О-арильные эфиры морфинанов, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к О-Арильным эфирам морфинана общей формулы 1А, где R^2' замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил, тиенил, фенил или группа формулы R²⁰, а R^1' - H, алкил или группа - С (У, Y¹) - СН₂ОН, где один из У и У¹-Н, а другой алкил, или оба У и У¹-алкил, при условии, что когда R^2' - пиридил или фенил, то R^1' - не может быть алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I снижают нежелательное воздействие нейротоксического поражения, вследствие чего применимы для лечения конвульсий и нейровырожденных заболеваний. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы в которой R² представляет арил, гетероарил или группу формулы R²⁰ и R¹ представляет водород, алкил, группу формулы -C(Y, Y¹)CH₂OH или -CH₂W, где один из Y и Y¹ - водород, а другой - алкил или оба Y и Y¹ - алкил и W представляет циклоалкил, арил, алкил или аллил, и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств, снижающих неблагоприятное воздействие на центральные нейроны токсического поражения, в частности поражения центральных нейронов, связанное с ишемией, гипоксией, гипогликемией, эпилепсией, болезнью Хантингтона или болезнью Альцгеймера, или для лечения конвульсий.

В своем другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы: в которой R^2' представляет замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил, тиенил, фенил или группу формулы R²⁰ и R^1' представляет водород, алкил или группу формулы -C(Y, Y¹)CH₂OH, где один из Y и Y¹ - водород, а другой - алкил или оба Y и Y¹ - алкил, при условии, что когда R^2' представляет пиридил или фенил, тогда R^1' отличен от алкила.

Соединения формулы I, как указано выше, снижают нежелательное воздействие нейротоксического поражения, вследствие чего применимы для лечения конвульсий и неровырожденных заболеваний, таких как удар, ишемия, гипоксия, гипоглемия, эпилепсия, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, корковый паралич, операции на легких и остановка сердца, перинатальная асфиксия, оливопонтомозжечковая атрофия, кислородная недостаточность, например, в результате утопления, травма позвоночника и отравление ядами экзогенного N-метил-D-аспартата (NMDA), например, некоторые формы литиризма. Соединения формулы I являются неконкурентными антагонистами NMDA рецепторов. Соответственно, соединения особенно полезны в качестве средств лечения конвульсий, нейровырожденных болезненных состояний, в том числе нейрологических нарушений, таких как эпилепсия, удар и церебральная ишемия.

Соединения изобретения относятся к неопиоидному типу декстровращающих морфинанов, имеющих циклическую систему с абсолютной стереохимией 9S, 14S, 13S, что иллюстрируется формулой I.

В применяемом здесь значении термин "алкил" сам по себе или в комбинации относится к нормальной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-5 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п. Термин "арил" как сам по себе, так и в комбинации обозначает группу, происходящую из ароматического углеводорода, такую как, например, фенил или нафтил, которые незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкоксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, галогена и гидроксигруппы, предпочтительно алкила или галогена. Термином "гетероарил" обозначается арильная группа согласно вышеприведенному определению, имеющая 5 или 6 элементов в циклической структуре, и в которой один или несколько кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из N, S и O, и такая группа незамещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, нитрогруппу, аминогруппу, галоген, алкоксигруппу и гидроксигруппу. Приемлемые примеры гетероарилов включают: пиридил, тиенил, фурил, тиазолил, пиримидил, пиррол, хинолил и т.п. Термин "галоген" относится к хлору, фтору, йоду и брому. Термин "алкоксигруппа" сам по себе или в комбинации относится к алкильной группе согласно вышеприведенному определению, присоединяемой через атом кислорода; примеры алкоксигрупп включают: метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, трет-бутоксигруппу и т.п.

Изобретение относится также к фармацевтическим составам, содержащим соединение формулы IA или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтическим составам, снижающим неблагоприятное воздействие нейротоксического поражения и содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

В соединениях формулы I R² предпочтительно представляет гетероарил, рекомендуются, в частности, пиридил или тиазолил и R¹ предпочтительно представляет водород или алкил, рекомендуется, в частности, метил.

Соединения формулы I, применение которых рекомендуется в способе изобретения, включают: (+)-3-фенокси-N-метилморфинан; (+)-3-тиазолилоксиморфинан;
(+)-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]морфинан;
(+)-17-метил-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси]морфинан;
(+) -β, β- диметил-3-(2-пиридинилокси)морфинан-17-этанол;
(9β, 13β, 14β) -3-(2-тиенилокси)-17- метилморфинан;
(+)-17-метил-3-(3-пиридинилокси) морфинан;
((9β, 13β, 14β) )-2-[(17-метилморфинан-3-ил)окси]-3-пиридинамин;
(+)-3-(2- пиримидилокси)-17-метилморфинан и их фармацевтически приемлемые соли, в частности соединения, выбранные из группы, включающей:
(9β, 13β, 14β) -3-[(6-бром-2-пиридинил)окси]-17-метилморфинан;
(9β, 13β, 14β)-17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинан;
(+)-3-феноксиморфинан;
(+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси] морфинан;
(+)-3-(2-пиридилокси)морфинан;
(+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси] морфинан; и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединение формулы I, представленное (+)-3-(2-пиридилокси)-N- метилморфинаном.

Для применения в способе изобретения особенно рекомендуются следующие соединения:
(9β, 13β, 14β) -3-[(6-бром-2- пиридинил)окси] -17- метилморфинан;
(9β, 13β, 14β) -17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинан;
(+)-3-феноксиморфинан;
(+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]морфинан;
(+)-3-(2-пиридилокси)морфинан;
(+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси] морфинан, особенно (+)-3-(2-пиридил- окси)-N-метилморфинан и их фармацевтически приемлемые соли.

