Пираноновые соединения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к новым пираноновым соединениям, полезным для ингибирования ретровирусов в клетках человека, инфицированных указанными ретровирусами. Описываются пираноновые соединения общей формулы (I), где значения R1-R3, R10 и R11 указаны в п.1 формулы. Описывается также фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений с указанным назначением. 2 с. и 23 з.п. ф-лы, 4 табл., 60 ил.

Изобретение относится к соединениям, полезным для ингибирования ретровирусов в клетках человека, инфицированных указанными ретровирусами. Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет пиран-2-оны и 5,6-дигидропиран-2-оны в качестве ингибиторов ВИЧ-протеиназы.

В течение прошлого десятилетия синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) прогрессировал от стадии, имеющей статус медицинского любопытства, причиняя беспокойство или страдания только небольшому числу индивидуумов, до проблемы огромной важности как с медицинской, так и с экономической стороны. Авторы Джон Сондерс и Ричард Сторер [John Saunders and Richard Storer, "New Developments in RT Inhibitors". SN&P 5(3), апрель 1992 г., страницы 153-169] опубликовали цифры, согласно которым во всем мире имеет место более, чем 360000 случаев СПИДа, включая около 175000 случае в США. Из них приблизительно о 100000 в мире (5000 в США) сообщено было за предшествующий период в 12 месяцев. В США число сероположительных индивидуумов, считается, составляет приблизительно два миллиона, и, по данным оценки, полагают, что во всем мире могут быть ими 5-10 миллионов человек. Данные Сондерса и Сторера, стр. 153.

Со времени первого описания данной болезни в начале данного десятилетия синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и его губительные последовательности были предметом непрерывного и интенсивного охвата, как непрофессиональной, так и научной прессы. Фактически, одно из изданий Scientific American было целиком посвящено СПИДу (Scientific American 289, N 4 (1988)), и литература по данной болезни и по данному вирусу является настолько обширной, что не поддается тщательному цитированию.

20-го марта 1987 года FDA одобрил использование соединения зидовудин (AZT) для лечения пациентов СПИД со свежими начальными приступами пневмоцистозной пневмонии (pneumocystis carinii pneumonia), пациентов СПИД с состояниями, отличными от пневмоцистозной пневмонии, или пациентов, инфицированных данным вирусом, с абсолютным числом CD4 лимфоцитов менее, чем 200/куб. мм в периферической крови. AZT представляет собой известный ингибитор вирусной обратной транскриптазы, фермента, необходимого для репликации вируса иммунодефицита человека. В патенте США 4724232 заявлен способ лечения людей, имеющих синдром приобретенного иммунодефицита, с использованием 3'-азидо-3'-дезокси-тимидина (азидотимидина, AZT).

После открытия анти-ВИЧ активности азидотимидина огромные усилия были направлены на широкое множество других дидезоксинуклеозидных аналогов в поиске более превосходящих агентов. В случае 2',3'-дидезокси ряда ddC и ddI показали сильную активность против ВИЧ ин виво, и прошли оценку в клинических испытаниях. Сондерс и Сторер, стр. 160. Соединение ddC в настоящее время является предметом разработки фирмы Гоффман ля Рош Ко. в качестве потенциального лекарства против СПИД. Его ограничивающим с точки зрения токсичности для людей фактором является периферическая невропатия, которая является обратимой при низких дозах. Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead and Paul M. Feorino, "Insights Into HIV Chemotherapy", Aids Research and Human Retroviruses, том 8, N 6, 1992, стр. 963-990. Оно было одобрено FDA для лечения СПИД в сочетании с AZT. Соединение ddI также прошло оценку в клинических испытаниях. Его ограничивающими факторами токсичности являются периферическая невропатия и панкреатит. Было показано также, что оно стимулирует гликолиз в печени, ведущий к необратимому повреждению печени. Schinazi, Mead and Feorino, стр. 966. Оно было недавно одобрено FDA для лечения ВИЧ-1 инфекций у взрослых пациентов и пациентов педиатрии, которые не переносят лечение, или здоровье которых значительно ухудшилось после лечения AZT. Schinazi, Mead and Feorino, стр. 966.

Среди этих одобренных лекарств AZT в настоящее время является единственным лекарством, которое, как было показано, снижает смертность и частоту инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, связанных со СПИД. Schinazi, Mead and Feorino, стр. 963.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) долгое время считается причиной СПИД, хотя в меньшинстве высказывалось мнение, противоположное ему (например, P. Duesberg, Proc, Natl, Acad, Sci, США, 86: 755-764 (1989)). Анализ последовательностей полных геномов от нескольких инфекционных и неинфекционных ВИЧ-изолятов пролил значительный свет на структуру вируса и типы молекул, которые являются существенными для его репликации и созревания до инфекционных видов. ВИЧ-протеаза является существенной для переработки вирусных gag и gag-pol полипептидов в белки зрелого вириона. L. Ratner и др., Nature, 313: 277-284 (1985); L. H. Pearl and W.R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). ВИЧ обнаруживает одну и ту же организацию gag/pol/env, видную у других ретровирусов. L. Ratner и др., Nature, 313:277-284 (1985); S. Wain-Hobson и др. Cell. 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador и др., Science, 227: 484-492 (1985) и M.A. Muesing и др., Nature, 313: 450-458 (1985).

