Производные индолокарбазолимида, смесь их изомеров и их соли, фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей протеинкиназу c или киназу легкой миозиновой цепи или подавляющей иммунные реакции

 

Производные индолокарбазолимида общей формулы I где R¹ и R² - водород, алкил, цианоалкил, азидоалкил и галоидалкил, арилсульфонилоксиалкил, аминоалкил, необязательно моно- или дизамещенный у атомов азота алкилом и необязательно замещенный в алкильной части гидроксилом, при этом два заместителя у атома азота в аминоалкильной группе вместе с атомом азота могут образовывать пирролидиновое кольцо, или представляет остаток формулы (а) , где n = 1-3; R¹¹ и R¹² - водород алкил; R³ - R¹⁰ - водород, алкил, алкокси, галоид, гидроксил, ацилокси, аминоалкил, смесь их изомеров и их соли расширяют ассортимент высокоактивных ингибиторов протеинкиназы C или киназы легкой миозиновой цепи или средств, подавляющих иммунные реакции. 2 с. и 10 з.п.ф-лы. 4 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, более конкретно к производным индолокарбазолимида.

Известны производные индолокарбазола, обладающие активностью, ингибирующей протеинкиназу C или киназу легкой миозиновой цепи или подавляющей иммунные реакции (см. заявку WO 9118003, МКИ: C 07 D, A 61 К, 1991 г.).

Задачей изобретения является разработка новых производных индолокарбазола, позволяющих расширить ассортимент высокоактивных ингибиторов протеинкиназы C или киназы легкой миозиновой цепи или средств, подавляющих иммунные реакции.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными индолокарбазолимида общей формулы где R¹ и R² одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, линейный или разветвленный цианоалкил, азидоалкил и галоидгидроксиалкил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, арилсульфонилоксиалкил с 1 - 12 атомами углерода в алкильной части, линейный или разветвленный аминоалкил с 1 - 12 атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный у атома азота алкилом с 1 - 4 атомами углерода, и необязательно замещенный в алкильной части гидроксилом, при этом два заместителя у атома азота в аминоалкильной группе вместе с атомом азота могут образовывать пирролидиновое кольцо, или представляет остаток формулы где n означает 1 - 3, R¹¹ и R¹² одинаковы или различны и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода; R³ - R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галоид, гидроксил, ацилокси, аминоалкил с 1 -12 атомами углерода, при условии, что радикалы R¹ - R¹⁰ одновременно не означают водород и если R¹ означает 3-диметиламинопропил, или R³ и R¹⁰ одновременно означают хлор, гидроксил или метокси, или R⁴ и/или R⁵ означают хлор, гидроксил или метокси, или же R и/или R означают метил, метокси, хлор, бром или фтор, то остальные радикалы одновременно не означают водород, смесью их изомеров и их солями.

Предпочтительными являются производные индолокарбазолимида общей формулы (I), которые представляют собой соединения из группы, включающей
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-циано-2-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-цианометил-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол;
3-хлор-13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло-[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12- (3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12- [3-(4-метилфенилсульфонилокси)пропил] -6,7,12,13-тетрагидро- 13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол,
13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-азидопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол,
12-(2-азидоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а]пирроло[2,3-с]карбазол;
3-хлор-13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро- 9-метокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диметокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-3-н- пропокси-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3,9-триметокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-1-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(4-азидобутил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(5-азидопентил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло-[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(2-диметиламиноэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диметокси-12 -метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-эпоксиметил-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
(±)-12-(3-хлор-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]-карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диокси-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3(9)-окси-9(3)- метокси-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диокси-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] - пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диокси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-12-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирролол[3,4-с]карбазол;
12-(3-аминопропил)-6,7,12-13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(3-аминопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(3-аминопропил)-3-хлор-6,7,12,13-тетрагидро-9-метокси-12- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
13-(3-изопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] - пирроло[3,4-с]карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а] пирроло-[3,4-с] карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-12,13-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] - пирроло[3,4-с]карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-12,13-диэтил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло- [3,4-с]карбазол;
12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-3,9-ди-н-пропокси-5Н-индоло- [2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол;
и их соли.

Особенно предпочтительными производными индолокарбазолимида вышеприведенной общей формулы (I) являются соединения из группы, включающей
12-(4-аминобутил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(5-аминопентил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-6Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
(±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]- карбазол;
(±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]- карбазол;
(±)-13-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло- [3,4-с]карбазол;
(±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-3-метокси-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
(±)-12-(3-диизопропиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]- карбазол;
(±)-12-(3-пирролидино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]- карбазол;
и их соли.

В частности предпочитаются производные индолокарбазолимида вышеприведенной общей формулы (I), представляющие собой
12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол;
12-[3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в виде метилйодида;
(±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол;
12-(2,3-диокси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол.

Соединения общей формулы (I), которые имеют хиральный центр в остатках R¹ - R¹⁰, могут иметься в виде смеси стереоизомеров.

Основные соединения общей формулы (I), которые имеют основный центр по меньшей мере у одного из остатков R¹ - R¹⁰, предпочтительно переводят в кристаллические, фармакологически переносимые соли, что делается в целях очистки и по соображениям галеники. Соли получают известными приемами путем нейтрализации основания соответствующей органической или неорганической кислотой. В качестве кислот можно применять, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, салициловую кислоту, аскорбиновую кислоту, молоновую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту или янтарную кислоту. Кислотно-аддитивные соли, как правило, получают известным образом путем смешивания свободного основания или его раствора с соответствующей кислотой или ее раствором в органическом растворителе, таком как, например низший спирт, например метанол, этанол или 2-пропанол, или низший кетон, например ацетон или 2-бутанон, или простой эфир, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Производные индолокарбазолимида вышеприведенной формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

В зависимости от природы заместителей соединения общей формулы (I) представляют собой высокоактивные ингибиторы протеинкиназы C или киназы легкой миозиновой цепи. Поэтому они годятся для лечения и/или профилактики рака, вирусных заболеваний, например инфекций СПИДа, заболеваний сердца и сосудов, например, гипертонии, тромбоза, нарушений сердечного ритма, артериосклероза, бронхолегочных заболеваний, дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например болезни Альцгеймера, воспалительных заболеваний, например ревматизма, артрита, заболеваний иммуной системы, например аллергий, а также псориаза. Кроме того, соединения общей формулы (I) можно применять в качестве средств для подавления иммунных реакций.

Поэтому дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с тормозящей протеинкиназу C или киназу легкой миозиновой цепи или подавляющей иммунные реакции активностью, содержащая по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель и по крайней мере одно производное индолокарбозолимида вышеприведенной общей формулы (I), смесь его изомеров или отдельный изомер или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любой твердый или жидкий препарат.

Соединения общей формулы (I) даются энтерально или парентерально в дозах 1 - 5 мг/кг, предпочтительно 1 - 50 мг/кг. Но соединения общей формулы (I) могут также даваться орально в жидкой или твердой форме. Предпочтительным жидким препаратом является инъецируемый раствор, а предпочтительным твердым препаратом - таблетка.