Рекомендуемая группа соединений формулы IA включает те соединения, в которых R^2' представляет замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил или фенил, особенно рекомендуется пиридил и R^1' представляет водород или алкил, особенно рекомендуется алкил. Примеры соединений формулы IA включают:
(9β, 13β, 14β) -3-(2-тиазолилокси)морфинан;
(+) -β, β- диметил-3-(2-пиридинилокси)морфинан-17-этанол;
(+)-17-метил-3-(3-пиридинилокси)морфинан;
(9β, 13β, 14β) -2-[(17-метилморфинан-3-ил)окси]-3-пиридинамин;
(+)-17-метил-3-(3-нитро-2-пиридинил)морфинан и их фармацевтически приемлемые соли. Рекомендуются следующие соединения формулы IA:
(9β, 13β, 14β)-17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинан;
(+)-3-(2-пиридилокси)морфинан;
(+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси] морфинан;
(+)-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси] морфинан;
(9β, 13β, 14β)-3-[(6-бром-2- пиридинил)окси]-17-метилморфинан;
(+)-3-(3-нитро-2-пиридинил) морфинан;
(+)-3-феноксиморфинан и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут быть получены согласно нижеприведенным схемам реакций 1-4.

В схеме 1 R² принимает вышеуказанные значения, R¹ представляет водород, алкил или группу формулы -CH₂W, где W принимает вышеуказанные значения, X - галоген, n= 1 или 2, при условии, что n=2, когда R² представляет группу формулы R²⁰, и еще одном условии, что R² отличен от 3-нитро-2-пиридинила, когда R¹ - водород.

Соединения формул II и III, которые известны или могут быть получены известными методами, вводят в присутствии медного катализатора в реакцию Ульмана (Ann. 350, 1906, 83) с образованием соединения формулы I. Реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии основания щелочного металла. Могут быть использованы любые обычные органические растворители, предпочтительно нитробензол, коллидин, диглим или третичные амины. Примеры третичных аминов включают циклические амины, такие как пиридин и три(низший алкил)амины, такие как триметиламин, триэтиламин и т.п. Указанную реакцию проводят в присутствии неорганического основания, такого как основание щелочного металла. К рекомендуемым основаниям относятся гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды калия и натрия, а также карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия. В качестве неорганического основания рекомендуются слабые основания, такие как карбонат калия. Температура и давление решающей роли не играют: реакция может быть проведена при комнатной температуре и атмосферном давлении. Тем не менее могут быть использованы и повышенные температуры. Как правило, предпочтительна температура реакции в интервале 100-250^oC. Примеры медных катализаторов включают: хлорид меди (II), бромид меди (II), сульфат меди (II), йодид меди (I), смесь медной бронзы и металлической меди, но особенно рекомендуется гранулированная медь.

Соединения формулы I, в которой R² представляет пиридинил, пиримидил или хинолинил и R¹ - метил, могут быть получены по методике патента Германии N 2030981, а соединения формулы I, в которой R² - фенил и R¹ - метил, по методике, приведенной в J.Med.Chem. 27, 1984, 1219.

В схеме 2 Z представляет фенил или метил.

Согласно схеме 2 соединение формулы IIA действием бензилхлорформата или этилхлорформата превращают в соединение формулы V. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель, предпочтительно ароматический углеводородный растворитель, например бензол, толуол, хлористый метилен, хлороформ и т.п. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, предпочтительно карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или калия, или гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или калия. Реакцию рекомендуют проводить при охлаждении в бане со льдом. Соединение формулы V действием в условиях вышеописанной реакции Ульмана 2-хлор-3-нитропиридином превращают в соединение формулы VI. Обработкой неорганической кислотой, такой как соляная, серная кислота и т.п. соединение формулы VI гидролизуют в соединение формулы IB. В качестве растворителя для этой реакции рекомендуется бензол и толуол. Реакция может быть проведена при 30-100^oC и атмосферном давлении, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединение формулы IC, которое может быть синтезировано по схеме I,

может быть восстановлено в соединение формулы ID:

использованием железа в качестве восстановителя и в органическом растворителе, таком как этанол или метанол в присутствии неорганической кислоты, например соляной кислоты при 30-100^oC и атмосферном давлении.

В схеме 3 Hal - галоген, Y' - алкил и R² принимает вышеуказанные значения.

Как показано на схеме 3, соединение формулы VII (известное соединение) превращают в соединение формулы XV действием соединения формулы VIII, которое известно или может быть получено известными методами. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель. Обычно реакцию проводят в ДМФА и в присутствии слабого основания, например карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как бикарбонат натрия или калия. Как правило, реакцию рекомендуют проводить примерно при 100^oC. Соединение формулы XV может быть восстановлено в соединение формулы IX действием алюминийгидридом щелочного металла, например литийалюминийгидридом или ди(низший алкил)алюминийгидридом, например диизобутилалюминийгидридом. Соединение формулы IX может быть превращено в соединение формулы X расщеплением простой эфирной связи, например, обработкой соединения формулы IX гидрохлоридом пиридина или водным бромистым водородом. Соединение формулы X в условиях вышеописанной реакции Ульмана может быть превращено в соединение формулы IE.

В схеме 4 R² представляет арил или гетероарил и R¹ представляет группу формулы -C(CH₃)₂CH₂OH. Соединения формулы IF, в которой R¹ представляет группу формулы -C(Y¹,Y)CH₂OH, Y и Y¹ - алкил, отличный от метила, или Y - водород, а Y¹ - алкил, могут быть получены аналогичным путем.

