Эндопаразитицидное средство

 

Предлагается эндопаразитицидное средство, содержащее циклический депсипептид, состоящий из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 6-30 кольцевых атомов, или его оптический изомер или рацемат, и дополнительно 2-(циклогексилкарбонил)-1, 2, 3, 6, 7, 11b -гексагидро-4Н-пиразино [2,1-а] изохинолин-4-он или 2-(циклогексилкарбонил)-2, 3, 6, 7, 8, 12b -гексагидропиразино [2,1-a] [2] -бензазепин-4- (1H)-он. При этом циклический депсипептид и указанное производное изохинолинона или же производное бензазепина предпочтительно взяты в массовом соотношении от 1:1 до 10:1. Активность предлагаемого средства выше, чем сумма активности известных средств, содержащих лишь одно из указанных двух активных веществ. Таким образом, предлагаемое средство позволяет получить синергический эффект. 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к средствам для борьбы с насекомыми, в частности к эндопаразитицидному средству.

Общеизвестно, что циклические дипсипептиды, состоящие из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 6 - 30 кольцевых атомов, можно применять для борьбы с вредителями.

Эндопаразитицидное средство, содержащее в качестве активного вещества производные циклические депсипептидов с 18 кольцевыми атомами общей формулы I где R₁ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 2 - 8 атомами углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, незамещенный или замещенный одним или двумя остатками бензолоксикарбонила или 1 - 4 алькильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также незамещенный или замещенный арилалкил, причем в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил, алкокси; R₃ и R₅ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикаронилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, незамещенный или замещенный одним или двумя остатками бензилоксикарбонила или 1 - 4 алкильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также незамещенный или замещенный арилалкил, причем в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил, алкокси; R₂, R₄ и R₆ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 11 атомами углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфонилилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также незамещенные или замещенные арил или арилалкил, причем в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил, алкокси, или их оптические изомеры или рацематы, известно из заявки PCT N EP 93/01436, кл. C 07 K 11/02, опубликованной 23.12.1993 г. (WO 93/25543).

Другое эндопаразитицидное средство, содержащее в качестве активного вещества депсипептид формулы II известно из заявки N EP 0 382 173 A2, кл. C 07 D 273/00, A 61 K 31/395, 1990.

Еще одно эндопаразитицидное средство, содержащее в качестве активного вещества производное депсипептида общей формулы III где Z - N-морфолинил, нитро, амино, моно- или диметиламино,
или общей формулы (IV)

где R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1 - 10 атомами углерода или арил, в частности фенил, незамещенные или замещенные гидроксилом, алкоксилом с 1 - 10 атомами углерода или галогеном,
или его оптический изомер или рацемат
известно из заявки PCT N JP 93/00286, кл. C 07 D 273/00, A 61 K 31/395, опубликованной 30.09.1993 г.

Кроме того, известны эндопаразитицидные средства, содержащие в качестве активного вещества 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b- гексагидро-4H-пиразино[2,1-а]изохинолин-4-он (см. патент GB N 1 441 554) или 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12b- гексагидропиразино[2,1-а] [2]-бензазепин-4(1H)-он (см. заявку EP N 134 984).

Недостаток известных эндопаразитицидных средств заключается в том, что их активность не полностью удовлетворительна.

Задачей данного изобретения является предоставление эндопаразитицидного средства, обладающего более высокой эндопаразитицидной активностью по сравнению с известными.

Эта задача решается предлагаемым эндопаразитицидным средством, содержащим циклический депсипептид, состоящий из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 6 - 30 кольцевых атомов, или его оптический изомер или рацемат, за счет того, что оно дополнительно содержит 2-(циклогексилкарбонил)- 1,2,6,7,11b-гексагидро-4H-пиразино[2,1-а]изохинолин-4-он или 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12b-гексагидропиразино[2,1-а] [2]- бензазепин-4(1H)-он.

Циклический депсипептид и указанное производное изохинолинона или же производное бензазепина взяты в массовом соотношении от 1:1 до 10:1, предпочтительно 1:1 - 2:1.

