Пероральный препарат морфина с регулируемым выделением активного компонента

 

Изобретение относится к пероральному препарату морфина с регулируемым выделением активного компонента. Используется в терапии раковых болей. Препарат содержит морфин в форме фармацевтически приемлемой водорастворимой соли в комбинации с буферным агентом. Препарат покрыт диффузионной мембраной из нерастворимого в воде и желудочно-кишечной жидкости тройного сополимера, содержащего звенья винилхлорида, винилацетата и винилового спирта. В сополимере статистически диспергирован водорастворимый порообразователь. Количество порообразователя составляет 1 - 20 мас. ч. на 1 - 10 мас. ч. тройного сополимера. Диффузионная мембрана обеспечивает pH-независимое высвобождение морфина in vitro в течение по меньшей мере 8 ч в количестве менее 100 и более 50% от общего количества морфина и достижение в плазме крови эффективного уровня морфина в течение по меньшей мере 24 ч. Препарат обеспечивает практически полную биологическую доступность морфина. 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.

Изобретение относится к препаратам морфина с регулируемым выделением активного компонента. Более точно, изобретение относится к пероральным препаратам морфина с регулируемым выделением активного компонента для введения раз в сутки, особенно в терапии раковых болей.

Рак является основной мировой проблемой. Каждый год обнаруживают около 6 миллионов новых больных и больше 5 миллионов умирают. Для больных раком боль является общей проблемой и анализ 32 опубликованных обзоров показал, что у 70% больных с прогрессирующим раком боль была основным симптомом. Из доступных данных невозможно дать точную цифру мирового распространения раковой боли, потому что неизвестно общее число больных раком, получающих лечение. При заниженной оценке каждый день по меньшей мере 3,5 миллиона людей подвержены раковой боли. Боль является важной, но пренебрегаемой проблемой общественного здравоохранения в развитых и развивающихся странах. Эффективное устранение боли, особенно у больных с прогрессирующим заболеванием, является одним из четырех приоритетов в современной раковой программе Всемирной Организации Здравоохранения. Согласно этой программе морфин является лучшим лекарством для больных с прогрессирующим заболеванием, страдающих от таких сильных болей, что им необходим сильный опиоид. Таким образом, установлено, что морфин является эффективным и приемлемым средством.

Опиоды, такие как морфин, должны вводиться в приемлемой форме. Лучшим является пероральный путь, потому что он уберегает больного от дискомфорта инъекций, а также сохраняет больному независимость, так как он или она не нуждаются в ком-либо для введения следующей дозы.

Морфин можно вводить в виде простого водного раствора морфинсульфата (или хлоргидрата) с содержанием активного компонента в пределах, например, 1 - 20 мг морфинсульфата на 1 мл.

Эффективная анальгетическая доза морфина изменяется значительно и находится в интервале от 5 до больше чем 200 мг. У многих больных боль удовлетворительно регулируется дозами 5 - 30 мг каждые 4 ч. Однако дозировка сильно изменяется для разных больных из-за особенностей перорального биологического усвоения лекарственного средства, соответствующей дозой является та доза, которая оказывает действие. Лекарственный препарат нужно давать по часам, то есть с регулярными интервалами, а не только, если больной жалуется на боль. Использование морфина диктуется силой боли, а не краткостью прогноза.

Таблетки морфина с длительным выделением активного компонента, содержащие 10 - 200 мг активного компонента, доступны в некоторых странах. Наиболее широко применяют содержание 30 мг. Преобладающий продукт называют МСТ Континус, МС Контин или МСТ. Данные по выделению активного компонента in vitro, а также фармакокинетические данные, показывающие, что основная часть активного компонента выделяется и поглощается уже в течение первых двух или трех часов, дают основания полагать, что эти свойства препаратов не соответствуют нужной схеме применения. В то время как производители рекомендуют интервал между дозами до 12 ч, большой клинический опыт свидетельствует, что для непрерывного регулирования боли нужны 8-часовые интервалы между дозами.

Для того чтобы избежать периодов боли в связи с неадекватным соблюдением режима и схемы лечения, и держать постоянно больного в состоянии без боли, введение анальгетического препарата должно как можно меньше мешать дневной жизни. Введение препарата дважды в день является приемлемым, однако целью является созданию препарата длительного действия. Другой причиной для создания препарата длительного действия является то, что указанные больные являются очень слабыми и им требуется помощь при лечении.

