Способ профилактики и лечения атеросклероза в эксперименте

 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной терапии, и касается профилактики и лечения атеросклероза. Способ заключается во внутримышечном введении в организм животного уридина в дозе 50 мг на 1 кг массы тела один раз в сутки в течение 6-8 дней. Способ оказывает воздействие на все патогенетические звенья заболевания. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения и профилактики атеросклероза.

Все многочисленные средства профилактики и лечения атеросклероза направлены на понижение содержания липидов в крови и тканях.

По механизму действия они делятся на следующие группы.

1. Лекарства, преимущественно снижающие уровень холестерина в крови (Грацинский Н. А. Гиполипидемические средства. Кардиология, N 3, 1994, с. 49-69; Томсон Г.Р. (Лондон). Руководство по гиперлипидемии. 1991, с. 193-213).

а). Анионообменные смолы или секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол). Они связывают желчные кислоты в кишечнике и усиливают их экскрецию. Это стимулирует переход холестерина из крови в печень для синтеза новых порций желчных кислот.

Недостатком этих лечебных средств является необходимость введения больших доз препарата (до 24 г в сутки), желудочно-кишечные расстройства и нередко - индукция триглицеридемии.

б). Статины - препараты, угнетающие синтез холестерина в печени путем ингибирования фермента ГМК-КоА-редуктазы, который контролирует один из этапов этого синтеза (ловастатин, мевастатин, симвастатин). Наиболее широкое применение из этой группы препаратов получил ловастатин, который употребляют в дозе 20-80 мг. Однако частым побочным явлением при его использовании является миопатия, которая не всегда дает возможность использовать его в течение длительного времени, что необходимо для получения антисклеротического эффекта.

в). Неомицин - препятствует всасыванию холестерина в кишечнике за счет образования с ним нерастворимых комплексов, однако при необходимой для лечения дозе (0,5-1,0 г в сутки) становится токсичным, вызывает отиты и диарею.

2. Лекарства, преимущественно снижающие уровень триглицеридов в крови (Грацинский Н. А. Гиполипидемические средства. Кардиология, N 3, 1994, с. 49-69; Томсон Г. Р. (Лондон). Руководство по гиперлипидемии. 1991, с.193-213).

а). Никотиновая кислота. Ее гиполипидемическое действие обусловлено понижением образования в печени ЛПОНП, основным компонентом которых являются триглицериды, а также повышением в крови ЛПВП. Однако этот препарат эффективен в больших дозах (1,5-3 г в день), при которых он оказывает отрицательное влияние на печень, обостряет хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, увеличивает частоту сердечных аритмий, вызывает резкое покраснение кожи, гипергликемию и гиперурикемию.

б). Фибраты (клофибрат, бензафибрат, гемфибразил, ципрофибрат, фенофибрат). Усиливают катаболизм ЛПОНП, не изменяя скорости их синтеза, а также повышают экскрецию желчных кислот.

Препараты этой группы, особенно клофибрат, обладают рядом существенных побочных эффектов: образование желчных камней, миозит, желудочно-кишечного расстройства и ряд других. Наиболее распространенным из этой группы лекарств является гемфибразил, применяемый в дозе 900-1200 мг в сутки.

3. В последнее время большое внимание привлекают средства, основным действующим компонентом которых являются полиненасыщенные длинноцепочные жирные кислоты (концентрат рыбьего жира-Максепа, эссенциале) (Грацинский Н.Р. Гиполипидемические средства. Кардиология N 3, 1994, с. 49-69; Томсон Г.Р. (Лондон). Руководство по гиперлипидемии. 1991, с. 193-213).

Эти средства уменьшают скорость синтеза триглицеридов, способствуют синтезу фосфолипидов, нормализуют энергетический обмен, увеличивают детоксикационную способность печени.

Однако их положительный эффект возможен только при высоких дозах, последствия которых недостаточно изучены. Имеется предложение об аутоокислении полиненасыщенных жирных кислот в организме, которое может способствовать не регрессии, а развитию атеросклероза.

4. К числу новых гиполипидемических препаратов, используемых в целях терапии атеросклероза, относится также пробукол, механизм действия которого связывают не только с его гиполипидемическими свойствами, но и с антиоксидантной активностью, благодаря которой снижается перекисное окисление ЛПНП в макрофагах-моноцитах и связанное с этим превращение их в пенистые клетки атеросклеротических бляшек. Однако клинические испытания этого препарата только развертываются, и еще недостаточно известны данные о его побочных эффектах. Имеются указания на возможность возникновения под его действием желудочковой тахикардии и нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта (Грацинский Н. А. Гиполипидемические средства. Кардиология, N 3, 1994, с. 49-69; Томсон Г. Р. (Лондон). Руководство по гиперлипидемии. 1991, с.193-213).

В качестве прототипа принят способ лечения атеросклероза путем введения в организм клофибрата. Однако этот препарат вызывает ряд серьезных побочных эффектов: образование желчных камней, миозит, желудочно-кишечные расстройства и др. Препарат принимают в капсулах по 0,5-0,75 г (2-3 капсулы) 3 р. в день. Лечение проводят длительно - курсами по 20-30 дней с такими же перерывами (4-6 курсов) (Томсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. 1991, с. 193-213).

