метанола, затем (4:1) + 1% метанола), получая целевой продукт (9 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 20. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-м- фторбензил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон
К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет- бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-(1'''-м-фторбензил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраона (9 мг в 450 мкл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде) прибавляют 120 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 21 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (2:1) + 1% метанола, затем 27%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (5,5 мг).

Масс-спектр (FAB): 981 (M+1)
Частичный спектр ПМР δ : 6,98 (1H, сингл.), 6,85 (1H, сингл.), 5,31M, 5,19m (1H,шир. дубл., J=3,0 Гц), 5,30 (2H, сингл.), 4,85m, 4,20M (1H, сингл. ), 4,69 (2H, сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J=14 Гц).

Пример 21. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси) -12-[2'-(4''-(м-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензилокси) -3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет- бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4'-гидрокси-3''-метоксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен- 2,3,10,16-тетраона (230 мг в 3 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют м-(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)бензил трихлорацетимидат (198 мкл без растворителя) и дают реагентам смешаться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (4,5 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 1 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3·8 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (1:2) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (165 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 22. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси) -12-[2'-(4''-(м-гидроксиметилбензилокси)-3''-метоксициклогексил)-1' -метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса -4-азатрицикло [22310^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)- 12-[2'-4''-(м-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензилокси) -3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18 -ен-2,3,10,16-тетраона (120 мг в 2,5 мл хлористого метилена) прибавляют 2,4 мл 10%-ного раствора п-толуолсульфоновой кислоты в метаноле и перемешивают смесь при комнатной температуре. Через 25 мин реакцию прерывают прибавлением 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3·20 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (1:3) + 1% метанола), получая целевой продукт (79 мг).

Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 23. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси) -12-[2'-(4''-(м-формилбензилокси)-3''-метоксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен- 2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси) -12-[2'-(4''-(м-гидроксиметилбензилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 -тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (79 мг в 1 мл сухого хлристого метилена) прибавляют 39 мг периодинана по Дессу-Мартину и перемешивают смесь при комнатной температуре. Через 15 мин прибавляют 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют смесь этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат:гексан (1:2) + 1% метанола), получая целевой продукт (68,4 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 24. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси) -12-[2'-(4''-(м-2'''-имидазолилбензилокси)-3' -метоксицикло-гексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси -13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14- (трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-(м-формилбензилокси) -3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси -13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (33,4 мг в 0,5 мл метанола) прибавляют глиоксаль (12 мкл 40%-ного водного раствора), а затем гидроокись аммония (20 мкл 58%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч раствор упаривают в вакууме и очищают смесь тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (2:1) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (20 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной температуре).

Пример 25. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4"-(м-2'''- имидазолилбензилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилметилсилокси)- 12-[2'-(4"-(м-2'''-имидазолилбензилокси)-3"-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраона (20 мг в 600 мкл тетрагидрофурана в полипропиленовом сосуде) прибавляют 75 мкл раствора комплекса фтористый водород - пиридин (40%-ный раствор в смеси (2:1) тетрагидрофуран: пиридин) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч реакцию прерывают осторожным прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан) (4:1) + 1% метанола, затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (7,2 мг).

Масс-спектр (FAB) : 948 (M+).

Частичный спектр ПМР ( δ ) : 7,89 (1H, шир. сингл.), 7,76 (1H, дубл., J= 8 Гц), 7,13 (1H, сингл.), 5,31M, 5,19m (1H, шир. дубл., J=3,0 Гц), 4,85m, 4,20M (1H, шир. сингл.), 4,72 (2H, синг.), 4,58 (1H, шир. дубл., J=4,0 Гц), 4,41 (1H, шир., J=14 Гц).

Пример 26. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(п-2''')- имидазолилбензилокси)-3"-метоксициклогексил)1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методикам, приведенным в примерах 21-25, используя в качестве алкилирующего агента п- (трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензилтрихлорацетимидат.

Масс-спектр (FAB) : 948 (M+)
Частичный спектр ПМР (δ) : 7,81 (2H, дубл., J=9Гц), 7,40 (1H, дубл., J=9 Гц), 7,14 ±2H, сингл.), 5,34M, 5,20m (1H, шир. дубл., J=3,0 Гц). 4,71 (2H, сингл.), 4,41 (1H, шир., J=14 Гц).

Пример 27. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(o-2'''- имидазолилбензилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методикам, приведенным в примерах 21-25, используя в качестве алкилирующего агента 0- (трет-бутилдиметилсилилоксилоксиметил)бензилтрихлорацетимидат.

Масс-спектр (FAB) : 954 (M+Li), 948 (M+)
Частичный спектр ПМР (δ ) : 8,11 (1H, дубл., J=8 Гц), 7,49 (2H, мульт.), 7,37 (2H, мульт), 7,19 (2H, мульт), 5,38M, 5,25m (1H, шир. дубл., J=3,0 Гц), 4,41 (1H, шир. дубл., J=14 Гц).

Пример 28. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(м-1'''- метил-2'''-имидазолилбензилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примере 16, используя продукт по примеру 25.

Масс-спектр (FAB) : 962 (M+)
Частичный спектр ПМР ( δ ) : 7,61 (1H, шир. сингл.), 7,49 (1H, шир. дубл. , J= 9 Гц), 7,41 (2H, мульт.), 7,09 (1H, сингл.), 6,94 (1H, сингл.), 5,30M, 5,17m (1H, шир. дубл., J=3,0 Гц), 4,71 (2H, дубл., J=5 Гц), 4,58 (1H, шир. дубл., J= 4,0 Гц), 4,41 (1H, шир. дубл., J=14 Гц), 3,72 (3H, сингл).

Пример 29. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4'''-м- дифторфенил-2'''-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3-4, используя 3,5-дифторфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB) : 1007 (M + Na)
Частичный спектр ПМР (δ) : 6,95 (1H, шир. сингл.), 6,62 (3H, мульт.), 5,29M, 5,16m (1H, шир. дубл.,
J=3,0 Гц), 4,41 (1H, шир.дубл., J=14 Гц), 3,51 (2H, сингл).

