Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза

 

Изобретение относится к способу получения производных таксана общей формулы (I) путем этерификации защищенного баккатина III или защищенного 10-дезацетил-баккатина III с помощью кислоты общей формулы (II). В общих формулах (I) и (II), где Аr представляет собой фенил, R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, C₁-C₈ алкил, C₁-C₈ алкоксифенил, R₃ представляет собой ацетил или защитную группу функциональной оксигруппы, а R₄ представляет собой защитную группу функциональной оксигруппы, R представляет собой фенил или радикал формулы R₅-O-, где R₅ представляет собой прямой или разветвленный C₁-C₈ алкил. Соединения общей формулы (I) особо применимы для приготовления таксола, таксотера и их аналогов, которые обладают заметным противоопухолевым действием. 2 с. и 14 з.п. ф-лы.

O

Настоящее изобретение касается способа получения производных таксана общей формулы: которые представляют особый интерес как промежуточные соединения при производстве таксола, Таксотера и их аналогов, обладающих противоопухолевыми и противолейкемическими свойствами.

В общей формуле (I): Ar представляет собой арил; R представляет собой фенил или радикал R₅-O-, в котором R₅ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, алкинил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкенил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода, или бициклоалкил, содержащий от 7 до 11 атомов углерода, при этом названные радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галогена и групп гидрокси, алкокси, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинил (возможно замещенного в положении-4 алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или фенилалкилом, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода), циклоалкил, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкенил, содержащего от 4 до 6 атомов углерода, фенилциано, карбокси или алкоксикарбонил, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, или, R₅ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галогена и радикалов алкильных, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или алкокси, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или R₅ представляет собой насыщенный или ненасыщенный азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 4 до 6 звеньев, возможно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, при этом разумеется, что циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил могут быть замещены одним или несколькими алкилами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода; R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, алкил, фенилалкил, фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, или же R₁ и R₂ вместе образуют с атомом углерода, с которым они связаны, цикл, содержащий от 4 до 7 звеньев;
R₃ представляет собой ацетил или защитную группу гидроксильной функции;
R₄ представляет собой защитную группу гидроксильной функции.

Более конкретно, Ar представляет собой фенил или α- или β-нафтил, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, имеющими одинаковые или различные значения, выбранными среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидрокси, оксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, диалкилкарбамоил, циано, нитро и трифторметил, при этом разумеется, что алкилы и алкильные части других радикалов содержат от 1 до 4 атомов углерода, а алкенил и алкинил содержат от 3 до 8 атомов углерода, а арил представляет собой фенил или α- или β-нафтил, или же Ar представляет собой ароматический гетероцикл, содержащий 5 звеньев и включающий один или несколько атомов, имеющих одинаковое или различное значение, выбранных среди атомов азота, кислорода или серы, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, имеющими одинаковое или различное значения, выбранными среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и радикалов: алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, ациламино, ацильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, алкоксикарбониламино, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, арилкарбонил, арильная часть которого содержит от 6 до 10 атомов углерода, циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, диалкилкарбамоил, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксикарбонил, алкокси которого содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Более конкретно, Ar представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил, или 2- или 3-фурил, возможно замещенные одним или несколькими атомами или радикалами, имеющими одинаковые или различные значения, выбранными среди атомов галогена и радикалов: алкил, алкокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино и трифторметил.

Еще более точно, Ar представляет собой фенил, возможно замещенный атомом хлора или фтора или алкилом (метил), группами алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино) или алкоксикарбоксикарбониламино (трет-бутоксикарбониламино); или 2-тиенил или 3-тиенил, или 2-фурил или 3-фурил.

Более конкретно, R₃ представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы, выбранную среди следующих радикалов: (2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил, (2-трихлорметилизопропокси)-карбонил, триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, в которых алкилы содержат от 1 до 4 атомов углерода, а арилы являются, в основном, фенилами, а R₄ представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, выбранную среди следующих радикалов: (2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил, (2-трихлорметилизопропокси)-карбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, в которых алкилы содержат от 1 до 4 атомов углерода, а арилы являются, в основном, фенилами.

В международной заявке PCT WO 9209589 описано получение соединений общей формулы (I) путем этерификации защищенного баккатина III или защищенного 10-дезацетилбаккатина III общей формулы:

где
R₃ и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше, осуществляемой с помощью кислоты общей формулы:

где
Ar, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, а
Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, с превращением полученных соединений в таксоле, Таксотер или их производные общей формулы:

где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше;
R₆ представляет собой атом водорода или ацетил, а
R представляет собой фенил или R₅-O-, где R₅ имеет значения, аналогичные указанным выше,
через получение на промежуточной стадии соединения общей формулы:

где
R₃ и R₄ имеет значения, аналогичные указанным выше.

Согласно ранее известным способам, было необходимо для получения соединений общей формулы (IV), в которой абсолютная конфигурация бокового звена определяет противоопухолевые свойства соединений, использовать кислоту общей формулы (III), в которой атомы углерода, находящиеся в положении -4 и -5, имеют соответственно конфигурацию-S и конфигурацию-R.

В настоящее время найдено, и это составляет объект защиты настоящего изобретения, что соединения общей формулы (I) могут быть получены при стереоселективности, составляющей 100%, путем этерификации защищенного баккатина III или защищенного 10-дезацетилбаккатина III, осуществляемой с помощью кислоты общей формулы:

где
Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше,
атомы углерода которой, находящиеся в положении -4 и -5, имеют каждый конфигурацию-S, или с помощью активированного производного этой кислоты.

Способ, согласно заявляемому изобретению, позволяет стереоселективно получать соединение общей формулы (I), используя кислоту общей формулы (VI), возможно взятую в смеси с кислотой общей формулы (III).

Согласно настоящему изобретению, этерификацию защищенного баккатина III или защищенного 10-дезацетилбаккатина III кислотой общей формулы (VI) осуществляют в присутствии агента конденсации, например такого, как имид, а именно дициклогексилкарбодиимида, или реакционноспособного карбоната, а именно 2-дипиридилкарбоната, и агента активации, например, аминопиридина, а именно 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина, используя органический растворитель, выбранный среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, нитрилов, алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан, галогенсодержащих алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, применяя температуру, равную от 0^o до 90^oС.

Этерификация может быть осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VI) в форме ангидрида общей формулы:

где
Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше,
в присутствии агента активации, например, аминопиридина, а именно 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинпиридина, в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан, гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, равной от 0^o до 90^oС.

Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VI) в форме галогенида или смешанного ангидрида общей формулы:

где
Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, а
X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси,
возможно приготовленного in situ в присутствии основания, которое преимущественно является азотсодержащим органическим основанием, например, алифатическим третичным амином, пиридином или аминопиридином, а именно 4-диметиламинопиридином или 4-пирролидинопиридином, и проведена в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, кетонов, например, метил-трет.бутилкетона, сложных эфиров, например, этилацетата, изопропилацетата или n-бутилацетата, нитрилов, например, ацетонитрила, алифатических углеводородов, например пентана, гексана или гептана, галогенсодержащих алифатических углеводородов, например, дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, и ароматических углеводородов, например, бензола, толуола, ксилола, этилбензола, изопропилбензола или хлорбензола, при температуре, равной от 0^o до 90^oC.

Кислота общей формулы (VI) может быть получена путем омыления сложного эфира общей формулы:

где
Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, а
R₇ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими фенилами.

В основном омыление осуществляют в водной среде, возможно в присутствии алифатического спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода (метанол, этанол, изопропанол, трет. бутанол), в присутствии минерального основания, выбранного среди гидроокисей, карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, при температуре от 0^o до 50^oC, а предпочтительно, равной приблизительно 20^oC.

Сложный эфир общей формулы (IX) может быть получен путем воздействия альдегида или кетона общей формулы:

где
R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, возможно в форме диалкилацеталя или алкилового эфира енола на сложный эфир общей формулы:

где
Ar, R и R₇ имеют значения, аналогичные указанным выше, осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например, серной кислоты, или органической кислоты, например, пара-толуолсульфокислоты, возможно в форме соли пиридиния, осуществляемого при температуре от 0^o до температуры кипения реакционной смеси.

Особо подходящими растворителями являются ароматические углеводороды, а именно, толуол.

Сложный эфир общей формулы (XI) может быть получен путем воздействия бензоилхлорида или соединения общей формулы:
R₅-O-CO-Y,
где
R₅ имеет значения, аналогичные указанным выше, а
Y представляет собой атом галогена или остаток -O-R₅ или -O-CO-R₅,
на сложный эфир общей формулы:

где
Ar и R₇ имеют значения, аналогичные указанным выше, осуществляемого в органическом растворителе, например, алифатическом эфире, а именно, этилацетате, или галогенсодержащем алифатическом углеводороде, а именно, дихлорметане, возможно в присутствии минерального основания, например, бикарбоната натрия, или в присутствии органического основания, например, триэтиламина. В основном, реакцию осуществляют при температуре, равной от 0^o до 50^oC, а предпочтительно близкой 20^oC.

Сложный эфир общей формулы (XII) может быть получен в соответствии со способом, описанным E. Kamandi et coll. Arch. Pharmag., 308, 135-141 (1975).

Ангидрид общей формулы (VII) может быть получен при воздействии агентом дегидратации, например, дициклогексилкарбодиимидом, на кислоту общей формулы (VI), осуществляемом в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, нитрилов, таких как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан, гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилол, этилнбензол или хлорбензол, и при температуре, равной от 0^o до 30^oC.

Активированная кислота общей формулы (VIII) может быть получена путем воздействия галогенида сульфурила, а предпочтительно хлорида сульфурила, или соединения общей формулы:
R₈-CO-Z (XIII)
где
R₈ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный 1-5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значения, выбранными среди атомов галогена и радикалов нитро, метил или метокси, а Z представляет собой атом галогена, а предпочтительно атом хлора,
на кислоту общей формулы (VI), осуществляемого в подходящем органическом растворителе, например, в тетрагидрофуране в присутствии такого органического основания, как трет.амин, а именно триэтиламин, и при температуре, равной от 0^o до 30^oC.

Кислота общей формулы (VI) может быть также получена путем окисления соединения общей формулы:

где
Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше.

В основном, окисление осуществляют с помощью периодата щелочного металла (периодата натрия) в присутствии каталитического количества соли рутения (RuCl₃) и бикарбоната натрия, действуя в водно-органической среде, например, в смеси ацетонитрил-тетрахлорметан-вода. В основном, реакцию осуществляют при температуре, близкой 20^oC.

Соединение общей формулы (XIV) может быть получено путем воздействия альдегида или кетона общей формулы (X), возможно в виде диалкилацеталя или сложного эфира енола, на соединение общей формулы:

где
Ar и R имеют значения, аналогичные указанным выше, осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например, серной кислоты, или в присутствии органической кислоты, например, пара-толуолсульфокислоты, возможно в виде соли пиридиния, при температуре от 0^oC до температуры кипения реакционной смеси. Особо подходящими растворителями являются ароматические углеводороды.

Соединение общей формулы (XY) может быть получено в условиях, описанных в ЕР-А-О 530385.

Сложный эфир общей формулы (IX), где Ar и R₇ имеют значения, аналогичные указанным выше, а R₁ представляет собой атом водорода, R₂ представляет собой фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, может быть получен также путем циклизации соединения общей формулы:

где
Ar, R и R₇ имеют значения, аналогичные указанным выше, Ph представляет собой фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил,
осуществляемой предпочтительно в безводной среде в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, возможно галогенсодержащих алифатических углеводородов, ароматических углеводородов, возможно содержащих галоген, в присутствии агента окисления, например, дихлордицианобензохинона, при температуре, равной от 0^oC до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно циклизацию осуществлять в галогенсодержащем алифатическом углеводороде, например, в дихлорметане, или ацетонитриле, при температуре, близкой 20^oC.

Циклизация приводит к образованию смеси эпимеров 2R и 2S соединения общей формулы (IX), которые могут быть разделены в соответствии с известными методиками. Особо целесообразно получение преимущественно эпимера 2R для приготовления таксола, Таксотера или их производных из соединений общей формулы (I).

Настоящее изобретение касается также кислот общей формулы (VI), возможно в форме соли, сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида.

Производные таксана общей формулы (I), полученные при использовании способа, согласно изобретению, могут быть превращены в таксол, в Таксотер или их аналоги в соответствии со способами, описанными в международной заявке PCT WO 9209589, при этом, когда R₁ и R₂ представляют собой каждый алкил или фенилалкил, с получением на промежуточной стадии превращения соединения формулы V, либо осуществляют обработку в кислой среде (соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота, пара-толуолсульфокислота) при использовании органического растворителя (спирт, простой эфир, сложный эфир, алифатический углеводород, галогенсодержащий алифатический углеводород, ароматический углеводород, нитрил) при температуре, равной от -10^o до 60^oC, когда R₁ представляет собой атом водорода, а R₂ представляет собой фенил, алкоксифенил или диалкоксифенил, с получением на промежуточной стадии соединения общей формулы:

где
Ar, R и Ph имеют значения, аналогичные указанным выше, а R' представляет собой атом водорода или ацетил, после замены защитных групп R₄ и возможно R₃ на атомы водорода в соответствии с известной методикой.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1.

