Способ получения производного эрголина

 

Изобретение относится к улучшенному способу получения производного эрголита формулы I, где R₁ - C₂H₅, R₂ - (CH₂)₃ N (CH₃)₂, R₃ - аллил, R₄ = R₅ = H, взаимодействием амида эрголита формулы II с 1 - 4 эквивалентами изоцианата формулы III, где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют вышеуказанные значения, в 1,1-дихлорэтане или толуоле, при t^o от 35^oC до 60^oC в присутствии CuCl и соединения фосфора, выбранного из PPh₃, P(pClPh)₃, P(pMePh)₃ и MePh₂P. Соединения I являются полезными в качестве антипролактиновых и антипаркинсоновых агентов.

Способ выполняется при более мягких условиях, с меньшим избытком изоционата, а продукт I получают с более высокой селективностью.

Изобретение относится к способу получения производных эрголина.

Изобретение обеспечивает способ получения производных эрголина формулы I.

R₁ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, циклогексильную группу или фенильную группу или диметиламиноалкильную группу (CH₂)_n и N(CH₃)₂, в которой n представляет целое число, R₂ представляет собой любую группу в которой R₁ может представлять или атом водорода или пиридильный, пиримидильный, пиразинильный, пиридазинильный, тиазолильный или тиадиазолильный остаток, R₃ представляет углеводородную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, R₄ представляет водород или атом галоида или метилтио или фенилтио группу и R₅ представляет атом водорода или метильную группу, способ включающий взаимодействие амида эрголина формулы II с изоцианатом формулы III.

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения данные выше, в присутствии металлсодержащего катализатора и соединения фосфора. Реакцию обычно проводят в соответствующем растворителе при температуре от 0^o до 80^oC.

Соединения формулы I являются полезными в качестве антипролактиновых и антипаркинсоновых агентов как описано и заявлено в нашем патенте British Patent Specifirations' 2103603 и 2074566, которые также раскрывают способа их получения, один, состоящий из реакции 8-карбоксилэрголина и карбодиимида и другой характеризуется реакцией амида эрголина с большим избытком изоцианата (вплоть до 36 эквивалентов) и при температуре от 70 до 120^oC.

Этот последний способ требует большого избытка соединений формулы III для получения хорошей конверсии (см. Eur. J. Med. Chem. 24, 1989, 421 - 426).

Использование изоцианата в больших количествах избегается в промышленных способах из-за опасных свойств и токсичности таких соединений N. Irving Sax Dangerans properties of industrial materials 1968, Ed. von Nostrand Reinhold; Shueler. D. Farbe Lack. 1987, 93, 19-21, С.А. 106, 72102q: Mowe G. Contact dermatitis 1980, 6 44-45, С.А. 93: 31108 r: Davis D.S., De Wolf, G.B. Nash R. A. Stelling J. S. Report 1989, DCN-87-203-068-05-05, EPA (600) 8/87/034 M, C.A. 113 : 11426 w/.

Однако, использование соединений фосфора неожиданно понижает активацию изоцианата металлом, тем самым избегая его присоединения к индольному азоту соединений формулы II, где R⁵ представляет атом водорода.

Способ настоящего изобретения является гораздо более безопасным и может быть выполнен при боле мягких условиях, чем предыдущий способ, избегая использования большого избытка количества изоцианатов; кроме того продукты формулы I получаются с боле высокой селективностью.

Соответствующие металлосодеращие катализаторы включают соли металлов I B и II B группы (например, Zn^II или Ag соли) и предпочтительно, Cu^I и Cu^II соли. Наиболее предпочтительными представляются соли Cu - Cl, CuCl₂, CuBr и Cul. Соответствующие соединения фосфора включают C₁-C₄-алкил и необязательно замещенный C₆-C₁₀, арил, такой как фенил или нафтилфосфины общей формулы P R⁶ и R⁷ R⁸, в которых R₆, R₇ и R₈ могут быть каждый независимо алкильной или арильной группой необязательно замещенной одним или более заместителей выбранных из Cl, F, метил, метокси, соответствующие соединения фосфора могут быть также алкилфосфитами, предпочтительными соединениями фосфора являются триарил фосфин и более предпочтительными трифенилфосфин и трипаратолилфосфин. Соответствующие растворители представляют дихлорметан, 1,1 - дихлорэтан, хлороформ, толуол, ацетонитрил и диметилформамид, предпочтительные растворители представляют толуол, хлороформ, дихлорметан и 1,1 - дихлорэтан, наиболее предпочтительные растворители представляют дихлорметан и дихлорэтан.

Реакцию предпочтительно выполняют при температуре 35^o - 60^oC.

Используют от 1 до 4 эквивалентов соединения формулы III и предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов, Атом галоида, который R₄ может представлять, является предпочтительно атомом хлора или брома, тем не менее это может быть атом фтора. Углеводородная группа, которую R₃ может представлять, может быть алкильной или циклоалкильной группой или этиленовой или ацетиленовой ненасыщенной группой. Примеры включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, бутильную, трет-бутильную, изобутильную, циклопропильную, метилциклопропильную, винильную и пропаргильную группы.