Пример 30. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4''', 5''', 6''', 7'''-тетрагидро-2'''-бензимидазолилметокси)-3"-метоксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3-4, используя 1,2-циклогександион в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 926(М+)
Частичный спектр ПМР (δ) : 5,28 M, 5,16 m (1H, шир.дубл., J=3 Гц), 4,41 (1H, шир. дубл., О=14 Гц), 3,72 (1H, дубл., J=11 Гц), 3,43 (3H, синг.)
Пример 31. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-аллилокси-3"-метоксициклогексил)-1' -метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-гидрокси-3"-метоксициклогексил)-1' -метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4 -азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3-10,16-тетраона (200 мг в 3 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют аллилтрихлорацетимидат (88 мкл без растворителя) и дают реагентом смешиваться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (4,5 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 18 ч реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3 · 5 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-этилацетат: гексан (1:2) + 1% метанола затем 2%-ный раствор гидроокиси аммония, 5% метанола в хлористом метилене), получая целевой продукт (156 мг).

Масс-спектр (FAB): 838 (M+Li)
Частичный спектр ПМР (δ): 5,82 (1H, мульт.), 4,85 (мульт.), 4,20 (1H, шир. сингл), 4,59 (1H,шир.дубл., J=4,5 Гц), 4,41 (шир.дубл., J=14 Гц), 4,03 (2H, дубл.триплетов, J=4,0,1,0 Гц).

Пример 32. A. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-аллилокси-3"-гидроксициклогексил) -1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. Б. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(3"-аллилокси-4"-гидроксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса -4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-окстакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(3", 4"- дигидроксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 -тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]- октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона(100 мг в 1,5 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют аллилтрихлорацетимидат (53 мкл без растворителя) и дают реагентам смешаться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (2 мкл без растворителя) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3· 5 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (1:1) + 1% метанола), получая целевые продукты (21 мг 4"-эфира и 17 мг 3"-эфира).

A. (4"-эфира):
Частичный спектр ПМР (δ) : 5,93 (1H, мульт), 4,87 m, 4,19 M (1H, шир. сингл), 4,59 (1H, шир.дубл., J=4,0 Гц), 4,41 (шир.дубл., J=14 Гц), 2,67 (1H, шир.дубл., J=3,7 Гц).

Б. (3"-эфир):
Частичный спектр ПМР (δ): 5,93 (1H, мульт.), 4,83 m, 4,23M (1H, шир.сингл), 4,59 (1H, шир, дубл., J=4,0 Гц), 4,41 (шир.дубл., J=14 Гц), 2,67 (1H, шир. дубл., J=3,7 Гц).

Пример 33. A. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(3"-шидрокси-4"-изо-пропоксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса -4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Б. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-гидрокси-3"-изо-пропокси циклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(3", 4"-дигидроксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (110 мг в 1,5 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют изо-пропилтрихлорацетимидат (52 мкл без растворителя) и дают реагентам смещаться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (2 мкл без растворителя) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3·5 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (1:1) + 1% метанола), получая целевые продукты (15 мг 4''- эфира 16 мг 3'' - эфира).

А. (4'' - эфир):
Масс-спектр (FAB): 826 (M + Li).

Частичный спектр ПМР ( δ : 5,31 (IH, дубл., J = 3,0 Гц), 4,85m, 4,18 M(IH, шир. сингл.) 4,58 (IH, шир. дубл., J = 4,0 Гц), 4,40 (шир. дубл., J = 14 Гц), 2,63 (IH, шир.сингл.).

Б. (3''- эфир):
Масс-спектр (FAB): 826 (M + Li)
Частичный спектр ПМР ( δ : 5,31 (IH, дубл., J = 3,0 Гц), 4,81 m, 4,22 M (IH, шир. сингл.), 4,58 (IH, шир. дубл., J = 4,0 Гц), 4,40 (шир. дубл., J = 14 Гц), 2,60 (IH, шир. сингл).

Пример 34. 17-этил-1-гидрокси-12- [2'-(4''- гидрокси-3''-изо-пропоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(3'', 4''-дигидроксициклогексил)- 1'-метилвинил] - 23,25 -диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28 - диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-не-2.3.10, 16-тетраона (69 мг в 3 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют изо-пропилтрихлорацетимидат (22 мкл без растворителя) и дают реагентам смещаться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (2 мкл без растворителя) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3·8 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (:1) + 1% метанола), получая целевой продукт (12 мг).

Масс-спектр (FAB): 803 (M + Li)
Частичный спектр ПМР (δ ): 4,87 (IH, шир. дубл., J = 10 Гц), 4,56 (IH, дубл. , J = 4,0 Гц), 4,42 m, 4,33M (IH, шир.сингл.), 2,61 (IH, шир.сингл.) 1,16 (6H, дубл., J = 7,0 Гц).

Пример 35. А. 17-этил-1,14-дигидрокси-12- [2'-(4''-втор-бутенилокси-3''-гидроксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.0.^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16 - татраон.

Б. 17-этил-1,14-дигидрокси-12- [2'-(3''-втор-бутенилокси-4''-гидроксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.2.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12- [2'-(3'', 4''- дигидроксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27 -тетраметил-11,28 - диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16 - тетраона (150 мг в 3 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют втор-бутинилтрихлорацетимидат (62 мкл без растворителя) и дают реагентам смещаться в течение 5 мин. медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (2 мкл без растворителя) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 мин реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3·8 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают с вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (1:1) + 1% метанола), получая целевые продукты (11 мг 4''- эфира и 13 мг 3'' -эфира).