Обратная транскриптаза (RT) является ферментом уникальным для ретровирусов, который катализирует превращение вирусной РНК в двунитевую ДНК. Блокирование в любой точке в течение процесса транскрипции с помощью AZT или любого другого аберрантного (необычного дезоксинуклеозид-трифосфата, неспособного к удлинению, должно иметь драматические последствия в отношении вирусной репликации. Большое количество работ по RT-мишени, которые находятся в процессе развития, основано в огромной мере на том, что нуклеозиды, подобные AZT, легко доставляются в клетки. Однако неэффективность стадии фосфорилирования в трифосфат, недостаток специфичности и являющаяся следствием токсичность составляют главные препятствия к использованию AZT и аналогичных нуклеозидов, имеющих блокированную или недостающую 3'гидроксильную группу.

T4 клеточный рецептор для ВИЧ, так называемая CD4-молекула, также была в центре внимания как точка вмешательства в лечение СПИД. R.A. Fisher и др., Nature, 331: 76-78 (1988); R.E. Hussey и др., Nature, 331-78-81 (1988); и K. C. Deen и др., Nature, 331: 82-84 (1988). Наружная часть данного трансмембранного белка, молекула из 371 аминокислот (CD4) была экспрессирована в яичнике китайского хомячка (CHO), и фирма Дженентек (D.H. Smith и др., Science, 238: 1704-1707 (1987)) с осени 1987 г. имеет продукт в процессе клинических испытаний. Было показано, что CD4 имеет узкий спектр активности против вирусов дикого типа, и пока с его помощью не удается бороться с ВИЧ-инфекцией у людей. Schinasi, Mead and Feorino, стр. 963. Идея, лежащая в основе лечения с использованием CD4, состоит в том, что эти молекулы могут нейтрализовать ВИЧ, мешая присоединению вируса к ТУ и другим клеткам, которые экспрессируют CD4 на их поверхности. Разновидностью данного подхода является присоединение клеточных токсинов к CD4 для специфического связывания и доставки к инфицированным клеткам, которые воспроизводят гликопротеин gp-120 на своей поверхности. M.A. Till и др., Science, 242: 1166-1168 (1988); и V.K. Chaudhary и др., Nature, 335: 369-372 (1988).

Еще одной целью в случае СПИД является ингибирование вирусной протеазы (или протеиназы), которая является существенной для переработки полипептидных предшественников ВИЧ-слияния. Было показано, что у ВИЧ и некоторых других ретровирусов протеолитическое созревание полипептидов gag и gag/pol слияния (процесс, необходимый для генерирования инфекционных вирусных частиц), медиируется протеазой, которая сама по себе кодируется pol областью вирусного генома. Y. Yoshinaka и др., Proc. Natl. Acad. Sci. США, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka и др., I. Virol, 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka и др. , J. Virol., 57: 826-832 (1986); и K. Von der Helm, Proc. Natl, Acad. Sci. США, 74: 911-915 (1977). Было показано, что ингибирование протеазы ингибирует переработку ВИЧ p55 в клетках млекопитающих и ВИЧ репликацию в T-лимфоцитах. T.J. McQuade и др., Science, 247:454 (1990).

Протеаза (или протеиназа), состоящая только из 99 амино кислот, находится в числе самых мелких известных ферментов, и продемонстрированная его гомология с аспартил-протеазами, такими как пепсин и ренин. (L.H. Pearl и W. R. Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987); и L. Katoh и др., Nature, 329: 654-656 (1987)), привела к выводам, касающимся трехмерной структуры и механизма фермента (L.H.Pearl и W.R.Taylor, Nature, 329: 351-354 (1987)), которые с тех пор были подвержены экспериментальным путем. Активная ВИЧ-протеаза была экспрессирована в бактериях (см., например, P.L.Darke и др. J.Biol. Chem., 264: 2307-2312 (1989)) и синтезирована химическим путем (J. Schneider и S.B.Kent, Cell, 54:363-368 (1988); и R.F.Nutt и др., Proc.Natl.Acad.Sci., США, 85:7129-7133 (1988)). Сайт направленный мутагенез (P.L. Darke и др., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); и N.E.Kohl и др., Proc. Natl. Acad. Sci., США, 85:4686-4690 (1988)) и ингибирование пепстатина (P.L.Darke и др., J.Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); S.Seelmeier и др., Proc. Natl. Acad. Sci., США, 85-6612-6616 (1988); C.-Z.Giam и I.Borsos, J. Biol. Chem., 263:14617-14720 (1988); и J. Hansen и др., EMBO J., 7:1785-1791 (1988)) дали свидетельство механической функции ВИЧ протеазы как аспартилпротеазы. Исследование продемонстрировало, что протеаза расщепляется в сайтах, ожидаемых в смоделированных пептидах, после того, как данные области фактически расщепляются ферментом в белках gag и pol предшественника во время созревания вируса. P. L. Darke и др., Biochem. Biophys. Res. Communs., 156:297-303 (1988). Рентгеновский кристаллографический анализ ВИЧ-протеазы (M.A.Navia и др., Nature, 337: 615-620 (1989)) и родственных ретровирусных ферментов из вируса саркомы Rous (M.Miller и др., Natere, 337:576-579 (1989)) обнаружил активный сайт в диаметре протеазы, который идентичен сайту, наблюдающемуся в других аспартилпротеазах, подтверждая таким образом предположение (L.H.Pearl и W.R. Taylor, Nature, 329:351-354 (1987)), что ВИЧ фермент является активным в виде димера. См. также работу Joseph A.Martin, "Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors", Antiviral Reseaech, 17 (1992), 265-278.

