Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция

 

Диазабициклические соединения формулы I, где R¹ - фенил; R² - водород; A - фенил, замещенный алкокси; m и n равны 0,1 или 2, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ - водород, G представляет собой (-CR⁸R⁹)_p, p - целое число от 1 до 3; R⁸ и R⁹ - водород, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I и фармацевтическая композиция на их основе являются антагонистами рецептора вещества P и могут использоваться для лечения или профилактики, например, воспалительных заболеваний, страха, депрессии или дистимии, недержания мочи. 2 н. и 6 з.п.ф-лы. з

Настоящее изобретение относится к диазабициклическим соединениям, их фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, которые могут использоваться при лечении и профилактике воспалительных заболеваний и расстройств центральной нервной системы, а также некоторые других заболеваний. Фармацевтически активные соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецептора вещества P.

Вещество P представляет собой природный ундекапептид, принадлежащий к пептидам семейства тахикининов, причем последние имеют такое название потому, что они оказывают стимулирующее действие на ткани гладких мышц. Более конкретно, вещество P является фармацевтически активным нейропептидом, который вырабатывается млекопитающими и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показана D. F. Veber et al., в патенте США N 4680283. Вовлечение вещества P и других тахикининов в патофизиологию ряда заболеваний достаточно хорошо описано. Например, вещество P, как показано, вовлекается в передачу боли или мигрени (см. B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), в заболевания центральной нервной системы, такие как тревожное состояние и шизофрения, в респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматодные артриты, особенно ревматические заболевания, такие как фиброзы, а также в заболевания и расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как язвенный колит и болезнь Крона и др. (см. D.Regoli, в работе "Trends in Cluster Headache", ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, p. 85-95 (1987)).

В перечисленных ниже работах описаны соединения, которые проявляют активность, в качестве антагонистов рецептора вещества P: патенты США N 5232929 и N 5128060; мировые заявки WO 92/06079 (опубликована 16 апреля 1992), WO 92/15585 (опубликована 17 сентября 1992), WO 93/00330 (опубликована 7 января 1993) и WO 93/06099 (опубликована 1 апреля 1993).

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ представляет собой фенил; R² представляет собой водород; A представляет собой фенил, замещенный C_1-4алкокси; n и m, независимо равны 0, 1 или 2 при условии, что сумма n и m равна 0, 1 или 2; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обозначают водород.

Предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединенния, где n равно 0 или 1, m равно 0 или 1 и p равно 1 или 2.

Еще одну группу предпочтительных соединений формулы 1 составляют соединения, где A представляет собой 2-метоксифенил.

Другими предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединения, где n равно 0, m равно 0, p равно 1, и A - метоксифенил.

Более предпочтительным соединением формулы 1 является соединение, где n равно 1, m равно 0, p равно 2 и A представляет собой метоксифенил.

Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие соединения: 6-(2-метоксибензил)-8-фенил-1,6-диазобицикло[3.2.1]октан;
4-(2-метоксибензил)-9-фенил-1,4-диазобицикло[3.3.1]нонан.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, включающей воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), страх, депрессию или дистимию, недержание мочи, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как рвота и колит, психоз, боли, солнечная эритема, заболевания, вызываемые Helicobacter pyroli или другими уреаза-положительными грамотрицательными бактериями, состояния, которые вызываются или передаются путем развития кровеносных сосудов или при которых развитие кровеносных сосудов является симптомом, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергические болезни, такие как аллергия на сумах укореняющийся, вазоспазматические заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, болезни привыкания, такие как алкоголизм, соматические заболевания, связанные со стрессом, невропатия, невралгия, невропатологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, обусловленное СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, заболевания, связанные с активацией или ослаблением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз, у млекопитающего, в том числе человека, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого состояния, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, включающей воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), страх, депрессию или дистимию, недержание мочи, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие, как рвота и колит, психоз, боли, солнечная эритема, заболевания, вызываемые Helicobacter pylori или другими уреаза-положительными грамотрицательными бактериями, состояния, которые вызываются или передаются путем развития кровеносных сосудов или при которых развитие кровеносных сосудов является симптомом аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергические болезни, такие как аллергия на сумах укореняющийся, вазоспазматические заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, болезни привыкания, такие как алкоголизм, соматические заболевания, связанные со стрессом, невропатия, невралгия, невропатологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, обусловленное СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, заболевания, связанные с активацией или ослаблением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз, у млекопитающего, в том числе человека, которое включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для противодействия эффектам вещества P у млекопитающего, включая человека, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, вызывающем противодействие веществу P, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу противодействия эффектам вещества P у млекопитающего, в том числе человека, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, вызывающем противодействие веществу P.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, вызванного избытком вещества P, которая содержит соединение I и его фармацевтически приемлемую соль в количестве, вызывающем противодействие веществу P.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, вызванного избытком вещества P, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, вызывающем противодействие веществу P.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, содержащeй соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективно противодействующем веществу P на участке его рецептора, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, который включает введение указанному млекопитающему соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективно противодействующем веществу P на участке его рецептора.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, содержащей соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого заболевания, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, который включает введение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого заболевания.

