Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан- карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли

 

Изобретение относится к новым гетероциклическим веществам, проявляющим антагонистическое в отношении ангиотензина II действие. Производные формулы I, где А и В образуют радикал формулы (а-г), а D и Е - радикал формулы (д-и); R¹, R² и R³ - H, галоген, С_1-8-алкил, L - H, галоген, С_1-6-алкил, Т - радикал формулы - COOR⁴, -CONR⁵SO₂R⁶, -CONR₇(R₈)R₉; R⁴ - H, C_1-8-алкил; R⁵ и R⁷ - H, C_1-6-алкил; R⁶ - фенил, возможно замещенный С_1-6-алкилом, R⁸ - арил с 6-8 атомами углерода, возможно замещенный 1-2 С_1-6-алкилами; R⁹ - CH₂OH₉-CO₂R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹²; R¹⁰, R¹¹, R¹² - водород, С_1-8-алкил; Т - тетразолил, возможно замещенный трифторметилом или С_1-4-алкилом, смесь их изомеров или отдельные и их соли. Соединения I подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты ангиотензина II. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым гетероциклическим веществам, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты.

Известны производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, которые обладают биологической активностью, в частности проявляют антагонистическое в отношении ангиотензина II действие (см. заявку EP 0407102).

Задачей изобретения является расширение арсенала высокоактивных производных замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, проявляющих, в частности, антагонистическое в отношении ангиотензина II действие.

Данная задача решается предлагаемыми производными замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты общей формулы I где A и B вместе образуют радикал формулы D и E вместе образуют радикал формулы



где R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода;
L - водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
Т - радикал формулы
-CO₂R⁴, -CO-NR⁵SO₂R⁶,

где R⁴ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R₅ и R⁷ одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R⁶ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 6 атомами углерода;
R⁸ - арил с 6 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одно- или двухкратно одинаковыми или различными заместителями из числа неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 6 атомами углерода;
R⁹ - группа формулы -CH₂-OH, -CO₂R¹⁰, -CO-HR¹¹R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹² означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом или неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
смесью их изомеров или отдельными изомерами и их солями.

В рамках настоящего изобретения предпочитают физиологически переносимые соли.

Физиологически переносимыми солями новых замещенных гетероциклом производных фенил-циклогексан-карбоновых кислот являются их соли с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.

Физиологически переносимыми солями могут быть также соли с металлами или аммониевые соли тех предлагаемых соединений, которые содержат свободную карбоксильную группу. Особенно предпочтительными являются натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммониевые соли, которые образованы с аммиаком или органическими аминами, например, этиламином, ди- или триэтиламином, дициклогексиламином, диметиламиноэтанолом, аргинином, лизином или этилендиамином.

В рамках настоящего изобретения предлагаемые соединения могут иметься в разных стереоизомерных формах, которые представляют прямую и обратную формы (энантиомеры), или не являются таковыми (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам, а также к их соответствующим смесям. Как рацемические формы, так и дистереомеры можно разделять известными приемами на чистые стереоизомерные формы (см. E.L.Eliel, Stereochemistry of Gardon Compounds, изд. McGraw Hill, 1962).

Предпочтительными являются соединения общей формулы I,
где A и B вместе означают радикал формулы


D и E вместе означают радикал формулы
\\6

где R¹, R² и R³одинаковы или различны или означают водород, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
L - водород, фтор, хлор, бром, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
Т - радикал формулы
-CO₂R⁴, -CO-NR⁵SO₂R⁶,

где R⁴ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R⁵ и R⁷ одинаковы или различны означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁶ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R⁸ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R⁹ - группа формулы -CH₂-OH, -CO₂R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹² означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

Особо предпочтительными являются соединения общей формулы I, где A и B вместе означают радикал формулы


D и E вместе означают радикал формулы



где R¹, R² и R³ одинаковы или различны или означают водород, фтор, хлор, бром, метил;
L - водород, фтор, хлор, бром, метил;
Т - радикал формулы
-CO₂R⁴, - CO-NR⁵SO₂R⁶,

