Способ получения 5h-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида

 

Предложен способ получения 5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамида, который используется в терапии. Способ заключается во взаимодействии иминостильбена со щелочным цианатом в уксусной кислоте, в смесях уксусной кислоты - воды или уксусной кислоты - спирта. Смесь уксусной кислоты - воды содержит до 20 мас.% воды, смесь уксусной кислоты - спирта - до 10 мас.% спирта метанола или этанола, причем щелочной цианат - цианат натрия или цианат калия добавляют в реакционную смесь постепенно в виде водного раствора. Способ позволяет упростить процесс. 6 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения 5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-карбоксамида. Это вещество введено в терапию под свободным названием карбамазепин. Он обладает ценными физиологическими свойствами.

Карбамазепин служит для лечения множества заболеваний центральной нервной системы.

Для синтеза карбамазепина известно много способов.

Так, карбамазепин можно получать - взаимодействием иминостильбена с фосгеном до образования хлорангидрида 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоновой кислоты и последующей добавкой аммиака или к выделенному соединению, или также к полученной реакционной смеси (патент США 2948718, патент ГДР 297962 и патент ГДР 298508, а также европейский патент 423679), или - взаимодействием 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f] азепина по очереди с фосгеном, 1,3-дибром-5,5-диметилгидрантоином, карбонатом калия и аммиаком (патент Великобритании 1245606), или - взаимодействием иминостильбена с ацилизоцианатом до образования 5H-дибенз[b, f]азепин-5-(N-ацил)-карбоксамида и последующим гидролизом (заявка на патент ФРГ 2307174), или - взаимодействием 5-(метилизотиокарбамоил)-5Н-дибенз[b,f]-азепингидройодида со щелочами (заявка на патент ФРГ 2637666), или - кислотным или щелочным гидролизом 5-циано-5Н-дибенз[b, f] азепина (европейский патент 029409).

Эти известные способы имеют ряд недостатков. Так, например, при многих приведенных способах требуется применение высокотоксичного фосгена или галоидного циана. При синтезе по европейской заявке на патент 2307174 требуются неустойчивые и труднодоступные ацилизоцианаты. При получении по заявке на патент ФРГ 2637666 в качестве побочного продукта образуется ядовитый метилмеркаптан.

Далее, карбамазепин можно получать - взаимодействием иминостильбена с циановой кислотой в органическом растворителе или в смеси растворителей в присутствии кислого средства (европейский патент 277095).

Кислое средство участвует в реакции только как катализатор и служит для повышения скорости превращения иминостильбена и циановой кислоты.

Необходимую для превращения циановую кислоту вводят в реакционную смесь в газообразной форме, но ее можно получать также в результате кислотной обработки соли циановой кислоты.

Так как циановая кислота вступает в нежелательные реакции с водой, спиртами и аминами, превращение происходит в значительной степени при апротонных условиях, т.е. в органическом растворе, по возможности не содержащем воды, спирта и амина, и при исключении водяного пара.

Эти условия затрудняют весь ход реакции и требуют дополнительных материальных и технических затрат.

Итак, в основе настоящего изобретения лежит задача, найти технически простой, удобный для использования способ получения карбамазепина, который не имеет вышеназванных недостатков.

В соответствии с настоящим изобретением этого достигают неожиданно тем, что иминостильбен взаимодействует со щелочным цианатом в уксусной кислоте, в смесях уксусной кислоты - воды или уксусной кислоты - спирта.

Взаимодействие иминостильбена со щелочным цианатом, как цианат натрия или калия, можно осуществлять в области температур от 20^oC приблизительно до 100^oC.

Предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению заключается в том, что при 60^oC к перемешанной суспензии иминостильбена в смесях уксусной кислоты постепенно добавляют щелочной цианат, причем избыток цианата составляет около 50 мас.% относительно иминостильбена.

Согласно изобретению содержание воды в смеси уксусная кислота - вода может составлять до 20 мас.%.

Если превращение согласно изобретению происходит в смеси уксусная кислота - спирт, то эта смесь может содержать до 10 мас.% спирта.

Преимущественно в этой реакции применяют такие спирты, как метанол и этанол.

Постепенную добавку щелочного цианата можно осуществлять, добавляя частями твердое вещество. Однако, преимущественно прикапывают водный раствор щелочного цианата, особенно если применяют легкорастворимый в воде цианат калия.

Благодаря возможности прикапывания водного раствора щелочного цианата можно осуществлять способ согласно изобретению особенно простым техническим методом.

Используемую для взаимодействия иминостильбена со щелочным цианатом смесь растворителей после отгонки из реакционной смеси можно использовать для дальнейших превращений по изобретению.