Предлагаемое эндопаразитицидное средство получают простым смешиванием двух активных веществ. Активность предлагаемого средства выше, чем сумма активности известных средств, содержащих одно из указанных двух активных веществ. Таким образом, предлагаемое средство позволяет получить синергетический эффект.

Предлагаемое средство содержит в качестве циклического депсипептида предпочтительно соединение вышеуказанной общей формулы I, II, III или IV или его оптический изомер или рацемат, или же соединение общей формулы V

где R¹¹, R¹⁴, R¹⁷ и R²⁰ независимо друг от друга означают алкил с 1 - 8 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, аралкил, арил,
R¹³, R¹⁶, R¹⁹ и R²² независимо друг от друга означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный остатком из группы, включающей гидроксил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, карбоксил, карбоксамид, имидазолил, индолил, гуанидино, меркапто-группу, и алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидроксилом, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода.

R¹⁵, R¹⁸, R²¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород или неразветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода, алкенил с 2 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, которые могут быть замещены остатком из группы, включающей гидроксил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, карбоксил, карбоамид, имидазолил, индолил, гуанидино, меркапто-группа и алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидроксилом, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода,
или их оптический изомер или рацемат.

В вышеуказанной формуле (I) остатки имеют следующие предпочтительные значения:
R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, втор. пентил, гексил, изогексил, втор. гексил, гептил, изогептил, втор.гептил, трет.гептил, октил, изооктил, втор.октил, гидроксиалкил с 1 - 6 атомами углерода, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода в алканоилоксильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части м 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксиметил, 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкилоксильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1 - 6 атомами углерода, в частности меркаптометил, алкилтиоалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкилтио-части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкилсульфинильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкилсульфонильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, арилалкоксикарбонилалкил с 1 - 4 атомами углерод в алкильной части, в частности бензилоксикарбонилметил, карбамоилалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбамоилметил, карбамоилэтил, аминоалкил с 1 - 6 атомами углерода, в частности аминопропил, аминобутил, алкиламиноалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкиламиновой части и 1 - 6 атомами углерода в алкильоной части, в частности метиламинопропил, метиламинобутил, каждой алкиламиноалкил с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкиламиновой части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, гаунидоалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности гуанидопропил, алкоксикарбониламиноалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности трет.бутоксикарбониламинопропил, трет. бутоксикарбониламинобутил, 9-флуоренилметоксикарбониламиноалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности 9-флуоренилметоксикарбониламинопропил, 9-флуоренилметоксикарбониламинобутил, алкенил с 2 - 8 атомами углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, который может быть замещен остатком из группы, включающей галоген, в частности фтор, хлор, бром и йод, гидроксил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, в частности метокси или этокси, алкил с 1 - 4 атомами углерода, в частности метил.

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопроаил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, втор. пентил, гексил, изогексил, втор. гексил, гептил, изогептил, втор.гептил, трет.гептил, октил, изооктил, втор.октил, гидроксиалкил с 1 - 6 атомами углерода, в частности гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, алканоилоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода в алканоилоксильной части м 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, алкоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксиметил, 1-метоксиэтил, арилалкилоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил, меркаптоалкил с 1 - 6 атомами углерода, в частности меркаптометил, алкилтиоалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкилтио-части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилтиоэтил, алкилсульфинилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкилсульфинильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилсульфинилэтил, алкилсульфонилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкилсульфонильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метилсульфонилэтил, карбоксиалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбоксиметил, карбоксиэтил, алкоксикарбонилалкил с 1 -4 атомами углерода в алкоксильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, ариалкоксикарбонилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности бензилоксикарбонилметил, карбамоилалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности карбамоилметил, карбамоилэтил, аминоалкил с 1 - 6 атомами углерода, в частности аминопропил, аминобутил, алкиламиноалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкиламиновой части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности метиламинопропил, метиламинобутил, диалкиламиноалкил с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкиламиновой части и 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, в частности диметиламинопропил, диметиламинобутил, алкенил с 2 - 8 атомами углерода, в частности винил, аллил, бутенил, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, в частности циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоакильной части и 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, который может быть замещен остатками из группы, включающей галоген, в частности фтор, хлор, бром и йод, гидроксил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, в частности метокси и этокси, алкил с 1 - 4 атомами углерода, в частности метил.