Соединение формулы I имеет хиральные центры и поэтому существует в виде различных энантиомерных форм. Настоящее изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы I, а также к смесям различных изомерных форм.

Подробное описание изобретения.

Приведенные ниже схемы реакций иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Если не оговорено особо, то A, G, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ принимают значения, определенные выше.

В соответствии с реакцией 1 схемы 1 аминогетероциклическое соединение формулы I превращают в соответствующее диазабициклопроизводное формулы I путем кипячения соединения II в присутствии основания. После кипячения в течение приблизительно от 1 до 3 часов, предпочтительно в течение 2 ч, реакционную смесь (1) охлаждают до температуры приблизительно 0 - 45^oC, предпочтительно до комнатной температуры, а затем (2) по каплям добавляют алкилирующий агент формулы E¹-G-E², где G принимает значения, определенные выше, а E¹ и E² независимо выбраны из группы, включающей атомы хлора, брома, йода, мезилат, тозилат и бензилокси, и (3) полученную смесь перемешивают в течение приблизительно от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение ночи (для удобства). Приемлемыми растворителями являются тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметилацетамид и диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофуран, а приемлемыми основаниями являются гидрид натрия, карбонат натрия и карбонат калия, предпочтительно гидрид натрия.

С другой стороны, соединение формулы II может быть также превращено в соответствующее диазабииклическое соединение формулы I путем обработки соединения II альдегидом формулы R⁸CHO, где R⁸ принимает значения, определенные выше, в полярном протонном растворителе, предпочтительно в метаноле, при кипячении реакционной смеси в течение около от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч.

В соответствии с реакцией 1 схемы 2 аминогетероциклическое соединение формулы II превращают в соответствующие лактамы формул III и IV при обработке ацетилпроизводным формулы E¹-G-CO-E², где E¹ и E² принимают значения, определенные выше, а G = (CR⁸R⁹)_p, где R⁸ и R⁹ принимают значения, определенные выше, а p = 1 - 3, в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметилацетамид и диметилформамид, предпочтительно, тетрагидрофуран. Реакционную массу перемешивают при температуре от около 15 до 40^oC, предпочтительно, при температуре около 25^oC, в течение около от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение около 12 ч.

В соответствии с реакцией 2 схемы 2 после обычной обработки промежуточного соединения, полученного по pеакции 1, лактамы формул III и IV превращают в соответствующее диазабициклическое соединение формулы I путем обработки восстанавливающим агентом, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс, алюмогидрид лития или боран-метилсульфоксидный комплекс, предпочтительно боран-тетрагидрофурановый комплекс. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение около от 30 до 90 мин, предпочтительно в течение 1 ч.

Лекарственные соединения настоящего изобретения обладают способностью связывать рецептор вещества P и, следовательно, являются ценными при лечении и профилактике широкого круга клинических состояний, на лечение и профилактику которых влияет или лечению и профилактике которых способствует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P. К таким состояниям относятся воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), страх, депрессия или дистимия, недержание мочи, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как рвота и колит, психоз, боли, солнечная эритема, заболевания, вызываемые Helicobacter pylori или другими уреaза-положительными грамотрицательными бактериями, состояния, которые вызываются или передаются путем развития кровеносных сосудов или при которых развитие кровеносных сосудов является симптомом, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергические болезни, такие как аллергия на сумах укореняющийся, вазоспазматические заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, болезни привыкания, такие как алкоголизм, соматические заболевания, связанные со стрессом, невропатия, невралгия, невропатологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, обусловленное СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, заболевания, связанные с активацией или ослаблением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз. Следовательно, рассматриваемые соединения могут быть легко адаптированы для использования в качестве антагонистов вещества P для контроля и/или лечения любых названных выше клинических состояний млекопитающих, включая человека.