Как показано на схеме 4, соединение формулы VII действием этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты превращают в соединение формулы XI. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель. Как правило, реакцию проводят в ДМФА и в присутствии слабого основания, предпочтительно карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как бикарбонат калия или натрия. Обычно предпочтительно проведение реакции примерно при 100^oC. Соединение формулы XI алкилируют йодистым метилом в соединение формулы XII. При проведении данной реакции может быть использован любой инертный органический растворитель, предпочтительно ТГФ, этиловый эфир или диоксан, и реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно диизопропиламида лития, N-циклогексил-N-изопропиламида лития или диэтиламида лития. Как правило, предпочтительно проведение реакции в температурном интервале от -70 до -40^oC. Соединение формулы XII восстанавливают в соединение формулы XIII действием алюминийгидридом щелочного металла, например, литийалюминийгидридом или ди(низший алкил)алюминийгидридом, например, диизобутилалюминийгидридом. Соединение формулы XIII превращают в соединение формулы XIV расщеплением простой эфирной связи, предпочтительно действием гидрохлорида пиридина или водного бромистого водорода. Соединение формулы XIV в условиях вышеописанной реакции Ульмана превращают в соединение формулы IF.

Как указано выше, соединения формулы I проявляют активность в качестве неконкурентных NMDA рецептора, вследствие чего применимы в виде нейрозащитных средств, например, для лечения поражений центральных нейронов, связанных с ишемией, гипоксией, гипогликемией, эпилепсией, болезнью Хантингтона или болезнью Альцгеймера. Такая активность может быть показана следующими испытаниями.

1. NMDA-индуцированные судороги у мышей
Самцов мышей в возрасте 45-54 дня и весом 18-30 г оставляют на 24 часа без пищи, после чего собирают в группы по 10 особей для испытаний в различных условиях. В целом использована методика Lehmann et al., приведенная в J. Pharmacol.Exp. Ther. 240, 1987, 737-746. Мышам внутрибрюшинно (в.б.) вводят испытуемое соединение, а спустя 30 минут инъекцируют NMDA (175 мг/кг в. б. ). Если какое-либо испытуемое соединение вводят перорально, в этом случае NMDA инъекцируют через 60 минут. NMDA растворен в 0,9% солевом растворе. Испытуемые соединения также растворяют в 0,9% солевом растворе или при необходимости суспендируют в 5% камеди акации. Все инъекции проводят в объеме 0,2 мл/20 г массы тела. Мышей наблюдают в течение 30 минут после инъекции NMDA, отмечая при этом четыре момента: 1) время до первой клонической судороги; 2) общее число мышей, подверженных клоническим судорогам; 3) общее количество мышей, подверженных тоническим судорогам; и 4) общее число погибших мышей. Результаты выражают в виде числа мышей, защищенных при каждом уровне дозировки испытуемого соединения, что служит указанием на степень защиты при каждой дозе и указывает на возможный уровень дозировки, при котором происходит полная защита. Использована формула, в которой учитывается число "защищенных" мышей в контрольной группе, поскольку NMDA в применяемой дозе вызывает судороги у менее чем 100% мышей контрольной группы. Применяют следующую формулу:
процент защиты = 100(E-C)/(10-C),
где
E - число мышей, защищенных при данной дозе испытуемого соединения, C - число мышей, не подверженных судорогам при введении носителя в контрольной группе, и 10 - число мышей в группе. Данный уровень дозировки соединения считают активным, если при таком способе подсчета процент защиты равен или превышает 50 процентов. Полученные результаты приведены в таблице 1.

2. Острая глютаматная нейротоксичность
Из коркового вещества крысиных эмбрионов обработкой диспазой (2,4 Е/мл) с последующим ополаскиванием с помощью прокаленных на огне пипеток Пастера получают суспензию единичных клеток. Клетки наносят на покрытые поли-D-лизином микротитровальные планшеты (96 ячеек/планшет, 10⁵ клеток/ячейку) в полном объеме 100 мкл эссенциальной среды с добавкой 10% лошадиной сыворотки и пенициллина/стрептомицина. Спустя пять дней ненейрональное деление клеток прекращают действием 10^-5 цитозин-арабинозида в сочетании с 50%-ным обменом культурной среды. Культуры используют в анализах на нейротоксичность, начиная с 8-12 дней in vitro. Анализ на острую глютаматную токсичность проводят по методике J.Koh et al. (Neurosci. 8, 1988, 185-196) в 100 мл контрольного солевого раствора [КСР: 120 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 0,8 мм MgCl₂, 1,8 мМ CaCl₂, 25 мМ Трис-HCl (pH 7,4 при 25^oC) и 15 мМ глюкозы] с 500 мМ глютамата выдерживанием 5-30 мин при комнатной температуре с добавкой или без подлежащих испытанию веществ. После промывания культуры выдерживают примерно сутки при 37^oC в 100 мкл КСР. Для количественного определения нейровырождения в надосадочной жидкости культуры клеток по методике J.G.Klingman et al. (Neurosci. Meth. 31, 1990, 47-51) определяют лактат-дегидрогеназу. Процент нейронального вырождения подсчитывают, приняв разницу между незащищенными и максимально защищенными культурами (со ссылкой на антагонист NMDA-рецептора) за 100%. По кривым зависимости реакции от дозы подсчитывают величины ИК₅₀. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, например: хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой и фосфорной кислотой и с органическими кислотами, например винной кислотой, щавелевой кислотой, лимонной кислотой, камфоросульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфокислотой, салициловой кислотой, аскорбиновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой и т.п.

