Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к новой трометаминной соли (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты формулы (I), способу ее получения и использованию в фармацевтической композиции, обладающей обезболивающим действием. Соль формулы (I) получают обработкой соответствующей замещенной пропионовой кислоты трометамином H₂NC(CH₂OH)₃ в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей при температуре от 0^oС до температуры кипения растворителя в течение 1-24 ч. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новой соли арилпропионовой кислоты, в частности к трометаминной соли (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты формулы (I) Данное изобретение относится также к терапевтическому применению нового соединения.

2-(3-Бензоилфенил)пропионовая кислота, известная так же, как кетопрофен (II), является широко известным нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, обладающим сильным обезболивающим и жаропонижающим действием И хотя кетопрофеном называют рацемическую смесь ее (+)-(S) и (-)-(R) энантиомеров, установлено, что терапевтическое действие обусловлено, главным образом, S-энантиомером [Yamaguchi T., et al., Folia Pharmacol. Japоn., 90, 295, (1987)] . Более того, было установлено, при равных введенных дозах (+)-(S)-энантиомер кетопрофена обладает более быстрым и более сильным обезболивающим действием, чем рацемат (Sunshine A. et al.,WO 89/04658).

С точки зрения структуры, кетопрофен, аналогично другим арилпропионовым кислотам, имеет липофильный ароматический фрагмент, который обуславливает его плохую растворимость в воде, и свободную карбоксильную группу, которая, как отмечалось ранее, вызывает его ульцерогенное действие. Эти недостатки могут ограничивать его применение, причем плохая растворимость усложняет его введение как перорально, так и другими способами.

Известно, что недостатки арилпропионовых кислот могут по существу быть преодолены при помощи получения солей с основными аминокислотами, таких как лизиновая соль ибупрофена (Kwan K. Ch., EP 424028) и кетопрофена (Metz G., EP 136470, BE 882889); или солей металлов, таких как соли натрия или цинка с кетопрофеном [Fujimara H., et al., Oyo Yakuri, 13, 709 (1977) and Buxade A.. , ES 2016505 соответственно].

Возможное ограничение терапевтического применения солей металлов, таких как натриевая соль, обусловлено тем, что задерживание избыточного количества указанного металла в организме может быть вредно, особенно при частом применении лекарства. В случае натриевой соли ее высокая гигроскопичность может ограничивать оральное введение в форме таблеток или в других твердых формах, которые являются стабильными во времени.

Соединения данного изобретения представляет собой новую соль (+)-(S) энантиомера кетопрофена, которая не описана в литературе. Эта соль выбрана из множества водорастворимых солей (+)-(S)-кетопрофена, таких как натриевая соль, алюминиевая соль, L-лизиновая соль и т.п. Соединение (I) неожиданно проявило большую и более быструю растворимость в воде (>100% вес/объем), чем любая другая соль (+)-(S)-кетопрофена. Сочетание этих двух характеристик делает эту соль предпочтительной по сравнению с любой другой солью, например соль L-лизина также хорошо растворима в воде, однако скорость ее растворения значительно ниже. Указанные характеристики дают возможность вводить это соединение внутримышечно или внутривенно, или применять в виде хорошо растворимых таблеток, обладающих высокой скоростью растворения. Помимо легкого применения соединение проявляет также более быстрое и более сильное обезболивающее действие большей продолжительности по сравнению с рацемическим кетопрофеном.

Новое производное демонстрирует быструю и полную абсорбцию как у животных, так и у людей. Трометаминная соль (+)-(S)-кетопрофена обладает также более быстрым действием и повышенной обезболивающей активностью, чем рацемическая трометаминная соль кетопрофена.

Например, из испытания обезболивающего действия на животных в фенилбензохиноновом болевом опыте видно, что соединение (I) обладает такой же эффективностью обезболивающего действия, как и рацемический кетопрофен в удвоенной дозе (таблицы 1 и 2), причем последний вводился внутривенно в виде соли и перорально в виде свободной кислоты.