В колбу емкостью 10 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 28 мг (0,087 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5- карбоновой-(4S, 5S) кислоты, растворенной в 1,5 см³ безводного толуола. Затем прибавляют 18 мг (0,087 ммоля) перегнанного дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют для взаимодействия на 5 минут при температуре, близкой 20^oC, после чего прибавляют в один прием смесь 3,5 мг (0,029 ммоля) 4-N,N-диметиламинопиридина и 26 мг (0,029 ммоля) 4-ацетокси -2α- бензоилокси-5β,20-эпокси 1,13α- диокси-9-оксо-7β,10β - бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксена. Смесь оставляют для взаимодействия в течение 5 минут при температуре, близкой 20^oC, затем ее нагревают в течение 16 часов при температуре 72^oC. После охлаждения при температуре, близкой 20^oC, прибавляют 40 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 5 см³ дистиллированной воды, 2 раза 5 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 5 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия и, наконец, сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и выпаривания растворителей при пониженном давлении получают остаток (твердое вещество), который очищают путем препаративной хроматографии на тонком слое двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь эфир-гексан-дихлорметан (5:20:75 по объему). Таким образом получают (выход 86%) 30 мг (0,025 ммоля) 3-трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4- фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(4S, 5R)-4-ацетокси-2α - бензоилокси -5β,20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β,10β - бис-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонил)-окси-11-таксен-13α- ила, имеющего следующие характеристики:
-инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3450, 2970, 2910, 1760, 1720, 1700, 1600, 1580, 1450, 1375, 1360, 1245, 1170, 1135, 1100, 1080, 1060, 1020, 995, 975, 960, 900, 820, 765 и 720 см^-1;
-спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц):
1.18 (с, 12H), 1.27 (с, 3H), 1.6-2.0 (м, 1H), 1.76 (с, 3H), 1.81 (с, 3H), 1.83 (с, 3H), 1.95 (с, 3H), 2.05 (с, 3H), 2.20 (д, J=9,2H), 2.55-2.65 (м, 1H), 3.90 (д, J=7, 1H), 4.20 (ABq, J_AB=8,5, δ_A-δ_B = 47,2, 2H), 4.47 (д, J= 6,4, 1H), 4.75 (ABq, J_AB=12, δ_A-δ_B =92,2, 2H), 4.78 (с, 2H), 4.91 (д, J= 12, 1H), 5.12 (с, широкий, 1H), 5.58 (дд, J=7,1 и 10,6, 1H), 5.67 (д, J=7, 1H), 6.25 (с, 1H), 6.28 (т, J=9, 1H), 7.2-7.4 (м, 5H ароматические), 7.47-7.52 (м, 2H ароматические), 7.61-7.66 (м, 1H ароматические), 8.03-8.05 (м, 2H ароматические);
-масс-спектр (FAB (+)-матрица NBA): молекулярный ион (массив): M⁺ (1198).

3-трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5- карбоновая-(4S, 5S) кислота может быть получена следующим образом.

В колбу емкостью 25 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, последовательно вводят 40 мг (0,12 ммоля) 3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3- оксазолидина-(4S,5S), 5 см³ метанола, 2 см³ дистиллированной воды и 50 мг (0,36 ммоля) твердого карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 часов при температуре, близкой 20^oC, затем выпаривают метанол при пониженном давлении. Прибавляют 13 см³ воды, затем полученную водную фазу трижды промывают 20 см³ этилового эфира. Основную водную фазу охлаждают до 0^oC, затем подкисляют в присутствии 20 см³ дихлорметана при сильном перемешивании путем прибавления 2 М водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют путем декантации, после чего водную фазу экстрагируют 6 раз с помощью 30 см³ дихлорметана. Собранные органические фазы промывают 3 раза 5 см³ дистиллированной воды, затем 1 раз 5 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего, наконец, сушат на безводном сульфате магния. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (выход 99%) 38 мг (0,12 ммоля) 3-трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5- карбоновой-(4S, 5S) кислоты, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3650-2200, 2970, 2920, 1760, 1740, 1700, 1470, 1450, 1370, 1250, 1215, 1165, 1135, 1110, 1065, 875 и 690 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.20 (осн.) и 1.43 (неосн.) (2с широких, 9H), 1.64 (с, 3H), 1.94 (с, 3H), 3.0 (с очень широкий, 1H), 4.97 (д искаженный, J = 7, 1H), 5.0-5.25 (м, 1H), 7.2-7.4 (м, 5H ароматические).

- масс-спектр (i.c., NH₃ + изобутан): 339 (MH⁺), 322 (MH⁺-OH) 283, 266, 222, 206, 158, 124, 110.

3-Трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидин-(4S,5S) может быть получен следующим образом.

В колбу емкостью 10 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 147,5 мг (0,50 ммоля) метил-3-трет.бутоксикарбонил-3-фенил-2-оксипропионата-(2S,3S) и 2,5 см³ безводного толуола. Затем к полученной суспензии прибавляют 10 гранул цеолита размером , 188,5 μл (144,2 мг, 2,0 ммоля) 2-метоксипропилена и 12,5 мг (0,05 ммоля) пара-толуолсульфоната пиридиния. Реакционную смесь оставляют в течение 1 часа при температуре, близкой 20^oC, после чего нагревают до 120^oC и оставляют для взаимодействия на 2 часа. Реакционную смесь, которая приобретает темно-коричневый цвет, охлаждают при температуре, близкой 20^oC. Прибавляют 60 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывают 5 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 3 раза 5 см³ воды, а затем 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают остаток, который подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюанта смесь этиловый эфир-гексан (15:85 по объему). Получают (выход 36%) 60 мг (0,18 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3- оксазолидин-(4S, 5S), имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3060, 3025, 2975, 2920, 1775, 1740, 1700, 1490, 1480, 1450, 1440, 1365, 1250, 1210, 1165, 1110, 1070, 1050, 1030, 890, 760, 720 и 695 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.20 (макс.) и 1.43 (мин.) (2с широкие, 9H), 1.63 (с, 3H), 1.90 (мин) и 1.95 (макс.) (2с широкие, 3H), 3.32 (с, 3H), 4.95-5.20 (м, 1H), 4.97 (д искаженный, J = 7, 1H), 7.15-7.40 (м, 5H ароматические);
- масс-спектр (i. c. , NH₃ + изобутан): 353 (M+ NH⁺₄₄ ); 336 (MH⁺); 320 (M⁺-CH₃); 297, 280, 239, 236, 222, 220.