Лекарственные соединения настоящего изобретения могут вводиться орально, парентерально или применяться местно. Обычно эти соединения наиболее желательно применять в дозах, лежащих в интервале около от 0.5 до 1500 мг в день, хотя возможны различные изменения в зависимости от веса и состояния пациента и выбранного способа введения. Однако наиболее предпочтительными дозами являются дозы, лежащие в интервале около от 0.07 до 21 мг на 1 кг веса тела. Интервал предпочтительных доз может также зависеть от вида животного, которое нуждается в лечении в индивидуальной реакции на указанный медикамент, а также от типа выбранной фармацевтической композиции и времени и временных промежутков, используемых при введении лекарства. В некоторых случаях уровень доз ниже нижнего предела указанного интервала может быть более чем достаточен, тогда как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы без отрицательных последствий при условии, что такие более высокие дозы делятся на несколько более маленьких доз и вводятся в течение дня.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (лекарственные соединения) могут вводиться по отдельности или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем по одному из трех способов применения, указанных выше, и такое применение может состоять в приеме единичной дозы или нескольких доз. Более конкретно, лекарственные соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде различных дозирующих форм, то есть они могут быть смешаны с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.д. В качестве носителей могут быть использованы твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Более того, оральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или ароматизированы. В общем случае лекарственные соединения настоящего изобретения представлены в виде названных дозирующих форм при концентрации активного соединения около от 5.0 до 70 мас.%.

Для орального применения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, с добавлением различных дезинтегрирующих агентов, таких как крахмал (предпочтительно картофельный, кукурузный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, в таких таблетках часто используются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Аналогичные твердые композиции могут быть использованы в качестве наполнителя желатиновых капсул; предпочтительными материалами в этой связи являются лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для орального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент может быть смешан с различными подслащивающими и ароматическими агентами, красящими веществами или красителями и, если это необходимо, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные сочетания.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы лекарственного соединения настоящего изобретения в кунжутном или арахисовом маслах или в водном полиэтиленгликоле. Значение pH водных растворов должно быть соответствующим образом установлено, если это необходимо, а жидкий разбавитель необходимо изотонировать. Такие водные растворы могут быть использованы для внутривенных инъекций. Масляные растворы можно применять внутрисуставно, внутримышечно и подкожно. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществимо в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями, которые хорошо известны квалифицированным специалистам.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться местно при лечении воспалений на коже. В этом случае они используются в виде кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.д. в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Активность лекарственных соединений настоящего изобретения в качестве антагонистов рецептора вещества P может быть определена по их способности ингибировать связывание вещества P на его рецепторном сайте в хвостовых тканях коров с использованием радиоактивных лигандов для визуализации тахикининовых рецепторов с помощью авторадиографии. Активность описанных соединений в качестве антагониста вещества P может быть оценена с помощью стандартного анализа, описанного A. Cascieri et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 258, p. 5158 (1983). Этот метод по существу состоит в определении концентрации отдельного соединения, необходимой для 50%-ного уменьшения количества лигандов вещества P с радиоактивной меткой на их рецепторных участках в указанных изолированных тканях коров, с получением значений IC₅₀ для каждого испытанного соединения.

В соответствии с этой методикой хвостовые ткани коров извлекают из морозильной камеры (-70^oC) и гомогенизируют в 50 объемах (мас./об.) охлажденного льдом 50 мМ гидрохлоридного буфера Tris (триметамин, который представляет собой 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) с pH 7.7. Полученный гомогенат центрифугируют при 30000 об/мин в течение 20 мин. Полученную гранулу снова суспендируют в 50 объемах буфера Tris, гомогенизируют и затем опять центрифугируют при 30000 об/мин в течение 20 мин. Полученную гранулу снова суспендируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ буфера Tris (pH 7.7), содержащего 2 мМ хлорида кальция, 2 мМ хлорида магния, 4 мкл/мл бацитрацина, 4 мкм/мл лейпептина, 2 мкг химостатина и 200 г/мл бычьего сывороточного альбумина. Получают препарат ткани.