А. (4''- эфир):
Масс- спектр (FAB): 831 (M + Na).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 5,65 (IH, мульт.) 5,32 (IH, шир. дубл., J = 3,0 Гц), 4,87 m, 4,18M (IH, шир.сингл), 4,58 (IH, шир.дубл., J = 4,0 Гц), 4,41 (шир.дубл., J = 14 Гц).

Б. (3" - эфир):
Масс-спектр (FAB): 831 (M + Na).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 5,65 (IH, мульт.) 5,31 (IH, шир.дубл., J = 3,0 Гц), 4,82m, 4,22 M (IH, шир. сингл). 4,58 (IH. шир.дубл., J = 4,0 Гц), 4,41 (шир.дубл., J = 14 Гц).

Пример 36. 17-этил-1-гидрокси-12- [2'-(3'', 4'' - диаллилоксициклогексил)-1'- метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12- [2'-(3'', 4''- дигидроксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (20 мг в 0,75 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют аллилтрихлорацетимидат (16 мкл без растворителя) и дают реагентам смешаться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (2 мкл без растворителя) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 5 ч реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3·5 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (1:3) + 1% метанола), получая целевой продукт (6,8 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 37. 17-этил-1-гидрокси-12- [2'-(3'', 4''-ди(2'''-имидазолилметил)циклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевой продукт получают из 17-этил-1-гидрокси-12- [2'-(3'',4'' -диаллилоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил - 11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.2.0^4,9] - октазоз-18-ен-2,3,10,16, -тетраона в основном по методике, приведенной в примерах 12-13, а затем 1-2.

Пример 38. 17-этил-1,14-дигидрокси-12- [2'-(4''-(2-этаналокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16 -тетраон.

Стадия А: 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4'' -(трет-бутилдиметилсилокси)-3'' -метокси циклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил -11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-гидрокси-3"-метоксициклогексил)1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (2,35 г) в хлористом метилене (20 мл) прибавляют избыток 2,6-лутидина (1,04 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре. Через 10 мин с помощью шприца прибавляют трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (1,50 мл). Через 1 ч разбавляют реакционную смесь этилацетатом, промывают органические вытяжки насыщенным раствором бикарбоната аммония, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (1:3) +1% метанола), получая целевой продукт (2,91 г).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия B: 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилксилокси)-12-[2'-(4"-гидрокси-3" -метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(трет- бутилдиметилсилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28 -диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]- октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (2,91 г) в ацетонитриле (15 мл) прибавляют 2%-ный раствор фтористого водорода в ацетонитриле (2 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре. Через 4 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат органическую фазу над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (1:1)+1% метанола), получая целевой продукт (1,51 г).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия С: 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4"-аллилокси-3-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25 - диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^5,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16 - тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметисилокси)-12- [2'-(4"-гидрокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (820 мг в 9 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в цилогексане) прибавляют аллилтрихлорацетимидат (366 мкл без растворителя) и дают реагентам смешиваться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (16 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 17 ч реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3 · 15 мл). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (2:3), получая целевой продукт (800 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия D: 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4"-(2''', 3''' -дигидроксипропилокси-3-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25 -диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16 - тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметисилокси)-12- [2'-(4"-аллилокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (344 мг в 3 мл сухого диэтилового эфира) прибавляют 150 мкл пиридина и 1,6 мл 0,25М раствора тетраоксида осмия в ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 мин прибавляют 10 мл 20%-ного раствора бисульфита натрия и смесь разбавляют 20 мл этилацетата. Слои разделяют и органический слой моют 20%-ным раствором бисульфита натрия (3 · 20 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - сначала этилацетат: гексан (1:1) +1% метанола, затем хлористый метилен: гексан: метанол (10:1:1)), получая целевой продукт (300 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия E: 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'- (4"-этаналокви-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27 - тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутиодиметилсилокси)- 12-[2'-(4"-(2''', 3''' - дигидроксипропилокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (284 мг в 6 мл 20%-ного водного раствора тетрагидрофурана) прибавляют метапериодат натрия (72,3 мг) и смесь энергично перемешивают в течение 2 ч. После этого прибавляют еще 50 мг метапериодата натрия. Еще через 1,5 ч смесь разбавляют этилацетатом и промывают ненасыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния им очищают тонкослойной хроматоргафией на силикагеле (элюент - этилацетат: гексан (1:1)+1% метанола), получая целевой продукт (151 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия F: 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(2-этаналокси)-3-метоксициклогексил)-1' -метилвинил] -23,25 -диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16 - тетраон
К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4"-гидрокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (3,5 мг) в ацетонитриле (100 мкл) прибавляют 2%-ный раствор фтористого водорода в водном ацетонитриле (100 мкл) и перемешивают смесь при комнатной температуре. Через 2 разбавляют раствор этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический слой сушат над сульфатом магния. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая целевой продукт.

Пример 39. 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-(этаналокси)-3"-метоксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25 -диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4 -азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16 - тетраон.