В частности предпочитают следующие значения:
R₁, R³ и R⁵ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор. бутил, пентил, изопентил, втор.пентил, гексил, изогексил, втор. гексил, гептил, изогептил. втор.гептил, октил, изооктил, втор. октил, алкенил с 2 - 8 атомами углерода, в частности аллил, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклогексилметил, финилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор. бутил, пентил, изопентил, втор.пентил, гексил, изогексил, втор. гексил, гептил, изогептил, втор.гептил, октил, изооктил, втор.октил, алкенил с 2 - 8 атомами углерода, в частности винил, аллил, циклоалкилалкил с 3 - 7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности циклогексил-метил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, в частности фенилметил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными группами из вышеуказанных остатков.

В вышеуказанной формуле V остатки имеют следующие предпочтительные значения:
R¹¹, R¹⁴, R¹⁷ и R²⁰ независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил или н-, втор.-, трет.-бутил,
R¹³, R¹⁶, R¹⁹ и R²² означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, в частности метил, этил, пропил, изо-пропил, н-, втор. -, трет. -бутил, которые могут быть замещены остатком из группы, включающей алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, в частности метокси, этокси, имидазолил, индолил и алкилтио с 1 - 4 атомами углерода в частности метилтио и этилтио, фенил, бензил или фенэтил, которые могут быть замещены галогеном, в частности хлором.

R¹³, R¹⁶, R¹⁹ и R²² независимо друг от друга означают водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил, циклогексил, которые могут быть замещены заместителем из группы, включающей метокси, этокси, имидазолил, индолил, метилтило и этилтио, изопропил, втор.-бутил, незамещенный или замещенный галогеном фенил, бензил или фенилэтил.

Активные вещества, содержащиеся в предлагаемом средстве, получают известными способами.

При незначительной токсичности для теплокровных предлагаемые средства пригодны для борьбы с патогенными эндопаразитами, имеющимися у человека, в области содержания и разведения полезных, племенных, лабораторных, испытательных, домашних животных в зоопарках. При этом средства проявляют активность против всех или отдельных стадий развития вредителей, а также против резистентных и нормально чувствительных видов. Борьба с патогенными эндопаразитами должна обеспечивать снижение частоты заболеваний, смертности и повышение продуктивности (например, в области производства мяса, молока, шерсти, кож, яиц, меда и т.п.), так что применение активных веществ позволяет более экономичное и простое содержание животных. Патогенными эндопаразитами являются цестоды, трематоды, нематоды, акантоцефалы.

Предлагаемое средство можно применять как профилактически, так и терапевтически.

Применение предлагаемого средства осуществляют непосредственно, т.е. как таковых, или в виде пригодных препаратов энтерально, парентерально, дермально, через нос, путем обработки окружающей среды или с помощью содержащих активное вещество формованных изделий, таких, как, например, полосы, плиты, ленты, ошейники, ушные метки, ленты для конечностей, маркировочные приспособления.

Энтеральное применение средства осуществляют, например, орально в виде порошка, таблеток, капсул, паст, добавки к водопою, гранулятов, орально применяемых растворов, суспензий и эмульсий, пилюль весом от 0.5 до 3.0 г, добавки к корму или питьевой воде. Дермальное применение осуществляют, например, путем погружения, набрызгивания или наливания. Парентеральное применение осуществляют, например, в виде инъекции (внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно) или с помощью имплантатов.

Пригодными препаратами являются растворы как, например, растворы для инъекции, оральные растворы, концентраты для оральной дачи после разбавления, растворы для нанесения на кожу или подачи в полости тела, настойные препараты, гели, эмульсии и суспензии для орального или дермального применения и для инъекции, полутвердые препараты, препараты, в которых активные вещества переработаны на основе мази или на основе эмульсии типа масло в воде или типа вода в масле, твердые препараты как, например, порошки, предварительно приготовленные смеси или концентраты, грануляты, шарики, таблетки, пилюли весом от 0,5 до 3,0 г и капсулы, аэрозоли и средства для ингаляции, содержащие активное вещество формованные изделия.