Ниже приводятся примеры предпочтительных препаратов.

Таблетка А.

Содержание активного веществам - 20 мг
Общий вес - 100 мг
Приготовление. 4 кг производного индолокарбазолимида формулы (I) предварительно смешивают с 1,10 кг аэрозила и затем интенсивно перемешивают с 12 кг микрокристаллической целлюлозы, 2,2 кг карбоксиметилцеллюлозы натрия и 700 г стеарата магния. Получаемую таким образом смесь используют для непосредственного прессования таблеток весом 100 мг, содержащих 20 мг активного вещества.

Таблетка Б.

Содержание активного вещества - 120 мг
Общий вес 350 мг
Таблетка имеет продленное действие.

Приготовление. 960 г производного индолокарбазолимида формулы (I) смешивают с 770 г лактозы и 740 г гидрированного касторового масла и, продолжая перемешивать, медленно нагревают до температуры 83^oC. Получаемый расплав пропускают через сито размером отверстий 2,5 мм. После охлаждения до комнатной температуры массу пропускают через сито размером отверстий 1 мм. Затем отсеивают 274 г сополимера на основе аммонийметакрилата, 32 г стеарата магния и 24 г двуокиси кремния и равномерно смешивают с гранулятом, включающим активное вещество. Получаемую смесь на эксцентриковом прессе прессуют в круглые, слегка выпуклые таблетки весом 350 мг, имеющие диаметр 10 мм и радиус кривизны 11 мм и содержащие 120 мг активного вещества.

Инъецируемый раствор. 10,75 г метилглюкамина растворяют в 20 г дистиллированной воды. После добавления 15 г производного индолокарбазолимида формулы (I) пополняют полиэтиленгликолем с молярной массой 200. Смесь нагревают при температуре 40^oC до полного растворения компонентов, получаемый раствор охлаждают, фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм и наполняют ампулы емкостью 1 мл.

В зависимости от природы заместителей соединения вышеприведенной общей формулы (I) получают стандартными методами, описанными в нижепредставленных примерах.

Биологическая активность соединений общей формулы (I) подтверждается следующими опытами.

1. Торможение киназы легкой миозиновой цепи (энзим ЕС 3.6.1.3;).

Киназа легкой миозиновой цепи представляет собой важный ключевой энзим регуляции тонуса гладкой мышцы (см., например, Адельштейн, Р.С., Эйзенберг, Е. , Ann. Rev. Biochem. 49, стр. 921 - 956, 1980). Так как активация энзима приводит к сокращению гладкой мышцы, можно предполагать, что ингибиторы киназы легкой миозиновой цепи ослабляют сокращение гладкой мышцы и ин виво приводят к снижению кровяного давления. За последние годы в литературе уже описаны некоторые ингибиторы киназы легкой миозиновой цепи (см. например, Наканиши, С и др., J. Biol. Chem. 263, стр. 6215 - 6219, 1988 и Mol. Pharmacol. 17, стр. 482 - 488, 1190). Однако недвусмысленное антигипертенсивное действие до сих пор еще не было доказано.

Торможение киназы легкой миозиновой цепи определялось в опыте ин витро. Для этой цели киназу из куринного желудка очищают в соответствии с методом Нгай и др. , Biochem. J. 218, стр. 863 - 867, 1984. Легкую миозиновую цепь также выделяли из куринного желудка в соответствии с методом, описанным Гезевей, Д.Р., Хеберле, И.Р., Anal. Biochem. 135, стр. 37 - 43, 1983.

Активность энзима определяли через встроение меченого ³²P фосфата в следующих условиях. Реакционная смесь в количестве 200 мкл содержала 50 ммоль гидроокиси натрия, pH 7,2, 5 ммоль хлористого магния, 100 мкмоль хлористого кальция, 100 ммоль калмодулина, 1 ммоль дитиотреитола, 250 мкмоль аденозинтрифосфата, а также 20 мкмоль легкой миозиновой цепи. Реакцию начинали путем добавления 1 нмоль киназы легкой миозиновой цепи. После 20-минутной инкубации при температуре 30^oC реакцию прекращали добавлением трихлоруксусной кислоты и пробы фильтровали. Определение встроения фосфата осуществляли путем подсчета фильтров по Церенкову.

В таблице 1 сведены результаты данного опыта, в котором исследовали некоторые соединения формулы (I).

В доказательство того, идет ли речь об избирательном торможении киназы легкой миозиновой цепи, соединения формулы (I) также исследовали в отношении их действия на протеинкиназы, например на протеинкиназу C. Результаты данного опыта также сведены в таблице 1. Кроме того, в таблицу также включены коэффициенты селективности, которые рассчитывали путем определения соотношения значений КТ₅₀ (КТ = концентрация торможения) в отношении протеин-киназы C и киназы легкой миозиновой цепи. По этим данным видно, что прежде всего соединения примеров 4, 4а, 4б, 5, 7б, 7в, 11в и 11г могут рассматриваться как потентные и избирательные ингибиторы киназы легкой миозиновой цепи, тогда как соединения примера 1 представляет собой потентные и избирательные ингибиторы протеинкиназы C.

Кроме потенции и избирательности в опытах по торможению киназы ин виво можно было доказывать еще зависящее от дозы антигипертензивное действие соединений примеров 5, 7в и 11г. При этом опыты проводили на наркотизированных, спонтанно гипертенсивных крысах. 60 минут после внутривенной дачи ингибиторов киназы легкой миозиновой цепи можно было определять указанное в таблице 2 снижение среднего артериального давления. Влияние на частоту сердечных сокращений едва ли можно было устанавливать (см. табл. 2).

2. Определение антиопухолевого действия ин витро.

Протеинкиназа C играет важную роль при регуляции дифференцирования. На основе этого свойства торможение протеинкиназы C рассматривается как новый терапевтический принцип в терапии опухолей (см., например, Гешер, А. Дейль, И. Л., Anti-Cancer Drug Design 4, стр. 93 - 105, 1989; Грунике, Х и др. Adv, Enzym Regulation 28, стр. 201-216, 1989).

Опыт по образованию колоний согласно методу Фибиг, Г.Г. и др., Eur. J. Canc. Clin. Onc. 23, стр. 937 - 948, 1987, представляет собой возможность определения ин витро антиопухолевого действия веществ. Для проведения этого опыта человеческие опухолевые клетки хранили в качестве солидной опухоли путем нанесения на обнаженные мыши. Готовили суспензию отдельных клеток, которые подавали в чашки, содержащие мягкий агар. В этих условиях опухолевые клетки размножались и образовывали колонии. Вещества с антиопухолевым действием, такие, как, например, адриамицин, могут предотвращать образование таких колоний.

Для соединений примеров 2в, 7ж и 10 можно было установить, что в зависимости от концентрации они могут тормозить рост определенных опухолевых клеток. Результаты, найденные для соединения примера 2в, сведены в табл. 3.