Затем проводят связывание радиолиганда по следующей методике. Реакцию начинают путем добавления 100 мкл испытуемого соединения, доводя его концентрацию до 1 мкМ, затем добавляют 100 мл радиоактивного лиганда с получением его конечной концентрации 0.5 мМ и, наконец, добавляют 800 мкл препарата ткани, полученного в соответствии с методикой, описанной выше. Конечный объем составляет 1.0 мл. Полученную реакционную массу перемешивают и выдерживают при комнатной температуре (приблизительно 20^oC) в течение 20 мин. Содержимое пробирок фильтруют с использованием сборщика клеток и стекловолоконные фильтры (Whatman GF/B) промывают с помощью буфера Tris (pH 7.7), причем до начала фильтрации фильтры предварительно пропитывают в течение 2 ч. Затем измеряют радиоактивность с помощью счетчика бета-частиц при 53%-ной эффективности счета, а значения IC₅₀ рассчитывают с помощью стандартных статистических методов.

Способность лекарственных соединений настоящего изобретения ингибировать in vivo эффекты, вызываемые веществом P, может быть определена по методикам "a" - "d". (Методики "a" - "c" описаны в работе Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992), которая включена в данное описание в качестве справочного материала).

a. Транссудация плазмы в коже.

Транссудацию плазмы индуцируют путем внутрикожного введения вещества P (50 мкл, 0.01%-ный солевой раствор бычьего сывороточного альбумина) в кожу спины морских свинок (Hartley) весом 450-500 г, анестезированных пентобарбиталом (25 мг/кг, в/б). Испытуемое соединение растворяют в 0.1%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально за 1 ч до введения вещества P (3 пмоль/сайт). За 5 мин до введения вещества P внутривенно вводят голубой краситель Эванса (30 мг/кг). Через 10 мин животных умерщвляют, кожу спины удаляют и перфорируют голубые пятна с помощью пробкового бура (11.1 мм, оральная доза). Содержание красителя в ткани количественно определяют по поглощению при 600 нм после экстракции формамидом в течение ночи.

b. Транссудация плазмы, индуцированная капсаицином.

Транссудацию плазмы индуцируют путем внутрибрюшинной инъекции капсаицина (10 мл, 30 мкМ раствор в 0.1%-ном солевом растворе бычьего сывороточного альбумина) морским свинкам, анестезированным с помощью пентобарбитала (25 мг/кг, в/б). Испытуемое соединение растворяют в 0.1%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально за 1 ч до введения капсаицина. За 5 мин внутривенно вводят голубой краситель Эванса (30 мг/кг). Через 10 мин животных умерщвляют и удаляют как правый, так и левый мочеточники. Содержание красителя в тканях определяют по методике "a".

c. Индуцированное уксусной кислотой брюшное потягивание.

Самцов мышей (ddY, SLC, Япония) весом 14-18 г не кормят в течение ночи. Испытуемые соединения растворяют в 0.1%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводят определенную дозу перорально за 0.5 ч до инъекции уксусной кислоты (УК) (0.7%, 0.16 мл/10 г веса тела). Животных помещают в лабораторные стаканы (по одной на стакан) и через 10-20 мин после инъекции УК фиксируют реакцию.

d. Индуцированная веществом P гиперподвижность.

Противопсихотическая активность лекарственных соединений настоящего изобретения в качестве нейролептических агентов для контроля за психотическими расстройствами может быть определена при изучении их способности подавлять индуцированную веществом P или агонистом вещества P повышенную эмоциональную возбудимость у морских свинок. Исследование проводят путем введения морским свинкам дозированных количеств контрольного соединения или соответствующего испытуемого соединения настоящего изобретения с последующим введением морским свинкам вещества P или агониста вещества P интрацеребрально через катетер. Затем оценивают индивидуальную двигательную реакцию на указанный раздражитель.