Соединения формулы I и их соли, о которых шла речь выше, могут быть введены в стандартные фармацевтические дозировочные формы, например, для перорального или парентерального введения вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли и т.п. Фармацевтические препараты могут быть использованы в твердом состоянии, например в виде таблеток, свеч, капсул или в жидком состоянии, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. Могут быть добавлены фармацевтические вспомогательные вещества, в том числе: консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие средства, соли для изменения осмотического давления или действующие как буферные системы. Фармацевтические препараты, кроме того, могут содержать и другие фармацевтические активные вещества.

Ежедневная доза подлежащих введению соединений формулы I может меняться в зависимости от выбранного конкретного соединения, пути введения и реципиента. Представительным путем введения соединения формулы I является пероральный путь введения. Этим путем пероральный препарат соединения формулы I предпочтительно вводится в дозировке в интервале от 0,01 мкг до 0,15 мкг в день на килограмм.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Раствор 5,1 г (+)-3-гидрокси-N-металморфинана в 120 мл пиридина кипятят в атмосфере азота с 6,2 мл бромбензола, 6,9 г карбоната калия и 6,5 г меди в течение четырех дней. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 2H гидроксидом натрия. Эфирный раствор промывают водой, затем сушат и удалением растворителя получают 4,3 г (+)-3-фенокси-N-метилморфина. Образец продукта перекристаллизовывают из гексана, т.пл. 89-91^oC; [α]²_D⁵ + 60,39^o (c = 0,92, метанол).

К полученному основанию (4,19 г в ацетоне) добавляют раствор 1 г щавелевой кислоты в ацетоне. Перекристаллизацией сырого оксалата из изопропанола получают 2,5 г оксалата (+)-3-фенокси-N-метилморфинана т.пл. 179-180^oС, [α]²_D⁵ + 35,7^o (с = 1,00, метанол).

Фумарат получают реакцией в воде (+)-3-фенокси-N-метилморфинана и фумаровой кислоты. Продукт выделяют фильтрованием и после лиофилизации получают аморфный фумарат в виде полугидрата, т.пл. 75-77^oС, [α]²⁵_D/ + 33,53^o (с = 1,02, метанол).

Пример 2
Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oC. Реакционную смесь затем охлаждают и добавляют 20 мл пиридина, 1,66 г бромпиридина, 2 г карбоната калия и 0,26 г меди. Смесь кипятят 17 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 10%-ным раствором гидроксида натрия. Эфирный раствор промывают водой, сушат и удалением растворителя получают продукт, кристаллизацией которого из пет. эфира получают 2,4 г (+)-3-(2-пиридилокси)-N-метилморфинана, т.пл. 114-116^oС, [α]²_D⁵ + 53,58 ^o (с = 1,10, метанол).

К 2,4 г полученного основания в ацетоне добавляют раствор 1,4 г щавелевой кислоты. Перекристаллизацией сырого оксалата из изопропанола получают 2,9 г оксалата (+)-3-(2-пиридилокси)-N-метилморфинана, т. пл. 188-190^oС, [α]²_D⁵ + 21,2^o (с = 1,00, метанол).

Получен также фумарат, перекристаллизованный из ацетона, т.пл. 84-86^oC, [α]²_D⁵ + 16,67^o (с = 0,696, метанол).

Основание (6 г) в смеси 10 мл метилэтилкетона и 2,8 мл изопропанола подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем разбавляют 15 мл метилэтилкетона и оставляют на 48 часов для кристаллизации. Фильтрованием соли получают 1,5 г гидрохлорида (+)-3-(2-пиридилокси)-N-метилморфинан в виде полугидрата, т.пл. 116-120^oС, [α]²_D⁵ + 23,11^o (с = 1,09, метанол).

Пример 3
Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют 10 мл пиридина, 2 г карбоната калия, 1,1 г 2-хлор-6-метилпиридина и 0,26 г меди. Смесь кипятят 48 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и 2H раствором гидроксида калия. Этилацетатный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол (95:5). Фракции 10-14 объединяют и удалением растворителя получают 0,6 г (+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]-морфинана, т.кип. 170-175^oС (0,05 мм), [α]²_D⁵ + 66,34^o (с = 1,00, метанол ).

Основание (1,6 г) в ацетоне обрабатывают раствором 0,8 г фумаровой кислоты в ацетоне. Перекристаллизацией фумарата из ацетона получают 1 г гидрата (Е)-2-бутендиоата (+)-17-метил-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси]морфинана, т.пл. 128-130^oС, [α]²_D⁵ + 38,08^o (с = 1,00, метанол).

Пример 4
Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. Затем к раствору добавляют 2 г карбоната калия, 1,8 г 2-хлор-3-нитропиридина и 0,3 г меди. Полученную смесь кипятят 30 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 2H гидроксидом натрия, затем рассолом и сушат. Удаление растворителя дает после кристаллизации из этилацетата 2 г (+)-17- метил-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана, т.пл. 188-189^oС, [α]²_D⁵ + 51,38^o (с = 1,01, метанол).

К 1,7 г основания в ацетоне добавляют 0,553 г фумаровой кислоты и фильтрованием кристаллов получают 1,8 г (Е)-2-бутендиоата (+)-17-метил-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана (2:3), т.пл. 107-108^oС, [α]²_D⁵ + 24,33^o (с = 1,01 метанол).