До настоящего времени продолжается научный поиск полностью эффективных и безопасных средств ингибирования ретровирусов у людей, зараженных таким вирусом, и эффективного лечения с их помощью заболеваний, вызываемых такими вирусами, таких, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

В технике хорошо известно, что некоторые нежелательные физиологические проявления, такие как обыкновенные угли, себорея, гирсутизм или избыточное оволосение у женщин, облысение у мужчин и доброкачественная гипертрофия простаты, являются результатом гиперандрогенной стимуляции, вызываемой избыточным накоплением или избыточной аккумуляцией тестостерона или родственных активных гормонов в тканях мишени. Патент США N 4377584, столбец 1, строки 18-24. В дополнение к сказанному было показано, что уменьшение уровней андрогена оказывает терапевтическое действие на рак простаты. См., например, патент США 5017568, столбец 2, строки 4-6.

В данной области техники известно также, что главным медиатором или посредником андрогенной активности в некоторых органах-мишенях является 5-дигидротестостерон и родственные 5-восстановленные андрогены, и что он образуется локально в органе мишени под действием стероид -5-редуктазы. Поэтому было высказано положение и продемонстрировано, что ингибиторы стероид -5- редуктазы будут служить для предотвращения или уменьшения симптомов гиперандрогенной стимуляции. См., например, патент США 4377584, столбец 1, строки 38-45.

Примеры соединений, которые являются антиандрогенами в силу их способности ингибировать тестостерон -5- редуктазу, раскрываются в патентах США 4377584, 4760071 и 5017568.

Описание информации об известном уровне техники.

JO 3227-923-A (Саваи Сейяку КК) раскрывает использование 4-гидрокси-кумаринов в качестве терапевтических агентов для пациентов, инфицированных ВИЧ.

WO 91/04663 (Университет Калифорнии в Оклэнде) раскрывает 6-амино-1,2-бензопироны, которые полезны для лечения вирусных заболеваний.

WO 91/12804 (Каби Фармасьютикал) раскрывает использование Линомида (p) для лечения ретровирусных инфекций.

Международная публикация N WO 89/07939, опубликованная 8 сентября 1989 г., раскрывает специфические кумариновые соединения, которые являются ингибиторами обратной транскриптазы.

Патенты США NN 3489774 и 3493586 описывают 3-(бета-арилбета)-(арилтио) (или арил селено) пропионил-кумариновые и пироновые продукты, полезные как паразитициды.

В публикации Biochemical and Biophysical Research Communications, том 188, N 2, 1992, страницы 631-637 раскрываются хромоны, несущие гидроксильные заместители и фенольную группу в 2-положении (флавоны), как обладающие анти-ВИЧ-1 протеиназной активностью.

В Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Ending 4 сентября 1992 г. раскрываются гамма-пироны, гамма-пиридоны и гамма-тио-пироны как антивируснвые агенты.

Международные публикации NN WO 92/04326, 92/04327 и 92/04328, все опубликованные 19 марта 1992 года, раскрывают антивирусные гетероциклические производные, такие как хинолиноны и бензопираноны, как ингибиторы репликации для лечения herpes simples 1 и 2, цитомегаловируса и вируса Эпштейн-Барра.

В C.A.Selects: Antitumor Agents, выпуск 19, 1992, стр. 25, N 177: 90147q (Международная заявка PCT WO 92/06687) раскрывается получение 5-иод-5-амино-1,2-бензопиронов и аналогов в качестве цитостатических и антивирусных агентов.

Ни в одной из указанных ссылок не говорится и не предполагается использование 4-гидрокси -- пиронов в качестве ингибиторов ВИЧ протеазы или как обладающих антивирусной активностью.

Phytochemistry, 31(3): 953-956 (1992) раскрывает такие соединения, как 4-гидрокси -- (4-метоксифенил)-6-[2-(4- метоксифенил)этенил]-2-оксо-, метиловый эфир, /E/-/-/-2H-пиран- 3-уксуная кислота.

Tetrahedron, 48/9/:1695-1706 (1992).

(см. также Tetrahedron Lett., 30(23):3109-12 (1989)), раскрывает такие соединения, как 3-[1-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-2- пропенил]-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он; 3-[3-(4-хлорфенил)-1- (4-нитрофенил)-2-пропенил]-4-гидрокси- 6-метил-2H-пиран-2-он; 4-гидрокси-3-[3-(4-метоксифенил)-1-(4- нитрофенил)-2-пропенил] -6-метил-2H-пиран-2-он; и 4-гидрокси-3- [1-(4-метоксифенил)-3-(4-нитрофенил)-2-пропенил]-6-метил-2H-пиран- 2-он.

Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Keen Yoshishu 30:17-24 (1988) раскрывает соединения, такие как 4-гидрокси -- (4-метоксифенил)- 6-[2-(4-метоксифенил)этенил]-2-оксо-, метиловый эфир, (E)-(-)-2H- пиран-3-пропановую кислоту.

В Chem. Absts, 53: 15072 f раскрываются такие соединения, как альфа-1,3-дигидрокси-2-бутенилиден-бета-этил, - лактон, гидроксикоричная кислота.

В Chem. Absts. 53:15072 c раскрываются соединения, такие как - 1,3-дигидрокси-2-бутенилиден -- изопропил-, - лактон, гидрокоричная кислота.

Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 316 (12):988-994 (1983) раскрывает такие соединения, как 3-[1-(4-хлорфенил)-3-оксобутил]- 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он, и 3-[1-(4-хлорфенил)пропил]- 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он.

Chem. Ber. , 110(3): 1047-1057 (1977) раскрывает соединения, такие как 6-(3,4-диметоксифенил-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-1-(4-метокси-2- оксо-2H-пиран-6-ил)этил] -4-гидрокси-2H-пиран-2-он, и 3-[2-(3,4- диметоксифенил)-1-(4-метокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил)этил]-4-гидрокси- 6-[2-(4-метоксифенил)этил] -2H-пиран-2-он.