Однако до сих пор считалось невозможным сделать пероральный препарат морфина с регулируемым выделением активного компонента, который можно принимать меньше чем два раза в сутки и который бы еще обеспечивал удовлетворительную биологическую усвояемость, удовлетворительный уровень в плазме и успокоение боли. Считалось, что морфин может быть достаточно поглощен только в течение сравнительно короткого периода, когда морфин находится в желудке и тонкой кишке, из чего следовало, что невозможно сделать препарат морфина, который можно вводить один раз в сутки, да еще и с эффективным успокоением боли.

Считалось, что невозможно сделать пероральные препараты с хорошими свойствами регулируемого выделения активного компонента из лекарственных веществ, обладающих высокой растворимостью в воде, таких как морфинсульфат. Предполагалось получить препараты [2] с замедленным выделением высокорастворимых активных веществ, таких как морфинсульфат, с различными скоростями выделения в желудке и кишечнике, причем активный компонент будет поглощаться с относительно более быстрой скоростью в кишечнике. Другими патентными публикациями, относящимися к препаратам морфина, являются Европейские патенты 97523 и 205282, патенты США 4461598 и 4970075, а также патентная публикация ГДР 295548.

Наиболее близким аналогом [1] является пероральный препарат морфина, содержащий морфин в комбинации с буферным агентом, покрытый диффузионной мембраной из нерастворимого в воде и желудочно-кишечной жидкости тройного сополимера, содержащего звенья винилхлорида, винилацетата и винилового спирта, в котором статистически диспергирован водорастворимый порообразователь, причем указанная мембрана обеспечивает pH-независимое высвобождение морфина с нулевым порядком.

Найдено, что препарат с регулируемым выделением данного изобретения, характеризующийся постоянной нулевого порядка и независимой от pH скоростью выделения активного компонента, показывает in vivo и in vitro уровень морфина, который выше, чем уровни известных из предшествующего уровня.

Таким образом, целью изобретения является создание перорального препарата морфина с пролонгированным выделением лекарственного средства по сравнению с известными к настоящему времени препаратами. Выделенное in vitro количество после 8-12 ч не должно достигать 100%, предпочтительно должно быть меньше 90%, для достижения интервала между дозами 12-24 ч. Особенно выделение in vitro должно быть больше 50% после 12 ч, предпочтительно больше 60% общего количества морфина. Выделение после 8 ч должно быть меньше 85%, предпочтительно меньше 80 и больше 30%, предпочтительно больше 40%. Понятно, что выделение должно происходить с постоянной скоростью в течение основной части периода выделения, а не как это происходит в случае имеющихся продуктов, с очень большой скоростью выделения в течение нескольких первых часов и значительно более медленной скоростью потом, не как это утверждается в [2], с более быстрой скоростью выделения в кишечнике, чем в желудке. Это необходимо для создания уровня морфина в плазме и соответствующего устранения боли даже при интервале между дозами 12- 24 ч.

Второй целью изобретения является создание перорального препарата морфина с регулируемым выделением активного компонента, обладающего полной биологической доступностью. В данном контексте термин "полная биологическая доступность" обозначает такую же биологическую доступность, как у обычных легко растворимых препаратов морфина.

Следующая цель изобретения заключается в создании перорального препарата морфина с регулируемым выделением активного компонента для введения два раза или предпочтительно один раз в сутки.

Согласно одному из вариантов изобретения найдено, что система регулируемого выделения, в которой выделение морфина регулируется диффузией [3], может быть использована для приготовления препарата морфина в соответствии с изобретением. В данном изобретении найдено, что таблетки с регулируемым выделением, приготовленные в соответствии с изобретением и выделяющие морфин в течение до 24 ч, имеют полную биологическую доступность. Было найдено, что постоянной скорости выделения почти независимой от pH можно достичь методом мембранного покрытия, описанным выше. Добавлением соответствующего количества буферных веществ, регулирующих pH, к составу можно поддерживать pH внутри мемебранного покрытия на уровне, при котором лекарственное вещество легко растворяется и скорость выделения будет почти независимой от pH.

Согласно изобретению морфин, находящийся в ядре препарата, должен находиться в легкорастворимой в воде форме, такой как морфинхлорид, морфинсульфат или другая водорастворимая соль, приемлемая для фармацевтического использования. Количество морфина в каждом препарате может изменяться в широком интервале и обычно составляет 10 - 200 мг в пересчете на сульфат.

Буферные средства необходимы для выделения и могут быть выбраны из буферных средств, приемлемых для фармацевтического использования, например бикарбоната натрия, лимонной кислоты или винной кислоты.