Растворы для инъекции дают внутривенно, внутримышечно и подкожно.

Растворы для инъекции получают в результате растворения активных веществ в пригодном растворителе. К получаемому раствору могут добавляться такие целевые добавки, как, например, способствующие растворению агенты, кислоты, основания, буферные соли, антиокислители, консерванты. Растворы стерильно фильтруют и различают.

В качестве растворителей можно назвать физиологически переносимые растворители, такие, как, например, вода, спирты, как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленовые гликоли, N-метил-пирролидон, и их смеси.

В случае необходимости активные вещества можно также растворять в физиологически переносимых растительных или синтетических маслах, пригодных для инъекции.

В качестве способствующих растворению агентов можно назвать растворители, содействующие растворению активного вещества в главном растворителе или предотвращающие его осаждение. В качестве примеров можно назвать поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированные сложные сорбитановые эфиры.

В качестве консервантов можно назвать бензиловый спирт, трихлорбутанол, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.

Оральные растворы применяют непосредственно. Концентраты применяют орально после предварительного разбавления до требуемой концентрации. Оральные растворы и концентраты получают тем же образом, что и растворы для инъекций с той лишь разницей, что можно отказаться от стерильности. Растворы для нанесения на кожу наносят накапыванием, намазкой, втиранием, набрызгиванием или напылением. Эти растворы получают вышеописанным для растворов для инъекций образом.

В процессе получения может быть преимущественным добавлять неорганические сгустители, такие, как, например, бентонит, коллоидная кремневая кислота, моностеарат алюминия, органические сгустители, такие, как, например, производные целлюлозы, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.

Гели наносят или называют на кожу или подают в полости тела. Гели получают путем смешивания растворов, получаемых описанным для растворов для инъекций образом, с таким количеством сгустителя, чтобы образовалась прозрачная масса с мазеобразной консистенцией. В качестве сгустителя применяют вышеуказанные вещества.

Предназначенные для наливания препараты наливают или набрызгивают на ограниченные области кожи. При этом активное вещество проникает в кожу и проявляет системную активность.

Предназначенные для наливания препараты получают в результате растворения, суспендирования или эмульгирования активных веществ в пригодных переносимых кожей растворителей или смесей растворителей. В случае необходимости добавляют дополнительные вспомогательные вещества как, например, красители, способствующие всасыванию вещества, антиоксилители, светостабилизаторы, адгезивы.

В качестве растворителей можно назвать воду, алканолы, гликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, ароматические спирты как, например, бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, сложные эфиры как, например, этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, простые эфиры как, например, алкиловый эфир алкиленгликоля, например, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, кетоны как, например, ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 2,2-диметил-4-окси-метилен-1,3-диоксолан.

В качестве красителей можно применять любые допущенные для применения на животных красители в виде раствора или суспензии.

Способствующие всасыванию вещества представляют собой, например, диметилсульфоксид, масла как изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирной кислоты, триглицериды, спирты жирного ряда.

В качестве антиокислителей можно применять сульфиты или метабисульфиты, такие, как, например, метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.

Светостабилизатором является, например, 2-оренил-бензимидазол-5-сульфокислота.

В качестве адгезивов можно применять, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, естественные полимеры как альгинат, желатину.

Эмульсии можно применять орально, дермально или в виде инъекций. Их применяют или в виде типа вода в масле или в виде типа масло в воде. Эмульсии получают путем растворения активных веществ либо в гидрофобной, либо в гирофильной фазе, после чего фазу подвергают гомогенизации с растворителем другой фазы при помощи пригодных эмульгаторов и, в случае необходимости, дополнительных вспомогательных веществ, таких, как, например, способствующие всасыванию вещества, консерванты антиокислители, светостабилизаторы, повышающие вязкость вещества.