J. Heterocycl. Chem., 23(2): 413-416 (1986) раскрывает такие соединения, как 3-[(4-хлорфенил)-1-пиперидинилметил]-4-гидрокси-6- метил-2H-пиран-2-он.

Следующие ниже опубликованные заявки PCT раскрывают пептиды, полезные в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы: международная публикация N WO 91/06561, опубликованная 16 мая 1991 г., и международная публикация N WO 92/17490, опубликованная 15 октября 1992 г.

Следующие ссылки раскрывают пироновые соединения, которые, как считают, являются представительными соединениями, известными в технике: EP-443449 (нем. яз. ) раскрывает 3-гексил-5,6-дигидро-6-пентил- 2H-пиран-2-он и 3-этил-6-гексадецил-5,6-дигидро-4-гидрокси-2H-пиран- 2-он. В Pestic. Sci., 27(1): 45-63 (1989) описываются 5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-6-(1-метил-1-пропенил)-3-(1- оксобутил)-2H-пиран-2-он и 6-циклопропил-5,6-дигидро-6-метил-3- (1-оксобутил)-2H-пиран-2-он. В Acta Chem. Scand., 43(2): 193-195 (1989) описывается 4-(ацетилокси)-5,6-дигидро-3,6-диметил-2H- пиран-2-он. В J.Org. Chem., 54(14): 3383-3389 (1989) описывается 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6,6-триметил-2H-пиран-2-он. В J. Org. Chem. , 53(6):1218-1221 (1988) и Tetrahedron Lett., 34(2): 277-280 (1993) описывается 3-гексилдигидро-6-ундецил-2H-пиран-2,4(3H)-дион, (6R)-. J.Chem. Soc. Perkins Trans., 1(6): 1157-1159 (1985) описывается дигидро-3-метил-6-нонил-6-[[(тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси] метил] - 2H-пиран-2,4(3H)-дион. В J. Chem. Ecol. , 9(6): 703-714 (1983) раскрывается 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6-диметил-2H-пиран-2-он. В J. Org. Chem., 48(7):1123-1125 (1983) описывается 6-(2-хлор-1- метилэтенил-5,6-дигидро-4-гидрокси-3-метил-2H-пиран-2-он. (Z)-(. +-. )-. Acta Chem. Scand., 43(2):193-195 (1989) и Tetrahedron Lett., 21(6): 551-554 (1980) описывают 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6- диметил-2H-пиран-2-он. В Helv. Chem. Аста, 59(7):2393-2401 (1976) описывается 4-[(3,6-дигидро-4- гидрокси-5-метил-6-оксо-2H-пиран-2-ил)-метил] -2,6-пиперидинон. В Acta Chem. Scand. , 30/7/: 613-618 (1976) и Tetrahedron Lett., 22:1903-1904 (1976) описывается 5,6-дигидро-4-гидрокси-3-метил-6-(1-метил-1-пропенил)-2H-пиран-2-он, (E)-3,3'-[(4-нитрофенил)метилен]бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил- 2H-пиран-2-он и 3,3'-(фенилметилен)-бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он описывается в Synth. Commun., 20(18): 2827-2836, 1990.

WO 93/07868, опубликованная 29 апреля 1993 г., описывает новые производные нитрозо-бензопирона, - бензамида и -изохинолинона в качестве ингибиторов аденозин-ди-фосфо:рибозотрансферазы для лечения вирусных инфекций и рака.

WO 93/07128, опубликованная 15 апреля 1993 года, относится к замещенным циклическим карбонилам и их производным, полезным в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.

В J.Indian Chem. Soc., 69:397-398 (июль) 1992) раскрывается, что кумарин-4-уксусные кислоты были подвергнуты скринингу на их противораковую и анти-СПИД активность, и было найдено, что они являются неактивными.

В The Journal of Antibiotics, 46/7/: 1126 (июль 1993) раскрывается гермицидин, который представляет собой 6-(2-бутил)-3-бутил)-3-этил-4-гидрокси-2-пирон, и отмечается, что он является ингибитором ауторегуляторного прорастания Streptomyces viridochromogenes NRRL B-1551.

Дервент Адстрактс, 93-168920/211 EP 543201 описывает использование производных кумарина, таких как 1-(N-морфолил)-6-(4-гидроксибензойная кислота этиловый эфир)гексан, для лечения вирусных инфекций, таких как грипп или острый ринит.

B J. Org. Chem., 48/22/:3945-3947 (1983) и Chem. Pharm. Bull., 29/10/: 2762-2768 (1981) описываются такие соединения, как 4-гилрокси-6-(3-пиридинил)-2H-пиран-2-он.

В J.Labelled Compd. Radiopharm., 28/10: 1143-1148 (1990) описываются также соединения, как 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он.

В J. Am. Chem. Soc., 113/25/:9585-9595 (1991) раскрываются такие соединения, как 3-(3-фенил-2-пропен-1-ил)-6-метил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

CA 54:14239d и CA 53:4272c раскрывают соединения, такие как -(,- дигидроксициннамилиден)-, - лактон гидрокоричная кислота.

В CA 53:15072f раскрываются такие соединения, как - 1,3-дигидро-2-бутинилиден -- этил, - лактон гидрокоричная кислота.

В Synth. Commun., 20(18):2827-2836 (1990) описываются такие соединения, как 3,3'-[[4-нитрофенил)метилен] -бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-2H- пиран-2-он и 3,3'-(фенилметилен)бис[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он.

В J. Orh Chem., 54(4): 3383-3389 (1989) раскрываются такие соединения, как 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6,6-триметил-2H-пиран-2-он.

Дервент Абстрактс, 92-166863/20 EP 553248 описывает новые необязательно замещенные 5-иод-6-амино-1,2-бензопироновые производные, которые являются ингибиторами ди:фосфо-рибозы, для лечения и профилактики вирусов и опухолей, связанных со СПИД.

