Способы получения промежуточных соединений бета- метилкарбапенемов, промежуточные соединения

 

Описывается способ получения промежуточного соединения карбапенема формулы VI, где R представляет собой: (a) водород, (b) метил или (c) гидроксизащитную группу, и P¹ представляет собой азотную защитную группу; Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH₂CO₂-t-Bu и -SR², где R² представляет собой водород, прямо и или разветвленный C₁-C₁₀ низший алкил, прямой или разветвленный C₂-C₁₀ алкенил и алкинил; C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил- C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₆ алкил- C₃-C₆-циклоалкил, арил и аралкил. Способ включает реакцию взаимодействия соединения формулы V, где R, P¹ и Nu принимают значения, определенные выше, в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой. Технический результат - универсальность способа получения целевых продуктов. 5 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 ил.

Изобретение относится к способу получения 1-бета-метилкарбапенемов. 1-Бета-метилкарбапенемы являются хорошо известными антибиотиками, используемыми для лечения грам-отрицательных и грам-положительных бактериальных инфекций широкого спектра (см., например, патент США 4 962 103, выданный 9 октября 1990 г.; патент США 4 933 333, выданный 12 июня 1990 г.; патент США 4 943 569, выданный 24 июля 1990 г.; патент США 5 122 604, выданный 16 июня 1992 г.; патент США 5 034 384, выданный 23 июля 1991 г.; патенты США ('256) и 5 011 832, выданные 30 апреля 1991 г).

В литературе описано много способов получения промежуточных соединений бета-метилкабапенема формулы VI: Tetrahedron Letters, Vol 26, N 39, pp 4739 - 4742, 1985; J.Am. Chem. Soc. 1986, 108, pp 4673 - 4675; Tetrahedron Letters, Vol. 27, N 19, pp 2149 - 2152, 1986; Tetrahedron Letters, Vo; 27, N 51, pp 6242 - 6244, 1986; Can. J. Chem. 65, 2140 (1987); J.Org. Chem. 1987, 52, 3174 - 3176; J.Org. Chem. 1987, 52, 2563 - 2567; J. Org. Chem. 1987, 52, 5491 - 5492; Tetrahedron Letters, Vol 28, N 1, pp 83 - 86, 1987; Tetrahedron Letters, Vpl. 28, N 5, pp 507 - 510, 1987' Tetrahedron Letters, Vol. 28, N 17, pp 1857 - 1860, 1987; Tetrahedron Letters, Vol. 28, N 52, pp 6625 - 6628, 1987; Can.J. Chem. 66, 1400 (1988); Can. J. Chem. 66, (1988); J.Chem. Soc., Chemm. Commun., 1988; J. Otg. Che, . 1988, 53, 2131 - 2132; J.Org. Chem. 1988, 53, 4154 - 4156; Tetrahedron, Vol. 44, N 8, pp 2149 - 2165, 1988; Tetrahedron Letters, Vol. 29, N 1, pp 61 - 64, 1988; Tetrahedron Letters, Vol. 29, N 49, pp 6461 - 6464, 1988; Tetrahedron Letters. Vol. 29, N 48, pp 6345 - 6348, 1988; Chemistry Letters, pp 445 - 448, 1989; J.Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1989; J.Org. Chem. 1989, 54, 2103 - 2112; Tetrahedron Letters. Vol.30, N 1, pp 113 - 116, 1989; Tetrahedron Letters. Vol.31, N 2, pp 271 - 274, 1990; Tetrahedron Letters. Vol. 31, N 4, pp 549 - 552, 1990; Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2225 - 2232 (1991); Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 2, N 4, pp 255 - 256, 1991; Tetrahedron Letters. Vol.32, N 19, pp 2143 - 2144, 1991; J.Org. Chem. 1992, 57, 2144 - 2418; Tetrahedron. Vol. 48, N 1, pp 55 - 66, 1992.

Предшествующие методы стереоселективного получения β- метилкарбапенемов включают в себя: (1) гидрогенизацию 4-(2-пропенил)замещенного азетидинона; (2) стереоселективное протонирование иона енолята; (3) реакцию 4-ацетоксиазетидинона с хиральным енолятом.