где R⁴ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁵ и R⁷ одинаковы или различны и означают водород или метил;
R⁶ - фенил;
R⁸ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 3 атомами углерода;
R⁹- группа формулы -CH₂-OH, -CO₂R¹⁰, - CO-NR¹¹R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹² означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

Кроме того, предпочитаются соединения общей формулы I, где A и B вместе означают радикал формулы


D и E вместе означают радикал формулы



где R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают водород или метил;
L - водород;
Т - радикал формулы
-CO₂R⁴, -CO-NR⁵SO₂R⁶,

где R⁴ - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁵ и R⁷означают водород;
R⁶ - n-толил;
R⁸ - фенил;
R⁹ - группа формулы -CH₂OH,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

Новые соединения общей формулы I можно получать, например, за счет того, что соединения формулы II

где L имеет вышеуказанное значение;
W - типичная удаляемая группа, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром;
X - алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода или трифенилметил-тетразолил-1-ил,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III

где A, B, D и E имеют вышеуказанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости в присутствии основания и в атмосфере защитного газа, и получаемые при этом соединения общей формулы IV

где A, B, D, E, L и X имеют вышеуказанные значения,
в случае необходимости после предварительного гидролиза и/или активации подвергают амидированию сульфонаминами или аминами общей формулы V и Va
HNR⁶-SO₁-R⁷ или

где R⁶, R⁷ R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания и/или вспомогательного агента, например, агента дегидратации, и в случае свободных тетразолов имеющуюся, в случае необходимости, трифенилметильную группу снимают известными приемами кислотами, предпочтительно трифторуксусной кислотой или соляной кислотой в среде диоксана, и, в случае необходимости, изомеры разделяют и в случае солей получаемое соединение подвергают взаимодействию с соответствующим основанием или кислотой
Вышеупомянутый способ поясняется следующей схемой

В качестве растворителя при осуществлении вышеописанного способа можно использовать инертные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакций. К ним относятся простые эфиры как, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля, углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительно используют диметилформамид и тетрагидрофуран.

В качестве оснований для осуществления вышеописанного способа пригодны известные органические и неорганические основания. Предпочтительно используют гидроокиси щелочных металлов как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, или карбонаты щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция, или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолят или этанолят натрия или калия или трет.бутилат калия, или органические амины (триалкил(C₁-C₆)амины), например, триэтиламин, или гетероциклы, например, 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин. Можно использовать в качестве оснований щелочные металлы, например, натрий, или их гидриды, например, гидрид натрия. Предпочтительными являются гидрид натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин и трет.бутилат калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или 1,4 -диазабицикло[2.2.2]октан.

Обычно основание используют в количестве от 0,05 моль до 10 моль, предпочтительно 1 - 2 моль, в пересчете на 1 моль соединения формулы III.

Вышеописанный способ обычно проводят при температуре от -30^oC до +100^oC, предпочтительно от -10^oC до +60^oC, и при атмосферном давлении. Однако способ можно также осуществлять при повышенном или пониженном давлении (например, 0,5 - 5 бар).

В качестве оснований для осуществления гидролиза пригодны обычные неорганические основания. К ним предпочтительно принадлежат гидроокислы щелочных или щелочноземельных металлов, такие, как, например, гидроокись лития, натрия, калия или бария, или карбонаты щелочных металлов, такие как, например, карбонаты натрия, калия или бикарбонат натрия, или алкоголяты щелочных металлов, как, например, метанолят натрия, этанолят натрия, метанолят калия, этанолят калия или трет.бутанолят калия. Особенно предпочтительно используют гидроокиси лития, натрия и калия.

В качестве растворителей пригодны для осуществления гидролиза воды или обычно используемые для гидролиза органические растворители. К ним предпочтительно принадлежат спирты как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или простые эфиры, как, например, тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид. Особенно предпочтительно используют спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей.