Предпочтительно R₁ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или циклогексильную группу, наиболее предпочтительно R₁ представляет линейные алкилы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно R₂ представляет диметиламиноалкильную группу (CH₂)_nN(CH₃)₂, в которой n = 1,2,3 или 4, R₃ представляет предпочтительно аллил и R₄ и R₅ представляют атомы водорода. Исходные соединения, применяемые в способе изобретения, могут быть получены известными способами исходя из известных соединений, кроме того, некоторые соединения формулы II описываются в нашем European Patent Specification N 70562, в нашем Belgian Patent N 88824, в нашем German Patent Application N 3112861 и в нашем Japanese Patent Application N 81/28491.

Продукт реакции моет быть выделен и очищен следующими обычными способами, например, хроматографией и/или кристаллизацией и образованием соли.

Производные эрголина формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Производные эрголина формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть впоследствии введены в составы с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с получением фармацевтических композиций.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

6-аллил-8- -β- (1-этил-3-)3-диметиламинопропил]-уреидокарбонил]- эрголин (I: R₁ = C₂H₅, R₂ = (CH₂)₃N(CH₃)₂, R₃ = CH₂CHCH₂)
5 г - 6 аллил-8- β /3-диметиламинопропил/-/карбомоил/-эрголина и 3.1 мл этилизоцианата добавляют последовательно к раствору 0,13 г CuCl и 0,34 г PPh₃ в 200 мл CH₂Cl₂ в атмосфере аргона и перемешивают при 35^oС в течение 15 часов. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси и остаток помещают в хроматографическую колонку, наполненную 50 г кизельгеля /0,05 - 0,2 мм/ и элюируют ацетоном. Фракции элюиата, содержащие продукт, упаривают при пониженном давлении и затем чистят перекристаллизацией с получением 3,95 г указанного в названии соединения.

Пример 2.

6-аллил-8- β- [1-этил-3-[3-диметиламинопропил]-уреидокарбонил]- эрголин
(I: R₁ = C₂H₅, R₂ = (CH₂)₃N(CH₃)₂, R₃ = CH₂CHCH₂)
Реакцию проводят так же, как в примере 1, но используют 0,17 г CuCl₂ в качестве катализатора и оставляют реакцию при 35^oC в течение 24 часов, получают 3,67 г указанного в названии соединения.

Пример 3.

6-аллил-8- 8β- /1-этил-3-/3-диметиламинопропил/-уреидокарбонил- эрголин
(I: R₁ = C₂H₅, R₂(CH₂)₃N(CH₃)₂ R₃ = CH₂CHCH₂)
Реакцию проводят так же, как в примере 1, но используют 200 мл C₂H₄Cl₂ в качестве растворителя и нагревают реакцию при 40^oC в течение 12 часов, получая 4,32 г указанного в названии соединения.

Пример 4.

6-аллил-8- -β- [1-этил-3-[3-диметиламинопропил]-уреидокарбонил]- эрголин
(I: R₁ = C₂H₅, R₂ = (CH₂)₃ N (CH₃)₂, R₃ = CH₂CHCH₂)
Реакцию проводят как в примере 1, но используют 200 мл толуола в качестве растворителя и нагревание реакционной смеси ведут при 60^oC в течение 24 часов, получают 3,62 г указанного в названии соединения.

Пример 5.

6-аллил -8β- [1-этил-3-[3-диметиламинопропил]-уреидокарбонил]- арголин
(I: R₁ = C₂H₅; R₂ = (CH₂)₃N(CH₃)₂; R₃ = CH₂CHCH₂)
Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,474 г лиганда P(pClPh)₃ в качестве катализатора и оставляют реакционную смесь при 35^oC в течение 24 часов. Получают 3,32 г указанного в названии примера.

Анализ ЖХВД: 95%
Пример 6.

6-аллил -8β- [1-этил-3-[3-диметиламинопропил]-уреидокарбонил]-эрголин
(I: R₁ = C₂H₅; R₂ = (CH₂)₃N(CH₃)₂; R₃ = CH₂CHCH₂).

Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,394 г лиганда P(pMePh)₃ в качестве катализатора, 200 мл C₂H₄Cl₂ в качестве растворителя и оставляют реакционную смесь при 35^oC в течение 24 часов. Получают 3,38 г соединения, указанного в названии. Анализ ЖХВД: 96%
Пример 7.

6-аллил -8β- [1-этил-3-[3-диметиламинопропил]-уреидокарбонил]-эрголин
(I: R₁ = C₂H₅; R₂ = (CH₂)₃N(CH₃)₂; R₃ = CH₂CHCH₂).

Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,259 г лиганда MePh₂P в качестве катализатора, 200 мл C₂H₄Cl₂ в качестве растворителя и оставляют реакционную смесь при 35^oC в течение 24 часов; получают 2.98 г соединения, указанного в названии. Анализ ЖХВД: 98%N

Формула изобретения

\ \ \ 1 Способ получения производного эрголина формулы I \\\6 \\\1 R₁ - этильная группа; \\\4 R₂ - диметиламинопропильная группа (CH₂)₃N(CH₃)₂; \ \ \ 4 R₃ - аллил; \\\4 R₄ и R₅ - атом водорода, \\\1 отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие амида эрголина формулы II с 1 - 4 эквивалентами изоцианата формулы III \ \ \ 6 \ \\6 R₁ - N = C = O \\\1 где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ имеют значения, данные выше, \\\1 при этом реакцию проводят в растворителе, таком, как дихлорметан, 1,1-дихлорэтан или толуол, при 35 - 60ºC, в присутствии CuCl или CuCl₂ и соединения фосфора, выбранного из PPh₃, P(pClPh)₃, P(pMePh)₃ и MePh₂P.