Финастерид (называемый также N(1,1-диметилэтил(-3-оксо-4-аза -5- андрост-1-ен, 17- карбоксамид) (PROSCAR) являются ингибиторами 5- редуктазы, который используется для уменьшения размера простаты у мужчин. Он недавно был одобрен FDA для лечения доброкачественной простатической гиперплазии. Связанными с ними патентами являются патенты США NN 4377584 и 4760071, которые раскрывают, что 4-аза -17- замещенные -5- андростат-3-оны, особенно соединение 17-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он, и их A-гомо аналоги являются активными в качестве ингибиторов тестостерон 5- редуктазы, и, таким образом, полезны для топического применения для лечения угрей, себореи, волосатости женщин, и для системного применения при лечении доброкачественной гипертрофии простаты. См. также Journal of Andrology, 10: 259-262 (1989) J.Steroid. Biochem. Molec. Biol., том 44, N 2, стр. 121-131 (1993).

В патенте США 5017568 раскрываются акрилатные аналоги стероидных синтетических соединений, имеющих активность ингибитора 5- редуктазы, и, следовательно, полезных при лечении таких заболеваний, как обыкновенные угри, себорея, чрезмерное обволосение женщин, болезни простаты, такие как доброкачественная гипертрофия простаты и аденокарционома простаты, и облысения мужчин.

Селективным нестероидным ингибитором человеческой стероид 5- редуктазы типа I является LY 191704 [8-[хлор-4-метил-1,2,3,4,4 , 5,6,10b-остагидро-бензо(f)хинолин-3(2H)-он] , Proc. Natt, Acad. Sci США, том 90:5277-5281 (1993).

Настоящее изобретение, в частности, предоставляет: Соединение формулы I в которой R1 представляет: a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4; b) -CH(арил)-CH[C(O)-O-C1-C6-алкил]2; c) -C(C3-C5 циклоалкил)-(CH2)n-R4; d) -C(арил)=CH-арил или e) -CH(R5)-S(CH2)m-R4;
R2 представляет
a) водород,
b) галоид,
c) C1-C6-алкил-[O-(CH2)2]q- CH2)n-, или
d) C1-C6-алкил;
R3 представляет:
a) C2-C10-алкил, необязательно замещенный галоидом, в количестве от нуля (0) до пяти (5).

b) C2-C10-алкенил,
c) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-,
d) R4-(CH2)p-,
e) R4-CH=CH-,
f) CH2=CH-(CH2)p-,
g) R4(CH2)mX1C(O)(CH2)n-,
h) R4(CH2)mC(O)X1(CH2n-,
i) арил,
j) гет,
k) C3-C7-циклоалкил,
l) C1-C6-алкил-O-C(O)-(CH2)n-,
m) C1-C6-алкил-[O-(CH2)2]q- (CH2)n-,
n) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
p) R12-(CH2)m-X2-(CH2)n- (R7)HC-, или
q) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n- (R7)HC-,
R4 представляет:
a) арил,
b) гет,
c) C3-C7-циклоалкил,
d) C2-C10-алкенил,
e) C1-C6-алкил-[O-(CH2)2]q- CH2)n-,
f) галоид,
g) гет-O-,
h) гет-C(O)-,
i) арил-(CH2)n-O-C(O)-, или
j) трифторметил:
R5 представляет:
a) C1-C10-алкил,
b) (2-10)C-алкенил,
c) (3-7)C-циклоалкил,
d) -(CH2)n-арил,
e) -(CH2)p-гет, или
f) -(CH2)n-CH=CH-арил:
R6 представляет:
a) (1-10)C-алкил,
b) R4-(1-5)C-алкил,
с) -(CH2)n-(3-7)C-циклоалкил,
d) -(CH2)p-CH=CH2,
e) -(CH2)p-арил,
f) -(CH2)p-гет, или
g) гидрокси:
X1 представляет собой группу -NR7-;
R7 представляет
a) водород или
b) (1-5)C-алкил:
арил представляет:
a) фенил, замещенный нулем (0) - тремя (3) R8,
b) нафтил, замещенный нулем (0) - тремя (3) R8,
c) бифенил, замещенный нулем - тремя R8, или
d) пергалоидфенил: где гет представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец, сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкилом или еще одним гетероциклом, и, если это химически возможно, атомы азота и серы могут быть в окисленных формах; и замещенное нулем - тремя R9:
R8 и R9 представляют независимо:
a) (1-8)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
b) (2-8)C-алкенил,
c) гидрокси,
d) гидрокси-(1-5)C-алкил,
e) -(CH2)n-O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 группами гидрокси,
f) -(CH2)n-O-(2-7)C-алкенил, замещенный 0-3 гидрокси,
g) галоид,
h) амино,
i) амино-(1-5)C-алкил,
j) моно- или ди-(1-5)C-алкиламино,
k) -C(O)-(1-5)C-алкил,
l) -CHO,
m) -COOH,
n) -COO(1-5)C-алкил,
o) -CON(R7)2,
p) (3-7)C циклоалкил,
q) нитро,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -SO2NH2,
u) -O[(CH2)2-O]q-CH3,
v) -[CH2-O]q-(1-3)C-алкил,
w) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2p-R12,
x) -(CH2)n-NHC(O)-O-)CH2)p-R15,
y) -(CH2)n-R12,
z) -SO2-R12,
a1) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
b1) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
c1) -(CH)2n-X2-CH=CH-R12,
d1) -(CH)2n-X2-CH=CH-R15,
e1) -(CH2)n-X2-(1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
f1) -(CH2)n-X2(2-5)C-алкенил,
g1) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH),
h1) -NHCONH-SO2-R12,
i1) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил,
j1) -X2-CH(X3)-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил,
k1) - X2-(CH2)p-CH[NH-C(O)-O-(CH2)p- R12]-C(O)-O-(CH2)p-R12.