Пример 5
Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. К раствору добавляют 1,66 г 3-бромпиридина, 2,07 г безводного карбоната калия и 0,257 г меди. Смесь кипятят 24 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и сушат. Удалением растворителя получают после кристаллизации из ацетона 1,4 г (+)-17-метил-3-(3-пиридинилокси)морфинана, т.пл. 125-126^oС, [α]²_D⁵ + 64,40^o (с = 0,504, метанол).

В 50 мл воды смешивают 0,668 г основания и 0,348 г фумаровой кислоты и нагревают до полного растворения. Кристаллы отфильтровывают и после сушки вымораживанием получают 1 г (+)-17-метил-3-(3-пиридилокси)морфинана (Е)-2-бутендиоатной (2: 3) соли (4:3) молярного гидрата, т.пл. 68-70^oC, [α]²_D⁵ + 27,12^o (с = 1,006, метанол).

Пример 6
Смесь 3,35 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 2,07 г карбоната калия, 1,2 г 2-хлорпиримидина, 0,25 г меди в 60 мл пиридина кипятят 8 дней, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 1H раствором гидроокиси натрия, затем рассолом и сушат. Удалением растворителя получают 2 г (+)-3-(2-пиримидинилокси)-17-метилморфинана. Перекристаллизацией образца из этилацетата получают чистый продукт с т.пл. 169-171^oС, [α]²_D⁵ + 55,12^o (с = 0,923, метанол).

Основание (1 г) в ацетоне смешивают с фумаровой кислотой (0,4 г) и фильтрованием кристаллов получают 0,9 г (E)-2-бутендиоата (+)-3-(2-пиримидинилокси)-17-метилморфинана (2: 3), т.пл. 115 - 117^oС, [α]²_D⁵ +20,56^o (с = 1,14, метанол).

Пример 7
Смесь 6,7 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 3,6 г 2-хлор-5-нитропиридина, 0,6 г меди, 4 г безводного карбоната калия (порошок) в 120 мл пиримидина кипятят с перемешиванием 30 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и сушат. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют эфиром. Удалением растворителя получают 4,7 г (9β, 13β, 14β) -17-метил-3-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана, т.пл. 144 - 145^oС, [α]²_D⁵ +56,22^o (с=1,03, метанол).

Основание (1 г) в ацетоне смешивают с 0,45 г фумаровой кислоты и фильтрованием кристаллов получають 1,2 г (9β, 13β, 14β) -17-метил-3-[(5-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана (E)-2-бутендиоатной (2:3) соли, т.пл. 144 - 145^oС, [α]²_D⁵ +22,01^o (с=1,00, метанол).

Пример 8
Смесь 2,6 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 2 г порошка карбоната калия, 0,3 г меди, 2,3 г 2-бромтиазола в 60 мл пиридина кипятят 24 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток (2,2 г) хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15: 10: 6, об./об.). Отбирают фракции 6 - 18 и после удаления растворителя получают 1,4 г (9β, 13β, 14β) -17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинана. Образец продукта перекристаллизован из смеси эфир-пет.эфир, т.пл. 116 - 117^oС, [α]²_D⁵ +67,38^o (с=1,01, метанол).

К 1,3 г основания в этаноле добавляют 0,45 г фумаровой кислоты и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией соли из ацетона получают 0,7 г (E)-2-бутендиоата (9β, 13β, 14β) -17-метил-3-(2- тиазолилокси)морфинана, т.пл. 127 - 128^oС, [α]²_D⁵ +35,85^o (с=1,03, метанол).

Пример 9
Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (перекристаллизован из бензола) в 50 мл сухого пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. После охлаждения добавляют 2 г порошка карбоната калия, 0,8 г 2-бромтиофена и 0,26 г меди и смесь кипятят 20 часов. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Продукт хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15:10:6, об./об.). Из фракций 5 - 9 после удаления растворителя получают 0,7 г (9β, 13β, 14β) -3-(2-тиенилокси)-17-метилморфинана, т.кип. 205 - 210^oС (0,25 мм), [α]²_D⁵ +58,06^o (с=0,261, метанол).

Основание (0,8 г) в ацетоне обрабатывают 0,24 г фумаровой кислоты и выделением кристаллов получают 0,6 г (E)-2-бутендиоата (9β, 13β, 14β) -3-(2- тиенилокси)-17-метилморфинана, т. пл. 155 - 156^oС, [α]²_D⁵ +41,58^o (с=1,02, метанол).

Пример 10
Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл сухого пиридина кипятят, пока температура не повысится до 114^oС. К охлажденному раствору добавляют 2 г карбоната калия, 1,8 г 2-хлорхинолина и 0,3 г меди и смесь кипятят 30 часов. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем водой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15:10:6, об./об.). Из фракций 9 - 18 после удаления растворителя и перекристаллизации из ацетона получают 0,9 г (9β, 13β, 14β)- -17-метил-3- (2-хинолинилокси)морфинана, т.пл. 142 - 143^oС, [α]²_D⁵ +78,48^o (с= 0,81, метанол).

Основание (0,8 г) в ацетоне обрабатывают 0,5 г фурмаровой кислоты и после выделения кристаллов получают 1 г (9β, 13β, 14β) -17-метил-3-(2-хинолинилокси)морфинана (E)-2-бутендиоатной (2: 3) соли, т.пл. 161 - 162^oС, [α]²_D⁵ +32,97^o (с=0,98, метанол).

Пример 11
Раствор 3,35 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 60 мл сухого пиридина кипятят, пока температура не повысится до 113^oС. К охлажденному раствору добавляют 2 г карбоната калия, 0,3 г меди и 2,8 г 2,6-дибромпиридина. Смесь кипятят 17 часов, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный расвтор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90: 15: 10:6 об./об.). Из фракций 8 - 19 после удаления растворителя и перекристаллизации остатка получают 1,2 г (9β, 13β, 14β) -3-[(6-бром-2-пиридинил)окси]-17-метилморфинана, т.пл. 123 - 124^oС, [α]²_D⁵ +74,76^o (с=1,03, метанол).