Таблетки с замедленным выделением активного компонента согласно изобретению и полученные в соответствии с [3] могут, таким образом, представлять собой морфин-содержащие таблетки и покрытие, окружающее их. Покрытие должно быть нерастворимо в воде и в желудочно-кишечной среде и состоять из тройного полимера винилхлорида, винилацетата и винилового спирта и порообразователя, случайным образом распределенного в полимере. Порообразователь должен присутствовать в количестве 1 - 20 ч. на каждые 1 - 10 ч. тройного полимера.

Способ получения покрытых таблеток включает стадии растворения тройного полимера в растворителе, приготовления суспензии порообразователя, приготовления фармацевтических таблеток, смешивания суспензии или раствора порообразователя и раствора тройного полимера с образованием покрывающей жидкости в форме раствора или суспензии на таблетки и высушивания покрывающей жидкости и на таблетках для получения таблеток, покрытых тройным полимером, содержащим порообразователь, случайным образом распределенный в покрытии.

Предпочтительно тройной полимер содержит 80 - 95 мас.% винилхлорида, 1 - 19% винилацетата и 1 - 10% винилового спирта.

Используемый порообразователь в соответствии с изобретением должен быть хорошо растворимым в воде и фармацевтически приемлемым веществом. Особенно предпочтительным порообразователем является сахароза. Другие вещества включают поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль 1500, 4000 или 6000 и хлорид натрия.

Отношение порообразователя к тройному полимеру зависит от желаемой скорости растворения и времени и может быть выяснено в каждом отдельном случае простыми опытами в лаборатории. Обычно можно говорить, что для того, чтобы получить практически полезную скорость растворения из таблеток перорального введения, отношение должно изменяться от 1 до 5, предпочтительно от 1,5 до 3.

Размер частиц порообразователя может изменяться от 0,5 до 50 мкм.

Предпочтительно в тройном полимере также присутствует пластификатор. Количество пластификатора составляет 0,1 - 4% от массы покрывающей жидкости. В качестве пластификатора применяют ацетилтрибутилцитрат, полиэтиленгликоль, оксидированное касторовое масло и глицерилтриацетат. Далее, покрытие может включать бикарбонат натрия в качестве стабилизатора.

В зависимости от размера и площади таблеток масса покрытия может изменяться от 10 до 170 мг на таблетку, а толщина покрытия может изменяться от 25 до 300 мкм, предпочтительно от 50 до 200 мкм.

Покрывающие смеси получают следующим способом: 1) тройной полимер, содержащий (по массе) 80 - 95% винилхлорида, 1 - 19% винилацетата и 1 - 10% винилового спирта, растворяют в растворителе, например ацетоне, метиленхлориде, метилэтилкетоне или смеси ацетона и этанола, ацетона и метиленхлорида и т.п.; 2) суспензию или раствор порообразователя получают следующим образом: частицы порообразователя размалывают либо сухим размолом в шаровой мельнице, либо мокрым размолом в мельнице со стеклянными шариками до определенного размера частиц, предпочтительно до 0,5 - 50 мкм; частицы диспрергируют в растворителях или смесях растворителей, названных прежде, и смешивают с раствором тройного полимера.

Отношение порообразователя к тройному полимеру в покрывающей жидкости указано ранее как отношение в покрытии. Покрывающая жидкость может включать, как заявлено ранее, пластификатор и бикарбонат натрия.

Покрывающую жидкость в форме суспензии затем наносят на ядро, содержащее лекарственный препарат, обычным способом. Способы нанесенния покрытий включают нанесение покрытия в ванной, ручное нанесение и нанесение распылением, нанесение по методу Вюрстера и другие способы нанесения жидких покрытий. Красящие вещества также могут быть включены в покрывающую жидкость, причем нерастворимые красящие материалы предпочтительны.

Может быть нанесено второе покрытие, которое может содержать одно или несколько тех же или других лекарственных средств, для которых желательно быстрое выделение. Эта покрывающая жидкость предпочтительно является водным покрытием, содержащим сахар, и, таким образом, герметичное покрытие между последним покрытием и мембранным покрытием из тройного полимера часто необходимо или желательно. Хотя препараты морфина рассматривают в форме единой таблетки, очевидно, что они могут быть приготовлены в других формах, например в форме составных единиц.

Изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами.

Пример 1. Покрытие на таблетках, содержащих морфинсульфат 30 мг.

Состав покрывающей жидкости: Компоненты - Количество мг/табл.

Морфинсульфат - 30,0 Лактоза - 86 Микрокристаллическая целлюлоза (Ависель ПX 101) - 15 Янтарная кислота - 56 Повидон (Коллидон 30) - 12 Магния стеарат - 1 - 3 Этанол (99,5%) (испаряется в течение выполнения способа) - (10 - 20)
Компоненты в покрытии - мг/табл.