3. Действие, подавляющее производство ретровируса HIV.

Согласно результатам недавних исследований протеинкиназа C участвует в реактивации с латентной стадии вирусов HIV (см., например, Кинтер, А.Л. и др., J. Virol. 64, стр. 4306-4312, 1990).

При подтверждении этого гипотеза применяли промоноцитную клеточную линию U1, которая латентно инфицирована вирусом HIV-1. Без стимуляции в этих клетках нельзя замерять образование вируса HIV, а после 15-минутной стимуляции сложным эфиром форбола имеет место массивное производство вируса HIV. Если инкубировать клетку вместе с ингибитором H-7 протеинкиназы C за час до стимуляции сложным эфиром форбола, причем после симуляции осуществляют дальнейшую 48-часовую инкубацию вместе с ингибитором, то оказывается, что производство вируса HIV можно полностью подавлять.

В соответствии с этой моделью также исследовали соединения общей формулы (I). В качестве меры производства вируса HIV определялся либо вирусный протеин p24 с помощью имунноферментного твердофазного анализа или же с помощью индикаторной клетки замеряли вызываемое вирусом HIV образование синцитиев (= гигантских клеток, образующихся слиянием отдельных клеток).

В обоих методах можно было доказывать антивирусное действие соединений примеров 1 и 2в. Результаты опытов сведены в табл. 4. С помощью контрольных экспериментов можно было доказывать, что антивирусное действие в отношении ретровируса HIV не являлось результатом цитотоксичного действия.

Нижеследующие примеры поясняют получение соединений вышеприведенной общей формулы (I).

Пример 1. 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12- метил-5,7, -диоксо-5H-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол.

500 мг (1,18 ммоль) 3-[1-(2-цианоэтил)-5-метокси-3-индолил]-4- (1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона в 50 мл толуола, 225 мг (1,18 ммоль) п-толуолсульфокислоты в виде гидрата и 315 мг (1,39 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохинона нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток перемешивают с 100 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натрия, получаемую водную суспензию насыщают поваренной солью и два раза экстрагируют тетрагидрофураном, взятым в количестве по 100 мл. Тетрагидрофурановый раствор два раза промывают насыщенным раствором поваренной соли, взятым в количестве по 100 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и ацетона в соотношении 4 : 1. Выделяют фракцию со значением R_f 0,3, которую перемешивают с диизопропиловым эфиром и образовавшиеся кристаллы фильтруют. Получают 270 мг (54%) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазола в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 260^oC (выделение газа).

Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-цианоэтил)-5-метокси-3-индолил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H- пиррол-2,5-дион (темно-желтый аморфный порошок, который начинает разлагаться при температуре примерно 200^oC) получают аналогично патенту ЕР N 329 026 взаимодействием 1-(2-цианоэтил)-5-метоксииндола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(2-цианоэтил)-5-метокси-индол получают в количественном выходе путем присоединения акрилнитрила к 5-метоксииндолу в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4]ундец-7-ена в качестве катализатора.

Аналогичным образом получают следующие соединения:
1а) 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-4,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 200^oC.

1б) 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 300^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-цианоэтил)-3-индолил]-4-(5-метокси-1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол] -2,5-дион (светло-красный аморфный порошок, который разлагается при температуре примерно 250 - 258^oC) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-цианоэтил)индола с 5-метокси-1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1в) 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 270^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-цианоэтил)-5-метокси-3-индолил]-4-(5-метокси-1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион (оранжево-красный аморфный порошок, который разлагается при температуре примерно 255 - 263^oC) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-цианоэтил)-5-метокси-индола с 5-метокси-1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1г) 12-(3-циано-2-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 270^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-циано-2-пропил)-3-индолил] -4-(1-метил-3- индолил)-1H-пиррол-2,5-диол (красный аморфный порошок с точкой разложения примерно 218 - 226^oC) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-циано-2-пропил)индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(3-циано-2-пропил)индол получают с небольшим выходом путем присоединения кротоннитрила к индолу в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазобицикло[5.4]ундец-7-ена в качестве катализатора.

1д) 12-цианометил-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 330^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-(1-цианометил-3-индолил)- -4-(l-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион (красный аморфный порошок) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-цианометилиндола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1е) 3-хлор-13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] -пирроло[3,4-с] карбазол в качестве аморфного порошка с т.пл. 281 - 286^oC. Используемый в качестве исходного продукта 3-[5-хлор-1-(2-цианоэтил)-3-индолил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол- 2,5-дион (оранжевый аморфный порошок с т. пл. 240 - 243^oC) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту в результате взаимодействия 5-хлор-1-(2-цианоэтил)-индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 5-хлор-1-(2-цианоэтил)индол получают путем присоединения акрилнитрила к 5-хлориндолу в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4]ундец-7-ена в качестве катализатора.

1ж) 12-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. 259 - 261^oC. Используемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-цианопропил)-3-индолил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион (темно-красный аморфный порошок) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-цианопропил)индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(3-цианопропил)индол получают из 1-(2-цианоэтил)индола (синтез 1-[3-(4-метилфенилсульфонилокси)пропил]индола согласно J. Chem. Soc. 1967, стр. 2599 и J. Amer. Chem. Soc. 1975, 97, стр. 4095 и взаимодействие с цианидом калия в среде диметилформамида до 1-(3-цианопропил)индола).

1з) 12-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который разлагается при температуре примерно 265^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-цианопропил)-3-индолил]-4-(5-метокси-1-метил-3-индолил)-1H- пиррол-2,5-дион (красный аморфный порошок с точкой разложения 275 - 279^oC) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-цианопропил)-индола с 5-метокси-1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1и) 12-[3-(4-метилфенилсульфонилокси)пропил] -6,7,12,13-тетрагидро-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 195^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-[3-(4-метилфенилсульфонилокси)пропил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H- пиррол-2,5-дион (красный аморфный порошок) получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-[3-(4-метилфенилсульфонилокси)- пропил]индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1к) 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т. пл. 236 - 243^oC. Получение аналогично примеру 1, но с применением двух эквивалентов п-толуолсульфокислоты в виде гидрата и двух эквивалентов 2,3-ди-хлор-5,6-дициан-п-бензохинона. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-диметиламинопропил)-3-индолил] -4 -(1-метил-3-индолил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-диметиламинопропил)индола с 1-метил-3-индолилиуксусной кислотой. Данный целевой продукт можно также получать путем взаимодействия соединения по примеру 1и) с диметиламином.

1л) 13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. 240 - 246^oC. Используемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-диметиламинопропил)-5-метокси-3-индолил]-4-(1-метил-3-индолил)- 1H-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-диметиламинопропил)-5-метоксииндола (получаемого аналогично Synthesis 1984, 29) с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1м) 12-(3-азидопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 220^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-азидопропил)-3-индолил]-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-бромпропил)-индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. Данный целевой продукт можно также получать путем взаимодействия соединения примера 1и) с азидом натрия в среде диметилформамида.