Стадия А: 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-аллилокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-откакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4"-гидрокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (400 мг в 6 мл 33%-ного раствора хлористого метилена в циклогексане) прибавляют аллилтрихлорацетимидат (209 мкл без растворителя) и дают реагентам смешиваться в течение 5 мин. Медленно с помощью шприца прибавляют трифторметансульфоновую кислоту (9 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, Через 6 ч реакцию прерывают, прибавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом (3·10 мм). Органические вытяжки объединяют, моют насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (1:3) + 1% метанола), получая целевой продукт (320 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия B: 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-(2''', 3'''-дигидроксипропилокси-3- метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрициклоло[22.3.1.0^4,9] -октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраон
К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-аллилокси-3''-метокси-циклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-трицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (310 мг в 3,5 мл сухого диэтилового эфира) прибавляют 350 мкл пиридина и 1,5 мл 0,25 М раствора тетраоксида осмия в ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 мин прибавляют 10 мл 20%-ного раствора бисульфита натрия и смесь разбавляют 20 мл этилацетата. Слои разделяют и органический слой моют 20%-ным раствором бисульфита натрия (3·20 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - сначала этилацетат: гексан (1:1) +1% метанола, затем хлористый метилен: гексан:метанол (10:2:1), получая целевой продукт (232 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия C: 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-этаналокси-3''-метокси-циклогексил)-1'-метилвинил]- 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]- октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-(2''', 3'''-дигидроксипропилокси-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (232 мг в 25%-ном водном растворе тетрагидрофурана) прибавляют метапириодат натрия (70,2 мг) и смесь энергично перемешивают в течение 2 ч. Через 4 ч смесь разбавляют этилацетатом и промывают ненасыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле) (элюент - этилацетат:гексан (1:1)+1% метанола), получая целевой продукт (112 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 40. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4''-(2-гидроксиэтокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10-16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-этаналокси-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (126 мг в 1,3 мл сухого тетрагидрофурана) прибавляют при -78^oC трифенилборгидрида калия (320 мл 0,5 М раствора в ТГФ). Через 45 мин реакцию прекращают, прибавляя насыщенный раствор хлорида аммония и дают смеси нагреться до комнатной температуры. Экстрагируют этилацетатом (3·15 мм) и органические вытяжки сушат над сульфатом магния. Упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (2:1) + 1% метанола), получая целевой продукт (80,2 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 41. 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4''-(2''',3'''-дигидроксипропилокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]- 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12- [2'-(4''-аллилокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-трицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраона (1,0 г в 40 мл тетрагидрофурана) прибавляют 0,8 мл дистиллированной воды, а затем 1,2 г гидрата N-окиси-4-метилморфолина и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. Через 15 мин прибавляют тетраоксид осмия (1,16 мл 0,25 М раствора в ТГФ). Реакцию прерывают через 6 ч прибавлением 20%-ного раствора бисульфита натрия. Разбавляют этилацетатом и слои разделяют. Органический слой моют 20%-ным раствором бисульфита натрия (3·20 мл) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - сначала этилацетат:гексан (1:1)+1% метанола, затем (4:1)+1% метанола), получая целевой продукт (680 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 42. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(3'''-диоксоланилфенилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон.

К перемешиваемому раствору три(3-диоксоланилфенил)висмутина (300 мг, 0,46 ммол, 1,44 экв. ) в хлористом метилене (4 мл) прибавляют надуксусную кислоту (0,100 мл, 32%-ный раствор в уксусной кислоте), затем через 15 минут прибавляют 17-этил-1,14-дигидрокси-12- [2'-(4"-гидрокси-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16, -тетраон (250 мг, 0,32 ммол, 1 экв.) и ацетат меди (II) (25 мг, 0,138 ммол, 0,43 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дважды хлористым метиленом. Вытяжки объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме. Продукт выделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/ацетон, 3:1), выход 105 мг.

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 43. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(3"'- формилфенилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-3"'- диоксоланилфенилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (20 мг в 1 мл хлористого метилена) прибавляют 1 мл 2,2%-ного раствора п-толуолсульфоновой кислоты в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 мин реакцию прерывают прибавлением 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, органические вытяжки объединяют и промывают насыщенным раствором соли. Сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент-гексан/ацетон, 2:1), получая целевой продукт (6 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 44. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(3"'-(2"'-имидазолил)фенилокси)- 3-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(3'"- формилфенилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (50 мг в 0,75 мл метанола) прибавляют глиоксаль (25 мкл 40%-ного водного раствора), а затем гидроокись аммония (75 мкл 58%-ного водного раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 1,5 ч раствор упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан-ацетон, 2:1), получая целевой продукт (20 мг).

Масс-спектр (FAB): 940 (M + Li), (Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Пример 45. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4"'-п-трет- бутилфенил-2"'-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя п-трет-бутилфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB):1006 (M + H)
Частичный спектр ПМР ( δ ):5,30M, 5,17 m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,58 m, 3,50 M (3H, сингл.), 1,29 (9H, сингл.).

Пример 46. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4"'- м-трифторметилфенил- 2"'-имдазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]- 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-трифторметилфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB):1016 (M + H)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,99 (1H, сингл.), 7,88 (1H, трипл., J = 4Гц), 7,43 (2H, дубл., J = 5 Гц), 5,30M, 5,17 m (1H, сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,59m, 3,52M (3H, сингл.).

Пример 47. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4"'- м-гидроксифенил-2"'-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-гидроксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр FAB):964 (M+)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,99 (1H, шир. дубл., J = 10 Гц), 6,70 (2H, шир. дубл., J = 7 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 48. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4"'-(3"",5""- дихлорфенил)-2"'-имидазолилметилокси-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя 3,5-дихлорфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB):1039 (M + Na).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,60 (2H, дубл., J = 2 Гц), 7,32 (2H, дубл., J = 2 Гц), 7,15 (1H, мульт.), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,60m, 3,50M (3H, сингл.).

Пример 49. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4"'-(3"",5""- дифторфенил)-2"'-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9)-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя 3,5-дифторфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1007 (M + Na).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,51 (3H, сингл).

Пример 50. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4"-(4"'- м-метоксифенил-2"'-имидазолилметилокси)-3"-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-метоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр FAB):978 (M+)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,75 (1H, шир. дубл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14Гц), 3,83 (3H, сингл.).

Пример 51. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-м-метоксифенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон, гидрохлорид.

К раствору 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-м- метоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (45,8 мг) в метаноле (0,5 мл) прибавляют раствор соляной кислоты (2,5 мкл 2N раствора) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 10 мин смесь упаривают в вакууме, пересольватируют в бензоле и лиофилизуют, получая целевое соединение (47 мг).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,87 (1H, шир. дубл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,85 (3H, сингл. ), 3,56 (3H, сингл.).

Пример 52. 17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4''''-метилендиоксифенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 -тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз- 18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя 3,4-метилендиоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 993 (M + H),
Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,80 (1H, дубл., J = 8 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,52 (3H, сингл.).

