Способ получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6- метилфенил)декановой кислоты

 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6-метилфенил) декановой кислоты - полупродукта, пригодного для синтеза идебенона - лекарственного препарата ноотропного действия. Способ получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6-метилфенил) декановой кислоты заключается в реакции гидрирования этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил) нонановой кислоты в среде органического растворителя - низшего одноатомного спирта в присутствии палладиевого катализатора, взятого в количестве, достаточном для проведении процесса. Способ технологичен, протекает с высоким выходом. 3 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно, к способу получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6-метилфенил) декановой кислоты - полупродукта, пригодного для синтеза идебенона - лекарственного препарата ноотропного действия. Изобретение может быть использовано в медицинской промышленности.

Известен способ получения производного арилалифатической кислоты, например, 6-(9-ацетоксинонил)-2,3-диметокси-5 метилфенола (2), в соответствии с которым соответствующий арилалкилкетон, такой как 6-(9-ацетокси-1-оксононил)-2,3-диметокси-5 метилфенол (1) гидрируют в растворе этилацетата под давлением водорода 8,5 атм на 5% палладием на угле, содержащем 50% воды, в присутствии серной кислоты, при температуре 30 - 40^oC в течение 5 часов. Выход целевого продукта составил 93,5%.

(Патент EP N 0289223, МКИ: C 07 C 50/28, 21.04.88 г.) Недостатком этого способа является длительность процесса гидрирования, а также присутствие в реакционной среде серной кислоты, что влечет за собой дополнительные технологические операции по ее нейтрализации, затрудняет регенерацию растворителя и катализатора.

Известен также способ получения другого производного арилалкилалифатической кислоты 6-(9-ацетоксинонил)-2,3-диметокси-5-метилфенола (2) и 6-(10-ацетоксидецил)-2,3-диметокси-5-метилфенола (5) [2] восстановлением групп соответственно в арилкетонах 6-(9-гидрокси-1-оксононил) и 6-(10-гидрокси-1-оксодецил)-2,3-диметокси-5-метилфенолах (3) и (4) над 5% палладием на угле в растворе безводной уксусной кислоты в присутствии 70% перхлорной кислоты при комнатной температуре и атмосферном давлении с высоким выходом в течение 24 часов.

(G. Goto, Okamoto, etc. Chem. Pharm. Bull. 1985, v. 33, N 10, p. 4422 - 4431).

Недостатком этого способа является длительность процесса и то, что в описанных условиях одновременно с процессом гидрирования происходит ацетилирование терминальной OH-группы. Применение безводной уксусной кислоты определяет дополнительные экологические сложности в технологическом процессе, а присутствие перхлорной кислоты создает повышенную взрывоопасность.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения 10-(2-гидрокси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-декановой кислоты (7) путем восстановления карбонильной группы в 9-(2-гидрокси-3,4-диметокси-6-метилбензоил)-нонановой кислоты (6) в среде безводной уксусной кислоты над 5% палладием на угле в течение 6,5 час при комнатной температуре, а затем 6,5 час при 50 - 60^oC. Выход целевого родукта (7) составил 57,7% (K.Okamoto. M. Watanabe. etc. Chem. Pharm. Bull. 1982, v. 30, N 8, p.2797 - 2819).

Недостатком указанного способа является длительность процесса гидрирования, невысокий выход целевого продукта, использование в качестве растворителя экологически малоперспективной безводной уксусной кислоты.

Задачей, которую решает предлагаемое изобретение, является разработка способа получения нового соединения - этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6-метилфенил)декановой кислоты - биологически важного полупродукта с использованием в качестве исходного соединения - этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил) нонановой кислоты.

Технический результат - повышение выхода конечного продукта.

Технический результат достигается тем, что в способе получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6-метилфенил) декановой кислоты этиловый эфир 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил нонановой кислоты подвергают гидрированию в среде органического растворителя - низшего одноатомного спирта, в присутствии катализатора, в качестве которого используют 4% палладиевый катализатор на углеродсодержащем носителе "Сибунит", взятый в количестве 0,25 - 0,5 г на 5·10^-4 моль гидрируемого вещества и предварительно обработанный раствором, исходя из расчета 1,0 мкл кислоты на 5 мл используемого одноатомного спирта, и промытый тем же растворителем, и процесс проводят при температуре 30 - 60^oC.

Используемый в процессе гидрирования катализатор ИКТ-3-20 представляет собой высокодисперсный металлический палладий, равномерно нанесенный в количестве 4 мас.% на углеродный носитель "Сибунит". Катализатор обладает высокой активностью и селективностью (в процессе гидрирования нитробензотрифторида в аминобензотрифторид его селективность 99,95 - 99,99%).

При этом используют палладиевый катализатор на углеродсодержащем носителе, предварительно обработанный раствором серной кислоты, кроме того процесс проводят в среде низших одноатомных спиртов, в атмосфере водорода и температуре 30 - 60^oC. Эти условия проведения процесса предусматривают использование также в качестве исходного продукта - этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил) нонановой кислоты.

После проведения процесса отделяют катализатор, упаривают раствор. Выход целевого продукта 92 - 97,5%. Время процесса гидрирования от 1 до 6 часов. Количество катализатора должно быть 0,25 - 0,5 г на 5·10^-4 моль гидрируемого вещества (8) (примеры 10, 11; табл. 2). Если же количество катализатора выше или ниже этих пределов, выход целевого продукта (9) уменьшается (примеры 9, 12; табл. 2).