Успех способа согласно изобретению во многих отношениях бел неожиданным.

Хотя из литературы известно, что количество ароматических первичных аминов в водно-уксуснокислом растворе со щелочными цианатами можно превращать до соответствующих производных мочевины. При этом работают, например, при Курцер (Org. Synth. Coll. т. IV, с. 49) со смесями уксусной кислоты - воды в отношении от 1:10 до 1:1.

Однако при этих условиях реакции превращения иминостильбена, вторичного диариламина со щелочными цианатами не удается.

Во-вторых, иминостильбен имеет значительно меньшую основность по сравнению с вышеназванными ароматическими первичными аминами и, во-вторых, иминостильбен имеет значительно меньшую растворимость в уксусной кислоте, чем эти амины. Эта небольшая растворимость снижается и дальше благодаря добавке как воды, так и спирта.

По данным, изложенным в европейском патенте 277095, специалист должен даже предполагать, что даже ничтожные количества воды, содержащиеся в воздухе, отрицательно влияют на желаемое превращение или препятствуют ему.

Поэтому следует считать непредсказуемым, что взаимодействие иминостильбена со щелочным цианатом в смесях уксусной кислоты с количеством воды до 20 мас.% относительно общего количества растворителя происходит легко и с очень хорошими или хорошими выходами.

Такими же неожиданными были полученные согласно изобретению высокие выходы реакции взаимодействия в смесях уксусной кислоты - спирта.

Оказывается как раз выгодным осуществление реакции взаимодействия по изобретению в смесях уксусной кислоты, причем очень хорошие выходы получают в этих смесях в присутствии от 5 до 10% воды или спирта.

Способ согласно изобретению поясняют подробнее с помощью нижеследующих примеров.

Пример 1.

Перемешанную суспензию 100 г иминостильбена в 1000 мл уксусной кислоты нагревают до 60^oC. После этого в течение 160 минут добавляют частями за 11 раз 54 г 90%-ного цианата натрия. В ходе реакции иминостильбен почти полностью растворяется, прежде чем начинается выкристаллизовывание карбамазепина. По окончании добавки цианата натрия реакционную смесь перемешивают еще 20 минут при 60^oC.

Затем охлаждают до 18 - 20^oC и перемешивают 2 часа при этой температуре.

Осажденный карбамазепин отсасывают, промывают при помощи 60 мл безводной уксусной кислоты и сушат.

Выход: 107,8 г (87,9% от теории), точка плавления: 193 - 194^oC. Из маточного раствора отгоняют уксусную кислоту в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Из оставшегося остатка отделяют с водой ацетат натрия, отсасывают карбамазепин, сушат и перекристаллизовывают из толуола. В результате этого получают еще 9,8 (8,0%) г карбамазепина с точкой плавления 191 - 193^oC.

Это дает общий выход 95,9%.

Пример 2 Суспензию 100 г иминостильбена в смеси из 900 мл безводной уксусной кислоты и 100 мл воды нагревают при перемешивании до 60^oC. После этого в течение 2,75 часа добавляют частями за 16 раз 58,3 г 90%-ного цианата натрия. После 2 часов реакционного времени кратковременно нагревают до 80^oC, чтобы растворить незначительные количества нерастворенного иминостильбена.

По окончании добавки цианата натрия реакционную смесь охлаждают до 18 - 20^oC и перемешивают 0,5 часа при этой температуре. Осажденный карбамазепин отсасывают, промывают при помощи 70 мл смеси из 63 мл уксусной кислоты и 9 мл воды и сушат. Выход: 110,1 г (89,8% от теории), точка плавления: 191 - 195^oC. Из маточного раствора отгоняют растворитель. Из оставшегося остатка отделяют с водой ацетат натрия, отсасывают карбамазепин, сушат и перекристаллизовывают из толуола.

В результате этого получают еще 5 г (4,1%) карбамазепина с точкой плавления 188 - 190^oC.

Это дает общий выход 93,9%.

Пример 3 Суспензию 30 г иминостильбена в смеси из 225 мл уксусной кислоты и 45 мл воды нагревают при перемешивании до 60^oC. После этого в течение 2,75 часа добавляют частями за 16 раз 17,5 г 90%-ного цианата натрия. После 1,5 часа реакционного времени нагревают кратковременно реакционную смесь до 80^oC, чтобы растворять незначительные количества нерастворенного иминостильбена.

По окончании добавки цианата натрия реакционную смесь выдерживают еще 10 минут при 60^oC. Затем охлаждают до 18 - 20^oC и перемешивают 1 час при этой температуре. Осажденный карбамазепин отсасывают и промывают при помощи 20 мл смеси уксусной кислоты - воды (6:1) и сушат.