l1) -(CH2)n-X4-N(C1-C3-алкил)2,
m1) -(CH2)n-X4-NHR12,
n1) -NH-AA-P1,
o1) -(CH2)p-N3,
p1) -(CH2)p-R12,
q1) -(CH2)p-R15,
r1) -(CH2)n-NHC(SCH3)=CHNO2,
s1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=CHNO2,
t1) -(CH2)n-NHC(SCH3-NCN, или
u1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=NCN;
где X2 представляет собой
a) -NH-C(O)-,
b) -NH-SO2-,
c) -NH-C(O)-NH-, или
d) -SO2-NH-;
X3 представляет
a) (1-6)C-алкил, или
b) -(CH2)p-R15:
X4 представляет
a) NH-C(O)-, или
b) -NH-SO2-;
R10 водород;
R11 представляет
a) водород,
b) (1-6C)-алкил,
с) -(CH2)n-арил,
d) -(CH2)n-(3-7)C-циклоалкил, или
e) -(CH2)n-гет,
или R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
или R3 и R11, взятые вместе, образуют
a) (3-8)C-циклоалкил, замещенный нулем - тремя гидрокси, = N-OH, = O (оксо) или замещенной формой его, или замещенный в - положении группой R14: или
b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода;
R12 представляет:
a) фенил, замещенный 0-3 группа R13, или
b) нафтил, замещенный 0-3 группа R13;
R13 представляет
a) (1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
b) гидрокси,
c) гидрокси-(1-5)C-алкил,
d) -(CH2)n-O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 гидроксигруппами или галоидами,
e) -(CH2)n-O-(2-7)C-алкенил, замещенный 0-3 гидрокси или галоидами,
f) галоид,
g) амино,
h) амино-(1-5)C-алкил,
i) моно- или ди(1-5)C-алкиламино
j) -C(O)-(1-5)C-алкил,
k) -CHO,
l) -COOH,
m) -CON(R7)2,
n) -NHCO(1-3)C-алкил,
o) -NHOH,
p) нитро,
q) -CN,
r) -(CH2)n-фенил,
s) -COO(1-5)C-алкил, или
t) -SO2-фенил, замещенный O-3(1-5)C-алкилами,
u) -(CH2)n-X4фенил, или
v) -(CH2)n-N=N-фенил, замещенный O или другой группой N[(1-3)C-алкил]2;
R14 представляет
a) -(CH2)n арил,
b) -(1-6)C-алкил, или
c) -(CH2)n-(4-7)C-циклоалкил:
R15 представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомв, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкильным, или еще одним гетероциклом, и замещенное 0-3 группами R13:
AA - аминокислотный остаток:
P1 - водород или азотзащищающая группа:
m и n независимо представляют 0-5 включительно:
p = 1-5;
q = 1-5;
и его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение особенно представляет такие соединения, в которых R1 представляет -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, -C(3-5)C-циклоалкил-(CH2)n-R4, или -CH(R5)-S-(CH2)m-R4, R4 арил, гет или (3-7)C-циклоалкил.

Например, настоящее изобретение предоставляет следующие соединения:
Соединения формулы I, в которой
R1 - (CH(R5)-R4;
R2 - водород,
R3 представляет:
a) (3-8)-алкил,
b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
c) R4-(CH2)p-,
d) R4-CH=CH-,
e) CH2=CH2-(CH2)p-,
f) R4-NH-C(O)-CH2,
R4 - арил:
R5 представляет:
a) (2-5)C-алкил,
b) (2-5)C-алкенил,
c) циклопропил:
R6 представляет
a) (2-5)C-алкил, или
b) R4-(1-2)C-алкенил-,
арил представляет:
a) фенил, замещенный 0-3 группами R8, или
b) нафтил, замещенный 0-3 группами R8,
R8 представляет:
a) галоид, или
b) (1-3)C-алкилокси;
R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
m = 1 - 3;
p = 1 - 3
Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет следующие соединения:
Соединение формулы I, в которой
R1 - CH(R5)-R4;
R2 - водород;
R3 представляет:
a) (5-8)C-алкил.

b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
c) R4-(CH2)p-,
d) CH2=CH-(CH2)p-, или
e) R4-CH=CH-,
R4 - арил;
R5 представляет:
a) этил,
b) этенил или
c) циклопропил;
R6 представляет:
a) этил или
b) R4-CH2-,
арил представляет:
a) фенил, замещенный 0-3 группами R8, или
b) нафтил, замещенный 0-3 группами R8;
R8 представляет:
a) галоид или
b) метокси:
R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
m = 1 или 2;
p = 2 или 3.

Настоящее изобретение представляет также следующие соединения:
Соединения формулы I, в которой:
R1 представляет:
a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4,
b) -CH(арил)-CH[C(O)-O-(1-6)C-алкил]2, или
c) -C(арил)=CH-арил;
R2 - водород;
R3 представляет
a) (2-4)C-алкил,
b) R4-(CH2)p-,
c) арил, или
d) циклогексил;
R4 представляет:
a) арил, или
b) гет
R5 представляет:
a) этил,
b) этенил,
c) циклопропил,
d) -(CH2)n - арил, или
e) -(CH2)n-CH=CH-арил;
R10 представляет водород;
R11 представляет:
a) водород,
b) (1-4)C-алкил,
c) -(CH2)n -арил, или
d) циклогексил;
или R3 и R11, взятые вместе, образуют
a) (3-8)С циклоалкил, замещенный 0-3 гидрокси, = N-OH, карбонильными группами, или защищенной формой их, или замещенный в - положении -(CH2)n-арилом, или
b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода;
арил представляет фенил, замещенный 0-3 группами R8;
гет представляет:
a) тиофенил, замещенный 0-3 группами R9 или
b) фуранил, замещенный 0-3 группами R9;
R8 и R9 представляют независимо:
a) нитро,
b) гидрокси,
c) метил или
d) -[CH2-O]q-(1-3)C-алкил;
m = 0
n = 0-3;
p = 1-3;
q = 2.

