Агент, ускоряющий разрастание эндотелиальных клеток



 

Предложено новое средство, ускоряющее разрастание эндотелиальных клеток и тормозящее NO-синтазы - производные бетанафтохинона формулы I где R - группировка -NН-СО-NH2 или -NН-СО-СН3, или гидроксил, и их солей. Изобретение расширяет арсенал средств с указанным назначением и является ингибитором структурной NO-синтазы и индуцированной NO-синтазы. 4 з.п. ф-лы.

Изобретение касается как нового применения производных бета-нафтохинона, так и их солей.

Специальный патент на лекарства 924 М описывает применение в качестве лекарств производных бета-нафтохинона. По этому патенту эти производные представлены как обладающие гемостатическими свойствами и витаминными свойствами.

Известно, что эндотелий образован однослойной пленкой клеток мезодермального происхождения, которая покрывает внутренность всей сосудистой системы. Следовательно, он образует поверхность раздела между кровью и прилегающими тканями. Эта локализация придает ему главную роль при сохранении целостности сосудов и крови.

Отслоение однослойной пленки эндотелиальных клеток, не тромбогенных, ведет к экспозиции тромбогенного подэндотелия /прилипание тромбоцитов и лейкоцитов/. Экспозиция подэндотелия является патологическим состоянием, которое наблюдается при некоторых хирургических операциях: эмболэктомий, ангиопластики, эндартериактомии и пересадки сосудистых протезов или в других случаях медицинской патологии /атеросклероз, васкулиты/. Во всех этих случаях ставится одна общая задача, а именно быстрое восстановление эндотелиальной поверхности, которая была бы цельной и функциональной. Недавно было доказано, что факторы нарастания полипептидов /FGF: fibroblast growth factor; PDGF: platelet derived growth factor или EGF: epidermal growth factor/ играют важную роль при поправке сосудистых или кожных повреждений: язв, струпов и ожогов.

Продолжая изучения упомянутых выше производных бета-нафтохинона, заявитель нашел совершенно неожиданно, что эти производные проявляют замечательную активность, позволяющую ускорить разрастание эндотелиальных клеток и тормозить структурные и индуцированные NO-синтазы.

Таким образом, данная заявка касается нового применения производных бета-нафтохинона общей формулы I где R - группа формулы -NH-CO-CH3, или группа -NH-CO-NH2, или гидроксил, а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами для получения лекарства, позволяющего ускорить разрастание эндотелиальных клеток и тормозить NO-синтазы.

Аддитивными солями с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами могут быть, например, соли, образованные с соляной кислотой, бромистым водородом, йодистым водородом, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксалевой, аспарагиновой кислотами, алкансульфокислотами, такими как метан-этан-сульфокислоты и арилсульфокислотами, такими как бензосульфокислота.

Среди производных бета-нафтохинона общей формулы I, в частности могут быть названы: - продукт формулы I, где R - группа формулы -NH-CO-NH2, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами; - продукт формулы I, где R - группа формулы -NH-CO-CH3, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами; - продукт формулы I, где R - окси, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

Среди предназначенных продуктов изобретения, употребляемых для получения лекарства, позволяющего ускорить разрастание эндотелиальных клеток и тормозить NO-синтазы, особенно интересен 2-семикарбазон 1,2-нафтохинона, известный под международным названием нафтазона. В экспериментальной части этот продукт называется DCI /общее международное название/.

Вследствие этих замечательных свойств, позволяющих ускорить разрастание эндотелиальных клеток и тормозить NO-синтазы, иллюстрированных в опытной части, производные бета-нафтохинона формулы I, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами, могут употребляться в сосудистой области, например, в профилактике гипотензии септического шока, атерома, рестенозов артерий /после ангиопластии/, при защите сосудов, при сосудистых заболеваниях и пересадках, при мозговой защите во время удара или при лечении боли, в качестве лекарства против отеков, уменьшая проницаемость капилляров, при лечении мигрени, закрытием мозга от артериовенозных отклонений, при развитии болезни, вызывающей микрокровообращение /в офтальмологии, диабетологии/, также как и в васкуляризации из-за лекарств/ и во всех процессах рубцевания и поправок ткани.