Основание (0,8 г) в ацетоне обрабатывают 0,5 г фумаровой кислоты и выделением кристаллов получают 1,1 г (9β, 13β, 14β) -3-[(6-бром-2-пиридил)окси] -17-метилморфинана (E)-2-бутендиоатной (2: 3) соли, т.пл. 152 - 153^oС, [α]²_D⁵ +46,12^o (с=1,02, метанол).

Пример 12
Смесь 2,6 г (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана, 2 г 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина, 2 г порошка карбоната калия, 0,3 г меди и 60 мл пиридина кипятят 48 часов. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между рассолом и этилацетатом. Органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и сушат. Удалением растворителя и перекристаллизацией сырого продукта из эфира получают 2 г (9β, 13β, 14β) -17-метил-3-[(4-метил-5-нитро-2-пиридинил)окси[морфинана, т.пл. 145 - 146^oС, [α]²⁵_D/ +61,21^o (с=1,04, метанол).

Из 1,4 г основания в ацетоне после обработки 0.5 г фумаровой кислоты получают 1,7 г (E)-2-бутендиоата (9β, 13β, 14β) -17-метил-3-[(4-метил-5-нитро-2-пиридинил)окси] морфинана, т.пл. 198 - 200^oС, [α]²_D⁵ +21,90^o (с=1,08, метанол).

Пример 13
Раствор 6,7 г аддукта (+)-3-гидрокси-N-метилморфинана с бензолом (кристаллизован из бензола) в 120 мл пиридина кипятят, пока температура не повысится до 113^oС. К охлажденному раствору в атмосфере азота добавляют 4,5 г порошка карбоната калия, 0,5 г меди и 5,6 г 2,6-дибромпиридина и смесь кипятят 20 часов. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и органический раствор промывают 2H раствором гидроксида калия. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:15:10:6, об./об.). Из фракций 34 - 40 после удаления растворителя получают 1 г (9β, 13β, 14β) -2,6-пиридинилбис(окси)-3,3'-бис(17-метил-морфинан), т.кип. 280 - 285^oС (0,25 мм), [α]²_D⁵ +83,50^o (с=0,94, метанол)
Из 1 г основания после обработки хлористым водородом в ацетоне и перекристаллизации из смеси этанол-ацетон получают 0,7 г полугидрата дигидрохлорида (9β, 13β, 14β) -2,6-пиридинилбис(окси)-3,3'-бис(17-метил-морфинан), т.пл. 257 - 258^oС, [α]²_D⁵ +72,68^o (с=0,8, метанол).

Пример 14
Смесь 12,9 г (+)-3-гидроксиморфинана, 10 г этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты, 8,4 г безводного карбоната натрия и 100 мл ДМФА нагревают 15 часов при 100^oС. Реакционную смесь концентрируют примерно до 40 мл и распределяют между водой и эфиром. Водный раствор экстрагируют эфиром, объединенные растворы промывают водой и сушат. Удалением растворителя при пониженном давлении получают 17,1 г (+)-3-метокси-N-(2-этоксикарбонил-2- этил)морфинана. Образец продукта перегнали, т.пл. 180^oС, (0,07 мм), [α]²_D⁵ +70,78^o (с=0,97, метанол).

Пример 15
К раствору 1,75 г диизопропиламина в 20 мл ТГФ в атмосфере азота при -40^oС прибавляют гексановый раствор, содержащий 10,9 мл M n-бутиллития. Полученный раствор перемешивают 15 минут при той же температуре и затем охлаждают до -70^oС. К полученному раствору диизопропиламиду лития по каплям прибавляют раствор 5,6 г (+)-3-метокси-N-(2-этоксикарбонил-2-этил)морфинана в 20 мл сухого ТГФ. Полученный раствор оставляют нагреваться до -40^oС, после чего по каплям прибавляют раствор 2,5 г йодистого метила в 10 мл ТГФ. Затем реакционную смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Полученную смесь распределяют между водой и эфиром. Эфирный раствор промывают водой и сушат. Удалением растворителя при пониженном давлении получают 5,7 г (+)-3-метокси-N-(2-этоксикарбонил-2-пропил)морфинана. Образец продукта перегнан, т.пл. 180 - 185^oC (0,08 мм), [α]²_D⁵ +82,5^o (с=1,00, метанол).

Пример 16
К суспензии 1,2 г LiAlH₄ в 100 мл ТГФ по каплям прибавляют раствор 5,7 г (+)-3-метокси-N-(2-этоксикарбонил-2-пропил)морфинана в 50 мл ТГФ. После кипячения смеси 12 часов в атмосфере азота ее охлаждают до комнатной температуры и по каплям прибавляют 20 мл этилацетата и затем 10 мл воды. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат сушат. Удалением растворителя при пониженном давлении получают (+)-3-метокси-N-(2-гидроксиметил-2-пропил)морфинан, т. пл. 83 - 84^oС. Образец продукта перегоняют, т.пл. 190^oС (0,08 мм), [α]²_D⁵ +74,5^o (с=1,00, метанол).

Образец основания (1,5 г) обрабатывают хлористым водородом в этилацетате. Перекристаллизацией из смеси этанол-этилацетат получают 1,53 г гидрохлорида (+)-3-метокси-N-(2-гидроксиметил-2-пропил)морфинана, т. пл. 215 - 216^oС, [α]²_D⁵ +33,94^o (с=1,00 метанол).