В качестве гидрофобной фазы (масла) можно назвать парафиновые масла, силиконовые масла, естественные растительные масла как, например, кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды как, например, триглицериды каприловой и/или каприновой кислоты, смесь триглицеридов растительных жирных кислот с 8 - 12 атомами углерода или других специально выбранных естественных жирных кислот, смеси неполных глицеридов ненасыщенных или насыщенных жирных кислот, которые могут также содержать гидроксильные группы, моно- и диглицериды жирных кислот с 9 - 10 атомами углерода, сложные эфиры жирной кислоты как, например, этилстеарат, ди-н-бутирил-адипат, сложные гексиловые эфиры лауриновой кислоты, дипропиленгликольпеларгонат, сложные эфиры разветвленной жирной кислоты средной длиной цепи с насыщенными спиртами жирного ряда с 16 - 18 атомами углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой и/или каприновой кислоты с насыщенными спиртами жирного ряда с 12-18 атомами углерода, изопропилстеарат, сложные олеиловые эфиры масляной кислоты, сложные дециловые эфиры масляной кислоты, этилолеат, сложные этиловые эфиры молочной кислоты, воскообразные сложные эфиры жирной кислоты, как, например, жир утиной железы гузки, дибутилфталат, сложные диизопропиловые и тому подобные эфиры адипиновой кислоты, спирты жирного ряда как, например, изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт, жирные кислоты как, например, масляная кислота и ее смеси.

В качестве гидрофильной фазы можно назвать воду, спирты как, например, пропиленгликоль, глицерин, сорбитол и их смеси.

В качестве эмульгаторов можно применять неионогенные поверхностно-активные вещества, например, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сложный моносорбитановый эфир олеиновой кислоты, сложный моносорбитановый эфир стеариновой кислоты, сложный моноглицериновый эфир стеариновой кислоты, полиоксиэтилстеарат, алкилфенолполигликолевый эфир, амфолитические поверхностно-активные вещества, например, динатриевая соль N-лаурил -β- иминодипропионовой кислоты или лецитин, анионоактивные поверхностно-активные вещества, например, лаурилсульфат натрия, эфиросульфаты спирта жирного ряда, моноэтаноламиновая соль сложного полигликольэфирсодержащего моно-/диалкилового эфира ортофосфорной кислоты, катионоактивные поверхностно-активные вещества, например, хлорид цетилтриметиламмония.

В качестве дополнительных вспомогательных веществ можно назвать повышающие вязкость и стабилизующие эмульсию вещества, такие, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллолоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатина, гумми-арабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоли, воски, коллоидная кремневая кислота или смеси названных веществ.

Суспензии можно применять орально, дермально или в виде инъекций. Их получают в результате суспендирования активного вещества в жидком носителе, в случае необходимости, с добавкой дополнительных вспомогательных веществ, таких, как, например, смачиватели, красители, способствующие всасыванию вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы.

В качестве жидких носителей можно применять любые гомогенные растворители или их смеси.

В качестве смачивателей (диспергаторов) можно применять вышеуказанные поверхностно-активные вещества.

В качестве дополнительных вспомогательных веществ можно назвать вышеуказанные средства.

Полутвердые препараты можно давать орально или дермально. Они отличаются от описанных выше суспензий и эмульсий лишь своей более высокой вязкостью.

Для получения твердых препаратов активное вещество смешивают с пригодными носителями, в случае необходимости, с добавкой вспомогательных веществ, и получаемую смесь переводят в желаемую форму.

В качестве носителей можно назвать любые физиологически переносимые твердые инертные вещества, например неорганические и органические вещества. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты как, например, карбонат кальция, бикарбонаты, окиси алюминия, кремневые кислоты, глиноземы, осаждения или коллоидная двуокись кремния, фосфаты. Органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза, пищевые продукты и кормовые средства как, например, молочный порошок, мясокостная мука, хлебопекарная мука, зерновая дерть, крахмалы.

В качестве вспомогательных веществ можно применять вышеуказанные консерванты, антиокислители и красители, а также смазочные средства, такие, как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентонит, способствующие распаду вещества как, например, крахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон, связующие, такие, как, например, крахмал, желатина или линейный поливинилпирролидон, а также сухие связующие, такие, как, например, микрокристаллическая целлюлоза.