1н) 12-(2-азидоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло[2,3-с] карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. 237 - 241^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-азидоэтил)-3-индолил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион получают аналогично примеру 1м и вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-хлорэтил)индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1о) 3-хлор-13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-9-метокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с точкой плавления > 300^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[5-хлор-1-(2-цианоэтил)-3-индолил] -4-(5-метокси-1-метил-3-индолил)- 1H-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 5-хлор-1-(2-цианоэтил)индола с 5-метокси-1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1п) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диметокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. 293 - 296^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-цианоэтил)-5,6-диметокси-3-индолил] -4-(1-метил-3- индолил)-1H-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-цианоэтил)-5,6-диметокси-индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(2-цианоэтил)-5,6-диметоксииндол получают путем присоединения акрилонитрила к 5,6-диметоксииндолу в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазабицикло [5.4]ундец-7-ена.

1р) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-3-н- пропокси-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 255 - 258^oC.

1с) 13-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который разлагается при температуре примерно 280 - 285^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-цианопропил)-5-метокси-3-индолил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-цианопропил)-5-метоксииндола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(3-цианопропил)-5-метоксииндол получают из 1-(3-цианоэтил)-5-метокси аналогично получению 1-(3-цианопропил)-индола по примеру 1ж).

1т) 12-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который разлагается при температуре примерно 285 - 290^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(3-цианопропил)-5-метокси-3-индолил] -4-(5-метокси-1-метил-3- индолил)-1H-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-цианопропил)-5-метокси-индола с 5-метокси-1-метил-3- индолилуксусной кислотой.

1у) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3,9-триметокси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве коричневого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 275^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-цианоэтил)-5,6-диметокси-3-индолил] -4-(5-метокси-1-метил-3- индолил)-1H-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-цианоэтил)-5,6-диметоксииндола с 5-метокси-1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(2-цианоэтил)-5,6-диметоксииндол получают путем присоединения акрилнитрила к 5,6-диметоксииндолу в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4]ундец-7-ена.

1ф) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-1-метокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т. пл. > 300^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-цианоэтил)-7-метокси-3-индолил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H- пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-цианоэтил)-7-метоксииндола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(2-цианоэтил)-7-метоксииндол получают путем присоединения акрилнитрила к 7-метоксииндолу в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4]ундец-7-ена.

1х) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2-метокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве коричневого аморфного порошка, который разлагается при температуре примерно с 200^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-цианоэтил)-6-метокси-3-индолил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H- пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-цианоэтил)-6-метоксииндола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой. 1-(2-цианоэтил)-6-метоксииндол получают путем присоединения акрилнитрила к 6-метоксииндолу в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4]ундец-7-ена.

1ц) 12-(4-азидобутил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 186 - 188^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(4-азидобутил)-3-индолил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5- дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту.

1ш) 12-(2-диметиламиноэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 260^oC. Получение аналогично примеру 1к). Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-индолил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол- 2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(2-диметиламиноэтил)индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1щ) 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т. пл. 221 - 227^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-(2-диметиламинопропил)- -3-индолил]-4-(5-метокси-1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-(3-диметиламинопропил)индола с 5-метокси-1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1ы) 13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диметокси-12-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т. пл. 190 - 196^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[5,6-диметокси-1-(3-диметиламинопропил)-3-индолил]-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 5,6-диметокси-1-(3-диметиламинопропил)индола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1э) 12-эпоксиметил-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве коричневого аморфного порошка с т. пл. 142 - 148^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 3-[1-эпоксиметил-3-индолил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-дион получают аналогично вышеуказанному европейскому патенту путем взаимодействия 1-эпоксиметилиндола с 1-метил-3-индолилуксусной кислотой.

1ю) (±)-12-(3-хлор-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]-карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 238 - 254^oC. Получение аналогично примеру 1э) путем взаимодействия с хлористым водородом или же в качестве побочного продукта при получении соединения примера 1ы).

Пример 2. 13-(2-цианоэтил)-6,7,12-1З-тетрагидро-3-окси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол.

200 мг (0,45 ммоль) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[3,4-с] карбазола (см. пример 1) в 15 мл дихлорметана охлаждают до температуры - 10^oC и прикапывают 0,7 мл (0,7 ммоль) 1м. раствора трибромида бора в дихлорметане. Так как через три часа при температуре - 10^oC реакция не состоялась (согласно данным тонкослойной хроматографии), еще раз добавляют 1,4 мл 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане, после чего перемешивают при температуре 20^oC в течение 16 часов. Добавляют 100 мл воды и 100 мл тетрагидрофурана, органическую фазу отделяют, промывают 100 мл воды и сушат над сульфатом натрия. В результате фильтрации и упаривания получают остаток, который подвергают хроматографии на силикагеле. При этом сначала элюируют смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95 : 5 и затем смесью толуола и тетрагидрофурана в соотношении 4 : 1. Фракцию со значением R_f 0,3 в смеси толуола и тетрагидрофурана в соотношении 2 : 1 выделяют, размешивают вместе со смесью диизопропилового эфира и ацетона и образовавшиеся кристаллы фильтруют. Получают 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло [2,3-а] -пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 315^oC.

Аналогично получают следующие соединения:
2а) 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-с] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 320^oC (получают из соединения примера 1б).

2б) 13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве оранжевого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 270^oC (получают из соединения примера 1п)).

2в) 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диокси-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве темно-желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 200^oC (получают из соединения нижепредставленного примера 7).

2г) 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3(9)-окси-9(3)-метокси- -5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желто-коричневого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 195^oC (представляет собой смесь региоизомеров в соотношении примерно 2 : 1; получают из целевого продукта нижепредставленного примера 7).

2д) 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диокси-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол в качестве светло-коричневого аморфного порошка с т.пл. > 350^oC (получают из 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазола по нижепредставленному примеру 11 г).

2е) 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диокси-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве темно-желтого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 270^oC (получают из целевого соединения примера 1в).

2ж) 13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-12-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 270 - 273^oC (получают из целевого продукта примера 1м)).

2з) 12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-13-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирролол[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. 303 - 306^oC.

Пример 3. 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло-[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в виде метойодида.

57,6 мг (0,136 ммоль) 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазола по примеру 1к) растворяют в 50 мл этилацетата, смешивают с 3 каплями метилйодида и перемешивают при температуре 20^oC в течение 16 часов. Выпавшие кристаллы фильтруют, промывают этилацетатом и сушат. Получают метойодид в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 280^oC. R_f = 0,45 (тонкослойная хроматография на силикагеле с применением в качестве элюента смеси бутилацетата, этилацетата и воды в соотношении 3:2: 1).