Указанные методы требуют трудоемкого многостадийного получения промежуточных соединений (1) и/или реагентов (3), утомительного манипулирования с высокореактивными промежуточными соединениями при низкой температуре (2); или использования дорогостоящих реагентов (2, 3).

Настоящее изобретение относится к универсальному способу получения β- метиловых промежуточных соединении (VI, схема I), осуществляемому в четыре стадии с высокой степенью стереоселактивности и с использованием легкодоступных исходных материалов.

Краткое описание изобретения.

где R и P¹ являются защитными группами; R¹ являются сложным эфиром метилмалоновой кислоты; Nu является нуклеиофильной группой.

Раскрывается также способ получения промежуточных соединений.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенема формулы VI:

где R представляет собой: (a) водород, (b) метил или (c) гидрокси- защитную группу, такую как три-органосилил, включая три-C_1-4- алкилсилил, фенил-ди-C_1-4-алкилсилил и дифенилмоно-C_1-4-алкилсилилокси, включая трет-бутил- диметилсилил; и изопропил-диметилсилил;
P¹ представляет собой азотную защитную группу, такую как три-органосилил, включая три-C_1-4-алкилсилил, фенил-ди-C_1-4-алкилсилил, и дифенил-моно-C_1-4-алкилсилил, включая трет-бутил-диметисилил; и изопропилдиметилсилил;
причем указанный способ включает в себя:
(a) реакцию взаимодействия соединения формулы I:

где R¹ представляет собой:
(a) -O-C(O)-R'', где R'' является C_1-4-алкилом, аллилом и замещенным фенилом, где заместитель представляет собой водород, C_1-3-алкил, галогено, нитро, циано или C_1-3-алкокси;
(b) - S(O)_n - R², где n= 1 или 2, а R² является либо ароматической группой (такой, как фенил, бифенил, нафтил), которая может быть, но не обязательно, замещенной, например, галидом (таким как хлорид или бромид); либо C_1-4-алкилом;
(c) галоген, включая Cl и Br,
в инертном растворителе с 2,2,5-триметил-1,3--диоксан-4,6- дионом и основанием с получением в результате соединения формулы III:

Защитными группами R и P¹, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются (но не ограничиваются ими) три-органосилилы, определенные выше, причем могут быть использованы и другие подходящие группы, описанные в Protecting Groups In Organic Suthesis, Theodaro W. Green, John Wiley abd Sons, 1981.

Для осуществления настоящего изобретения в качестве инертных растворителей может быть использован широкий ряд нереакционноспособных солюбилизирующих агентов, включая ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; эфирные растворители, включая диэтиловый простой эфир, ди-н-бутиловый и диизопентиловый простые эфиры, анизол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофурфурил, метиловый эфир, этиловый эфир, фуран, 2-этокситетрагидрофуран и тетрагидрофуран (ТГФ); сложноэфирные растворители, такие как этил- и изопропилацетат; галогенуглеводородные растворители, такие как моно- или дигалоген-C_1-4-алкил; спирты, такие как C_1-6-алканол; C_6-10-линейные, разветвленные или циклические углеводородные растворители, такие как гексан и толуол; и азотсодержащие растворители, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и ацетонитрил.

Для осуществления настоящего изобретения в качестве оснований могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, например, K₂CO₃, и третичные C_1-4-алкиламины, например, триэтиламин.

Молярное соотношение соединения формулы I к метил-кислоте Мелдрума (Meldrum) должно составлять приблизительно 1:1 или более. Молярное соотношение соединения формулы I к основанию должно составлять приблизительно 0,8 - 1,2:1. Вышеописанная реакция может быть проведена при температуре приблизительно 0 - 60^oC, а предпочтительно при 40 - 50^oC. Реакцию осуществляют в течение периода времени от 1 мин до 2 ч, а обычно в течение 14 ч, до тех пор, пока реакция не завершится.