Пример 53. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-м- фторфенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-фторфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 967 (M + H).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,89 (1H, шир. трипл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,52 (3H, сингл. ).

Пример 54. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''-бис(трифторметил)фенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 -тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]- октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя 3,5-бис(трифторметил)фенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1085 (M + H).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 8,16 (2H, сингл.), 7,69 (1H, сингл.), 7,38 (1H, сингл. ), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 55. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-п- метоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя п-метоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 978 (M+).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,80 (1H, дубл., J = 7 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,80 (3H, сингл.).

Пример 56. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''-диметоксифенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя 3,5-диметоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1009 (M + H).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,35 (1H, сингл.), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,80 (6H, сингл.).

Пример 57. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м- трифторметоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18- ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-трифторметоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1032 (M+).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,35 (1H, трипл., J = 5 Гц), 7,06 (1H, шир. дубл. , J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 58. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-о- метоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя о-метоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 978 (M+).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,98 (2H, мульт.), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,91 (3H, сингл.), 3,50 (3H, сингл.)
Пример 59. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-изо- пропоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-изо-пропоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,65 (1H, дубл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 1,23 (6H, дубл., J = 5 Гц).

Пример 60. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м- этоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-этоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 998 (M + Li).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,75 (1H, дубл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 4,04 (2H, кварт., J = 5 Гц), 1,37 (3H, трипл., J = 4 Гц).

Пример 61. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4'''', 5''''-триметоксифенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18- ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя 3,4,5-диметоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1039 (M + H)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,93 (1H, шир. сингл.), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл), 4,41 (1H, шир. дубл.), J = 14 Гц), 3,90 (6H, сингл.), 3,81 93H, сингл. 3,52 (3H, сингл.).

Пример 62. 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2'-(4''-(4'''-м- (гидроксиэтилокси)фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил) -1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-гидроксиэтилоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1009 (M + H).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,94 (1H, дубл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,56 (3H, сингл.).

Пример 63. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'(4''-(4'''-м- пропоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-,2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-пропоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1007 (M + H)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,76 (1H, дубл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 64. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-изо- бутилоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3 - 4, используя м-изо-бутилоксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,86 (1H, дубл., J = 6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 0,99 (6H, дубл., J = 5 Гц).

Пример 65. 17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-метилфенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3-4, используя м-метилфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,02 (1H, дубл., J=6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл. ), 4,41 (1H, шир. дубл., J=14 Гц), 3,56 (3H, сингл.), 2,35 (3H, сингл.).

Пример 66. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3''''-(2'''- имидазолил)пропилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Стадия A: 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''- бутеналокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилметилсилокси)-12-[2'-(4''- этаналокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона (94 мг в 1,0 мл хлористого метилена) прибавляют (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегид (60,2 мг) и перемешивают смесь при комнатной температуре 18 ч, растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (1:2) + 1% метанол), получая целевой продукт (62 мг).

(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия B: 17-Этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''- бутаналокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

К раствору 17-этил-1-гидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''- бутеналокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраона 62 мг в 1,0 мл сухого толуола) прибавляют кислоту уксусную (8 мкл) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (3,1 мг) и перемешивают смесь при комнатной температуре. Наконец с помощью шприца прибавляют трибутиловогидрид (200 мкл) и экстрагируют 29 мл смеси ацетонитрил:гексан (3: 1). Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан (1:2) + 1% метанол), получая целевой продукт (58,8 мг)
(Спектр ПМР соответствует указанной структуре).

Стадия C и стадия D: 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3''''- (2'''-имидазолил)пропилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3-4, используя в качестве дикарбонильного производного 40%-ный водный раствор глиоксаля.

Масс-спектр (FAB): 900 (М+).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,92 (2H, сингл.), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J=14 Гц).

Пример 67. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-гидроксиметил-5'''- фенил-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 9-10, используя 1-фенил-3-гидрокси-1,2-пропандион в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1000 (M + H)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 6,83 (1H, дубл., J=6 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл. ), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,83 (3H, сингл.), 3,54m, 3,50 (3H, сингл.).

Пример 68. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-(4'''-(3''''- гидроксифенил)-2'''-имидазолил)бензилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'- метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 21-25, используя м-гидроксифенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1041 (M+H).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,91 (1H, сингл.), 7,75 (1H, мульт.), 6,72 (1H, мульт. ), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 69. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-(4'''-фенил)-2'''- имидазолил)бензилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной а примерах 21-25, используя фенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 1031 (M+H)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,97 (1H, сингл.), 7,76 (1H, мульт.), 5,30M, 5,17m (1H, шир.сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц).

Пример 70. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-диметилфенил- 2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3-4, используя м-диметилфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 978 (M+)
Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,1 (1H, дубл., J = 7 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл. ), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,54m (3H, сингл.), 2,27 (3H, сингл.), 2,24 (3H, сингл.).

Пример 71. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-(4'''-м-этилфенил)- 2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4- азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3-4 используя м-этилфенилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 976 (M+).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,28 (5H, мульт.), 7,06 (1H, дубл., J = 7 Гц), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 2,65 (2H, кварт., J = 8 Гц), 1,24 (3H, трипл., J = 8 Гц).

Пример 72. 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-(4'''-фэнэтил)-2'''- имидазолилметилокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Целевое соединение получают в основном по методике, приведенной в примерах 3-4, используя фенэтилглиоксаль в качестве дикарбонильного производного.

Масс-спектр (FAB): 977 (M+H).

Частичный спектр ПМР ( δ ): 7,30 (5H, мульт.), 5,30M, 5,17m (1H, шир. сингл.), 4,41 (1H, шир. дубл., J = 14 Гц), 3,48 (3H, сингл.).

Примеры 73-106. Используя общие методики, приведенные в примерах 1-72, получают из подходящих исходных веществ и реагентов следующие соединения по формуле (1) (где R⁴ является атомом водорода, а n равно 2): (см. табл. 1).