Гидролиз можно также осуществлять водными кислотами, как, например, водной трифторуксусной кислотой, водной уксусной кислотой, водной хлористоводородной кислотой, водной бромистоводородной кислотой, водной метансульфокислотой, водной серной кислотой или водной надхлорной кислотой, предпочтительно водной трифторуксусной кислотой.

Гидролиз обычно осуществляют при температуре от 0^oC до +100^oC, предпочтительно от +20^oC до +80^oC, и при атмосферном давлении. Однако его можно также осуществлять при пониженном или повышенном давлении (например, при давлении от 0,5 до 5 бар).

При осуществлении гидролиза основание обычно используют в количестве от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1 до 1,5 моль, в пересчете на 1 моль сложного эфира. Особенно предпочтительно используют молярное количество реагентов.

При проведении реакции сначала получают карбоксилаты предлагаемых соединений в качестве промежуточных продуктов, которые можно выделять. Предлагаемые кислоты получают путем обработки карбоксилатов обычными неорганическими кислотами. К ним предпочтительно принадлежат кислоты, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота. При этом при получении карбоновых кислот целесообразным оказалось подкисление щелочной реакционной смеси омыления на второй стадии без выделения карбоксилатов. Затем кислоты можно выделять известными приемами. В случае основных гетероциклов путем обработки растворов карбоксилатов вышеприведенными кислотами можно также получать соли гетероциклов с неорганическими кислотами.

Амидирование соединений общей формулы IV обычно осуществляют в одном из вышеуказанных растворителей, предпочтительно в тетрагидрофуране или дихлорметане.

Амидирование может протекать, в случае необходимости, через активированную стадию галоидангидридов [(IV) Y = галоген], которые можно получать их соответствующих кислот путем взаимодействия с тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом.

Амидирование обычно проводят при температуре от -80^oC до +80^oC, предпочтительно от -30^oC до +30^oC, и атмосферном давлении.

Кроме вышеупомянутых оснований в качестве основания предпочтительно пригодны триэтиламин и/или диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[3.4.0]ундецен-5 и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан.

Основание используют в количестве от 0,5 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 5 моль, в пересчете на 1 моль соединений общей формулы IV и V.

В качестве связывающего кислоту агента для амидирования можно использовать карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокислы щелочных или щелочноземельных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или органические основания, как, например, пиридин, триэтиламин, N-метилпиперидин или бициклические амидины, как, например, 1,5-диазабицикло [3.4.0]-нонен-5 или 1,5-диазабицикло[3.4.0]ундецен-5. Предпочтительно используют карбонат калия.

В качестве агента дегидратации пригодны карбодиимиды, как, например, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, N-оксисукцинимид, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, карбонильные соединения, как, например, карбонилдиимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, как, например, 3-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия, ангидрид пропанфосфорной кислоты, изобутилхлороформат, гексилфторфосфат бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)-фосфония, амид сложного дифенилового эфира фосфоновой кислоты или хлорангидрид метансульфокислоты, в случае необходимости, в присутствии основания, как, например, триэтиламина, N-этилморфолина, N-метилпиперидина.

Связывающие кислоту агенты и агенты дегидратации обычно применяют в количестве 0,5 - 3 моль, предпочтительно 1 - 1,5 моль, на моль соответствующей карбоновой кислоты.

Большинство производных циклогексана общей формулы II является новым. Они могут быть получены тем, что соединения общей формулы VI

где L имеет указанное выше значение,
сначала гидрированием водородом в присутствии палладия на угле в одном из вышеприведенных растворителей, например, метаноле, переводят в соединения общей формулы VII

где L имеет указанное выше значение,
и на второй стадии, если Т ≠ тетразолил, этерифицируют обычными способами, и если Т = тетразолил, то соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом в дихлорметане, в получаемое при этом цианосоединение, вводят тетразолильную группу путем взаимодействия со смесью азида натрия и хлорида триэтиламмония в атмосфере азота в присутствии одного из вышеприведенных оснований, предпочтительно N,N-диметилформамида, путем дальнейшего взаимодействия с трифенилметилхлоридом в присутствии одного из вышеприведенных растворителей или оснований, предпочтительно дихлорметана и триэтиламина, вводят трифенилметильную группу и на последней стадии можно проводить бромирование у метиленовой группы, при необходимости в присутствии катализатора.