Обычной дозой, изменяющейся в зависимости от употребляемого продукта, лечимого больного и самой болезни, может быть, например, доза от 1 мг до 100 мг в день, вводимая через рот или впрыскиванием.

Изобретение также касается фармацевтических составов, которые содержат в качестве действующего начала по меньшей мере одно из определенных выше соединений.

Эти фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и выпускаться в фармацевтических формах, обычно употребляемых в медицине, как например, таблетки, драже, желулы, гранулы, свечки, препараты для впрыскивания, капсулы; они получаются обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть введены в экспицианты, обычно употребляемые в фармацевтических составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, различные смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты.

Способы получения производных бета-нафтохинона формулы I, а также их солей, были описаны в технической литературе. В частности, можно привести способы, описанные в специальном патенте на лекарство 924 М, или во французском патенте 2 103 504.

Ниже будут даны примеры неограничивающего характера, фармацевтических составов, которые могут быть получены согласно изобретению.

Пример 1. Были получены таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: Нафтазон - 10
Эксципиент в достаточном количестве для одной законченной таблетки - 150
(Пример эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Пример 2. Был получен раствор для инъекций, отвечающий следующей формуле, мг:
Нафтазон - 5
Стерильный водный эксципиент в достаточном количестве - 2
Пример. Вводят 8,6 г нафтазона в 200 мл уксусного ангидрида. После нагревания при 140oC в течение 10 часов, а затем охлаждения, фильтрации, экстрагирования осадка хлороформом, упаривания досуха, поглощения этанолом, обработки активированным углем, фильтрации и медленной кристаллизации, получают 5,1 г продукта, отвечающего формуле I, с R = -NH-CO-CH3 /микрокристаллический порошок охро-желтого цвета, Тпл. = 137 - 138oC/.

Фармакологическое исследование.

I. Исследование в пробирке разрастания эндотелиальных клеток человека подкожной вены нижней конечности.

Мы оценили митогенные свойства нафтазона на эндотелиальных клетках подкожной вены нижней конечности в культуре в стандартных условиях.

При концентрациях, находящихся между 10-5 М и 10-7 М, нафтазон ускоряет разрастание эндотелиальных клеток, обсемененных с низкой плотностью, при максимальном факторе 2 по сравнению с контрольной пробой /без нафтазона/.

В месте слияния клеточная плотность остается немного увеличенной /около 20%/. Зато в присутствии оптимальной концентрации сыворотки разница клеточной плотности между контролем и пробой, содержащей нафтазон, смягчается.

В заключение в условиях опыта эффект нафтазона остается в общем ниже или равным тому, который введен FGFs, но при слиянии плотность клеток в присутствии факторов FGFs явно выше, чем та, которая получена с нафтазоном, в сравнении с контрольной пробой.

II. Изучение торможения структурной NO-синтазы сосудистых эндотелиальных клеток.

Нафтазон являлся предметом исследований, проведенных на кольцах брюшной аорты /3 - 4 мм длины/ крысы CD /200 - 250 г, Charles River, Франция/ и бедренной вены кролика Новой Зеландии /2 - 2,5 кг, Charles River, Франция/.

Кольца вводятся в камеру органов /25 мл, Фимеп, Франция/ в растворе Кребс-Рингера. Этот раствор все время тонометрируется газовой смесью, содержащей 95% O2 - 5% CO2, при pH 7,40 и с термостатом в 37oC. Изометрическая сила, развитая кольцами, измеряется датчиками напряжения /Phymep, Франция/. Кольца доводятся до оптимальной точки отношения напряжение - длина повторяющимися стимуляциями при помощи KC1 40 мМ. Фармакологические исследования ведутся после прополаскивания и стадии равновесия в 45 минут. Поскольку фармакологический ответ сосуда изучают без эндотелия, то его удаляют трением внутри сосуда при помощи хирургического пациента. Отсутствие эндотелия проверяется по отсутствию расслабления сосуда, наведенного ACh 10-6 М, после сокращения при помощи NAD 10-7 М. Сокращения выражены в % от максимального сокращения с KC1 60 мМ, а ослабления выражены в % от сокращения с NAD 10-5 М или PGF2 10-7 М.