Противорвотная активность соединений, которые являются антагонистами рецептора вещества P, может быть определена путем оценки их способности уменьшать процент хорьков, у которых возникает рвота в ответ на воздействие цисплатины (cisplatinum) (10 мг/кг, в/б). При введении в дозе мг/кг (подкожно) за 30 мин до воздействия цисплатины соединение (2S,3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин ингибирует у хорьков рвоту, вызываемую цисплатиной. При введении в дозе 1 мг/кг (подкожно) за 30 мин до воздействия цисплатины соединение (2S,3S)-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)-амино-2-фенилпиперидин ингибирует у хорьков рвоту, вызываемую цисплатиной. При введении в дозе 10 мг/кг (подкожно) за 30 мин до воздействия цисплатины соединение цис-3-[(2-метоксифенил)метиламино] -2-бензгидрилхинуклидин ингибирует у хорьков рвоту, вызываемую цисплатиной.

Активность в отношении солнечной эритемы соединений, которые являются антагонистами рецептора вещества P, может быть определена путем оценки по описанной ниже модели ультрафиолетовой (УФ) эритемы.

Для проведения эксперимента используют морских свинок (Hartley, самцы, возраст 5 недель). За два дня до проведения опыта с помощью электробритвы и крема для удаления волос (EBA-крем, Tokyo Tanabe Pharmaceuticals) удаляют волосы со спины животных. Животных не кормят в течение ночи.

Затем на кожу на спине морских свинок воздействуют УФ-светом (1650-1670 лк, 60 с) для индуцирования воспаления типа солнечной эритемы.

Эритему можно оценить с помощью визуальных балльных показателей (0 - нет, 1 - слабая, 2 - заметная) или по транссудации плазмы. Транссудацию плазмы определяют по методике с использованием голубого красителя Эванса. (Морских свинок анестезируют пентабарбиталом, 25 мг/кг, в/б, и через 10 мин вводят внутривенно 30 мг/кг красителя). Балльные показатели и транссудацию определяют через 2, 5, 18 и 24 ч после УФ-облучения.

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не следует, однако, рассматривать в качестве примеров, ограничивающих его.

Пример 1. 6-(2-Метоксибензил)-8-фенил-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан.

Гидрид натрия (1.47 г, 36.8 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле) помещают в круглодонную колбу, снабженную вводным отверстием для подачи N₂, холодильником и мешалкой и промывают гексаном для удаления масла. Добавляют безводный тетрагидрофуран (ТГФ) (50 мл) и затем 6.30 г (18.9 ммоль) (2S,3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу кипятят в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют бензилхлорметиловый эфир (5.1 мл, 36.8 ммоль). Реакционную массу перемешивают в течение ночи и избыток гидрида натрия гасят водой. Перемешивают еще один час, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором и сушат сульфатом магния. После упаривания в вакууме получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из смеси метанол/метиленхлорид. Получают белый твердый продукт, 2.36 г (выход 40%), т.пл. 105-107^oC.

Масс-спектр (m/e): 309 (M⁺¹, 100%), 159 (12%).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, δ м.д.): 1.45-2.20 (м, 5H), 3.15 (м, 2H), 3.5 (д, 1H), 3.65-3.85 (м, 2H), 3.75 (с, 3H), 3.95 (д, 1H), 4.10 (д, 1H), 6.8 (д, 1H), 6.95 (т, 1H), 7.15-7.6 (м, 7H).

Элементный анализ.

Вычислено, %: C 77.99, H 7.83, N 9.08; C₂₀H₂₄N₂O.

Найдено,%: C 77.72, H 7.75, N 9.04.

Пример 2. 4-(2-Метоксибензил)-9-фенил-1,4-диазабицикло[3.3.1]-нонан.

A. К раствору (2S,3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенил-пипередина (1.50 н, 4.06 ммоль) и триэтиламина (0.66 мл, 4.05 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют хлорацетилхлорид (0.32 мл, 4.06 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 25^oC в течение 12 ч. Для остановки реакции реакционную массу выливают в воду и перемешивают в течение 1 ч. Двухфазную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают желтое масло. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гидроксид аммония/метанол/метиленхлорид, 1: 5: 94. Получают светло-желтое масло (480 мг, выход 32%).