Восстановление двойной связи доводят при температуре от 0^oC до +40^oC, предпочтительно при +20^oC и давлении 1 бар.

Этерификацию проводят в одном из вышеприведенных растворителей, предпочтительно толуоле и тетрагидрофуране, после описанной выше предварительной активации соответствующей карбоновой кислоты, предпочтительно через хлорангидрид, и последующего взаимодействия с соответствующим алкоголятом при температуре 0 - 60^oC, предпочтительно при 10 - 35^oC и атмосферном давлении.

Превращение до цианосоединений и тетразолильных соединений проводят обычно при температуре кипения применяемого растворителя и атмосферном давлении.

Введение трифенилметильной группы в тетразолильное кольцо происходит обычно при 0^oC.

Бромирование проводят предпочтительно N-бромсукцинимидом, в среде одного из вышеприведенных растворителей, предпочтительно четыреххлористого углерода, при температуре 40 - 100^oC, предпочтительно 60 - 90^oC и атмосферном давлении.

В качестве катализатора для бромирования пригодны, например, азобисизобутиронитрил, перекись дибензоила, предпочтительно азобисизобутиронитрил, причем катализатор используют в количестве 0,01 - 0,1 моль, предпочтительно 0,01 - 0,05 моль, в пересчете на 1 моль соединения общей формулы VII.

Соединения общей формулы VI также являются новыми и могут быть получены, например, тем, что соединения общей формулы VIII

где L имеет указанное выше значение,
подвергают взаимодействию с 1,3-бутадиеном в одном из вышеуказанных растворителей, предпочтительно толуоле, в присутствии гидрохинона при температуре 180^oC - 230^oC, предпочтительно при 200^oC, и давлении примерно 20 бар [см. Eur.J. Med. Chem. ll, 493(1976)].

Соединения общих формул III, V и VIII известны или могут быть получены известными способами.

Соединения общих формул IV и VII являются новыми и могут быть получены, например, одним из вышеописанных способов.

Соединения общей формулы I согласно изобретению обладают неожиданным ценным фармакологическим спектром действия.

Прелагаемые соединения имеют специфическое антагонистическое действие в отношении ангиотензина II, так как они тормозят связь ангиотензина II с рецепторами. Они подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты ангиотензина II. Кроме того, они ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток.

Поэтому их можно использовать в лекарствах для лечения повышенного артериального давления и атеросклероза. Кроме того, их можно использовать для лечения коронарных заболеваний сердца, недостаточности сердца, нарушения мозговой деятельности, ишемии мозговых заболеваний, нарушения периферического кровообращения, нарушения функций почки и надпочечника, бронхоспазматические и васкулярно вызванных заболеваний дыхательных путей, ретенции натрия и отеков.

Исследования торможения пролиферации гладких мышечных клеток предлагаемыми соединениями.

С целью определения антипролиферативного действия соединений использовались гладкие мышечные клетки, полученные из аорт крыс или свиней при помощи технически Медиа-Эксплантат (см. R. Ross. J. Cеll. Biol. 50; стр. 172, 1971). Клетки высеивали в пригодных чашках, содержащих, как правило, 96 углублений, и культивировали в среде 199, содержащей 7,5% телячьей эмбриональной сыворотки, 7,5% сыворотки новорожденного теленка, 2 мМ L-глутамина и 15 мМ буфера HEPES, pH 7,4, в атмосфере, содержащей 5% CO₂, при температуре 37^oC в течение 2 - 3 дней. Затем клетки синхронизировали путем удаления сыворотки на 2 - 3 дня и затем культивировали в присутствии ангиотензина II, сыворотки и других необходимых факторов. Одновременно добавляли исследуемые соединения. Через 16 - 20 часов добавляли 2 мкCi ³H-тимидина и через дальнейшие 4 часа определяли включение этого вещества в ДНК клеток, осажденных путем обработки трихлоруксусной кислотой. Для определения значений по КТ₅₀ (концентрации, обеспечивающей 50%-ное торможение) рассчитывали концентрацию исследуемого соединения, которая при последовательном разведении исследуемого соединения обеспечивает полумаксимальную задержку включения тимидина, вызываемого 10% телячьей эмбриональной сывороткой.