Указанный способ также включает в себя:
(b) реакцию взаимодействия соединения формулы III в апротонном растворителе с основанием-ацептором, галидом щелочного металла и три-органогалогенсиланом с получением соединения формулы IV:

В соответствии с настоящим изобретением апротонным растворителем является N, N-ди-C_1-6-алкилкарбониламид, такой как N-N- диметилформамид (ДМФ), толуол, тетрагидрофуран и дихлорметан. Основанием-акцептором является пиррол, пиридин, пирролидин, N,N-ди-C_1-3-алкиламинопиридин, такой как N,N-диметиламинопиридин; три-C_1-4-алкиламин, такой как триэтиламин и имидазол. Галидом щелочного металла может быть иодид, бромид или хлорид натрия, калия или лития. Три-органогалогенсиланом является три-C_1-4-алкилгалогенсилан, такой как бутилдиметилсилилхлорид; фенил-ди-C_1-4-алкилгалогенсилан и дифенил-С_1-4-алкилгалогенсилан, где галогеном является хлорид, бромид и иодид. Отношение соединения формулы III к силану составляет приблизительно 1:1 или менее. Молярное отношение силана к основанию-акцептору составляет приблизительно 1:1 и менее. Отношение силана к галиду составляет приблизительно 1: 1 или менее.

Эту реакцию осуществляют при 0 - 70^oC до тех пор, пока реакция не завершится, т.е. в течение 2 - 72 ч.

Кроме того, указанный способ включает в себя:
(c) реакцию взаимодействия соединения формулы IV в инертном растворителе или в C_1-6-алканоле с основанием и нуклеофилом формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V:

Инертным растворителем является растворитель, описанный выше.

В соответствии с настоящим изобретением C_1-6-алканолом может быть метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый и изобутиловый спирт. Основанием может быть гидроксид щелочного металла, например, гидроксид калия, лития или натрия; карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия. Подкисление может быть осуществлено любой подходящей кислотой, такой как минеральная кислота, например, HCl, H₂SO₄ или органическая кислота, например, уксусная или муравьиная кислота.

Отношение соединения формулы IV к основанию должно составлять приблизительно 1:1 или менее, а отношение к кислоте, используемой для подкисления, должно составлять приблизительно 1:2.

Отношение соединения формулы IV к нуклеофилу должно составлять приблизительно 1: 1 или более. Реакцию осуществляют от -20 до 25^oC, в основном до полного завершения, в течение 10 - 100 мин.

При этом следует отметить, что выбор конкретного нуклеофила не имеет решающего значения для целей настоящего изобретения. В качестве нуклеофила формулы NuX могут быть использованы соли щелочных металлов, такие как алкоксиды, тиолаты и еноляты. Так, например, X может быть Na, K, Li и Сs, а Nu может быть R²O-, где R² является водородом, C_1-6-алкилом и замещенным С_1-6- алкилом и фенилом.

Кроме того, в случае R²S-, R² может иметь заместители во 2-положении карбапенема, как это имеет место в коммерчески доступных или других активных карбапенемовых антибиотиках.

Таким образом, в одном из вариантов настоящего изобретения предусматривается использование соединений и способа, проиллюстрированных ниже на фиг. 1 и 2.

Как показано на схеме 1, соединение a подвергают стереоселективному декарбоксилипрованию, в результате чего получают соединение b. Затем соединение b превращают в активный антибиотик хорошо известным специалистам способом. См. ShihD. H. , et al., Heterocycles 1984, 21, 79. Аналогичным образом, как показано на схеме 2, соединение a подвергают стереоселективному декарбоксилированию, в результате чего получают тиокетон b', который затем превращают в активный антибиотик хорошо известным специалистам способом. См. Greenlee. et al. , Heterocycles 1989, 28, 195 и работы, указанные в настоящем описании.