Активные вещества могут иметься в препаратах также в смеси с синергистами или другими активными веществами, действующими против патогенных эндопаразитов. Такими активными веществами являются, например, L-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазотиазол, бензимидазолкарбаматы, пирантел.

Готовые для применения препараты содержат активные вещества в концентрациях от 10 ч/милл. до 20 вес.%, предпочтительно 0,1 - 10 вес.%.

Препараты, которые разбавляют перед применением, содержат активные вещества в концентрациях от 0,5 - 90 вес.%, предпочтительно 5 - 50 вес.%.

В общем, оказалось преимущественным давать предлагаемое средство в количествах примерно от 10 до 100 мг активного вещества на 1 кг веса тела в день для достижения эффективных результатов. Предпочтительно применяют смесь активных веществ в количестве 10 - 50 мг 1 на кг веса тела.

Нижеследующие примеры поясняют изобретение и его положительный эффект.

В данных примерах испытывают следующие эндопаразитицидные средства:
Средство А (известно).

Средство, содержащее в качестве активного вещества депсипептид вышеуказанной формулы (II), то есть цикло-(MeLeu-D-Lac-Me-Leu-D-PhLac-Me- Leu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac)-, где MeLeu означает N-метил-L-лейцин, D-Lac - D-молочную кислоту, а F-PhLac- D -β- фенилмолочную кислоту.

Средство (известно).

Средство, содержащее в качестве активного вещества 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиразино[2,1-a] изо- хинолин-4-он.

Средство В (известно).

Средство, содержащее в качестве активного вещества 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12b-гексагидропиразино[2,1- a] [2] бензазепин-4-(1H)-он.

Средство Г (известно).

Средство, содержащее в качестве активного вещества депсипептид вышеуказанной формулы (II), где Z означает морфолинил, то есть цикло-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac)-, причем MeLeu, D-Lac и D-PhLac имеют вышеуказанное значение, а D-p-Mor-Phlac означает D -β- морфолино-фенилмолочную кислоту.

Средство I (согласно изобретению).

Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac)-, где MeLeu, D-Lac и D-PhLac имеют вышеуказанное значение, и 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиразино[2,1- a]изо-хинолин-4-он в массовом соотношении 1:1.

Средство II (согласно изобретению).

Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac)-, где MeLeu, D-Lac и D-PhLac имеют вышеуказанное значение, и 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12b-гексагидро-пиразино[2,1- a][2]бензазепин-4-(1H)-он в массовом соотношении 1:1.

Средство III (согласно изобретению).

Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-PhLac)-, где MeLeu, D-Lac и D-p-MorPhLac имеют вышеуказанное значение, и 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиразино[2,1- a]изо-хинолин-4-он в массовом соотношении 1:1.

Средство IV (согласно изобретению).

Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло-(MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac)-, где MeLeu, D-Lac и D-p-MorPhLac имеют вышеуказанное значение, и 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12b-гексагидро-пиразино[2,1- a][2]бензазепин-4-(1H)-он в массовом соотношении 1:1.

Пример 1. Испытание с нематодами in vivo Ancylostoma caninum в собаке.

Щенят коротконогой гончей заражают анкилостомадами вида Ancylostoma caninum. Для заражения собакам орально дают A. caninum в виде 250 L₃-личинок.

По истечении препатентного периода (или при наличии действия личинок во время препатентного периода) вышеуказанные средства дают орально в желатиновых капсулах.

Активность средств определяют по двум методам.

1. Подсчет выделившихся вместе с пометом яичек гельминтов перед дачей средств и после их дачи.

2. Определение процентной активности в критическом испытании по формуле:

В табл. 1 указана эффективная доза средства (мг/кг), которая обеспечивает 100%-ную активность по обоим методам определения активности.

Сравнение результатов опытов 1 - 3 и 5, 6, а также 1, 2, 4 и 7, 8 доказывает синергизм, достигаемый предлагаемыми средствами I - IV.

Пример 2. Испытание с нематодами in vivo Ancylostoma tubaeforme в кошке.