Соединение формулы I, в которой:
R1 представляет:
a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, или
b) -C(3-5)C циклоалкил-(CH2)n-R4;
R2 представляет
a) водород или
b) галоид;
R3 представляет
a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-,
b) R4-(CH2)p-,
c) (3-6)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами, или
d) R4-CH(R6)-CH(R6)-;
R4 представляет
a) арил,
b) гет,
c) (3-5)C-циклоалкил,
d) CH2=CH-,
e) CH3-[O-(CH2)2]q -,
f) галоид,
q) гет-O-, или
h) арил-(CH2)n-O-C(O)-;
R5 представляет
a) этил,
b) циклопропил, или
c) -CH2-арил;
R6 представляет
a) этил,
b) пропил,
c) -CH2-циклопропил,
d) -CH2-CH=CH2,
e) -CH2-арил, или
f) гидрокси:
арил представляет фенил, замещенный 0-3 группами R3;
гет, замещенный 0-3 группами R9, представляет:
a) индолил,
b) тетрагидро-фуранил,
c) тиофенил,
d) изоксазолил,
e) тетрагидро-фуранил,
f) тетрагидро-пиранил,
g) фуранил,
h) (1,3)диоксоланил,
i) пиридинил,
j) морфолинил,
k) пиперидинил,
l) пирролидинил, или
m) пирролидинонил;
R8 представляет:
a) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил,
b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12.

c) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15.

d) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R12.

e) -NH-C(O)-NH-SO2-R12,
f) -X2-CH(X3)-NHC(O)-O-(1-6)C-алкил.

q) -X2-(CH2)p-CH[NH-C(O)-O-(CH2)p- R12]-C(O)-O-(CH2)p-R12,
h) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH),
i) (1-5)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
j) галоид, или
k) (1-5)C-алкилокси;
R9 представляет:
a) метил,
b) галоид,
c) -(CH2)n-R12),
d) -SO2-R12,
X2 представляет:
a) -NH-C(O)-, или
b) -NH-C(O)-NH;
X3 представляет:
a) (1-6)С-алкил, или
b) -(CH2)p -R15;
R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
R12 представляет фенил, замещенный 0-3 группа R13;
R13 представляет:
a) метокси,
b) галоид,
c) -SO2-фенил, замещенный 0 или одним (1-5)C-алкилом,
d) -CN, или
e) (1-5)C-алкил;
R15, замещенный нулем или одним R13, представляет:
a) индолил,
b) пиридил,
c) имидазолил, или
d) хинолинил;
m = 0-3;
n = 0 - 2;
p = 1 - 3;
q = 2 или 3.

Настоящее изобретение особенно представляет такие соединения, в которых R1 - -(CH2)n -CH(R5)-(CH2)m-R4 или -C-(3-5)C-циклоалкил-(CH2)n-R4, R4 - арил, гет, или (3-5)C-циклоалкил.

Соединение формулы I, в которой
R1 - (CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4;
R2 - водород;
R3 - R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-;
R4 представляет:
a) арил, или
b) гет;
R5 - (3-7)C-циклоалкил;
R6 представляет:
a) (1-10)C-алкил, или
b) -(CH2)n-(3-7)C-циклоалкил;
арил представляет фенил, замещенный нулем или одной группой R8; гет представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C-циклоалкилом или еще одним гетероциклом;
R8 представляет:
a) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12,
b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
c) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
d) -(CH2)n-X2-(1-10)C-алкил, замещенный O или одним галоидом,
e) -(CH2)n-X2-(2-5)C-алкенил,
f) -(CH2)n-X4-N(CH3)2, или
g) -(CH2)n-X4-NH-R12;
X2- NHSO2-,
X4 - NHSO2-,
R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
R12 представляет:
a) фенил, замещенный 0-3 группами R13,
b) нафтил, замещенный 0-3 группами R13, или
c) пергалоидфенил;
R13 представляет:
a) (1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
b) галоид,
c) -O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
d) -CN.

e) нитро,
f) -COOH.

g) -N(CH3)2,
h) гидрокси,
i) -NHCOCH3,
j) амино,
k) -NHOH,
l) -CONH2,
m) -CH2-NHCO-фенил,
n) -SO2-фенил,
o) -N=N-фенил, замещенный O или одной группой -N(CH3)2 или
p) -NHSO2-фенил;
R15 представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкилом, или еще одним гетероциклом, и замещенное 0-2 группами R13;
m=0 или 1;
n=0 или 1.

Настоящее изобретение особенно представляет такие соединения, в которых
R5 - циклопропил;
R6 -(CH2)n-циклопропил или этил; или представляет тетрагидропиранил; и
R15, замещенный O - двумя группами R13, представляет:
a) фталимидил,
b) хинолинил,
c) тиофенил,
d) пиридил,
e) изоксазолил,
f) тиофенил,
g) имидазолил,
h) бензо(1,2,5)оксадиазолил,
i) бензо(1,2,5)тиадиазолил, или
j) 2-(изоксазол-3-ил)-тиофенил.