Метил-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионат-(2S,3S) может быть получен следующим образом.

К суспензии 6,5 г фенилглицидата-(2S,3R) α- метилбензиламина в 20 см³ толуола и 10 см³ воды прибавляют в течение 5 минут водный 4N-ный раствор гидрата окиси натрия. После 2 часов перемешивания при температуре, близкой 20^oC, отделившуюся водную фазу экстрагируют 2 раза 7 см³ толуола. Водную фазу вводят в автоклав. После прибавления 97,5 см³ 32%-ного водного раствора гидрата окиси аммония и 1,22 г хлорида аммония автоклав закрывают, затем нагревают при перемешивании в течение 6 часов при температуре 60^oC (автогенное давление 3 бара). После охлаждения до температуры, близкой 20^oC, прибавляют 6 см³ водного 4N-ного раствора гидрата окиси натрия. В течение 30 минут осуществляют перемешивание, затем удаляют аммиак при пониженном давлении, после чего концентрируют насухо при пониженном давлении (45 мм рт.ст.; 6 кПа) при температуре 45^oC. Полученный остаток растворяют в 75 см³ метанола. К образованной суспензии прибавляют в течение 35 минут при температуре 20^oC метанольный раствор серной кислоты, образованный 4,83 г концентрированной серной кислоты в 20 см³ метанола. Реакционную смесь нагревают при температуре 50^oC в течение 3 часов 30 минут. После охлаждения до 0^oC прибавляют раствор 27 г карбоната натрия в 20 см³ воды. После прекращения выделения углекислого газа реакционную смесь охлаждают до 23^oC в течение 30 минут. Затем в течение 30 минут прибавляют раствор 6,1 г ди-трет.бутилкарбоната в 7 см³ метанола. В течение 4 часов перемешивают, а затем, после выпаривания 50 см³ метанола, прибавляют 60 см³ воды, затем выпаривают весь метанол. Соединение, выпавшее в осадок, отделяют фильтрованием, затем промывают его 2 раза 25 см³ воды и сушат до постоянного веса. Таким образом получают (выход 30%) 2 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S,3S), имеющего характеристики:
точка плавления: 135,5^oC-136^oС;
вращающая способность: [α]²_D⁵ = +29,6^o (с=0,5% хлороформ);
инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3380, 3350, 3000, 2970, 2930, 1720, 1690, 1510, 1435, 1385, 1360, 1310, 1285, 1230, 1205, 1170, 1105, 1005, 860, 770, 750, 730 и 690 см^-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.43 (с, 9H), 2.84 (д, J=7, 1H), 3.71 (c, 3H), 4.60 (дд, J=3,5 и 7, 1H), 5.10 (д искажен., J=8, 1H), 7.20-7.37 (м, 5H аромат.);
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (360 МГц; DMSO d₆; 298 K; химический сдвиг в ррм; константы сочетания J в Гц): 1.31 (с широкий, 9H), 3.55 (с, 3H), 4.14 (д, J=7,7, 1H), 4.71 (дд, 1H), 5.65 (с широкий, 1H), 7.18 (д, J=7, 1H), 7.15-7.3 (м, 5H).

Пример 2.

В одногорлую колбу емкостью 5 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят 9 мг (0,028 ммоля) 3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5S) кислоты в растворе в 0,46 см³ безводного толуола. Затем прибавляют 5,7 мг (0,028 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь, ставшую мутной, оставляют для реагирования в течение 5 минут при температуре, близкой 20^oC, затем добавляют смесь 6,4 мг (0,009 ммоля) 4,10 β-диацетокси -2α- бензоилокси -5β,20-эпокси-1,13 α- диокси-9-оксо -7β- триэтилсилилокси-11-таксена и 1,1 мг (0,009 ммоля) 4-N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь оставляют для реагирования в течение 5 минут при температуре, близкой 20^oC, затем нагревают ее в течение 16 часов при 72^oC. После охлаждения до температуры, близкой 20^oC, реакционную смесь разбавляют, прибавляя к ней 40 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 раза 5 см³ воды, а затем 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия и, наконец, сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении полученный остаток (21 мг) очищают путем хроматографии на тонком слое двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь этиловый эфир-дихлорметан (8: 92 по объему). Хроматографию осуществляют дважды. Таким образом получают (выход 91%) 8,4 мг (0,008 ммоля) 3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(4S, 5R)-4,10 β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β- триэтилсилилокси-11-таксен-13α-ила, имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3400, 2930, 2850, 1730, 1720, 1630, 1590, 1570, 1440, 1360, 1340, 1230, 1195, 1065, 1015, 1005, 980 и 810 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 0.54-0.61 (м,6H), 0,92 (т, J=8, 9H), 1.20 (с, 3H), 1.22 (с, 3H), 1.65 (c, 3H), 1.86 (с, 3H), 1.93 (с широкий, 3H), 2.00 (c, 3H), 2.08 (с, 3H), 2.19 (с, 3H), 1.82-2.15 (м, 3H), 2.46-2.54 (м, 1H), 3.77 (д, J=7,2, 1H), 4.16 (ABq, J_AB=8,4, δ_A-δ_B = 59.4, 2H), 4.46 (дд, J=6,6 и 10,5, 1H), 4,56 (д, J=6,8, 1H), 4.88 (д, J=8, 1H), 5.27 (д, J=6, 1H), 5.64 (д, J=7,2 1H), 6.24 (т, J=9, 1H), 6.45 (с, 2H), 6.94 (с широкий, 2H аромат.), 7.11-7.26 (м, 8H аромат.), 7.44-7.48 (м, 2H ароматич.), 7.59-7.61 (м, 1H аромат.), 8.00-8.02 (м, 2H ароматич.).

- спектр магнитного резонанса ¹³C (100 МГц, CDCl₃): 5.20, 6.69, 9.99, 14.26, 20.82, 21.07, 21.62, 26.42, 35.27, 37.04, 43.18, 46.69, 58.28, 65.97, 71.68, 72.06, 74.79, 74.85, 76.32, 78.93, 80.74, 84.09, 93.43, 102.65, 126.11, 126.86, 127.83, 128.02, 128.50, 128.69, 129.14, 129.43, 130.00, 133.67, 133.82, 138.81, 139.90, 166.93, 169.13, 169.85, 201.60;
- масс-спектр (FAB (+)-матрица NBA+KCl): 1046, 1008 (МН⁺), 948,930.