Кошек заражают анкилостомадами вида Ancylostoma tubaeforme. Для заражения кошкам орально дают A. tubaeforme в виде 250 L₃-личинок или через кожу в виде 500 L₃-личинок.

По истечении препатентного периода (или при наличии действия личинок во время препатентного периода) вышеуказанные средства дают орально в желатиновых капсулах.

Активность средств определяют по двум методам.

1. Подсчет выделившихся вместе с пометом яичек гельминтов перед дачей средств и после их дачи.

2. Определение процентной активности в критическом испытании по формуле:

В табл. 2 указана эффективная доза средства (мг/кг), которая обеспечивает 100%-ную активность по обоим методам определения активности.

Сравнение результатов опытов 1 - 3 и 5, 6, а также 1, 2, 4 и 7, 8 доказывает синергизм, достигаемый предлагаемыми средствами I - IV.

Формула изобретения

1. Эндопаразитицидное средство, содержащее циклический депсипептид, состоящий из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 6 - 30 кольцевых атомов, или его оптический изомер или рацемат, отличающийся тем, что оно дополнительно содержит 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-а]изохинолин-4-он или 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12b-гексагидропиразино[2,1-а][2]-бензазепин-4(1Н)-он.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что циклический депсипептид и указанное производное изохинолинона или же производное бензазепина взяты в массовом соотношении от 1:1 до 10:1, предпочтительно 1:1 ^oC 2:1.

3. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что в качестве циклического депсипептида оно содержит соединение общей формулы I

где R₁ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 2 - 8 атомами углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, незамещенный или замещенный одним или двумя остатками бензилоксикарбонила или 1 - 4 алкильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также незамещенный или замещенный арилалкил, причем в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил, алкокси;
R₃ и R₅ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, незамещенный или замещенный одним или двумя остатками бензилоксикарбонила или 1 - 4 алкильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также незамещенный или замещенный арилалкил, причем в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил, алкокси;
R₂, R₄ и R₆ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 11 атомами углерода, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также незамещенные или замещенные арил или арилалкил, причем в качестве заместителей можно назвать галоген, гидроксил, алкил, алкокси,
или его оптический изомер или рацемат.

4. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно содержит в качестве циклического депсипептида соединение формулы II

или его оптический изомер или рацемат.

5. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно содержит в качестве циклического депсипептида соединение формулы III

где Z - N-морфолинил, нитро, амино, моно- или диметиламино,
или его оптический изомер или рацемат.

6. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно содержит в качестве циклического депсипептида соединение формулы IV

где R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1 - 10 атомами углерода или арил, в частности фенил, незамещенные или замещенные гидроксилом, алкоксилом с 1 - 10 атомами углерода или галогеном,
или его оптический изомер или рацемат.

7. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно содержит в качестве циклического депсипептида соединение общей формулы V

где R¹¹, R¹⁴, R¹⁷ и R²⁰ независимо друг от друга означают алкил с 1 - 8 атомами углерода, галогеналкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, аралкил, арил;
R¹³, R¹⁶, R¹⁹ и R²² независимо друг от друга означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный остатком из группы, включающей гидроксил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, карбоксил, карбоксиамид, имидазолил, индолил, гуанидино, меркаптогруппу и алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидроксилом, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода;
R¹⁵, R¹⁸, R²¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород или неразветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода, алкенил с 2 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, которые могут быть замещены остатком из группы, включающей гидроксил, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, карбоксил, карбоамид, имидазолил, индолил, гуанидино, меркаптогруппа и алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, а также арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидроксилом, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода,
или их оптический изомер или рацемат.

РИСУНКИ

Рисунок 1

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
Байер АГ (DE)

(73) Патентообладатель:
Байер ХельсКер АГ (DE)

Договор № РД0020504 зарегистрирован 10.04.2007

Извещение опубликовано: 20.05.2007        БИ: 14/2007

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)

(73) Патентообладатель:
Байер Энимэл Хельс ГмбХ (DE)

Договор № РД0055432 зарегистрирован 09.10.2009

Извещение опубликовано: 20.11.2009        БИ: 32/2009

---