Результаты опыта сведены в табл. 1.

Соединения примеров 14 и 26 проявляют соответственно 41%-ное и 15%-ное торможение в концентрации 1 ммоль.

Соединения согласно изобретению относятся к категории нетоксичных веществ.

Новое активное вещество можно переводить известными приемами в обычные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом активное соединение должно иметься в терапевтически эффективной концентрации, например, в концентрации около 0,5 - 90% от веса соответствующей композиции, т.е. в количестве, достаточном для обеспечения указанной ниже дозировки.

Препараты получают, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости при использовании эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя, органические растворители можно использовать в качестве вспомогательных растворителей.

Аппликацию осуществляют обычным образом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезязычно или внутривенно.

В случае парентерального применения можно использовать растворы активного вещества с применением пригодных жидких носителей.

Для достижения эффективных результатов при внутривенной аппликации целесообразно использовать активное вещество в количестве около 0,001 - 1 мг/кг, предпочтительно около 0,01- 0,5 мг/кг веса тела, а при оральной аппликации дозировка составляет около 0,01 - 20 мг/кг, предпочтительно 0,1 - 0 мг/кг веса тела.

Но в случае необходимости может быть целесообразным применение активного вещества и в других количествах, а именно в зависимости от веса тела или вида аппликации, от индивидуального поведения к лекарству, вида препарата, момента или промежутка, когда осуществляют его аппликацию. Так, например, в некоторых случаях может быть достаточным использование активного вещества в количестве, меньшем указанного минимального количества, в то время как в других случаях активное вещество следует использовать в количестве, большем указанного максимального количества. В случае аппликации большего количества рекомендуется распределять его на несколькие дневные дозы.

Нижеследующие примеры поясняют получение исходных соединений.

Пример 1. Транс-6-(4-толил)-циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота
рацемат
Известным способом (см. Eur.J. Med. Chem. ll, 493 (1976)). 275 г (1,695 моль) 3-E-(4-толил) акриловой кислоты подвергают взаимодействию с 580 мл 1,3-бутадиена (количество определено в конденсированном виде) в 480 мл толуола с добавлением 3 г гидрохинона в течение 22 часов примерно при 200^oC и 20 бар. Смесь разбавляют толуолом и экстрагируют 0,5 м. водной натриевой щелочью. Затем подкисляют водные фазы 1 м. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные растворы сушат над сульфатом натрия, упаривают и опять растворяют в толуоле. После кипячения в течение 15 минут в присутствии 5 г активного угля фильтруют в горячем состоянии и упаривают растворитель до приблизительно 120 - 160 мл; при 0 - 4^oC выкристаллизовывается 124 г (573 моль) продукта. Фильтрат еще немного сгущают и опять охлаждают для дополнительной кристаллизации. При повторении этой операции выпадает в общей сложности еще 42 г (194 ммоль) продукта.

R_f= 0,39 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).

Пример II. Транс-2-(4-толил)-циклогексан-1-кароновая кислота
рацемат
155 г (717 ммоль) соединения по примеру I растворяют в 1 л метанола и обрабатывают водородом на 10 г палладия (10% на животном угле) при температуре 20^oC и давлении 1 бар. Спустя 16 часов отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель в вакууме.

Выход: 153 г (701 ммоль).

R_f = 0,38 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).