3-Бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновая- (4S, 5S) кислота может быть получена следующим образом.

В одногорлую колбу емкостью 2 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят 12,5 мг (0,04 ммоля) 5-винил-3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-(4S, 5S), растворенного в 80 мкл ацетонитрила. Затем последовательно прибавляют 80 мкл тетрахлорметана, 120 мкл воды и 22 мг (0,26 ммоля) чистого бикарбоната натрия. Затем при интенсивном перемешивании в реакционную смесь вводят маленькими дозами 47 мг (0,22 ммоля) периодата натрия. Реакционную массу оставляют для взаимодействия на 5 минут при температуре, близкой 20^oC, после чего прибавляют в один прием 2,4 мг трихлорида рутения. Образующуюся гетерогенную смесь черного цвета интенсивно перемешивают при температуре 20^oC в течение 72 часов.

Реакционную смесь разбавляют 10 см³ воды. Полученную основную органическую фазу промывают 3 раза 10 см³ простого эфира. Основную водную фазу охлаждают до 0^oC, затем подкисляют при интенсивном перемешивании и в присутствии 20 см³ дихлорметана с помощью водного 2M раствора соляной кислоты до pH 1. После декантации кислую водную фазу экстрагируют 6 раз 15 см³ дихлорметана. Собранную органическую фазу промывают 3 раза 5 см³ воды, затем 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия и фильтрования органическую фазу концентрируют насухо при пониженном давлении. Таким образом получают (выход 77%) 10,0 мг (0,031 ммоля) 3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5S) кислоты, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3700-2300, 2970, 2940, 2930, 2900, 2825, 1740, 1600, 1590, 1570, 1420-1400, 1370, 1360, 1190, 1180, 1150, 1120, 1090 и 855 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона: (200 МГц; CDCl₃; химический сдвиг в ррm): 1.81 (с, 3H), 2.11 (с, 3H), 4.90-5.06 (м, 2H), 6.78-6.93 (м. 4H ароматич.), 7.07-7.30 (м, 6H ароматич.).

5-Винил-3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-(4S, 5R) может быть получен следующим образом.

В одногорлую колбу емкостью 10 см³, снабженную системой магнитного перемешивания и холодильником, вводят в атмосфере аргона 32 мг (0,12 ммоля) 1-фенил-1-бензоиламино-2-окси-3-бутена-(1S, 2R) в виде суспензии в 0,64 см³ безводного толуола. Затем прибавляют 226 мкл (173 мг, 2,4 ммоля) 2-метоксипропилена, 6,0 мг (0,024 ммоля) пара-толуолсульфоната пиридиния и 8 гранул цеолита размером . Образующуюся реакционную смесь оставляют для взаимодействия при температуре, близкой 15^oC, в течение 2,5 часов, затем осуществляют ее нагревание до 100^oC в течение 2 часов. После охлаждения до температуры, близкой 15^oC, реакционную смесь разбавляют 40 см³дихлорметана. Органическую фазу промывают 1 раз 5 см³ насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 раза 5 см³ воды и 1 раз водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта первый раз смесь этиловый эфир-дихлорметан (2: 98 по объему), а затем смесь этилацетат-гексан (10: 90 по объему). Таким образом получают (выход 38%) 14 мг (0,0456 ммоля) 5-винил-3-бензоил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидина-(4S, 5R), имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3050, 3010, 2980, 2920, 1635, 1595, 1570, 1490, 1385, 1370, 1355, 1245, 1215, 1145, 1065, 1030, 1020, 935, 850 и 690 см^-1,
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.78 (с, 3H), 2.01 (с, 3H), 4.59 (д, J=6,4, 1H), 4.79 (pst, J=6,4, 1H), 4.97-5.10 (м, 2H), 5.21-5.26 (м, 1H), 6.78-6.94 (м, 4H аром.), 7.04-7.30 (м, 6H ароматич.),
Пример 3.

В одногорлую колбу емкостью 5 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 23 мг (0,058 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин- 5-карбоновой-(2R, 4S, 5S) кислоты в 1 см³ безводного толуола, затем прибавляют 11,9 мг (0,058 ммоля) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную массу оставляют для взаимодействия в течение 5 минут при температуре, близкой 25^oC, затем прибавляют смесь 2,3 мг (0,019 ммоля) 4-N,N-диметиламинопиридина и 17 мг (0,019 ммоля) 4-ацето-2 α -бензилокси-5 β ,20-эпокси-1,13 α -диокси-9-оксо- 7β,10β -бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксена. Реакционную массу оставляют для реагирования на 5 минут при температуре 25^oC, после чего нагревают в течение 24 часов при температуре 74^oC. После выпаривания толуола при пониженном давлении полученный остаток (74 мг) очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюанта смесь этиловый эфир-дихлорметан (5: 95 по объему). Таким образом получают 23,4 мг (0,012 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4- метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R,4S, 5R)-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7β,10β- бис-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксен-13 α -ила, загрязненного 15% 3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин- 5-карбоксилат-(2R, 4S, 5R)-4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси- 1-окси-9-оксо- 7β,10β -бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксен -13α- ила.

3-Трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил-4-фенил-1,3-оксазолидин- 5-карбоксилат-(2R, 4S,5R)-4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси-1-окси- 9-оксо- 7β,10β -бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-таксен -13α- ил имеет следующие характеристики:
- точка плавления: 164^o-167^oC;
- инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3500, 2950, 2900, 1760, 1730, 1720, 1700, 1605, 1580, 1505, 1380, 1375, 1360, 1240, 1140, 1060, 815, 760 и 710 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (500 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ppm; константы сочетания J в Гц): 1.05 (с, 9H), 1.16 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1.64 (с, 3H), 1.80 (с, 3H), 1.85 (с шир., 3H), 1.98-2.05 (м, 1H), 2.07-2.14 (м, 1H), 2.18-2.26 (м, 1H), 2.53-2.64 (м, 1H), 3.81 (д, J=7,0, 1H), 3.82 (с, 3H), 4.18 (ABq, J_AB=8,5, δ_A-δ_B =80,7, 2H), 4.58(с, 1H), 4.74 (ABq, J_AB= 11,8, δ_A-δ_B =150,6, 2H), 4.77 (ABq, J_AB=11,8, δ_A-δ_B =7,7, 2H), 4.88 (д искаж., J=9,3, 1H), 5.41 (с шир., 1H), 5.50 (дд, J=7,2 и 10,7, 1H), 5.64 (д, J=7,0, 1H), 6.10 (т, J=8,8, 1H), 6.14 (с, 1H), 6.40 (с шир., 1H), 6.93 (д, J=8,8, 2H ароматич.), 7.26-7.44 (м, 7H ароматич.), 7.48-7.52 (м, 2H ароматич.), 7.62-7.65 (м, 1H ароматич.), 8.01-8.03 (м, 2H аромат.).