Проведение процесса гидрирования при температуре ниже 30^oC и выше 60^oC также ведет к снижению выхода целевого продукта (9) (табл. 1).

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

0,5 г катализатора - палладия на углеродсодержащем носителе с содержанием активной фазы 4% Pd (по массе) - обрабатывают раствором серной кислоты (1 мкл H₂SO₄ в 5 мл изопропилового спирта). После отстаивания верхний слой декантируют, катализатор промывают тем же растворителем. Гидрирование проводят в автоклаве, в который вносят 0,2 г этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил) нонановой кислоты в 20 мл изопропилового спирта, при 50^oC и атмосферном давлении. Процесс гидрирования заканчивается за 190 мин. Катализатор отделяют фильтрацией. Остаток упаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем АСКГ. Система гексан: эфир - 4:1. Выход целевого продукта 97,5% (0,1880 г).

Этиловый эфир 10-(2,3,4-триметокси-6-метилфенил) декановой кислоты: Спектр ПМР, C₆D₆, δ, м.д.: 0,9 - 1,70 (м, 17H, 7 CH₂, CH₃), 2,15 (т, J8 Гц, 2H, CH₂COO), 2,21 (с, 3H, CH₃аром.), 2,72 (т. J10 Гц, 2H, CH₂ при аром. ), 3,44 (с, 3H, CH₃O), 3,82, 3,84 (с, 6H, CH₃O), 4,00 (к. J8 Гц, 2H, OCH₂CH₃).

Масс-спектр, m/z: 380 (M⁺), 335, 195.

ИК-спектр, CCl₄, см^-1 : 1735 (COO-), 1600, 1575.

Пример 2.

В условиях примера 1 восстанавливают 0,2 г этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил)-нонановой кислоты в этиловом спирте при 50^oC. Выход целевого продукта (9) 96,5% (0,1861 г).

Пример 3.

0,5 г катализатора - палладия на углеродсодержащем носителе с содержанием активной фазы 4% Pd (по массе) - обрабатывают раствором серной кислоты (1 мкл H₂SO₄ в 5 мл изопропилового спирта). После отстаивания верхний слой декантируют, катализатор промывают тем же растворителем. Гидрирование проводят в автоклаве, в который вносят 0,6 г этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил)-нонановой кислоты в 20 мл изопропилового спирта, при 50^oC и атмосферном давлении в течение 350 мин. Выход продукта (9) - 97,3% (0,5630 г).

Примеры 4, 5, 6, 7, 8.

Гидрирование проводят в условиях примера 1 при различных температурах. Результаты представлены в таблице 1.

Примеры 9, 10, 11, 12.

В условиях примера 1 проводят гидрирование 0,2 г этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил)-нонановой кислоты с разным количеством катализатора. Результаты представлены в таблице 2.

Примеры 13, 14, 15.

В условиях примера 3 изменяем парциальное давление водорода. Результаты представлены в таблице 3.

Пример 16.

Синтез этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил)-нонановой кислоты.

К суспензии 33,3 г AlCl₃ в 35 мл хлористого метилена, охлажденной до 0^oC, прибавляли небольшими порциями 40,8 г w-карбэткосинонаноилхлорила в 15 мл хлористого метилена. Смесь охлаждали до -5^oC и добавляли в течение 1 часа в токе N₂ 30 г 3,4,5-триметокситолуола в 35 мл хлористого метилена. Перемешивали реакционную массу в токе N₂ 3,5 часа при 0^oC. Выливали в 100 мл ледяной воды, экстрагировали 50 мл гексана. Разделяли слои. Органический слой промывали водой (100 мл х 4) и водный слой экстрагировали 25 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили Na₂SO₄, фильтровали, упаривали. Остаток (69 г) хроматографировали на колонке с силикагелем АСКГ (400 г) в системе растворителей гексан : ацетон (50:1). Возвращали 10 г 3,5-триметокситолуола. Получали 25 г (выход 38,5%, 58% с учетом конверсии) этилового эфира 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил) нонановой кислоты.

Этиловый эфир 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил) нонановой кислоты: Спектр ПМР, C₆D₆, δ, м.д.: 0,95 - 1,85 (м, 15H, 6 CH₂, CH₃), 2,15 (т, J7 Гц, 2H, CH₂COO), 2,22 (с, 3H, CH₃ кольца), 2,78 (т, Гц, 2H, CH₂C ), 3,32 (с, 3H, CH₃O), 3,70 - 3,72 (с, 6H, 2CH₃O), 4,00 (к, J7 Гц, 2H, OCH₂CH₃), 6,22 (с, 1H, H-аром.).

Масс-спектр, m/z : 394 (M⁺), 379, 349, 209, 182, 195.

ИК-спектр, CCl₄, см^-1: 1735 (COO-), 1700 (CO), 1600, 1575.8

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6-метилфенил) декановой кислоты, заключающийся в том, что этиловый эфир 9-(2,3,4-триметокси-6-метилбензоил)нонановой кислоты подвергают гидрированию в среде органического растворителя - низшего одноатомного спирта в присутствии катализатора, в качестве которого используют 4%-ный палладиевый катализатор на углеродсодержащем носителе "Сибунит", взятый в количестве 0,25 - 0,5 г на 5·10^-4 моль гидрируемого вещества и предварительно обработанный раствором серной кислоты, исходя из расчета 1 мкл кислоты на 5 мл используемого одноатомного спирта, и промытый тем же растворителем, и процесс проводят при температуре 30 - 60^oС.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2