Спектр ¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃, δ м.д.): 7.7-7.6 (м, 2H), 7.5-7.2 (м, 5H), 7.0-6.8 (м, 2H), 6.1 (д, 1H), 4.5-3.0 (м, 11H), 2.1-1.7 (м, 5H).

Масс-спектр (m/e): 373 (M⁺).

B. К раствору полученного на стадии A промежуточного соединения (480 мг, 1.29 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) медленно в течение 10 мин добавляют трет-бутоксид калия (180 мг, 1.40 ммоль). Реакционную массу перемешивают при 25^oC в течение 12 часов, реакцию останавливают путем медленного добавления воды и перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомовую землю (д. з.) и фильтрат упаривают в вакууме. Полученное масло превращают в хлоргидрат путем пропускания через раствор масла в смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир газообразного хлористого водорода в течение 10 мин. Растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. Получают желтый аморфный продукт (88 мг, выход 18%).

Спектр ¹H-ЯМР, свободное основание (250 МГц, CDCl₃, δ м.д.): 7.6 (м, 1H), 7.4-7.2 (м, H), 6.9-6.8 (м, 2H), 4.4-4.39 (м, 1H), 4.2-3.5 (м, 7H), 3.2-3.1 (м, 2H), 2.1-1.2 (м, 7H).

Масс-спектр (m/e): 336 (M⁺), 215.

C. Полученный хлоргидрат (88 мг, 0.23 ммоль) превращают в свободное основание при растворении в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют метилхенлоридом. Органические слои сушат сульфатом магния и затем упаривают в вакууме. Получают желтое масло. Полученное масло затем растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и по каплям добавляют борандтетрагидрофурановый комплекс (0.26 мл, 1 н раствор в ТГФ). Полученный раствор кипятят и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают путем медленного добавления воды. Раствор перемешивают в течение 30 мин и упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом, который сушат сульфатом магния и упаривают. Получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гидроксид аммония/метанол/метиленхлорид, 1:5:94. Получают светло-желтое масло. Масло превращают в xлоргидрат путем растворения в смеси метиленxлорид/метанол с добавлением 4 н раствора соляной кислоты в диоксане (0.50 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, упаривают в вакууме и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/диэтиловый эфир. Получают светло-желтый аморфный продукт, 21 мг.

Спектр ¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃, δ м.д.): 7.7 (д, 2H), 7.4-7.0 (м, 6H), 6.9 (д, 2H), 4.0-3.8 (м, 5H), 3.7 (д, 1H), 3.5 (м, 1H), 3.3 (м, 1H), 3.2 (уш. с, 1H), 3.2-2.9 (м, 2H), 2.7-2.6 (м, 1H), 2.5 (м, 1H), 2.2-1.8 (м, 2H), 1.7-1.5 (м, 1H).

Масс-спектр высокого разрешения (m/e):
вычислено 322.2039;
найдено 322.2068.

Формула изобретения

1. Диазабициклические соединения общей формулы I

где R¹ представляет собой фенил;
R² представляет собой водород;
А представляет собой фенил, замещенный С_1-6алкокси; n и m независимо равны 0, 1 или 2 при условии, что сумма n и m равна 0, 1 или 2;
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначает водород;
G представляет собой (-СR⁸R⁹)_p, где p является целым числом от 1 до 3;
R⁸ и R⁹ обозначают водород,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где n равно 0 или 1, m равно 0 или 1 и p равно 1 или 2.

3. Соединение по п.1, где А представляет собой 2-метоксифенил.

4. Соединение по п.1, где n равно 0, m равно 0, p равно 1 и А - метоксифенил.

5. Соединение по п.1, где n равно 1, m равно 0, p равно 2 и А - метоксифенил.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 6-(2-метоксибензил)-8-фенил-1,6-диазабицикло[3.2.1] октан; 4-(2-метоксибензил)-9-фенил-1,4-диазабицикло[3.3.1] нонан; 5-(2-метоксибензил)-10-фенил-1,5-диазабицикло[4.3.1]-декан.

7. Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом вещества Р, содержащая действующее вещество и носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что действующее вещество представлено в свободном виде.