Выход: 32,9 г (89,2% от теории), точка плавления: 189 - 191^oC. Из маточного раствора отгоняют полностью растворитель. Из оставшегося остатка выделяют с водой ацетат натрия, отсасывают карбамазепин, сушат и перекристаллизовывают из толуола.

В результате этого получают еще 1,8 г (4,8%) карбамазепина с точкой плавления 191 - 193^oC. Это дает общий выход 94%.

Пример 4 Суспензию 60 г иминостильбена в 600 мл уксусной кислоты нагревают при перемешивании до 60^oC. После этого получают раствор из 40 г 98%-ного цианата калия и 66 мл воды и закапывают в течение 2 часов. В это время нагревают реакционную смесь кратковременно до 80^oC, чтобы растворять нерастворенный иминостильбен.

По окончании добавки цианата калия реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осаждающийся карбамазепин отсасывают и сушат.

Получают 33 г (89,9% от теории), точка плавления: 190 - 193^oC.

Переработка маточного раствора аналогично примеру 3 дает еще 3,3 г. Тем самым получается общий выход 93,2% от теории.

Пример 5
Перемешанную суспензию 100 г иминостильбена в смеси 1000 мл уксусной кислоты и 150 мл воды нагревают до 60^oC. После этого в течение 5 часов добавляют частями за 13 раз 60,8 г 98%-ного цианата калия.

По окончании добавки цианата калия реакционную смесь перемешивают еще 30 минут и затем охлаждают до 18 - 20^oC. Осажденные кристаллы отсасывают, промывают 60 мл уксусной кислоты и 400 мл воды и сушат.

Выход: 11,2 г (90,9% от теории), точка плавления: 191 - 193^oC. Из маточного раствора отгоняют растворитель и из остатка удаляют с водой ацетат калия. Карбамазепин отсасывают, промывают водой, перекристаллизовывают из толуола и сушат.

Таким путем получают еще 7,5 г (6,1% от теории) карбамазепина с точкой плавления 190 - 192^oC.

Отсюда получается общий выход 97%.

Пример 6
3 кг иминостильбена в смеси из 28,5 л уксусной кислоты и 1,5 л воды нагревают при перемешивании до 60^oC.

В течение приблизительно 2 часов добавляют 1,66 кг 98%-ного цианата натрия, охлаждают до 15^oC, исходную смесь выдерживают еще 2 часа в области температур от 20 до 15^oC, отсасывают, промывают при помощи 2 л уксусной кислоты и сушат. Выход: 3,39 кг (92,5% от теории), точка плавления: 190 - 192^oC. После отгонки 22 л уксусной кислоты и добавки в остаток 10 л воды, после короткого перемешивания, отсасывания и промывки при помощи 5 л воды, а также после сушки получают еще 0,28 кг продукта, которые после перекристаллизации из толуола дают 0,23 кг (6,3% от теории), точка плавления: 191 - 194^oC.

Общий выход составляет 98,8%.

Пример 7
30 г иминостильбена при перемешивании нагревают в 360 мл уксусной кислоты и 50 мл этанола до 60^oC и при этой температуре в течение 1,5 часа добавляют 20 г 98%-ного цианата натрия. Нагревают в течение короткого времени до 80^oC, перемешивают еще один час при 60^oC и охлаждают до 15^oC, отсасывают, промывают при помощи 20 мл уксусной кислоты и сушат.

Выход: 29,4 г (80,3% от теории), точка плавления: 189 - 192^oC.

После добавки 1 г цианата натрия к маточному раствору, перегонки маточного раствора, добавки воды к остатку и после перекристаллизации сухого продукта из толуола получают еще 4,9 г (13,4% от теории) карбамазепина с точкой плавления 190 - 193^oC. Общий выход составляет 93,7%.

Формула изобретения

1. Способ получения 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида с использованием иминостильбена, отличающийся тем, что иминостильбен подвергают взаимодействию со щелочным цианатом в уксусной кислоте, в смесях уксусной кислоты - воды или уксусной кислоты - спирта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь уксусной кислоты - воды содержит до 20 мас.% воды.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что смесь уксусной кислоты - спирта содержит до 10 мас.% спирта.

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол или этанол.

5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что щелочной цианат добавляют в реакционную смесь постепенно.

6. Способ по пп.1 - 5, отличающийся тем, что щелочной цианат добавляют в виде водного раствора.

7. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что в качестве щелочного цианата используют цианат натрия или цианат калия.

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 22.07.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---