В одногорлую колбу емкостью 5 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят 13 мг (0,01 ммоля) сложного эфира, полученного выше (смесь двух эпимеров), в растворе в 0,75 см³ метанола, затем прибавляют 0,75 см³ ледяной уксусной кислоты. Содержимое колбы нагревают при температуре 65^oC в течение 5 минут, после чего прибавляют 65 мг ассоциации цинк-медь (полученной из 20 г цинка и 3 г моногидратного сульфата меди). Гетерогенную смесь черного цвета перемешивают при 65^oC в течение 30 минут. После охлаждения до температуры, близкой 25^oC, реакционную смесь разбавляют 30 см³ дихлорметана. Осуществляют фильтрование на целите, затем промывание твердого вещества 3 раза 10 см³ дихлорметана. Растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюанта смесь метанол-дихлорметан (5:95 по объему). Таким образом получают (выход 60%) 5,6 мг (0,006 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин- 5-карбоксилат-(2R,4S, 5R)-4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β,20- эпокси-9-оксо- 1,7β,10β- триокси-11-таксен-13 α -ила, загрязненного 15-20% 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил- 1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5S)-4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси-9-оксо- 1,7β,10β -триокси-11-таксен- 13α -ила.

3-Трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин- 5-карбоксилат-(2R,4S,5S)-4-ацетокси-2α- бензоилокси-5 β-, 20-эпокси-9-оксо-1,7 β,10β -триокси-11-таксен 13α- ил имеет следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3430, 2960, 2880, 2840, 1730, 1720, 1700, 1685, 1605, 1580, 1505, 1440, 1380, 1360, 1340, 1265, 1240, 1170, 1130, 1060, 1015, 975, 905, 720 и 695 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.05 (с, 9H), 1.09 (с, 3H), 1.20 (с, 3H), 1.57 (с, 3H), 1.70 (с, 3H), 1.73-1.90 (м, 1H), 1.85 (с шир., 3H), 2.02-2.19 (м, 2H), 2.47-2.60 (м, 1H), 3.81 (д, J=7, 1H), 3.82 (с, 3H), 4.15 (д, J= 1,5, 1H), 4.18 (ABq, J_AB=8,5, δ_A-δ_B =55,6, 2H), 4.56 (д, J=5,0, 1H), 4.87 (дд, J= 8, 1H), 5.10 (д, J=1,5, 1H), 5.42 (с шир., 1H), 5.62 (д, J=4, 1H), 6.13 (т, J=8, 1H), 6.39 (с шир., 1H), 6.92 (м, 2H ароматич.), 7.30-7.44 (м, 7H ароматич.), 7.47-7.51 (м, 2H ароматич.), 7.59-7.64 (м, 1H ароматич.), 8.01-8.05 (м, 2H ароматич.);
- масс-спектр (FAB (+)-матрица NBA + KCl): 1276 (M⁺);
- элементарный анализ (C₅₇H₆₁O₁₉NCl₆):
рассчитано: C% 53,62 H% 4,81 N% 1,10
найдено: 53,22 4,82 1,16
В одногорлую колбу емкостью 5 см³, снабженную магнитным перемешивателем, вводят 4,4 мг (0,0047 ммоля) соединения, полученного выше. Содержимое колбы охлаждают до 0^oC, затем прибавляют 64 мкл раствора этилацетата, содержащего 0,28 мкл 33%-ной соляной кислоты. Образовавшуюся гомогенную смесь оставляют для реагирования в течение 5 минут при температуре 0^oC, а затем в течение 5 часов при температуре, близкой 25^oC. Реакционную смесь разбавляют 20 см³ этилацетата, после чего обрабатывают органическую фазу 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу, отделенную путем декантации, промывают 3 раза 5 см³ воды и 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении полученный остаток очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюанта смесь метанол-дихлорметан (5:95 по объему). Таким образом получают (выход 78%) 3,0 мг (0,0037 ммоля) чистого 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил- 2-оксипропионат-(2R, 3S)-4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси- 1,7β,10β -триокси-11-таксен -13α- ила (или Таксотера), который не содержит никаких следов 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионат-(2S, 3S)- 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси-9-оксо- 1,7β,10β-триокси-11-таксен -13α-ила.

Рекуперируют 0,8 мг (0,0009 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил- 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, 4S, 5S)- 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β,20- эпокси-9-оксо- 1,7β,10β -триокси-11-таксен-13 α -ила, у которого не удалены защитные группы в используемых условиях.

Полученный таким образом Таксотер имеет следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, 1020, 980, 910, 730 и 710 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.13 (с, 3H), 1.24 (с, 3H), 1.34 (с, 9H), 1.76 (с, 3H), 1.85 (с, 3H), 1.74 - 1.85 (м, 1H), 2.26 - 2.29 (м, 2H), 2.37 (с, 3H), 2.54 - 2.66 (м, 1H), 3.31 (д. искаж., J = 4,4, 1H), 3.92 (д, J = 7, 1H), 4.18 - 4.30 (м, 1H), 4.18 (с, 1H), 4.25 (ABq, J_AB= 8,3, δ_A-δ_B = 35,3 2H), 4.62 (с шир., 1H), 4.94 (д, J = 8,5, 1H), 5.20 (с, 1H), 5.26 (с шир., искаж., 1H), 5.41 (д искаж., J = 9,4, 1H), 5.68 (д, J = 7 Гц, 1H), 6.21 (т, J = 8,0 и 8,8, 1H), 7.31 - 7.40 (м, 5H ароматич.), 7.47 - 7.52 (м, 2H ароматич.), 7.59 - 7.64 (м, 1H ароматич.), 8.09 - 8.12 (м, 2H ароматич.).

3-Трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3- оксазолидин-5-карбоновая-(2R,4S,5S) кислота может быть получена следующим образом.