Пример 107. Изучение разрастания T-клеток
1. Приготовление образцов. Подвергаемые испытаниям соединения растворяют в абсолютном этаноле с концентрацией 1 мг/мл.

2. Анализ. В стерильных условиях отбирают селезенки мышей C57B1/6 и осторожно разлагают их в охлаждаемой льдом питательной среде RPMI 1640 (GIBC), Grand Island, N. Y. ), в которую добавлено 10% термически инактивированной сыворотки плода коровы (GIBO). Центрифугированием в течение 8 мин со скоростью 1500 об/мин получают таблетку из клеток. Примеси эритроцитов удаляют, обрабатывая полученную таблетку растворяющим буфером на основе хлорида аммония (GIBO) в течение 2 мин при 4^oC. Добавляют холодную питательную среду и клетки вновь центрифугируют в течение 8 мин со скоростью 1500 об/мин. T-лимфоциты выделяют из суспензии клеток на колонке, заполненной ватой из найлона: колонки с ватой из найлона готовят, набивая пластмассовый шприц с объемом 20 мл приблизительно 4 г вымытой и высушенной ваты из найлона. Колонки стерилизуют, помещая в автоклав с температурой 25^oF на 30 мин. Вату из найлона смачивают теплой (37^oC) питательной средой и промывают той же самой средой. Промытые клетки селезенки, которые вновь суспендируют в теплой питательной среде, медленно выливают в колонки с ватой из найлона. После этого колонки вертикально помещают на 1 ч в термостат с температурой 37^oC. Неосевшие T-лимфоциты элюируют из колонки теплой питательной средой, и суспензию клеток вновь центрифугируют, как указано раньше.

Очищенные T-лимфоциты вновь суспендируют с концентрацией 2,5·10⁵ клеток/мл в питательной среде RPMI 1640, в которую добавлено 10% термически инактивированной сыворотки плода коровы, 100 мМ глютамина, 1 мМ натриевой соли пировиноградной кислоты, 2·10^-5 М 2-меркаптоэтанола и 50 мкл/мл гентамицина. Добавляют иономицин в количестве 250 нг/мл и PMA в количестве 10 нг/мл. Суспензию клеток немедленно помещают в 96 плоскодонных чашек (Costar) для микрокультуры в количестве 200 мкл на ячейку. Затем проводят разбавление исследуемого соединения в 3 ячейках по 20 мкл на ячейку. В качестве стандарта использован 17-аллил-1,14-дигидрокси)-12-[2'- (4''-гидрокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9] - октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. Чашки с культурой затем помещают на 44 ч в термостат во влажную атмосферу с температурой 37^oC, содержащую 5% диоксида углерода - 95% воздуха. Степень разрастания T-лимфоцитов оценивают по количеству поглощенного тимидина, меченного тритием. После выращивания в течение 44 ч, ячейки метят импульсами меченного тритием тимидина (NEN, Кэмбридж, штата Массучесетс) с активностью 2 мкКи/ячейка. После дальнейшего выращивания в течение 4 ч культуры отделяют на фильтре со стеклянным волокном с помощью пробоотборника. Радиоактивность дисков, снятых с фильтра, которые соответствуют индивидуальным ячейкам, измеряют обычными сцинтилляционными методами (Betacounter). Вычисляют средние значения импульсов в минуту после проведения повторных операций и полученные результаты выражают в виде концентрации соединения, которая требуется для ингибирования на 50% поглощения T-клетками тимидина, меченного тритием.

Выбранные соединения испытывают аналогично описанной методике анализа. Определяют концентрацию соединения, необходимую для ингибирования на 50% разрастания T-клеток; полученные результаты представлены ниже.

Целевые соединения, приведенные в следующих примерах, обладают активностью при ингибировании разрастания клеток во время проведения указанных выше исследований: 2, 4, 6, 8, 10, 11, 15, 16, 18, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30 и 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 и 72.

Результаты проведенных испытаний (см. табл. 2) свидетельствуют об иммунодепрессивной активности соединений по изобретению.

Для определения антагонистической активности описанную ранее методику модифицируют так, что разбавленные растворы соединений культивируют вместе с 17-аллил-1,14-дигидрокси)-12-[2'-(4''-гидрокси-3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраоном (в качестве стандарта) с концентрацией 1,2 нМ, концентрацией, при которой разрастание T-клеток подавляется на 100%, определяют концентрацию соединения, необходимую для обращения на 50% ингибирования, которое достигается при введении одного лишь стандарта, и вычисляют значение ED₅₀.

Так как в приведенном описании указываются основные принципы изобретения, а примеры приведены с целью его пояснения, то следует понимать, что при практическом осуществлении изобретения оно включает в себя все очевидные вариации, переделки, модификации, исключения или добавления, которые могут быть внесены в представленные методики и в протоколы результатов и которые входят в объем притязаний по следующим ниже пунктам формулы изобретения.

Примеры лекарственных форм.

A. Мягкие желатиновые капсулы. Изготавливают мягкие желатиновые капсулы, имеющие указанные ниже составы и содержащие либо 1,5 мг, либо 10 мг активного ингредиента (см. табл. 3)
B. Твердые желатиновые капсулы. Маннитол DC 300 покрывают (методом распыления) водным раствором соединения по примеру 56 в лаурилсульфате натрия, содержащем цитрат натрия, лимонную кислоту и динатрийэдеат. В качестве смазывающего вещества используют стеариновую кислоту. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы, каждая из которых имеет приведенный в табл. 4 состав.