Пример 4. (12-(3-аминопропил)-6,7,12-13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол
760 мг (1,94 ммоль) 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазола по примеру 1а) в 100 мл метанола подвергают гидрированию в автоклаве в присутствии 500 мг никеля Ранея при температуре 60^oC и 50 - 65 бар в течение 20 часов, после чего упаривают, остаток подают в 100 мл диметилформамида, катализатор фильтруют и снова упаривают в вакууме. Получаемый остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента насыщенной аммиаком смеси дихлорметана и метанола в соотношении 95 : 5. Фракцию со значением R_f 0,1 выделяют, перемешивают с метанолом и нерастворившийся продукт фильтруют. Получают 12-(3-аминопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола в качестве желтого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 250^oC.

Данный целевой продукт можно также получать путем каталитического гидрирования целевого соединения нижепредставленного примера 11 при температуре 20^oC и атмосферном давлении в среде этилацетата на палладиевом катализаторе на активном угле (10% Pd).

Аналогично получают следующие соединения:
4а) 13-(3-аминопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве темно-желтого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 240^oC (получают из целевого соединения примера 1).

4б) 13-(3-аминопропил)-3-хлор-6,7,12,13-тетрагидро-9-метокси-12-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 276 - 281^oC (получают из целевого соединения примера 1о)).

В результате гидрирования целевого соединения примера 1а) в среде метанола, аммиака и тетрагидрофурана в присутствии ацетона получают в условиях примера 4 следующее соединение:
4в) 13-(3-изопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 205 - 210^oC.

Пример 5. 12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5H-индоло- [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол.

а) 740 мг (1,86 ммоль) 12-(2-карбоксиэтил-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-индоло[2,3-а] фурано[3,4-с]карбазола в среде 100 мл насыщенного аммиаком этанола нагревают в автоклаве при температуре 140^oC в течение 12 часов. После упаривания остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и тетрагидрофурана в соотношении 4 : 1. Выделяют фракцию со значением R_f 0,4, которая представляет собой 12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве темно-желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 310^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 12-(2-карбоксиэтил)-6,7,12,13- тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол получают следующим образом. 980 мг (2,39 ммоль) 12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-6-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирролол[3,4-с] карбазола в 200 мл 15%-го метанольного раствора гидроокиси калия нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут, после чего охлаждают, фильтруют, фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой, выпавший продукт фильтруют и промывают водой. Получают 12-(2-карбоксиэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-индоло[2,32а] фурано[3,4-с]карбазол в качестве коричневатого аморфного порошка.

Применяемый в качестве исходного продукта 12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол получают следующим образом.

500 мг (1,47 ммоль) 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а] пирроло [3,4-с]карбазола в 50 мл ацетонитрила вместе с 1,05 г (14,8 ммоль) акриламида и 0,1 мл 1,8-диазабицикло[5.4]ундец-7-ена перемешивают при температуре 20^oC в течение 4 дней, после чего суспензию упаривают, смешивают с 30 мл смеси дихлорметана и метанола в соотношении 95 : 5 и нерастворившиеся кристаллы фильтруют. Получают 12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов.

Применяемый в качестве исходного продукта 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол получают следующим образом.

1 г (2,93 ммоль) 3,4-бис(индол-3-ил)-N-метилмалеинимида, 800 мг (3,52 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохинона и 560 мг (2,94 ммоль) п-толуолсульфокислоты в виде гидрата в 200 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение одного часа, после чего 2/3 растворителя отгоняют, остаток фильтруют и размешивают вместе с 100 мл 0,1 н. раствора гидроокиси натрия. Фильтруют, остаток промывают водой, суспендируют в этаноле и снова фильтруют. Получают 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. > 350^oC.

Применяемый в качестве исходного продукта 3,4-бис(индол-3-ил)- N-метилмалеинимид получают по литературным данным (см. Tetrahedron 1988, 44, стр. 2887).

б) 12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пиррололо[3,4-с] карбазол можно также получать путем взаимодействия 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирролол[3,4-с] карбазола с метанольным раствором гидроокиси калия и последующего взаимодействия с аммиаком в среде этанола в автоклаве описанным в п. а) образом. 12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13- тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол получают путем взаимодействия 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло[2,3-а] пирролол[3,4-с] карбазола с акрилнитрилом в среде ацетонитрила в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4]ундец-7-ена (аналогично описаны выше в п. а) реакции с применением амида акриловой кислоты).

Пример 6 (±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[2,3-с]карбазол.

285 мг (0,63 ммоль) (±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7- диоксо-индоло[2,3-а] фурано[3,4-с] карбазола в среде 30 мл насыщенного раствора аммиака в этаноле нагревают в автоклаве при температуре 140^oC в течение 6 часов, после чего раствор упаривают, остаток нагревают в среде 50 мл смеси диизопропилового эфира и тетрагидрофурана в соотношении 4 : 1, охлаждают и получаемые кристаллы фильтруют. Получают (±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1- пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре 235^oC.

Исходный продукт получают следующим образом.

440 мг (0,94 ммоль) (±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-6- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазола в 100 мл 10%-ного метанольного раствора гидроокиси калия нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут, после чего охлаждают, подкисляют полуконцентрированной соляной кислотой, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток подают в 10%-ный раствор карбоната калия и этилацетата, органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получаемый в результате фильтрации и упаривания остаток размешивают вместе с 25 мл диизопропилового эфира и образовавшиеся кристаллы фильтруют. Получают (±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7- диоксо-индоло[2,3-а]фурано[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 200^oC.

Исходный продукт получают следующим образом.

1 г (2,95 ммоль) 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазола (промежуточного продукта для получения целевого соединения примера 5) растворяют в 75 мл сухого диметилформамида и получаемый раствор прикапывают в атмосфере аргона к суспензии 100 мг (3,3 ммоль) гидрида натрия (80%-го в парафиновом масле) в 25 мл диметилформамида. После одночасового перемешивания при температуре 20^oC добавляют 975 мг (5,9 ммоль) хлорида 1,1-диэтил-3-окси- азетидиния и перемешивают при температуре 20^oC в течение 3 дней. Упаривают в вакууме, остаток смешивают с 150 мл воды и 500 мл этилацетата, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия. В результате фильтрации и упаривания получают остаток, который подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99 : 1. Фракцию со значением R_f 0,2 (в смеси дихлорметана и метанола в соотношении 95 : 5) выделяют, размешивают вместе с 20 мл диизопропилового эфира и получаемые кристаллы фильтруют. Получают (±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-6- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола в качестве желтых кристаллов с точкой разложения 220 - 228^oC.

Пример 7. 12-(3-диметилaминoпpoпил)-6,7,12,13-тетpaгидpo-3,9-диметoкcи-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол
510 мг (1,08 ммоль) 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13- тетрагидро-3,9-диметокси-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]фурано[3,4-с] карбазола в 40 мл насыщенного раствора аммиака в этаноле нагревают в автоклаве при температуре 140^oC в течение 24 часов. После охлаждения выпавший осадок отсасывают, подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и этанола в соотношении 10 : 1 и выделяют фракцию со значением R_f 0,25 (в смеси толуола и этанола в соотношении 5 : 1). Получают 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 230^oC. Данное соединение можно также получать путем взаимодействия указанного исходного соединения с гексаметилсиласаном и метанолом в среде диметилформамида аналогично описанному в литературе способу (см. Tetrahedron Lett. 1990, 31, стр. 5201).