Пример 17
Смесь 1,2 г (+)-3-метокси-N-(2-гидроксиметил-2-пропил)морфинана и 11 мл 62%-ной бромистоводородной кислоты нагревают 5 часов при 60^oС в атмосфере азота. Избыток реагента удаляют при пониженном давлении и кристаллизацией остатка из смеси метанол-этанол получают 1,4 г гидробромида (+)-3-гидрокси-N-(2-гидроксиметил-2- пропил)морфинана, т.пл. 165 - 167^oС, [α]²_D⁵ + 38,29^o (c = 1,01, метанол).

Основание (2 г), полученное из вышеохарактеризованного гидробромида, обрабатывают хлористым водородом в ацетоне. После перекристаллизации из ацетона получают 1,9 г (+)-3-гидрокси -β, β- диметилморфинан-17-этанола, т. пл. 254 - 255^oС, [α]²_D⁵ + 41,75^o (c = 0,512, метанол).

Пример 18
Раствор 2,9 г (+)-3-гидрокси-N-(2-гидроксиметил-2- пропил)морфинана в 60 мл сухого пиридина кипятят, пока температура не достигнет 114^oС. К охлажденному раствору добавляют 1,66 г 2-бромпиридина, 0,3 г меди и 1,4 г порошка карбоната калия и смесь кипятят 20 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 2H раствором гидроксида калия. Эфирный раствор промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием хлористым метиленом. Из фракций 11 - 15 после удаления растворителя получают в виде аморфного вещества 2,3 г (+) -β, β- диметил-3-(2-пиридинилокси)морфинан-17-этанола, [α]²_D⁵ + 61,09^o (c = 0,772, метанол).

Из 2,3 г основания в ацетоне при обработке хлористым водородом получают 1,5 г (54%) гидрата дигидрохлорида (+) -β, β- диметил-3-(2-пиридинилокси)морфинан-17-этанола, т. пл. 105 - 107^oС, [α]²_D⁵ + 27,33^o (c = 1,19, метанол).

Пример 19
Смесь 1,9 г (+)-17-метилл-1-[(3-нитро-2-пиридил)окси]морфинана, 10 мл этанола, 3 мл 6H соляной кислоты и 3 г железа нагревают на водяной бане 30 минут, после чего добавляют 3 мл 6H соляной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат концентрируют и подщелачивают концентрированным раствором гидроксида аммония. Водную суспензию экстрагируют этилацетатом, органический раствор промывают рассолом и сушат. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-уксусная кислота (90:30:10:6, об./об.). Из фракций 3 - 14 после удаления растворителя получают 1,3 г (9β, 13β, 14β) -2-[(17-метилморфинан-3-ил)окси] -3-пиридинамин, т. кип. 225 - 230^oС, (0,25 мм), [α]²_D⁵ +41,35^o (c = 0,906, метанол).

Из 1,3 г основания в ацетоне при обработке хлористым водородом получают 0,9 г дигидрохлорида (9β, 13β, 14β) -2-[(17-метилморфинан-3-ил)окси]- 3-пиридинамина, т.пл. 260 - 261^oС, [α]²_D⁵ +19,83^o (c = 0,98, метанол).

Пример 20
Раствор 2,4 г (+)-3-гидроксиморфинана в 60 мл пиридина кипятят, пока температура не достигнет 114^oC. К охлажденному раствору добавляют 20 мл пиридина, 1,66 г 2-бромпиридина, 2 г порошка карбоната калия и 0,26 г меди. Смесь кипятят 20 часов, затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 2H раствором гидроксида калия. Эфирный раствор промывают рассолом, сушат и после удаления растворителя при пониженном давлении получают 3,1 г (+)-3-(2-пиридилокси)морфинана. Образец продукта кристаллизован из смеси эфир-петролейный эфир, т. пл. 87 - 88^oС, [α]²_D⁵ +36,17^o (c = 0,976, метанол).

Основание (3,4 г) в ацетоне обрабатывают малеиновой кислотой. Перекристаллизацией малеата из ацетона получают 3 г (Z)-бутендиоата (+)-3-(2-пиридилокси)морфинана, т. пл. 164 - 165^oС, [α]²_D⁵ +15,00^o (c = 0,833, метанол).

Пример 21
Смесь 2,4 г (+)-3-гидроксиморфинана, 1,7 г бромбензола, 600 мг меди и 1,54 г порошка карбоната калия в 60 мл пиридина кипятят 5 дней в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 2H раствором гидроксида калия. Эфирный раствор промывают бензолом, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Обработкой остатка хлористым водородом в смеси этанол-этилацетат получат гидрохлорид (+)-3-феноксиморфинана, т.пл. 320 - 321^oС, [α]²_D⁵ +15,00^o (c = 0,72, метанол).

Образец гидрохлорида превращен в свободное основание действием разбавленного раствора гидроксида аммония и использованием для экстрагирования этилацетата. Образец основания кристаллизован из эфира, т. пл. 65 - 66^oC, [α]²_D⁵ +42,83^o (c = 0,68, метанол).

Пример 22
Смесь 2,4 г (+)-3-гидроксиморфинана, 1,4 г 2-хлор-6-метилпиридина, 1,5 г порошка карбоната калия и 300 мг меди в 60 мл пиридина кипятят 3 дня. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и 2H раствором гидроксида калия. Раствор этилового эфира промывают рассолом, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлористый метилен-метанол (90:30, об./об.). Фракции 30 - 59 объединяют и после удаления растворителя получают 0,6 г (+)-3-[6-метил-2- (пиридинил)окси] морфинан, т. кип. 195 - 197^oС (0,05 мм), [α]²_D⁵ +48,54^o (c = 1,13, метанол).