В соответствии с настоящим изобретением нуклеофилом Nu являются (но не ограничиваются ими) CH₂CO₂t-Bu, серо- или кислородсодержащие группы - CR², где R² выбирают из группы, включающей в себя: водород; прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 10 атомов углерода; алкенил, алкинил, имеющий 2 - 10 атомов углерода; циклоалкил, имеющий 3 - 6 атомов углерода; циклоалкилалкил, где циклоалкильная часть содержит 3 - 6 атомов углерода, а алкильная часть содержит 1 - 10 атомов углерода; алкилциклоалкил, где алкильная часть содержит 1 - 6 атомов углерода, а циклоалкильная часть содержит 3 - 6 атомов углдерода; арил, такой как фенил и нафтил; аралкил, такой как бензил, фенетил и т.п.; гетероциклил (насыщенный и ненасыщенный), содержащий моно- и бициклические структуры, имеющие 5 - 10 атомов на кольце, где один или несколько гетероатомов выбирают из кислорода, азота и серы, например, такой как тиофен, имидазол, тетразолил, фурил и т.п.; гетероциклилалкил, содержащий вышеуказанные гетероциклильные части и алкильную часть, имеющую 1 - 10 атомов углерода; при этом заместитель (или заместителей) для вышеупомянутых радикалов выбирают из группы, включающей в себя амино; гидроксил; циано; карбоксил; нитро; хлоро; бромо; фторо; низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; меркапто; пергалогено (низший) алкил, такой как трифторметил; (низший) алкилтио; гуанидино; амидино; сульфамоил; и N-замещенные сульфамоил, амидино и гуанидино, где заместителем является низший алкил, имеющие 1 - 6 атомов углерода, или арил, имеющий 6 - 10 атомов углерода,
Например, арильные группы могут представлять собой радикалы R² (но не ограничиваются ими), определенные в патенте США 4 962 103 (выданном 9 октября 1990 г.,) где - SR² является:

определенные в патентах США 4 933 333, 4 943, 569 и 5 122 604, где - SR² является:

определенные в патенте США 4 866 171 (выданном 12 сент. 1989 г.), где - SR² является:

определенные в патенте США 5 034 384 (выданном 23 июля 1991 г.), где R² является:

и определенные в патенте США 5 011 832 (выданном 30 апреля 1991 г.), где R² является:

Все указанные работы вводятся в настоящее описание в качестве ссылок. Конкретные заместители на указанных арильных группах могут быть проиллюстрированы нижеследующими структурами, раскрытыми в вышеуказанных работах:


Кроме того, рассматриваемый способ включает в себя:
(d) реакцию взаимодействия соединения формулы V в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабым основанием с получением соединения формулы VI:

В соответствии с настоящим изобретением сложноэфирными растворителями являются этилацетат и изопропилацетат, а простыми эфирными растворителями являются растворители, указанные выше, включая метил-трет-бутиловый эфир. В качестве слабой кислоты могут быть использованы уксусная и муравьиная кислоты. Молярное отношение соединения формулы V к кислоте должно составлять 1: 1 или более. Данная реакция может протекать при температуре от 10 до 150^oC в течение 10 - 120 мин, в основном до полного завершения.

Вторым объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формул III, IV, и V.

Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано на нижеприведенной схеме 3 и в последующих примерах.

4-Ацетоксиазединон I (фиг. 3) подвергают реакции с метил-кислотой Мелдрума II (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дион), в результате чего получают β- лактам III с использованием т-бутилдиметилсилилхлорида/триэтиламина/иодида натрия получают N- силилированный аддукт IV. В результате реакции этого аддукта IV с нуклеофилом получают производное карбоновой кислоты B, которое затем подвергают стереоселективному декарбоксидированию и получают β- метилазетидинон VI, который является предшественником, используемым для синтеза β- метилкарбапенемовых антибиотиков. Использование указанного промежуточного соединения VI проиллюстрировано на схемах 1 и 2.

Пример 1. Получение аддукта III кислоты Мелдрума.