Формула изобретения

1. Имидазолидильный макролид формулы I

где R¹ - группа формулы

где G - N-R⁶;
R² независимо выбирают из значений, указанных для R¹, атома водорода, C₁ - C₁₀-алкильной группы;
R³ - атом водорода, гидроксигруппа;
R⁴ - атом водорода;
R⁵ - метильная группа, этильная группа или пропильная группа;
R⁶ выбирают из группы, включающей атом водорода, C₁ - C₆-алкильную группу, незамещенную или замещенную фенильной группой, возможно замещенной галогеном;
R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C₁ - C₇-алкильную группу, группу R¹⁴O(CH₂)_m^-, где R¹⁴ - атом водорода, C₁ - C₆-алкильная группа; m = 0, 1, 2, 3, группу фенил-(CH₂)_m, где m имеет указанные значения, а фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
A выбирают из группы, включающей C₁ - C₁₀-алкил, группу

где S = 0 - 6;
t = 0 - 6;
Q - атом водорода;
W - атом кислорода;
X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, незамещенную C₁ - C₁₀-алкильную группу, атом галогена, трифторметильную группу, группу R¹⁶O(CH₂)_m^-, где R¹⁶ - атом водорода, C₁ - C₆-алкильная группа, окси-C₂ - C₃-алкильная группа, -CF₃-группа, а m = 0, 1, 2 или 3, или же два из заместителей X, Y и Z могут связываться друг с другом с образованием пятичленного насыщенного кольца, включающего 2 атома кислорода и 3 атома углерода;
n = 2,
или его изомеры, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, абсолютная конфигурация которого представлена формулой III

3. Соединение по п.1, в котором R² независимо выбирают из атома водорода, C₁ - C₁₀-алкильной группы, R⁵ - этильная группа или пропильная группа, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, (C₁ - C₇)-алкильную группу, группу R¹⁴O(CH₂)_m^-, где R¹⁴ - атом водорода, C₁ - C₆-алкильная группа, а m = 0, 1, 2 или 3, группу фенил-(CH₂)_m^-, где m имеет указанное значение, а фенильная группа является незамещенной или содержит заместители X, Y и Z;
A представляет группу

где s = 0 - 2;
t = 0 - 2;
X, Y и Z независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C₁ - C₇-алкильную группу, атом галогена, трифторметильную группу, группу R¹⁶O(CH₂)_m^-, где R¹⁶ и m имеют указанные значения, n = 2.

4. Соединение по п.1, где R² - метильная группа, R³ - атом водорода или гидроксильная группа, R⁴ - атом водорода, R⁵ - этильная группа или пропильная группа, R⁶ - атом водорода или метильная группа, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, метильную группу, метоксиметильную группу, оксиметильную группу, фенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу, 3-оксифенильную группу, 4-оксифенильную группу, 3,5-диоксифенильную группу, 4-трет-бутилфенильную группу, 3,4-метилендиоксифенильную группу, 3,5-трифторметилфенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3,5-ди-(трифторметокси) фенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-изо-пропилоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 3,5-диэтоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, 3-оксиэтилоксифенильную группу, 3-пропилоксифенильную группу, 3-изо-бутилоксифенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3,5-диметилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3,5-диэтилфенильную группу и фенилэтильную группу,
A - метиленовая группа, фенильная группа или бензильная группа;
или его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(2'''-имидазолилметилокси)-3''-ме- токсициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетрамет- ил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(3''''-(2'''-имидазолил) пропилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13- ,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-фенил-2'''-имидазолилметило- кси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,- 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-метил-2'''-имидазолилметило- кси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,- 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-метил-5'''-фенил-2'''-имида- золилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокс- и-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-метоксиметил-5'''-фенил-2''' имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-дим- етокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-фенил-2'''-имидазолилметилокси)- 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-те- траметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1-гидрокси-12-/2'-(4''-гидрокси-3''-(4'''-фенил-2'''-имидазол- илметокси)-циклогексил)-1'-метилвинил)-23,25-диметокси-13,19,21,27-те- траметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-метил-4'''-фенил-2'''-имида- золилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокс- и-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-бензил-2'''-имидазолилметил- окси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21- , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''-бис-(трифторметокси) фенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвини- л] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен 2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-м-фторбензил-2'''-имидазоли- лметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13- , 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1,0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14- дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-2'''-имидазолилбензилокси)-3''-метоксицикло- гексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(п-2'''-имидазолилбензилокси)-3'' -метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14- дигидрокси-12-[2'-(4''-(o-2'''-имидазолилбензилокси)-3''-метоксицикло- гексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-д- иокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен 2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м-1'''-метил 2'''-имидазолилбензилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-дифторфенил-2'''-имидазолилметокси) 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил 11,28-диокса-4 азатрицикло [22.3.1.0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4''', 5''', 6''', 7'''-тетрагидро-2'''-бензимидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил] 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16 тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(3'''-(2''''-имидазолил) фенилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,- 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1-гидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-п-трет-бутилфенил-2'''-имидазоли- лметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13- , 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-гидроксифенил-2'''-имидаз- олилметилокси)-3-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-1- 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен 2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-трифторметилфенил-2''' имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-дим- етокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1,0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16 тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''-дихлорфенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-- 1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] октакоз-18-ен 2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4''''-дифторфенил)-2''' имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил) 1'-метилвинил]-23,25 диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14- дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-метоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)- 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-т- етраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-метоксифенил-2'''-имидазо- лилметилокси)-3''-метоксициклогексил)- 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16 тетраон гидрохлорид;
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4''''-метилендиоксифенил)-2''' имидазолилметилокси) 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-фторфенил-2'''-имидазолил- метилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13, - 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''-бис(трифторметил) фенил)-2'''-имидазолилметилокси) 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14- дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-п-метоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)- 3''- метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16 тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 5''''-диметоксифенил) 2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,2- 5-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. - 0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-трифторметоксифенил-2'''- имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-дим- етокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14- дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-о-метоксифенил-2'''-имидазолилметилокси)-3'' -метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетрам- етил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14- дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-изо-пропоксифенил-2'''-имидазолилметил- окси)-3'' метоксициклогексил)-1'-метилвинил] 23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил 11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16 тетраон,
17-этил-1,14- дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-этоксифенил-2'''-имидазолилметилокси) 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3'''', 4'''', 5''''-триметоксифенил)-2'''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогекс- ил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-(гидроксиэтилокси)фенил-2- '''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-пропоксифенил-2'''-имидаз- олилметилокси)-3'' метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27 тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4''' м-изо-бутилоксифенил-2''' имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-дим- етокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-метилфенил-2'''-имидазоли- лметилокси)-3''-метоксициклогексил) 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-(3''''-(2'''-имидазолил)-пр- опилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-гидроксиметил-5'''-фенил-2'- ''-имидазолилметилокси)-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14 дигидрокси-12-[2'-(4''-м-(4'''-(3''''-гидроксифенил)-2'''-имидазолил)- бензилокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, - 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22,3,1,0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(м (4'''-фенил 2'''-имидазолил)бензилокси-3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23, - 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22,3,1,0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14 дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-диметилфенил-2'''-имидазолилметилокси)- -3'' метоксициклогексил)-1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетрам- етил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22,3,1,0^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2'-(4''-(4'''-м-этилфенил-2'''-имидазолил- метилокси)-3''-метоксициклогексил) 1'-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28 диокса-4-азатрицикло [22,3,1,0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16 тетраон,
17-этил-1,14 дигидрокси-12 [2'-(4'' (4''' фенэтил-2'''-имидазолилметилокси) 3''-метоксициклогексил)-1'-метилвинил]-23,25 диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22,3,1,0^4,9] -октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активный компонент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по п.1.