Пример III. Трет.бутиловый эфир транс-2-(4-толил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
Способ А. 45,8 г (184 ммоль) соединения по примеру II растворяют в 600 мл толуола и подвергают взаимодействию с 49,5 мл (387 ммоль) оксалилхлорида при кипячении с обратным холодильником. Спустя 2 часа отгоняют растворитель вместе с избытком реагента, для чего сырой хлорангидрид карбоновой кислоты при необходимости должен повторно смешиваться с толуолом, после чего еще раз отгоняют. Полученный таким образом продукт растворяют в 500 мл тетрагидрофурана, перемешивают с 24,8 г (221 ммоль) трет.бутилата калия при 0^oC и продолжают перемешивать 20 часов при 20^oC. Затем прибавляют воду и диэтиловый эфир и несколько раз экстрагируют. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (продукт фирмы Мекр, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 20:1).

Выход: 39,6 г (130 ммоль).

R_f = 0,47 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).

Способ Б. 20,0 г (91,6 ммоль) соединения по примеру II в 7 мл концентрированной серной кислоты суспендируют в 100 мл диэтилового эфира и смешивают при -30^oC с 80 мл (713 ммоль) изобутена в автоклаве. Смесь нагревают в автоклаве до 20^oC и реакцию осуществляют в течение 20 часов. Затем охлаждают опять до -30^oC, открывают автоклав и при перемешивании реакционную смесь подают в смесь 300 мл 3 м. натриевой щелочи и 400 мл диэтилового эфира при 20^oC. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, органический раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Выход: 23,3 г (84,9 ммоль).

Пример IV. Трет.бутиловый эфир транс-2-(4-бромметилфенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
11,70 г (42,6 ммоль) соединения по примеру III подвергают взаимодействию с 7,59 г (42,6 ммоль) N-бромсукцинимида и 1,4 г азобисизобутиронитрила при кипячении с обратным холодильником в 100 мл тетрахлорметана. Спустя 4 часа смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший сукцинимид и упаривают фильтрат.

Выход: 14,2 г (40,2 ммоль).

R_f=0,48 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).

Пример V. 4,6-диметил-2-гидразино-пиридин

37,0 г (260 ммоль) 2-хлор-4,6-диметил-пиридина (патент США N 3632807) и 67 мл гидрата гидразина в 200 мл диэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры экстрагируют водой и смесью диэтилового эфира и дихлорметана, органические фазы сушат на сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт можно подавать на дальнейшую переработку без предварительной очистки.

R_f=0,18 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).

Пример VI. 2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- α - карболин

1,08 г (7,7 ммоль) соединения примера V перемешивают с 0,86 мл (8,3 ммоль) циклогексанона при температуре 20^oC. Полученный через час сырой гидразон без дополнительной очистки кипятят с обратным холодильником в 30 мл диэтиленгликоля в течение 20 часов. При охлаждении до - 10^oC выпадает осадок, который отсасывают и промывают небольшим количеством охлажденного метанола. После высушивания вещества в высоком вакууме над пятиокисью фосфора получают 0,32 г (1,6 ммоль) продукта.

R_f = 0,41 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).

Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
Пример VII

R_f=0,31 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).

Пример VIII

R_f=0,35 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).

Пример IX. Транс-2-(4-толил)-циклогексан-1-карбонитрил
рацемат
100,0 г (458,0 ммоль) соединения по примеру II в 1 л дихлорметана подвергают взаимодействию с 84,3 г (595,5 г) хлорсульфонилизоцианата в 100 мл дихлорметана при кипячении в течение часа. Затем к охлаждающейся реакционной смеси прикапывают 72 мл (938,9 ммоль) N,N-диметилформамида и перемешивают 18 часов. Выливают на 350 г льда, после таяния льда разделяют фазы и экстрагируют дихлорметаном. Высушенные карбонатом калия органические фазы упаривают и остаток перегоняют. Получают 57,8 г (290,2 ммоль) продукта.

Т. кип.: 122 - 131^oC (0,2 мбар).

R_f=0,81 (дихлорметан).