Обработкой 0,6 г основания в этаноле 600 мг фумаровой кислоты получают 0,6 г (E)-2-бутендиоата (+)-3-[6-метил-2-(пиридил)окси]морфинана. Образец соли перекристаллизован из этанола, т. пл. 240 - 242^oС, [α]²_D⁵ +36,43^o (c = 1,06, метанол).

Пример 23
Смесь 2,4 г (+)-3-гидроксиморфинана, 1,6 г 2-бромтиазола, 1,4 г порошка карбоната калия и 0,6 г меди в 60 мл пиридина кипятят с перемешиванием 24 часа в атмосфере азота. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают 2H раствором гидроксида калия, затем рассолом и сушат. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью хлороформ-метанол-вода-этилацетат (90:15:10:6, об./об.). Из фракций 4 - 10 после удаления растворителя получают 0,6 г (+)-3-тиазолилоксиморфинана в виде аморфного вещества, [α]²_D⁵ + 51,82^o (c = 0,55, метанол).

Полученное свободное основание (0,6 г) обрабатывают в ацетоне 0,2 г малеиновой кислоты. Перекристаллизацией из ацетона получают 0,50 г малеата (+)-3-тиазолилоксиморфинана, т. пл. 179 - 180^oС, [α]²_D⁵ + 32,51^o (c = 0,99, метанол).

Пример 24
К смеси 2,4 г (+)-3-гидроксиморфинана, 10 мл хлористого метилена при охлаждении в бане со льдом одновременно в течение 5 минут добавляют 2 г бензил-хлорформата в 5 мл хлористого метилена и 4,4 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре и органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют хлористым метиленом, затем объединенные органические растворы промывают рассолом и сушат. Удалением растворителя получают в виде аморфного вещества 3,8 г бензил-3-гидроксиморфинан-N- карбоксилата, [α]²_D⁵ + 138,6^o (c = 0,43, метанол).

Пример 25
Смесь 10,8 г бензил-(+)-3-гидроксиморфинан-N-карбоксилата, 4,6 г 2-хлор-3-нитропиридина, 4 г порошка карбоната калия и 0,8 г меди в 100 мл пиридина кипятят 20 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гептаном и затем распределяют между этилацетатом и 2H раствором гидроксида калия. Органический раствор промывают рассолом, сушат и фильтруют. Фильтрат обрабатывают норитом, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием хлористым метиленом. Из фракций 5 - 32 после удаления растворителя получают в виде аморфного вещества 4,5 г бензил-(+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси] морфинан-N-карбоксилата, [α]²_D⁵ + 123,9^o (c = 1,0, метанол).

Пример 26
Смесь 0,5 г бензил-(+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси] -морфинан-N-карбоксилата, 8 мл концентрированной соляной кислоты в 8 мл бензола перемешивают 6 часов при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную воду. Водную суспензию экстрагируют эфиром, затем охлаждают и подщелачивают концентрированным раствором гидроксида аммония. Образовавшуюся водную суспензию экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы сушат и после удаления растворителя получают 0,3 г (+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси]морфинана. Образец продукта перекристаллизован из смеси этилацетат-эфир, т.пл. 161 - 162^oС, [α]²⁵_D/ +60,62^o (c = 1,04, метанол).

Полученное основание (0,3 г) обрабатывают хлористым водородом. Перекристаллизацией из 1H соляной кислоты получают 0,3 г гидрата гидрохлорида (+)-3-[(3-нитро-2-пиридинил)окси] морфинана, т.пл. 149 - 150^oС, [α]²_D⁵ +25,80^o (c = 1,15, метанол).

Нижеследующие фармацевтические препараты приготовлены известными способами.

Формула изобретения

1. O-арильные эфиры морфинанов общей формулы IA

где R^2' - замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил, тиенил, фенил или группа формулы R²⁰:

а R^1' - водород, алкил или группа формулы -C(Y,Y')-CH₂OH, где один из Y и Y' - водород, а другой алкил, или оба Y и Y' - алкил, при условии, что когда R^2' - пиридил или фенил, то R^1' - не может быть алкилом, в частности соединения IA, где R^2' - пиридил или фенил, а R^1' - водород, или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, включающей: (9β,13β,14β)-17-метил-3-(2-тиазолилокси)морфинан, (9β,13β,14β)-3-(2-тиазолилокси)морфинан, (+)-3-(2-пиридилокси)морфинан, (+)-17-метил-3-(3-пиридилокси)морфинан, (+)-17-метил-3-[6-метил-2 (пиридинил)окси] морфинан, (+)-3-[6-метил-2-(пиридинил)окси] морфинан, (9β,13β,14β)-3-[(6-бром-2-пиридинил)окси]-17-метилморфинан, (9β,13β,14β)-2-[(17-метилфорфинан-3-ил)окси] -3-пиридинамин, (+)-17-метил-3-(3-нитро-2-пиридинилокси)морфинан, (+)-3-(3-нитро-2-пиридинилокси)морфинан, (+)-3-феноксиморфинан, или их фармацевтически приемлемые соли, в частности (+) - β, β-диметил-3-(2-пиридинилокси)морфинан-17-этанол.

3. Соединения по п.1 или 2, обладающие способностью снижать неблагоприятное воздействие токсического поражения центральных нейронов.

4. Фармацевтическая композиция для снижения воздействия нейротоксического поражения, отличающаяся тем, что содержит соединение общей формулы IA по п.1 или 2.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9