Исходный продукт получают путем взаимодействия 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-6-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола с метанольным раствором гидроокиси калия, которое проводят аналогично получению соответствующего исходного продукта в примере 6. 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-6-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол получают следующим образом. В раствор 2,0 г (5 ммоль) 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси- 6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазола в 100 мл сухого диметилформамида прикапывают при температуре 20^oC к суспензии 182 мг (6,1 ммоль) гидрида натрия (80%-ного в парафиновом масле) в 5 мл диметилформамида. После одночасового перемешивания при температуре 20^oC добавляют 738 мг (6,1 ммоль) 3-диметиламинопропилхлорида и продолжают перемешивать при температуре 20^oC в течение 20 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с 150 мл этилацетата и 150 мл воды и нерастворимое в обеих фазах твердое вещество фильтруют. Твердое вещество подают в тетрагидрофуран, получаемый раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток вместе с остатком упаривания этилацетатного раствора подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в соотношении 4 :1. Фракцию со значением R_f 0,2 (в смеси этилацетата и метанола в соотношении 3 : 1) выделяют и размешивают со смесью диизопропилового эфира и этилацетата в соотношении 9 : 1. Образовавшиеся кристаллы фильтруют. Получают 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро- 3,9-диметокси-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]- карбазол в качестве желто-коричневых кристаллов.

6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-6-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол получают окислительной циклизацией 3,4-бис(5-метокси-индоло-3-ил)-N-метилмалеинимида (получаемого аналогично Tetrahedron 1988, 44, стр. 2887) 2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохиноном и п-толуолсульфокислотой в виде гидрата в среде толуола (процесс осуществляют аналогично описанному в примере 5 получению 3,4-бис(индол-3-ил)-N- метилмалеинимида).

Аналогично получают следующие соединения:
7а) 12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо- 5Н-индоло-[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве светло-желтых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре 288^oC.

7б) 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов с т. пл. > 330^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-6,12-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол получают путем метилирования 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола (промежуточного соединения для получения целевого продукта примера 7) метилйодидом или диметилсульфатом следующим образом.

Раствор 1 г (2,5 ммоль) 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-6- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола в 50 мл сухого диметилформамида в атмосфере аргона прикапывают при температуре 20^oC к суспензии 91 мг (3,0 ммоль) гидрида натрия (80%-го в парафиновом масле) в 5 мл диметилформамида. После одночасового перемешивания при температуре 20^oC добавляют 0,2 мл (3,2 ммоль) метилйодида и продолжают перемешивать при температуре 20^oC в течение 16 часов. Упаривают в вакууме, остаток распределяют между этилацетатом и водой, этилацетатную фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток размешивают вместе с 30 мл смеси диизопропилового эфира и этилацетата в соотношении 2 : 1 и нерастворившееся твердое вещество фильтруют. Получают 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-6,12- диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве светло-коричневого аморфного порошка. Аналогичным образом можно осуществлять и метилирование диметилсульфатом в качестве агента метилирования.

7в) 6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] - пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т. пл. > 340^oC.

7г) 6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве оранжевых кристаллов, которые начинают разлагаться при температуре примерно 335^oC.

7д) 6,7,12,13-тетрагидро-12,13-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а] пирроло-[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. > 330^oC. Применяемый в качестве исходного продукта 6,7,12,13-тетрагидро-6,12,13-триметил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] - пирроло[3,4-с]карбазол (желтые кристаллы, которые начинают разлагаться при температуре 305^oC) получают путем диметилирования 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло- [2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазола (промежуточного продукта для получения целевого соединения по примеру 5) двумя эквивалентами гидрида натрия и двумя эквивалентами указанного в примере 7б) агента метилирования или же путем триметилирования известного 6,7,12,13-тетрагидро-5,7- диоксо-5Н-индоло- [2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазола (см. пример 11a) тремя эквивалентами гидрида натрия и тремя эквивалентами указанного в примере 7б) агента метилирования.

7е) 6,7,12,13-тетрагидро-12,13-диэтил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло-[3,4-с]карбазол в качестве светло-желтых кристаллов с т.пл. 370^oC. Получение аналогично примеру 7д), причем в качестве агента алкилирования применяют этилбромид.

7ж) 12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т. пл. 225 - 227^oC.

7з) 12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил- 5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т. пл. 268 - 270^oC.

Данное соединение получают аналогично примеру 7 с применением 6,7,12,13-тетрагидро-6,12-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло [3,4-с] карбазола. Последний получают путем окислительной циклизации 3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-индолил)-N-метилмалеинимида 2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохиноном и п-толуолсульфокислотой в виде гидрата в среде толуола. При этом циклизацию осуществляют аналогично циклизации, которую подвергают в примере 5 3,4-бис(индол-3-ил)-N- метилмалеинимида.

7и) 6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-3,9-ди-н-пропокси-5Н-индоло- [2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве оранжевых кристаллов с т.пл. > 350^oC.

Данное соединение получают аналогично примеру 7 с применением 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-3,9-ди-н-пропокси-5Н-индоло- [2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола. Последний получают путем окислительной циклизации 3-(5-н-пропокси-3-индолил)-4-(5-н-пропокси-3-индолил)- N-метилмалеинимида 2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохиноном и п-толуолсульфокислотой в виде гидрата в среде толуола, которую осуществляют аналогично циклизации, которую подвергают в примере 5 3,4-бис(индол-3-ил)-N-метилмалеинимида. 3-(5-н-пропокси-3-индолил)- 4-(5-н-пропокси-3-индолил)-N-метилмалеинимид получают путем взаимодействия 3,4-дибром- N-метилмалеинимида с 5-н-пропоксииндолом описанным в литературе образом (см. Tetrahedron 1988, 44, стр. 2887).

Пример 8. 12-(2,3-диокси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7- диоксо-5H-индоло-2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол.

150 мг (0,34 ммоль) 12-(2,2-диметил-1,3- диоксолан-4-ил-метил)- 6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола в 50 мл смеси 1 н. соляной кислоты и этанола в соотношении 1 : 1 размешивают при температуре 60^oC в течение 16 часов. После охлаждения нейтрализуют 10%-ным раствором бикарбоната калия и два раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 100 мл. Этилацетатные экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и ацетона в соотношении 4 : 1 и выделяют фракцию со значением R_f 0,2 в смеси толуола и ацетона в соотношении 3 : 1. Получают 12-(2,3-диокси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н- индоло-[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве оранжевого аморфного порошка, который начинает разлагаться при температуре примерно 310^oC.