7. Способ получения имидазолидильного макролида формулы Ia

где R² - атом водорода или метил;
R³ - атом водорода или гидроксигруппа;
R⁴ - атом водорода;
R⁵ - метильная группа, этильная группа или пропильная группа;
R⁶ выбирают из группы, включающей атом водорода, C₁ - C₆-алкил, незамещенный или замещенный фенильной группой, возможно замещенной галогеном;
R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, CH₃OCH₂-, HOCH₂-, фенил, 3,5-дифторфенил, 3-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3,5-дигидроксифенил, 4-трет-бутилфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,5-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 3,5-ди(трифторметокси)фенил, 2-метоксифенил, 3-изопропилоксифенил, 3-этоксифенил, 3,5-диэтоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-гидроксиэтилоксифенил, 3-пропилоксифенил, 3-изобутилоксифенил, 3-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-этилфенил, 3,5-диэтилфенил и фенилэтил;
A - фенил;
Q - атом водорода;
W - атом кислорода;
n = 2,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что осуществляют a) реакцию соединения общей формулы IIa

где R²-R⁵, Q, W и n имеют указанные значения,
с диацетатом триарилвисмута (HC(O)A)₃ Bi(OAc)₂ или его замещенным альдегидом, в органическом растворителе при температуре от 0^oС до температуры дефлегмации растворителя в присутствии окислительного агента и каталитического количества соли меди (II) с образованием соединения формулы IIb

где R² - R⁵, W, A, Q и n имеют указанные значения,
b) проводят реакцию соединения формулы IIb с R⁷-C(O)-C(O)-R⁸ и гидроокисью аммония в спиртовом растворителе и c) необязательно проводят реакцию продукта стадии b) с R⁶-LG и окисью серебра, где LG - йод, бром или хлор.

8. Способ получения имидазолидильного макролида формулы Ia

где R² - водород или метил;
R³ - водород или гидроксигруппа;
R⁴ - водород;
R⁵ - метильная, этильная или пропильная группы;
R⁶ выбирают из группы, включающей атом водорода, C₁ - C₆-алкил, незамещенный или замещенный фенильной группой, возможно замещенной галогеном;
R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, CH₃OCH₂-, HOCH₂-, фенил, 3,5-дифторфенил, 3-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3,5-дигидроксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,5-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 3,5-ди(трифторметокси)фенил, 2-метоксифенил, 3-изопропилоксифенил, 3-этоксифенил, 3,5-диэтоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-гидроксиэтилоксифенил, 3-пропилоксифенил, 3-изобутилоксифенил, 3-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-этилфенил, 3,5-диэтилфенил и фенилэтил;
A - -CH₂-группа или бензил;
Q - атом водорода;
W - атом кислорода;
N = 2,
или его фармацевтически приемлемые соли, отличающийся тем, что осуществляют a) реакцию соединения общей формулы IIa

где R²-R⁵, Q, W и n имеют указанные значения,
с трихлорацетимидатом (CH₂ = CH₂CH₂O)CNH(CCl₃) или (OHCH₂C₆H₄CH₂O) CNH(CCl₃) или его OH-защищенным эквивалентом, с образованием соединения формулы IIc

где A' - CH₂ = CH₂CH₂ или OHCH₂C₆H₄CH₂;
b) превращают A' в группу HC(O)CH₂ или HC(O)CH₂C₆H₄CH₂, c) осуществляют реакцию продукта стадии b) с R⁷-C(O) - C(O)-R⁸, где R⁷ и R⁸ имеют указанные значения, и гидроокисью аммония в спиртовом растворителе, и d) необязательно, продукт стадии c) подвергают реакции с R⁶-LG и оксидом серебра, где LG - йод, бром или хлор.

Приоритет по признакам:
09.09.91 при R² - атом водорода или метил, R³ - атом водорода или гидроксигруппа, R⁴ - атом водорода, R⁵ - этил или пропил, R⁶ - водород, метил, бензил, или 3-фторбензил, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, метил, CH₃OCH₂-, фенил, 3,5-дифторфенил, 3-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-метоксифенил, 3-трифторметилфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3,5-дигидроксифенил;
04.08.92 при R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей HOCH₂-, 4-трет-бутилфенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,5-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 3,5-ди(трифторметокси)фенил, 2-метоксифенил, 3-изопропилоксифенил, 3-этоксифенил, 3,5-диэтоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-гидроксиэтилоксифенил, 3-пропилоксифенил, 3-изобутилоксифенил, 3-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 3-этилфенил, 3,5-диэтилфенил и фенилэтил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27