Пример X. 5-[Транс-2-(4-толил)-циклогекс-1-ил]-тетразол
рацемат
15,34 г (69,6 ммоль) соединения по примеру IX в 230 мл безводного N,N-диметилформамида подвергают взаимодействию с 22,6 г (348 ммоль) азида натрия и 47,9 г (348 ммоль) хлорида триэтиламмония при кипячении в атмосфере азота; спустя 20 часов выливают после охлаждения в диэтиловый эфир и 1 м. серную кислоту и экстрагируют затем 10%-ной натриевой щелочью. Водную фазу при 0^oC доводят до pH 1,5 с помощью 1 м. соляной кислоты и отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сушат в глубоком вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью натрия.

Выход: 11,2 г (46,2 ммоль).

R_f=0,23 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:1).

Пример XI. 5-[Транс-2-(4-толил)-циклогекс-1-ил]-2-трифенилметил-тетразол
рацемат
11,0 г (45,7 ммоль) соединения по примеру Х подвергают взаимодействию с 13,4 г (48,2 ммоль) трифенилметилхлорида и 7,57 мл (54,6 ммоль) триэтиламина при 0^oC в 170 мл дихлорметана. Перемешивают около 20 часов, при этом смесь нагревается до комнатной температуры. Экстрагируют диэтиловым эфиром и водной лимонной кислотой. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Выход: 22,1 г (45,5 ммоль).

R_f=0,67 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1).

Пример XII. 5-[Транс-2-(4-бромметилфенил)-циклогекс-1-ил]-2-трифенилметил-тетразол
рацемат
22,1 г (45,5 ммоль) соединения по примеру XI в 300 мл тетрахлорметана подвергают взаимодействию с 8,1 г (45,5 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,3 г азобисизобутиронитрила при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем охлаждают до комнатной температуры и потом до 0^oC и отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают и получают сырой продукт (26,2 г), который без дальнейшей очистки подвергают дальнейшей переработке.

R_f=0,47 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).

Нижеследующие примеры поясняют получение целевых продуктов формулы I.

Для определения значений R_f применяют следующие растворители:
А = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1.

Б = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 50:1.

В = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1.

Г = дихлорметан.

Д = смесь петролейного эфира и дихлорметана в соотношении 3:1.

Е = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:1.

Ж = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1.

З = смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 1:1.

И = смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 2:1.

Й = смесь дихлорметана, метанола и конц. водного аммиака в соотношении 200:20:1.

К = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 4:1.

Л = смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 10:1.

М = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1.

Н = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 7:1.

Пример 1. Сложный трет.бутиловый эфир транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
1,98 г (9,9 ммоль) соединения примера VI в 70 мл безводного диметилформамида подвергают взаимодействию с 298 мг (9,9 моль) гидрида натрия (80%-го, стабилизированного парафином) при температуре 0^oC. После окончания выделения водорода перемешивают с 3,5 г (9,9 ммоль) соединения примера IV в течение 20 часов при 25^oC. После добавления воды экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 20:1 до 10:1).

Выход: 2,31 г (4,9 ммоль).

R_f=0,49 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).

Аналогично примеру 1 получают сведенные в табл. 2 соединения:
Пример14.Транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновая кислота
рацемат
1,50 г (3,2 ммоль) соединения примера 14 в 10 мл диоксана подвергают взаимодействию с 3 мл 37%-ной соляной кислоты при температуре 20^oC. Через 3 часа добавляют диэтиловый эфир и воду и раствором карбоната натрия доводят до pH= 8. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и после высушивания в высоком вакууме очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 50:1).

Выход: 0,44 г (1,1 ммоль).

R_f=0,63 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).

Аналогично примеру 14 получают приведенные в табл. 3 соединения:
Пример 26. N[4-толилсульфонил] амид транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
427 мг (1,03 ммоль) соединения примера 14 в 20 мл безводного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 622 мкл (4,51 ммоль) триэтиламина и 87,2 мкл (1,13 ммоль) мезилхлорида при температуре - 20^oC. Через 2 часа добавляют 500 мг (4,1 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина и 211 мг (1,23 ммоль) амида 4-толуолсульфокислоты и перемешивают еще 18 часов при нагревании до 20^oC. Смесь выливают в воду и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 2:1 до 1:1).