Очистка солей арилпропионовой кислоты с аминокислотой, особенно с природными аминокислотами (L-формы), при помощи перекристаллизации, как известно, затруднена (Bruzzese T. , et al., US 427996). В случае трометаминной соли (S)-кетопрофена ее большая растворимость в этаноле (10% вес/объем) по сравнению, например, с солью L-лизина (0,3%) дает возможность легко перекристаллизовывать ее из смеси этанола с органическим растворителем, таким как этилацетат, с получением чистой соли, полностью свободной от кислоты или трометамина.

Благодаря указанным свойствам в трометаминной соли (S)-кетопрофена неожиданно отсутствуют недостатки кетопрофена, которые присущи ему как в виде свободной кислоты, так и в солевых формах, а также недостатки (+)-(S)-кетопрофена как в виде свободной кислоты, так и в солевых формах. Действительно, соединение данного изобретения имеет следующие преимущественные физико-химические характеристики: очень высокая и экстремально быстрая растворимость в воде при комнатной температуре, легкое получение и очистка, очень низкая гигроскопичность, физиологически совместимая pH в водном растворе, высокая стабильность как в водном растворе, так и в твердом состоянии, отсутствие термического (в интервале температур от 15 до 75^oC) или слабое разложение в течение длительного времени. Другими преимуществами соединения данного изобретения по сравнению с другими производными являются фармацевтические свойства, такие как меньшее раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, более низкая токсичность и более высокая биоусвояемость, благодаря очень быстрой абсорбции. Неожиданно оказалось, что трометаминная соль (S)-кетопрофена является менее гастролезивной в организме животных, чем (+)-(S)-кетопрофен, (-)-(R)-кетопрофен и рацемический керопрофен. С другой стороны, введение трометаминной соли (S)-кетопрофена данного изобретения людям приводит к повышению плазматических уровней активного (+)-(S) энантиомера в течение значительно более короткого промежутка времени, чем наблюдается при введении (+)-(S)-кетопрофена в форме свободной кислоты или при введении двойной дозы рацемического кетопрофена в форме свободной кислоты. Более того, указанные благоприятные характеристики обеспечивают соединению данного изобретения более сильное и более быстрое обезболивающее действие и дают возможность использовать это лекарственное средство пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями, гипертонией или сердечными заболеваниями, которые не могут применять натриевые соли.

Все характеристические свойства соединения (I) приводят к такому же терапевтическому действию, причем при меньших дозах, чем при применении рацемического кетопрофена в форме кислоты или солевой форме, и замечено меньшее раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, чем у соответствующей свободной кислоты или рацемического кетопрофена.

Таким образом, указанные физико-химические и фармако-кинетические свойства приводят к тому, что соединение (I) имеет четкое преимущество терапевтического действия по сравнению с использованием (+)-(S)-энантиомера кетопрофена в форме свободной кислоты, как заявлено в указанном выше патенте (Sunshine A., et al.,WO 89/04658).

(+)-(S)-2-(3-Бензоилфенил)пропионовая кислота может быть получена согласно методикам, описанным в литературе, энантио-селективным синтезом [Fadel A. , Synlett. 1, 48 (1992)] или разделением рацемической смеси кетопрофена при помощи перекристаллизации с хиральными аминами или энзиматическими методами [Nohina H., et al., EP 423467, Sih C.L., et al., EP 227078 и Carganico G., et al., патенты Испании NN 9201189, 9201190 и 9201191].

Способ получения соединения (I) характеризуется взаимодействием (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (III) с трометамином H₂NC(CH₂OH)₃ в эквимолярных количествах. Реакция может протекать в растворителе или в смеси полярных растворителей, таких как вода, метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или ацетон. Предпочтительна смесь воды с метанолом или этанолом. Температура, при которой протекает реакция, может изменяться от 0^oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 15 до 40^oC, время реакции составляет период от 1 до 24 ч. Очистку выполняют посредством перекристаллизации из смеси органических растворителей, таких как этанол-этилацетат или этанол-этиловый эфир.