Тройной полимер (VC)M (VAC)N (VCH)O, где: VC - винилхлорид, VAC - винилацетат и VCH - виниловый спирт, M=31, N=1, и O=2 - 11
Микронизированный порошок сахарозы (размер частиц 1- 10 мкм) - 29
Ацетилтрибутилцитрат - 2
Оксидированное касторовое масло - 1
Натрия бикарбонат - 1
Ацетон (испаряется в течение выполнения способа) - 264
Способ покрытия выполняют в ванне покрытия, и покрывающую жидкость распыляют на таблетки безвоздушным распылителем, как предложено в [3].

На чертеже изображен график, который показывает, что концентрация в плазме (нмоль/л) морфина из таблеток из примера выше (примера 1) постоянна в течение 24 ч после приема таблетки (испытано на 12 больных), в то время как для таблеток с регулируемым выделением, имеющихся в продаже (значения МС Контин взяты из Cancer 63: 2348-2354, 1989, рис. 5), уровень в плазме уменьшается быстро после начального пика. При увеличении количества морфина в ядре таблетки концентрация в плазме может быть соответственно увеличена. Таблетки с более высокой или с более низкой скоростями выделения можно получать, изменяя состав покрытия.

Пример 2. Морфинсульфат 10 мг.

Таблетки с регулируемым выделением. Состав таблетки приведен в табл. 1.

Морфинсульфат 60 мг.

Таблетки с регулируемым выделением. Состав таблетки приведен в табл. 2.

Морфинсульфат 100 мг.

Таблетки с регулируемым выделением. Состав таблетки:
Компоненты - Количество мг/табл.

Ядро таблетки:
Морфинсульфат - 100
Лактоза - 87
Янтарная кислота - 17
Повидон (Коллидон 30) - 19
Магния стеарат - 2
Этанол (99,5%) (испаряется в течение выполнения способа) - (9)
Покрытие:
Сахарозы порошок - 20
Полимер покрытия (как в примере 1) - 6,4
Ацетилтрибутилцитрат - 1,1
Касторовое масло, полимеризованное - 0,83
Натрия бикарбонат - 0,74
Титана диоксид - 0,25
Красный оксид железа (E 172) - 1,5
Этилванилин - 0,008
Ацетон (испаряется в течение выполнения способа) - 186
Скорости выделения (скорости растворения), полученные на приборе USP XX Apparatus 2(Пэддл), для составов таблеток в предыдущих примерах изобретения приведены в табл. 3.

Формула изобретения

1. Пероральный препарат морфина, содержащий морфин в комбинации с буферным агентом, покрытый диффузионной мембраной из не растворимого в воде и желудочно-кишечной жидкости тройного сополимера, содержащего звенья винилхлорида, винилацетата и винилового спирта, в котором статистически диспергирован водорастворимый порообразователь, причем указанная мембрана обеспечивает pH-независимое высвобождение морфина с нулевым порядком, отличающийся тем, что он содержит морфин в форме фармацевтически приемлемой водорастворимой соли, количество порообразователя составляет 1 - 20 мас.ч. на 1 - 10 мас.ч. указанного тройного сополимера, при этом диффузионная мембрана обеспечивает выделение морфина in vitro в течение по меньшей мере 8 ч в количестве менее 100% и более 50% от общего количества морфина, достижение в плазме крови эффективного уровня морфина в течение по меньшей мере 24 ч и практически полную биологическую доступность морфина.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что диффузионная мембрана обеспечивает выделение морфина in vitro в течение по меньшей мере 12 ч в количестве менее 100% и более 60% от общего количества морфина.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что выделение морфина in vitro в течение времени, превышающего 8 ч, составляет не более 70%, предпочтительно около 50%.

4. Препарат морфина по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что выделение морфина in vitro в течение времени, превышающего 12 ч, составляет не более 95%, предпочтительно около 70 - 80% и наиболее предпочтительно около 75%.

5. Препарат по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что он приготовлен в виде таблетки, содержащий морфин в комбинации с буферным агентом, включенные в ядро таблетки.

6. Препарат по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой водорастворимой соли морфина он содержит морфинсульфат или морфинхлорид.

7. Препарат по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что в качестве буферного агента он содержит янтарную, или винную, или лимонную кислоту, или другую фармацевтически приемлемую органическую кислоту.

8. Препарат по любому из пп.1 - 4, 6 и 7, отличающийся тем, что он приготовлен в форме множественных дозированных единиц.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4