Задачей изобретения является создание высокоэффективного способа профилактики и лечения атеросклероза, позволяющего предотвратить прогрессирование заболевания.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе профилактики и лечения атеросклероза, включающем введение лекарственного вещества, внутримышечно вводят уридин в дозе 50 мг на 1 кг массы тела один раз в сутки в течение 6-8 дней на курс лечения.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Способ является высокоэффективным, т.к. воздействие осуществляется на все патогенетические звенья заболевания.

Сроки лечения по сравнению со всеми известными способами резко сокращаются и составляют всего 6-8 дней на курс лечения.

Способ позволяет нормализовать углеводный обмен.

Уменьшает проявления клинических симптомов.

Способ может быть с успехом использован как для профилактики, так и для лечения атеросклероза.

Технический результат достигается за счет использования уридина для профилактики и лечения атеросклероза.

Авторами впервые установлено, что уридин снижает распространенность и степень выраженности атеросклеротических повреждений в стенке аорты. Его антисклеротический эффект связан со способностью стимулировать преобразование жирных кислот в углеводы. Это приводит к уменьшению липидных отложений в интиме аорты и в сердечной мышце, а также к усилению гликолитического энергообеспечения тканей. Кроме того, под влиянием уридина уменьшается содержание кальция в крови, что препятствует повреждаемости эндотелия сосудов (см. таблицу).

Способ осуществляется следующим образом: в организм ежедневно в течение 6-8 дней вводят путем внутримышечных инъекций водный раствор уридина в дозе 50 мг/кг массы тела.

Способ прошел экспериментальные испытания в отделе экспериментальной и клинической медицины НИЦ РМАПО.

Экспериментальные исследования проводились на белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г. Моделирование атеросклероза осуществляли по методу Altman (1973 г.). В соответствии с ним холестерин (1-% масляный раствор) вводили перорально через зонд в дозе 40 мг/кг веса тела. Через 1 час после этого таким же способом вводили аптечный масляный раствор витамина D₂ в дозе 350000 МЕ/кг массы тела.

Новизна нашего исследования состоит в том, что на фоне моделирования атеросклероза животным давали уридин, начиная с 3-х суток от начала моделирования атеросклероза.

Уридин (фирмы Реанал - Венгрия) вводили внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела один раз в сутки через несколько часов после введения витамина D₂.

Таким образом, в первые два дня эксперимента крысы получали холестерин и витамин D₂, а в следующие дни - холестерин, витамин D₂ и уридин. На 9-е сутки от начала эксперимента (на 7-е сутки введения уридина) под нембуталовым наркозом у крыс брали кровь для биохимических исследований и после декапитации - образцы печени, миокарда и грудную аорту для морфологических исследований (световая и электронная микроскопия, цитохимия, морфометрия).

Все биохимические данные подвергались статистической обработке. Различия достоверны для глюкозы, молочной кислоты и кальция.

Работа выполнена на 20 животных (10 - без лечения атеросклероза и 10 - с лечением уридином).

Возрастание уровня гипергликемии мы объясняем усилением гликолитических процессов в тканях (печень, сердечная мышца, аорта) под действием уридина. Это связано с тем, что уридин является не только нуклеотидом, но и коферментом гликоген-синтазы (гликоген - УДФ - глюкозилтрансферазы) и в этом качестве способствует синтезу гликогена из липидов (жирных кислот) (см. работы Лебковой Н. П. Цитология, 1985, т.XX II, с. 157-160., Бюлл. экспер. биол и мед. 1987, 12, с.734-736 и др.).

Вся суть лечения атеросклероза уридином и состоит в том, что он переводит избыток поступающих в печень, сердце и аорту жирных кислот в углеводы и тем самым препятствует накоплению в них жира и холестерина. Кроме того, как нуклеотид, он способствует восстановительным процессам в поврежденных клетках.

Имеются литературные данные (Елисеев В.В. с соавт. Хим. фарм.ж. 1989, 3, 27, с. 273) о благоприятном эффекте уридина при экспериментальном инфаркте миокарда, связанном с усилением активности ферментов гликолиза и ресинтеза гликогена. Однако положительный эффект уридина при атеросклерозе и механизм его действия посредством трансформации жира в гликоген показаны впервые.

Авторы уверены в перспективности создания лекарственной формы на основе уридина для профилактики и лечения атеросклероза.

Безусловно, короткий срок применения уридина у крыс для человека будет более длительным при сопоставлении продолжительности жизни, веса и других условий, и разработка лечебного препарата является самостоятельным вопросом, решению которого помогут экспериментальные результаты.

Формула изобретения

Способ профилактики и лечения атеросклероза в эксперименте, включающий введение в организм лекарственного вещества, отличающийся тем, что внутримышечно вводят уридин в дозе 50 мг на 1 кг массы тела один раз в сутки в течение 6 - 8 дней на курс лечения.

РИСУНКИ

Рисунок 1