2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дион II (17,4 г, 110 мМ), 4-ацетокси-азетидинон I (28,7 г, 100 мМ) и K₂CO₃ (15,3 г, 110 мМ) смешивали в безводном ацетонитриле (150 мл, KF=5,6 мг/мл) и эту смесь выдерживали 14 ч при 45 - 50^oC. После завершения перемешивания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (150 мл). Органический слой отделяли, а водный слой подвергали обратному экстрагированию ацетонитрилом (100 мл). После этого объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл) и концентрировали приблизительно до объема 50 мл. Полученную смесь разводили гептаном (200 мл) и концентрировали до объема 50 мл. Затем добавляли еще 150 мл гептана и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре для кристаллизации. Полученный продукт собирали путем фильтрации, промывали 50 мл гептана и осушали в вакууме при 40^o - 50^oC в течение 15 часов, в результате чего получали беловатое кристаллическое твердое вещество (30,9 г, 80,2 мМ). Второй сбор продукта получали путем концентрирования объединенного фильтрата, затем промывали приблизительно до объема 50 мл и выдерживали при комнатной температуре. Таким образом получали 2,07 г (5,4 мМ) продукта в виде белых твердых хлопьев. Объединенный выход составлял 85,6%. Т.пл. 78 - 83^oC (с разложением).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,19 (1H, шир., NH), 4,20 (1H, дкв., J=3,7 и 6,4 Гц), 4,15 (1H, д, J=2,1 Гц), 3,54 (1H, дд, J=2,1 и 3,7 Гц), 1,77 (3H, с, CH₃), 1,73 (3H, с, CH₃), 1,62 (3H, с, CH₃), 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,85 (9H, с, Si-t-Bu), 0,06 и 0,05 (6H, 2с, 2Si-CH₃);
¹³C-ЯМР (CDCl₃): 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95, -4,32, -4,94.

Пример 2. Получение соединения IV.

Азетидинон III (7,7 г, 20 мМ) растворяли в диметилформамиде (100 мл, KF= 10 мг/мл) и последовательно добавляли NaI (6,6 г, 44 мМ), триэтиламин (8,4 мл, 60 мМ) и N,N-диметиламинопиридин (0,25 г, 2 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли одной порцией 6,6 г (44 мМ) т-бутилдиметилсилилхлорида. Затем эту смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре и 15 ч при температуре 50 - 60^oC. После завершения перемешивания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали гексаном (2х100 мл). Объединенные экстракты промывали 100 мл 1 H водного раствора соляной кислоты и 100 мл воды, а затем концентрировали досуха. Полученный маслообразный остаток растворяли в 2-пропаноле (40 мл) и по капле добавляли 40 мл воды. После добавления по капле еще 40 мл воды смеси выдерживали при комнатной температуре для кристаллизации. Образовавшийся продукт собирали фильтрованием и осушали в вакууме в течение 15 часов при 40 - 50^oC. Таким образом получали светло-оранжевое твердое кристаллическое вещество (8,4 г, 16,8 мМ). Выход = 84,1%. Т.пл. 73 - 74^oC (с разложением).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 4,32 (1H, д, J=2,2 Гц), 3,96 (1H, дкв., J=5,9 и 9,4 Гц), 3,66 (1H, дд, J=2,2 и 9,4 Гц), 1,79 (6H, с, 2CH₃), 1,71 (3H, с, CH₃), 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 0,95 (и 0,91 (18H, 2с, 2Si-t-B), 0,25, 0,14, 0,12 и 0,11 (12H, 4с, 4Si-CH₃);
¹³C-ЯМР (CDCl₃): 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03, 19,06, 18,02, -4,38, -4,76, -4,90.

Пример 3. Гидролиз силилированного аддукта IV.

Аддукт IV (2,5 г, 5 мМ) растворяли в ТГФ (10 мл) и раствор охлаждали до 0^oC. Затем к раствору по капле добавляли 10 мл (10 мМ) 1 H водного раствора NaOH, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5^oC. После этого смесь отстаивали в течение часа при 0^oC и по капле добавляли раствор NaOH (2 мл, 2 мМ). После завершения добавления смесь подкисляли путем добавления муравьиной кислоты (1,1 мл, 30 мМ) и экстрагировали этилацетатом (40 мл). Полученный раствор использовали в последующей стадии. Двухосновная кислота может быть выделена путем концентрирования растворителя с последующей кристаллизацией полученного твердого вещества из смеси метанол/вода. Температура плавления данного продукта составляет 97 - 99^oC (с разложением).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 4,39 (1H, с), 4,07 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,29 (1H, д, J= 6,2 Гц), 1,28 (3H, д, J=7,6 Гц), 0,95 и 0,90 (18H, 2с, 2Si-t-Bu), 0,28, 0,14 и 0,11 (12H, 3С, 4Si-CH₃).