Для терапевтического применения на основе соединения приготавливают подходящие фармацевтические формы, используя удобную технологию и наполнители, которые описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA. Примеры таких форм включают таблетки, гранулы, растворы, сиропы, растворы для инъекций и т.п. с содержанием от 1 до 1000 мг на единичную дозу. Приведенные далее примеры показывают способ получения и результаты испытаний фармакологической активности соединения данного изобретения.

Пример 1. Получение (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты трометаминной соли Раствор (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (5,0 г, 19,7 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют к раствору трометамина (2,4 г, 19,7 ммоль) в воде (8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1/2 ч, затем упаривают досуха с получением полутвердого остатка, который снова растворяют в этаноле и упаривают досуха с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат, в результате чего получают 6,8 г (92%) соединения, указанного в заглавии, в виде твердого кристаллического вещества белого цвета с температурой плавления 104,8-105,1^oC.

[α]_D= -5,2 (с=1,47, метанол);
ИК (KBr): 3060, 1650, 1570, 1400, 1360, 1290, 1020, 720, 650 см^-1;
ЯМР (300 MHz, CD₃OD)δ ppm: 1.45 (д, 3H), 3.64 (с, 6H), 3.66 (к, 1H), 7.41-7.80 (м, 9H);
Элементный анализ для C₂₀H₂₅NO₆:
Вычислено: C 63,99%, H 6,71%, N 3,73%
Найдено: С 63,60%, H 6,40%, N 3,73%.

Пример 2. Обезболивающее действие. Опыт болевых судорог под действием фенилбензохинона
Этот стандартный опыт, основанный на методике, предложенной авторами Siegmund et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729 (1959)], позволяет оценить обезболивающее действие соединения (I). В опыте используются самцы мышей вида Swiss, весом от 20 до 25 г, произвольно разделенные на группы по 6 в каждой. Соединение, которое подлежит испытанию, вводят внутривенно в хвостовую вену в виде раствора в физиологической сыворотке в концентрации, удобной для введения необходимой дозы. Введенный объем составляет 10 мл/кг. Сразу после инъекции интраперитеонально вводят 1,3 мМ раствор фенилбензохинона в смеси этанол: вода = 1:20, введенный объем также составляет 10 мл/кг. Параллельно каждой серии испытаний используют контрольную группу животных, которым вводят только сыворотку. Спустя 5 мин после введения указанного агента в течение 5 мин подсчитывают количество болевых судорог у животных. Уменьшение болевых судорог показывает положительный результат применения. Степень обезболивающего действия оценивают как отношение количества судорог у животных основной и контрольной групп. В таблице 1 показано обезболивающее действие трометаминной соли рацемического кетопрофена в сравнении с (-)-(R)-энантиомером. В таблице 2 показаны результаты, полученные в опыте с соединением (I), растворенным в физиологической сыворотке, в сравнении с кетопрофеном в виде гомогенной суспензии (смесь карбометилцеллюлоза: tween в физиологической сыворотке), при оральном введении катетером в пищевод за 30 мин до инъекции фенилбензохинона.

Формула изобретения

1. Трометаминная соль (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, по существу свободная от трометаминных солей (-)-(R)-энантиомеров 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты формулы (I)

2. Способ получения трометаминной соли формулы (I), отличающийся тем, что (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовую кислоту формулы (III)

подвергают взаимодействию с трометамином H₂NC(CH₂OH)₃ в эквимолярном количестве в полярном растворителе или в смеси полярных растворителей, при температуре в интервале от 0^oC до температуры кипения растворителя, в течение 1 - 24 ч.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве смеси полярных растворителей берут смесь воды с метанолом или этанолом.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при 15 - 40^oC.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая обезболивающим действием, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного веществ содержит трометаминную соль (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, по существу свободную от R-энантиомера, в эффективном количестве.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно проявляет анальгетические свойства.

РИСУНКИ

Рисунок 1