В колбу емкостью 50 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосферу аргона 33 мг (0,08 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2R,4S,5S) в виде суспензии в 15 см³ метанола. Затем прибавляют 5 см³ воды и 33 мг (0,24 ммоля) карбоната калия. Содержимое колбы оставляют для реагирования в течение 96 часов при температуре, близкой 25^oC. Реакционная смесь становится гомогенной. При пониженном давлении удаляют метанол. Основную водную фазу разбавляют 10 см³ воды, затем экстрагируют 3 раза 15 см³ эфира. Водную фазу охлаждают до 0^oC, затем подкисляют в режиме интенсивного перемешивания в присутствии 20 см³ дихлорметана с помощью водного 4 М раствора соляной кислоты до pH ниже 1. Кислую водную фазу экстрагируют 8 раз 20 см³ дихлорметана. Собранную органическую фазу промывают 3 раза 5 см³ воды, затем 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (выход 94%) 30,0 мг (0,075 ммоля) 3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин- 5-карбоновой-(2R,4S,5S) кислоты, имеющей следующие характеристики:
- точка плавления: 148,5^o - 150,5^oC;
- вращающая способность: [α]²_D⁵ = +46,4^o (с = 1,0; хлороформ);
- инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 3700 - 2300, 2950, 2900, 2820, 1755, 1700, 1605, 1580, 1505, 1385, 1360, 1300, 1285, 1240, 1215, 1165, 1130, 1075, 1065, 1020, 930, 850, 850 и 685 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона в форме 2 ротамеров (200 МГц, CDCl₃); химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.11 (с, 9H), 3.82 (с, 3H), 4.2 (с очень шир., 1H), 4.99 (д, J = 6,4, 1H), 5.81 (осн. д искаж., J = 6,4) и 5.36 (неосн., с шир., 1H), 6.46 (неосн.) и 6.66 (осн.), (с, 2H), 6.94 (д, J = 8,6, 2H ароматич.), 7.20 - 7.46 (м, 7H ароматич.)
- масс-спектр (i.c., NH₃ + изобутан): 417 (MH⁺ + NH₃), 400 (MH⁺), 361, 344, 300, 264, 225, 192, 177, 137.

3-Трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил- 5-метоксифенил-1,3-оксазолидин-(2R, 4S,5S) может быть получен согласно одной из следующих методик:
1) В одногорлую колбу емкостью 2 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 10 мг (0,034 ммоля) метил-3-трет.бутоксикарбонил-3-фенил-2-оксипропионата- (2S, 3S) в виде суспензии в 0,5 см³ безводного толуола. Затем прибавляют 1 мг (0,004 ммоля) пара-толуолсульфонатпиридиния. Образующуюся реакционную смесь нагревают при температуре 115^oC. Через 5 минут выдерживания при этой температуре прибавляют 13 мкл (13,9 мг, 0,076 ммоля) пара-метоксибензальдегиддиметилацеталя. Реакционную смесь, ставшую гомогенной, нагревают при рефлюксе растворителя в течение 5 минут. После охлаждения до температуры, близкой 20^oC, реакционную смесь разбавляют 30 см³ дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем промывают 2 раза 5 см³ воды и 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении полученный остаток очищают путем хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюанта смесь этиловый эфир-гексан (6: 4 по объему). Таким образом получают 13,9 мг (0,0336 ммоля) смеси 3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил- 5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2R, 4S, 5S) и 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2S, 4S, 5S) в соотношении 40/60. Общий выход составляет 99%.

Эти сложные эфиры могут быть разделены путем хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюанта смесь этиловый эфир-гексан (2:8 по объему).

3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил- 5-метоксифенил-1,3-оксазолидин-(2R,4S,5S) имеет следующие характеристики:
- точка плавления: 208^o - 208,5^oC;
- вращающая способность: [α]²_D⁵ = +53^o (с = 1,1; хлороформ);
- инфракрасный спектр (пленка): 2950, 1725, 1680, 1600, 1575, 1500, 1380, 1350, 1280, 1260, 1240, 1200, 1160, 1120, 1065, 1050, 1030 и 1010 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона в форме 2 ротамеров (200 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.12 (с, 9H), 3.32 (с, 3H), 3.82 (с, 3H), 5,00 (д, J = 6,5, 1H), 5.16 (осн., д искаж. , J = 5,6) и 5.34 (неосн., с широкий, 1H), 6.48 (неосн.) и 6.68 (осн.)(2с, 1H), 6.93 (д, J = 8,4, 2H ароматич.), 7.20 - 7.50 (м, 7H ароматич.);
- масс-спектр (D/1C, NH₃ + изобутан): 414 (MH⁺), 356, 314, 312, 250, 222, 206, 179, 177, 162, 151, 134, 119.

3-Трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил- 5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин-(2S,4S,5S) имеет следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (пленка): характеристические основные полосы поглощения при 2950, 2900, 1760, 1730, 1695, 1600, 1580, 1505, 1450, 1430, 1380, 1360, 1335, 1290, 1240, 1210, 1160, 1150, 1080, 1030, 1020, 920, 810 и 680 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, CDCl₃; химический сдвиг в ррm; константы сочетания J в Гц): 1.26 (с, 9H), 3.37 (с, 3H), 3.82 (с, 3H), 5.01 (д, J=7,1, 1H), 5.27 (д, J=7,1, 1H), 6.05 (с, 1H), 6.91 (д, J= 8,4, 2H ароматич.), 7.26-7.56 (м, 5H ароматич.), 7.49 (д, J=8,4, 2H ароматич.),
- масс-спектр (D/IC, NH₃ + изобутан): 414 (MH⁺), 356, 339, 314, 312, 296, 250, 224, 222, 206, 177, 162, 151, 135, 121.

2) В колбу емкостью 2 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 5,0 мг (0,017 ммоля) метил-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S,3S) в виде суспензии в 0,25 см³ безводного толуола. Затем прибавляют 10,0 мкл (10,7 мг, 0,059 ммоля) пара-метоксибензальдегиддиметиллацеталя. Получившуюся реакционную смесь нагревают при температуре 95^oC, затем прибавляют 1 мг пара-толуолсульфонат-пиридиния-полимер. Нагревание продолжают в течение 24 часов при температуре 95^oC. После охлаждения до температуры, близкой 20^oC, реакционную смесь разбавляют 30 см³ дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем промывают 3 раза 5 см³ воды и 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования насухо получают (после очистки путем хроматографии на тонком слое силикагеля при использовании в качестве элюанта смеси этиловый эфир-гексан (1:1 по объему), 2 пропускания) при выходе 93% 6,5 мг (0,016 ммоля) смеси 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2R,4S,5S) и 3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4- фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2S,4S,5S) в соотношении 30/70.