Выход: 0,38 г (0,69 ммоль).

R_f=0,46 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).

Примеры 27 и 28. N((S)-фенилглицинол)амид транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил] фенил} -циклогексан-1-карбоновой кислоты
*транс
427 мг (1,03 ммоль) соединения примера 14 в 20 мл безводного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 288 мкл (2,10 ммоль) триэтиламина и 87 мкл (1,13 ммоль) мезилхлорида при температуре - 30^oC. Через 30 минут добавляют 169 мг (1,23 ммоль) (S)-фенилглицинола и 126 мг (1,03 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина в 15 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают еще 20 часов при нагревании до 20^oC. Добавляют воду и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Затем сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 2:1 до 1:1).

Выходы:
110 мг (0,21 ммоль) диастереомера А (пример 27); R_f=0,29 (А).

40 мг (0,07 ммоль) диастереомера Б (пример 28); R_f= 0,15(А).

Аналогично примерам 27 и 28 получают приведенные в табл. 4 соединения:
Пример 54. 5-[транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α- карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогекс-1-ил]тетразол
рацемат
0,12 г (0,2 ммоль) соединения примера 8 в 3 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 0,5 мл воды и 0,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 часов при 20^oC. Потом добавляют диэтиловый эфир, экстрагируют водным натровым щелоком (pH 13,5) и водную фазу с применением 1 м. соляной кислоты доводят до pH 3-4. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат в высоком вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью натрия.

Выход: 0,05 г (0,1 ммоль).

R_f= 0,38 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:1).

Формула изобретения

1. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты общей формулы I

где A и B вместе образуют радикал формулы


D и E вместе образуют радикал формулы


где R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают водород, галоген, неразветвленный на разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
L - водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
T - радикал формулы
-CO₂R⁴ -CO-NR⁵SO₂R⁶

где R⁴ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R⁵ и R⁷ - одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R⁶ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 6 атомами углерода;
R⁸ - арил с 6 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одно- или двухкратно одинаковыми или различными заместителями из числа неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 6 атомами углерода;
R⁹ - группа формулы -CH₂-OH, -CO₂R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹² означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом или неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
смесь из изомеров или отдельные изомеры и их соли.

2. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты формулы I по п.1, где A и B вместе означают радикал формулы


D и E вместе означают радикал формулы



где R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают водород, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
L - водород, фтор, хлор, бром, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
T - радикал формулы
-CO₂R⁴ -CONR⁵SO₂R⁶

где R⁴ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R⁵ и R⁷ - одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁶ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R⁸ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R⁹ - группа формулы CH₂-OH, -CO₂R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹² означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

3. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты формулы I по п.1, где A и B вместе образуют радикал формулы


D и E вместе образуют радикал формулы



где R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают водород, фтор, хлор, бром, метил;
L - водород, фтор, хлор, бром, метил;
T - радикал формулы
CO₂R⁴ -CONR⁵SO₂R⁶

где R⁴ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁵ и R⁷ - одинаковы или различны и означают водород или метил;
R⁶ - фенил;
R⁸ - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 3 атомами углерода;
R⁹ - группа формулы CH₂-OH, -CO₂R¹⁰, -CO-NR¹¹R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹² означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

4. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты формулы I по п.1, где A и B вместе означают радикал формулы


D и E вместе означают радикал формулы



где R¹, R² и R³ одинаковы или различны и означают водород или метил;
L - водород;
T - радикал формулы
CO₂R⁴ -CONR⁵SO₂R⁶

где R⁴ - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁵ и R⁷ - означают водород;
R⁶ - n-топил;
R⁸ - фенил;
R⁹ - группа формулы -CH₂OH,
или T и означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8