¹³C-ЯМР (CD₃OD): 176,79, 173,78, 67,94, 62,15, 57,81, 27,21, 26,59, 20,14, 19,01, 17,71, -3,77, -4,46.

Пример 4. Метанолиз силилированного аддукта IV.

Аддукт IV (1,50 г, 3 мМ) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор охлаждали до 0^oC. После этого к раствору тремя порциями добавляли K₂CO₃ (0,86 г, 6,2 мМ) и полученную смесь выдерживали в течение часа при комнатной температуре. Эту реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и 1 H водного раствора соляной кислоты (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали 20 мл воды и концентрировали досуха, в результате чего образовалось белое пенообразное вещество (1,18 г, 2,5 мМ), выход = 80%. Затем это пенообразное вещество очищали путем кристаллизации из смеси метанол/вода и получали белое кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 125 - 135^oC (с разложением).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 8,5 (1H, шир., CO₂H), 4,34 (1H, д, J=2,4 Гц) 4,09 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,76 (3H, с, OCH₃), 3,11 (1H, дд, J=2,4 и 6,8 Гц), 1,50 (3H, с, CH₃), 1,22 (3H, д, J=6,2 Гц), 0,96 и 0,89 (18H, 2с, 2Si-t-Bu), 0,29, 0,09, и 0,08 (12H, 2с, 4Si-CH₃).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 174,57, 174,20, 171,26, 67,37, 61,33, 56,88, 56,54, 53,05, 25,54, 26,02, 22,52, 19,32, 18,34, 18,12, -3,99, -4,43, -4,60, -4,70.

Пример 5. Декарбоксилирование двухосновной кислоты V.

Полученную на стадии основного гидролиза двухосновную кислоту в этилацетате нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч с дополнительным количеством муравьиной кислоты (1,10 мл, 30 мМ). Анализ аликвот показал наличие смеси β- метилового продукта VI и α- метилового продукта VI (95:5). Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество растворяли в водном растворе NaOH (1H, 10 мл, 10 мМ) и смесь отстаивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем этот раствор подкисляли 1 H водным раствором соляной кислоты (15 мл, 15 мМ), после чего экстрагировали 30 мл этилацетата. Экстракт промывали водой и концентрировали приблизительно до объема 5 мл. После добавления 60 мл гексана смесь выдерживали при комнатной температуре. Белое твердое кристаллическое вещество собирали путем фильтрации, а затем промывали гексаном 910 мл), в результате чего получали чистое β- метиловое соединение формулы VII (0,96 г 3,18 мМ). Полный выход из промежуточного соединения IV составлял 64%. Температура плавления составляла 144 -146^oC (с разложением).

Формула изобретения

1. Способ получения промежуточного соединения карбапенема формулы VI

где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу;
P' представляет собой N-защитную группу;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH₂CO₂-t-Bu и -SR², где R² представляет собой водород, прямой или разветвленный C₁-C₁₀ низший алкил, прямой или разветвленный C₂-C₁₀ алкенил и алкинил; C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил - C₁-C₁₀алкил, C₁-C₆ алкил-C₃-C₆-циклоалкил, арил и аралкил,
стереоселективным декарбоксилированием, отличающийся тем, что проводят декарбоксилирование соединения формулы V

где R, P' и Nu принимают значения, определенные выше, в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения формулы VI, где R, P' и Nu определены выше.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что предварительно проводят реакцию взаимодействия соединения формулы IV

в водном инертном растворителе или в C₁-C₆-алканоловом растворителе с основанием и нуклеофилом с получением после подкисления соединения формулы V

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что предварительно проводят реакцию взаимодействия соединения формулы III

в апротонном растворителе с основанием-акцептором, галидом щелочного металла и три-органо-галогеносиланом с получением соединения формулы IV