Были отмечены следующие фармакологические свойства:
1 - нафтазон /10-6 М - 10-4 М/ значительно увеличивает базальный тонус аортовых колец крысы и феморальной вены кролика;
2 - нафтазон /10-6 М - 10-4 М/ потенциализирует сокращения, полученные с NAD /10-9 М - 10-5 М/ и с 5HT /10-9 М - 10-5 М/ значительным образом и зависимой дозой на аорте крысы. Эта потенциализация исчезает при отсутствии эндотелия;
3 - на аортовых кольцах, сокращенных при помощи NAD /10-5 М/, нафтазон /10-6 М - 10-4 М/ тормозит значительным образом и зависимой дозой, расслабление с ACh /10-9 М - 10-5 М/.

Торможение достигает 60 - 80% с нафтазоном /10-5 М/ при расслаблении, полученном с ACh /10-5 М/. Это торможение сравнимо по кинетике и амплитуде, с торможением, полученным с N -нитро-L-аргинином /10-6 М/ /сильным ингибитором NO-синтаз/.

На аортовых кольцах, сокращенных при помощи PGF2 /2 10-6 М/ в присутствии индометацина /10-5 М/ и кетансерина /10-5 М/, нафтазон /10-6 М - 10-4 М/ тормозит расслабление, полученное с 5HT /10-9 М - 10-5 М/, значительным образом и зависимой дозой /10-6 М - 10-4 М/;
4 - на аортовых кольцах, сокращенных при помощи NAD /10-7 М/ или с PGF2 /2 10-6 М/ в присутствии индометацина /10-5 М/, нафтазон тормозит расслабление, полученное с кальций ионофором А23187 /10-9 М - 10-6 М/, и это значительным образом и зависимой дозой /10-6 М - 10-4 М/;
5 - торможение зависимого расслабления эндотелия при ACh, 5HT и А23187, полученное с нафтазоном /10-5 М/ снимается полностью L-аргинином /9 10-4 М/;
6 - нафтазон /10-5 М/ тормозит значительным образом гипореактивность по отношению к NAD /10-9 М - 10-5 М/, полученную после 3 часов инкубации аортовых колец крысы, в присутствии липополисахаридов E. coli 011B4 /10 ммк/мл/. Этот эффект сравним с тем, который получен с N -нитро-L-аргинином /10-5 М/;
7 - нафтазон /10-5 М/ потенциализирует сокращение при NAD /10-9 М - 10-5 М/, полученное на кольцах бедренной вены кролика и тормозит расслабление с ACh /10-9 М - 10-5 М/.

Таким образом, увеличение основного тонуса, потенциализация вазоактивных эффектов от норадреналина, серотонина, торможение зависимых расслаблений эндотелия от ацетилхолина, серотонина, и кальцийионофора А23187, снятие торможения зависимых расслаблений эндотелия L-аргинином, торможение гипореактивности в присутствии норадреналина, наведенной микробным эндотоксином, классифицируют нафтазон в качестве ингибитора структурной NO-синтазы и индуцированной NO-синтазы.


Формула изобретения

1. Применение производных бета-нафтохинона общей формулы I

где R - группа формулы -NH-CO-NH2 или группа формулы -NH-CO-CH3, или гидроксил,
а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами в качестве агента, позволяющего ускорить разрастание эндотелиальных клеток и тормозить NO-синтазы.

2. Применение по п.1, в котором производным бета-нафтохинона является продукт общей формулы I, где R - группа формулы -NH-CO-NH2, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

3. Применение по п.1, в котором производным бета-нафтохинона является продукт общей формулы I, где R - группа формулы -NH-CO-CH3, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами.