3) В одногорлую колбу емкостью 2 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 10,0 мг (0,034 ммоля) метил-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-2-оксипропионата-(2S,3S) в виде суспензии в 0,5 см³ безводного толуола. Затем прибавляют 13,0 мкл (13,9 мг, 0,076 ммоля) пара-метоксибензальдегидадиметилацеталя. Получившуюся реакционную смесь нагревают при температуре 74^oC в течение 5 минут, затем прибавляют 2,5 мг пара-толуолсульфокислоты (моногидрат). Нагревание продолжают при температуре 74^oC в течение 17 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 30 см³ дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем промывают 2 раза 5 см³ воды и 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (после очистки, осуществленной путем хроматографии на тонком слое силикагеля, при использовании в качестве элюанта смеси этиловый эфир-гексан (1: 1 по объему)) при выходе 45% 6,3 мг (0,015 ммоля) смеси 3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2R, 4S,5S) и 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2S,4S,5S) в отношении 61/39.

4) В одногорлую колбу емкостью 2 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 5,0 мг (0,017 ммоля) метил-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси- пропионата-(2S, 3S) в виде суспензии в 0,25 см³ безводного толуола. Затем прибавляют 6,5 мкл (6,95 мг, 0,038 ммоля) параметоксибензальдегиддиметиллацеталя. Получившуюся реакционную смесь нагревают при температуре 76^oC в течение 5 минут, затем прибавляют 0,5 мг (0,002 ммоля) камфорсульфокислоты. Продолжают нагревание при температуре 76^oC. После 4 часов взаимодействия компонентов реакционной смеси в нее вводят 4,0 мкл (2,43 мг, 0,076 ммоля) метанола и реакционную смесь выдерживают при температуре 76^oC еще 44 часа. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 30 см³ дихлорметана. Органическую фазу обрабатывают 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем ее промывают 3 раза 5 см³ воды и 1 раз 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания на безводном сульфате натрия, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (после очистки, осуществленной путем хроматографии на тонком слое силикагеля при использовании в качестве элюанта смеси этиловый эфир-гексан (3:2 по объему)) 3,7 мг (0,009 ммоля) (выход 53%) смеси 3-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2R, 4S,5S) и 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2S,4S,5S) в соотношении 74/26.

Пример 4
К раствору 1,6 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (4S,5S) в 5 см³ безводного метиленхлорида добавляют при перемешивании, при температуре около 20^oC и в атмосфере аргона 0,206 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут.

Полученную дициклогексилмочевину отделяют фильтрацией и полученный раствор добавляют к раствору, состоящему из 1,5 г 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1,13 α -дигидрокси-9-оксо-7β,10β -бис(2,2,2-трихлор-этокси)-карбонилокси-такс-11-ена с концентрацией 95% и 0,045 г 4-диметиламинопиридина в 5 см³ безводного толуола, при 75^oC.

Перемешивают еще 2 часа после окончания добавления. Охлаждают до температуры около 20^oC и дициклогексилмочевину отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют досуха и остаток поглощают 10 см³ циклогексана. После полного растворения при 60^oC раствор выливают в 25 см³ гептана, охлажденного до температуры 1-5^oC. Полученный осадок отделяют фильтрацией, промывают холодным гептаном, затем сушат при пониженном давлении. Получают 1,8 г слегка бежевого продукта, который согласно анализу ВЭЖХ содержит 1,2 г 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1 -гидрокси-9-оксо-7β,10β -бис(2,2,2-трихлорэтокси)-карбонилокси-такс-11-ен-13 α -ил-(4S,5R) 3-трет.бутоксикарбониламино-2,2-диметил-4-фенил-1,3-оксазолидин-5- карбоксилата, содержащего 15% эпимера 4S,5S.

Пример 5
В реактор емкостью 50 см³ вводят в инертной атмосфере при температуре около 20^oC, 0,321 г 5-карбокси-2,2-диметил-4-фенил-3-(трет.бутоксикарбонил)-1,3- оксазолидин-(4S, 5S), 0,244 г 2,4,6-трихлор-бензоилхлорида, 8 см³ безводного толуола и 0,101 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на 2 часа при перемешивании и при температуре около 20^oC. Затем добавляют 0,896 г 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1β,13α-дигидрокси-9-оксо-7β,10β -бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-такс-11-ена и 0,122 г 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 20 часов при температуре около 20^oC полученный хлоргидрат триэтиламина отделяют фильтрацией и промывают толуолом. Толуоловую фазу промывают дважды 10 см³ воды, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Анализ с помощью ВЭЖХ показал, что выход 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1 β -гидрокси-9-оксо-7β,10β -бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-такс-11-ен-13 α -ил-(4S,5R)-2,2-диметил-4-фенил-3-(трет.бутоксикарбонил)-1,3- оксазолидин-5-карбоксилата составляет 77% по отношению к преобразованному спирту и 63% по отношению к использованному спирту.

Формула изобретения

1. Способ получения производных таксана общей формулы I

где Ar - фенил;
R - фенил или радикал R₅-O-, в котором R₅ представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий 1 - 8 атомов углерода;
R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, C₁ - C₈-алкил, C₁ - C₈-алкоксифенил,
R₃ - ацетил или защитная группа функциональной оксигруппы;
R₄ - защитная группа функциональной оксигруппы,
отличающийся тем, что осуществляют этерификацию защищенного баккатина III или защищенного 10-дезацетилбаккатина III общей формулы II

где R₃ и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше,
с помощью кислоты общей формулы VI

где Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным выше,
при температуре, равной 0 - 90^oC.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы VI

где Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным в п.1,
в присутствии агента конденсации и агента активации в органическом растворителе при температуре, равной 0 - 90^oC.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди имидов и карбонатов реакционно-способных, а агент активации выбирают среди аминопиридинов.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди дициклогексилкарбодиимида и 2-дипиридилкарбоната, а агент активации выбирают среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы VII

где Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным в п.1, в присутствии агента активации в органическом растворителе при температуре, равной 0 - 90^oC.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди аминопиридинов.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина.

10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью активированной кислоты общей формулы VIII

где Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным в п.1, а X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно приготовленной in situ, в присутствии основания в органическом растворителе при температуре, равной 0 - 90^oC.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание выбирают среди азотсодержащих органических оснований.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что азотсодержащее органическое основание выбирают среди алифатических третичных аминов, пиридина и аминопиридинов.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.

16. Кислоты общей формулы VI

где Ar, R, R₁ и R₂ имеют значения, аналогичные указанным в п.1, возможно в виде сложного эфира с алифатическим спиртом, содержащим 1 - 4 атомов углерода.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 29.10.2003

Извещение опубликовано: 10.05.2005        БИ: 13/2005

---