Исходное соединение получают путем взаимодействия 12-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил-метил)-6,7,12,13-тетрагидро-6- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] - пирроло[3,4-с]карбазола с 15%-ным метанольным раствором гидроокиси калия при нагревании с обратным холодильником (аналогично примеру 6) и последующего взаимодействия получаемого 12-(2,2-диметил-1,3- диоксолан-4-ил-метил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] фурано[3,4-с]карбазола с гексаметилдисилазаном и метанолом в среде диметилформамида (аналогично данным в Tetrahedron Lett. 1990, стр. 5201). 12-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил-метил)-6,7,12,13- тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол получают следующим образом.

Смесь 3 г (8,84 ммоль) 6,7,12,13-тетрагидро-6-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло-[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола (промежуточного продукта для получения целевого соединения примера 5), 595 мг порошковой гидроокиси калия, 620 мг (4,5 ммоль) карбоната калия и 300 мг (1,1 ммоль) краунового эфира 18-краун-6 в 200 мл толуола размешивают в атмосфере азота при температуре 20^oC в течение двух часов, после чего добавляют 2,6 г (9 ммоль) 2,2-диметил-4-(4- метилфенилсульфонилоксиметил)-1,3-диоксолана (см. Biochemistry 1971, 10, стр. 3204) и нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения упаривают в вакууме, остаток подают в этилацетат и воду, этилацетатный раствор отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и ацетона в соотношении 9:1, фракцию со значением 0,65 в смеси толуола и ацетона в соотношении 3 : 1 выделяют, размешивают вместе с 20 мл смеси диизопропилового эфира и ацетона в соотношении 4 : 1 и образовавшиеся желтые кристаллы, представляющие собой 12-(2,2-диметил-1,3- диоксолан-4-ил-метил)- 6,7,12,13-тетрагидро-6- метил-5,7- диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол, фильтруют.

Пример 9. 12-(4-аминобутил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло[2,3-а]-пирроло[3,4-с]карбазол.

300 мг (0,7 ммоль) 12-(4-азидобутил)-6,7,12,13-тетрагидро-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола (см. пример 1ш) в среде 40 мл смеси тетрагидрофурана и этанола в соотношении 1:1 подвергают гидрированию в автоклаве на 300 мг палладия на активном угле (5% Pd) при температуре 25^oC и давлении 50 бар в течение 48 часов. После фильтрации раствора растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из этанола. Получают 12-(4-аминобутил)-6,7,12, 13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. 220 - 223^oC.

Аналогично получают следующее соединение:
9а) 12-(5-аминопентил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо- 5Н-индоло-[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т. пл. 177 - 181^oC (получение аналогично примеру 1ш).

Пример 10. (±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол.

750 мг (1,7 ммоль) (±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6, 7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-индоло[2,3-а] фурано[3,4-с] карбазола в 50 мл насыщенного аммиаком этанола нагревают в автоклаве при температуре 140^oC в течение 20 часов. Нерастворившийся продукт фильтруют и снова кристаллизуют из этанола. Получают (±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве аморфного порошка с т.пл. 260 - 270^oC.

Исходный продукт получают следующим образом.

950 мг (2,1 ммоль) (±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)- 6,7,12,13-тетрагидро-6,13-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с]карбазола в 150 мл 15%-ного метанольного раствора гидроокиси калия нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов, после чего раствор упаривают до половины объема, смешивают с 100 мл воды и слабо подкисляют полуконцентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок фильтруют, размешивают вместе с 50 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, снова фильтруют и сушат. Получают (±)-12-(3- диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло-[2,3-а] фурано[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка.

Исходный продукт получают следующим образом.

950 мг (2,3 ммоль) (±)-12-эпоксиметил-6,7,12,13-тетрагидро- 6,13-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазола в 150 мл 33%-ного этанольного раствора диметиламина нагревают при температуре 50^oC в течение двух часов, после чего охлаждают, раствор упаривают, остаток размешивают вместе с 25 мл смеси диизопропилового эфира и ацетона в соотношении 4 : 1 и продукт фильтруют. Получают (±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7, 12,13-тетрагидро-6,13-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол в качестве желтого порошка с т.пл. 198 - 203^oC.

Исходный продукт получают следующим образом.

3,9 г (9,5 ммоль) (±)-3-(1-эпоксиметил-3-индолил)-4-(1-метил- 3-индолил)-N-метилмалеинимида, 2,16 (11,4 ммоль) п-толуолсульфокислоты в виде гидрата и 4,2 г (19 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициан-п-бензохинона в 1,5 л толуола нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов, после чего упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 300 мл 1 н. натрового щелока в ультразвуковой ванне, насыщают поваренной солью и два раза экстрагируют тетрагидрофураном, взятым в количестве по 300 мл. Тетрагидрофурановые экстракты два раза промывают насыщенным раствором поваренной соли, взятым в количестве по 300 мл, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента дихлорметана. Фракцию со значением R_f 0,7 в смеси толуола и ацетона в соотношении 3 : 1 выделяют, размешивают вместе с 20 мл смеси диизопропилового эфира и ацетона в соотношении 4 : 1 и нерастворившийся продукт фильтруют. Получают (±)-12-эпоксиметил-6,7,12,13-тетрагидро-6,13-диметил-5,7-диоксо-5- индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка.

Исходный продукт получают следующим образом.

4,0 г (1,2 ммоль) 3-(1-метил-3-индолил)-4-(3-индолил)- N-метилмалеинимида в 100 мл сухого диметилформамида порциями смешивают с 405 мг (13,5 ммоль) гидрида натрия (80%-ного в минеральном масле) при температуре 0^oC в атмосфере азота. После одночасового перемешивания при температуре 0^oC прикапывают 3,1 г (22,6 ммоль) эпибромгидрина в 10 мл диметилформамида и затем перемешивают при температуре 20^oC в течение 16 часов. Раствор смешивают с 400 мл насыщенного раствора поваренной соли и 400 мл тетрагидрофурана, органическую фазу отделяют и водную фазу снова экстрагируют 400 мл тетрагидрофурана. Органические фазы промывают два раза насыщенным раствором поваренной соли, взятым в количестве по 400 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с применением дихлорметана в качестве элюента. Фракцию со значением R_f 0,6 в смеси толуола и ацетона в соотношении 3 : 1 выделяют. Получают (±)-3-(1-эпоксиметил-3- индолил)-4-(1-метил-3-индолил)-N-метилмалеинимида в качестве красного аморфного продукта. Исходный продукт получают путем взаимодействия 3-бром-4-(1-метил-3-индолил)-N-метилмалеинимида с бромидом индолилмагния аналогично данным литературы (см. Tetrahedron 1988, 44, стр. 2887). 3-бром-4-(1-метил-3-индолил)-N-метилмалеинимид получают следующим образом.

15 г (49,2 ммоль) 3-бром-4-(3-индолил)-N-метилмалеинимида в 330 мл сухого тетрагидрофурана порциями смешивают с 1,5 г (50 ммоль) гидрида натрия (80%-го в минеральном масле) при температуре 4^oC в атмосфере азота. После одночасового перемешивания при температуре 4^oC прикапывают 7,5 г (53 ммоль) метилйодида в 35 мл тетрагидрофурана и затем размешивают при температуре 20^oC в течение 15 часов. Раствор промывают два раза раствором поваренной соли, взятым в количестве по 300 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 100 мл метанола. Получают 3-бром-4-(1-метил-3-индолил)-N-метилмалеинимид в качестве оранжевого порошка.