4. Применение по п.1, в котором производным бета-нафтохинона является продукт общей формулы I, где R - гидрокси, а также его аддитивные соли с фармацевтическими приемлемыми органическими или минеральными кислотами.

5. Применение по п.1 или 2, в котором производным бета-нафтохинона является 2-семикарбазон 1,2-нафтохинона.

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 10.09.2004

Наименование лица, которому выдан дубликат:
ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат. пов. Л.Н. Кирюшина

Извещение опубликовано: 10.10.2004        БИ: 28/2004



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и касается гигиенических средств для профилактики и лечения некробактериоза и грибковых заболеваний
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию гомеопатических средств в виде пищевой добавки

Изобретение относится к области воспроизведения сельскохозяйственных животных, в частности к способам повышения воспроизводительных способностей свиноматок путем комплексного применения гормональных и витаминных препаратов

Изобретение относится к новым соединениям, структура которых аналогична 15-дезоксиспергуалину

Изобретение относится к медицине, а именно к пограничной психиатрии

Изобретение относится к медицине, акушерству

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается создания лекарственного средства для наружного применения при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата и периферической нервной системы

Изобретение относится к приготовлению представляющих интерес ферментов в семенах трансгенных растений и применению подготовленных таким образом семян и производственных процессах при отсутствии необходимости экстракции или изоляции фермента

Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения животных

Изобретение относится к четвертичным амидам основного характера формулы I: Ar-T-CO-NR-CH2-CQAr-CH2-CH2-AmA, где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C1 -C10-алкилом, галогеном, OH или C1-C4-алкокси; T означает прямую связь или C1C5-алкиленовую группу; Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил; R означает водород, C1-C4-алкил или - C2-C4-алканоилокси-C2-C4-алкил; Q означает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу; Am означает X1X2X3N-, где X1, X2, X3 вместе с атомом азота образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A- фармацевтически приемлемый анион

Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I где R1 представляет группу -C(R13)= C(R14, R15), (-CH2)n, R13)C=C (R14, R15), -C CH, где R13 - R15 - атом водорода или C1-C3-алкил; n = 1, 2, 3; R2 - атом водорода; R3 - R7 - атом водорода, нитро- или цианогруппа, атом галогена, C1-C3-алкил, группа формулы -(CH2)m-CF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)m-CF3, где m = 0 или R3-R7 - группа формулы , где R8-R12 - атом водорода, галоген, CF3

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения лейкозов
Изобретение относится к способу обезболивания или лечения аллергических заболеваний путем введения эффективного количества композиции, содержащей цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к антибактериальным препаратам

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии

Изобретение относится к новым амидам аминокарбоновых кислот общей формулы: где R1, R2, R3, R4, R5, а также "n" и "m" имеют следующие значения: R1, R2 обозначают водород, линейный или разветвленный (C1-C8)-алкил; (С3-С8)-циклоалкил, как циклогексил; фенил, который может быть одно- или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атома и фенильное кольцо, которое может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидо-группой; обозначает морфолин или пиперидин, который может быть замещен одно- или двукратно (C1-C2)-алкильной группой или группу где R6 может обозначать H, NHCО2CH2CH3; R3 обозначает где R7 обозначает (C3-C7)-циклоалкил такой, как циклогексил; фенил, который может быть одно или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом, сульфонамидо-группой, метансульфонамидо-группой или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атом и фенильное кольцо может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидогруппой; и R8 может обозначать водород или ациламиногруппу; R4, R5 - обозначает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил; (С3-C6)-циклоалкил, как циклогексил; фенил; фенилалкил, где алкильная группа может содержать 1-3 C-атома или обозначает пиперидин или морфолин "n" = 1-5; "m" = 2-4; их физиологически приемлемым солям присоединения кислот, способу их получения, а также к фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения нарушений сердечного ритма
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-24T13:43:11
Наверх