4. Способ получения промежуточного соединения бета-метилкарбапенема формулы VI

где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу;
P' представляет собой N-защитную группу;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH₂CO₂-t-Bu и -SR², где R² представляет собой водород, прямой или разветвленный C₁-C₁₀ низший алкил, прямой или разветвленный C₂-C₁₀ алкенил и алкинил; C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₁₀алкил, C₁-C₆ алкил-C₃-C₆-циклоалкил; арил и аралкил,
с использованием стереоселективного декарбоксилирования, отличающийся тем, что проводят (а) реакцию взаимодействия соединения формулы I

где R¹ представляет собой: (а) -O-C(O)-R'', где R'' представляет собой C₁-C₆-алкил, аллил и замещенный фенил, в котором заместителем является водород, C₁-C₃-алкил, галоген, нитро-, циано или C₁-C₃-алкил-окси; (b) -S(O)_п-R², где п равно 1 или 2, а R² представляет собой фенил, бифенил, нафтил, необязательно замещенный галидом, или C_1-4-алкил и (с) галоген;
в инертном безводном растворителе с 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дионом и основанием с получением соединения формулы III

(b) реакцию взаимодействия соединения формулы III в апротонном растворителе с основанием-акцептором, галидом щелочного металла и три-органо-галогеносиланом с получением соединения формулы IV

(с) реакцию взаимодействия соединения формулы IV в инертном растворителе или C_1-6-алканоле с основанием и нуклеофилом формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V

где Nu является нуклеофильной группой, выбираемой из -CH₂CO₂-t-Bu и -SR², где R² представляет собой водород, прямой или разветвленный C₁-C₁₀ низший алкил, прямой или разветвленный C₂-C₁₀ алкенил и алкинил; C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₆-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, арил и аралкил, а Х является уходящей группой;
(d) декарбоксилирование соединения формулы V в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения формулы VI.

5. Способ получения промежуточного соединения карбапенема формулы V

где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) три-органо-силил, выбранный из три-C_1-4-алкилсилила, фенил-ди-C_1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C_1-4-алкилсилила;
P' представляет собой три-органо-силил, выбранный из три-C_1-4-алкилсилила, фенил-ди-C_1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C_1-4-алкилсилила;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH₂CO₂-t-Bu и -SR², где R² представляет собой водород, прямой или разветвленный C₁-C₁₀ низший алкил, прямой или разветвленный C₂-C₁₀-алкенил и алкинил; C₃-C₆ циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил - C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₆-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, арил и аралкил,
отличающийся тем, что включает (с) реакцию взаимодействия соединения формулы IV

в водном инертном растворителе или C_1-6-алканоле с основанием и соединением формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V

где Nu является нуклеофильной группой, выбранной из -CH₂CO₂-t-Bu и -SR², где R² представляет собой водород, прямой или разветвленный C₁-C₁₀ низший алкил, прямой или разветвленный C₂-C₁₀- алкенил и алкинил; C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил- C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₆-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, арил и аралкил, а Х является уходящей группой.

6. Промежуточное соединение карбапенема формулы III или формулы IV


где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) защитную группу;
P' представляет собой защитную группу.

7. Промежуточные соединения карбапенема формулы V

где R представляет собой: (а) водород, (b) метил или (с) защитную группу;
P' представляет собой защитную группу,
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH₂CO₂-t-Bu и -SR², где R² представляет собой водород, прямой или разветвленный C₁-C₁₀ низший алкил, прямой или разветвленный C₂-C₁₀-алкенил и алкинил; C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₁₀-алкил, C₁-C₆-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, арил и аралкил.

8. Соединение по п.6 или 7, где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу, три-органосилил, выбранный из три-C_1-4-алкилсилила, фенил-ди-C_1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C_1-4-алкилсилила; P' представляет собой N-защитную группу, три-органосилил, три-C_1-4-алкилсилил, фенил-ди-C_1-4-алкилсилил и дифенил-моно-C_1-4-алкилсилил; R² представляет собой фенил, бифенил или нафтил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3