Аналогично получают следующие соединения:
10а) (±)-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка, который начинает размягчаться при температуре примерно 185^oC - 260^oC.

10б) (±)-13-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 235 - 240^oC.

10в) (±)-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 240 - 250^oC.

10г) (±)-12-(3-диизопропиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 256 - 260^oC.

10д) (±)-12-(3-пирролидино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с] карбазол в качестве желтого аморфного порошка с т.пл. 130 - 135^oC.

Пример 11. Ниже приводятся незамещенные у атомов индолового азота производные индолокарбазола вышеприведенной общей формулы (I), которые также являются ингибиторами протеинкиназ, в частности протеинкиназы C и/или киназы легкой миозиновой цепи. Эти соединения можно получать известными из литературы способами или же аналогично им.

11а) 6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло [3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. > 270^oC.

11б) 6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве темно-желтых кристаллов с т.пл. > 330^oC.

11в) 2-хлор-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло[3,4-с]карбазол в качестве светло-желтых кристаллов с т.пл. > 350^oC.

11г) 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. > 300^oC.

11д) 6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве оранжевых кристаллов с т. пл. > 300^oC.

11е) 3,9-дихлор-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. > 300^oC.

11ж) 3,9-дибром-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве желтых кристаллов с т.пл. > 300^oC.

11з) 1,11-дихлор-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол в качестве темно-желтых кристаллов с т. пл. > 340^oC.

Формула изобретения

1. Производные индолокарбазолимида общей формулы I

где R¹ и R² одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, линейный или разветвленный цианоалкил, азидоалкил и галоидгидроксиалкил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, арилсульфонилоксиалкил с 1 - 12 атомами углерода в алкильной части, линейный или разветвленный аминоалкил с 1 - 12 атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный у атома азота алкилом с 1 - 4 атомами углерода, и необязательно замещенный в алкильной части гидроксилом, при этом два заместителя у атома азота в аминоалкильной группе вместе с атомом азота могут образовывать пирролидиновое кольцо, или представляет остаток формулы

где n означает 1 - 3, R¹¹ и R¹² одинаковы или различны и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R³ - R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкокси с 1 - 4 атомами углерода, галоид, гидроксил, ацилокси, аминоалкил с 1 - 12 атомами углерода, при условии, что радикалы R¹ и R¹⁰ одновременно не означают водород и если R¹ означает 3-диметиламинопропил, или R³ и R¹⁰ одновременно означают хлор, гидроксил или метокси, или R⁴ и/или R⁵ означают хлор, гидроксил или метокси, или же R⁵ и/или R⁸ означают метил, метокси, хлор, бром или фтор, то остальные радикалы одновременно не означают водород,
смесь их изомеров и их соли.

2. Производные индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, которые представляют собой соединения из группы, включающей
13-(2-цианоэтил) -6,7,12,13 - тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13 - тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо -5Н-индоло-[2,3-а]пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13 - тетрагидро- 3-метокси-13-метил-5,7-диоксо -5Н- индоло [2,3-а]пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13 -тетрагидро-3,9-диметокси-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбозол;
12-(3-циано-2-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а]пирроло [3,4-с] карбазол;
2-цианометил-6,7,12,13 -тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н -индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбозол;
3-хлор-13- (2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо -5Н-индоло [2,3-а] -пирроло[3,4-с] карбазол;
12-(3-цианопропил)- 6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-цианопропил) -6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-[3-(4-метилфенилсульфонилокси)пропил] - 6,7,12,13-тетрагидро-13 - метил-5,7 -диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13 -метил-5,7 -диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-азидопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(2-азидоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а] пирроло [2,3-с] карбазол;
3-хлор-13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-9-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диметокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-3-н-пропокси-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(3-цианопропил) -6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-цианопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3,9- триметокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н -индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-1-метокси-12-метил-5,7-диоксо -5Н- индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2- метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(4-азидобутил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(5-азидопентил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо -5Н-индоло-[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(2-диметиламиноэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диметокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-эпоксиметил-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
/±/ -12-(3-хлор-2-окси-1-пропил)- 6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
и их соли.

3. Производные индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, которые представляют собой соединение из группы, включающей
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(2-цианоэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-2,3-диокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диокси-5,7-диоксо-5Н- индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3(9)-окси-9(3)-метокси-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
6,7,12,13- тетрагидро-3,9-диокси-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(2-цианоэтил)-6,7,12,13- тетрагидро-3,9-диокси-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-окси-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
и их соли.

4. Производные индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, которые представляют собой соединение из группы, включающей
12-(3-аминопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13- метил-5,7-диоксо-5Н-индоло-[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(3-аминопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(3-аминопропил)-3-хлор-6,7,12,13-тетрагидро-9-метокси-12- метил-5,7 - диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
13-(3-изопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
и их соли.

5. Производные индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, которые представляют собой соединения из группы, включающей
12-(3-диметиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси - 5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-3,9-диметокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло[2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-12,13-диметил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-12,13- диэтил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
12-(3-диизопропиламинопропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло - [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-3,9-ди-н-пропокси-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
и их соли.

6. Производные индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, которые представляют собой 12-(4-аминобутил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7- диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол и 12-(5-аминопентил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-6Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол.

7. Производные индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, которые представляют собой соединения из группы, включающей
/±/-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
/±/-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
/±/-13-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро- 3-метокси-12-метил-5,7-диоксо-5Н - индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
/±/-12-(3-диметиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-3-метокси-13-метил-5,7-диоксо-5Н- индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
/±/-12-(3-диизопропиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
/±/-12-(3-пирролидино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол;
и их соли.

8. Производное индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, которое представляет собой
12-/3-диметиламинопропил)-6,7,12,13- тетрагидро-13-метил-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол в виде метилйодида.

9. Производное индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, представляющее собой 12-(2-карбамоилэтил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол.

10. Производное индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, представляющеесобой/±/-12-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)-6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол.

11. Производное индолокарбазолимида общей формулы I по п.1, представляющее собой 12-(2,3-диокси-1-пропил)- 6,7,12,13-тетрагидро-5,7-диоксо-5Н-индоло [2,3-а] пирроло [3,4-с] карбазол.

12. Фармацевтическая композиция с тормозящей протеинкиназу С или киназу легкой миозиновой цепи или подавляющей иммунные реакции активностью, содержащая по меньшей мере одно активное вещество и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы I по п.1, смесь его изомеров или его фармацевтическую приемлемую соль в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 6-2001

(73) Патентообладатель:
Кристоф Шэхтеле (DE)

Договор № 11295 зарегистрирован 03.10.2000

Извещение опубликовано: 27.02.2001