Соединения формулы I, в которой
R1 представляет:
a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 или
b) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4;
R2 представляет
a) водород, или
b) -(1-6)C алкил;
R3 представляет
a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-;
b) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
c) R12-(CH2)m -X2-(CH2)n-(R7)HC- или
d) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-;
R4 представляет:
a) арил, или
b) гет;
R5 представляет:
a) (1-4)C-алкил, или
b) циклопропил;
R6 представляет
a) (1-4)C-алкил,
b) -CH2-циклопропил, или
c) гидрокси;
R7 представляет:
a) водород, или
b) (1-5)C-алкил;
арил представляет фенил, замещенный 0 или двумя группами R8; гет представляет:
a) фуран-2-ил, замещенный 0 или двумя R9.

b) фуран-3-ил, замещенный 0 или двумя R9.

c) тиофен-2-ил-замещенный 0 или двумя R9.

в) тиофен-3-ил, замещенный 0 или двумя R9.

e) тетрагидрофуран-2-ил, замещенный 0 или двумя R9.

f) тетрагидрофуран-3-ил, замещенный 0 или двумя R9.

g) тетрагидропиран-2-ил, замещенный 0 или двумя R9.

h) тетрагидропиран-3-ил, замещенный 0 или двумя R9,или
i) 8-хинолинил;
R8 и R9 представляют независимо:
a) (1-8)C-алкил,
b) галоид,
c) гидрокси-(1-4)C-алкил,
d) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
e) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
X2 представляет:
a) -NHSO2-,
b) -SO2NH- или
c) -NHC(O)-;
R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
R12 представляет фенил, замещенный 0-3 группами R13;
R13 представляет:
a) (1-6)C-алкил,
b) гидрокси,
с) гидрокси-(1-5)C-алкил,
d) галоид,
e) -CN, или
f) амино;
R15 представляет:
a) тиофен-2-ил, замещенный 0-3 группами R13,
b) тиофен-3-ил, замещенный 0-3 группами R13,
c) хинолин-8-ил, замещенный 0-3 группами R13,
d) фуран-2-ил, замещенный 0-3 группами R13, или
e) фуран-3-ил, замещенный 0-3 группами R13;
m = 0 - 4;
n = 0 - 4;
Настоящее изобретение предоставляет также:
Способ ингибирования ретровирусов в клетках млекопитающих, инфицированных указанными ретровирусами, который предусматривает лечение указанных клеток эффективным количеством соединения формулы I, в которой:
R1 представляет:
a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4;
b) -CH(арил)-CH[C(O)-O-(1-6)C-алкил]2.

c) -C(3-5)C-циклоалкил-(CH2)n-R4.

d) -C(арил)=CH-арил.

e) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4 или
f) -(CH2)p -арил;
R2 представляет:
a) водород,
b) галоид,
c) (1-6)C-алкил-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-.

d) (1-6)C-алкил, или
e) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4;
R3 представляет:
a) (1-10)C-алкил, необязательно замещенный 0-5 галоидами.

b) (2-10)C-алкенил.

c) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-,
d) R4 - (CH2)p-,
e) R4-CH=CH-.

f) CH2=CH-((CH2)p-.

g) R4(CH2)mX1C(O)(CH2)n-,
h) R4(CH2)mC(O)X1(CH2)n-,
i) арил,
j) гет,
k) (3-7)C-циклоалкил,
l) (1-6)C-алкил-O-C(O)-(CH2)n-,
m) (1-6)C-алкил-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
n) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
p) R12-(CH2)m-X2-(CH2)n- (R7)HC- или
q) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n- (R7)HC-;
R4 представляет:
a) арил,
b) гет,
c) (3-7)C-циклоалкил,
d) (2-10)C-алкенил,
e) (C-6)C-алкил-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-.

f) галоид,
g) гет-O-,
h) гет-C(O)-,
i) арил-(CH2)n-O-C(O)-, или
j) трифторметил;
R5 представляет
a) (1-10)C-алкил,
b) (2-10)C-алкенил,
c) (3-7)C-циклоалкил,
d) -(CH2)n-арил,
e) -(CH2)p-гет или
f) -(CH2)n-CH=CH-арил;
R6 представляет:
a) (1-10)C-алкил,
b) R4-(1-5)C-алкил,
с) -(CH2)n-(3-7)C-циклоалкил,
d) -(CH2)p-CH=CH2,
e) -(CH2)p-арил,
f) -(CH2)p-гет. или
g) гидрокси-;
X1 представляет группу -NR7-;
R7 представляет:
a) водород, или
b) (1-5)C-алкил;
арил представляет:
a) фенил, замещенный 0-3 группа R8,
b) нафтил, замещенный 0-3 группа R8,
c) бифенил, замещенный 0-3 группа R8, или
d) пергалоидфенил;
гет представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкилом или еще одним гетероциклом;
и, если это химически возможно, атомы азота и серы могут быть в окисленных формах; и замещенное 0-3 группами R9;
R8 и R9 представляют независимо:
a) (1-8)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
b) (2-8)C-алкенил,
c) гидрокси,
d) гидрокси-(1-5)C-алкил,
e) -(CH2)n-O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 группами гидрокси,
f) -(CH2)n-O-(2-7)C-алкенил, замещенный 0-3 группами гидрокси,
g) галоид,
h амино,
i) амино-(1-5)C-алкил,
j) моно- или ди(1-5)C-алкиламино,
k) -C(O)-(1-5)C-алкил,
l) -CHO,
m) -COOH,
n) -COO(1-5)C-алкил,
o) -CON(R7)2,
p) (3-7)C-циклоалкид,
q) нитро,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -SO2NH2,
u) -O[(CH2)2-O]q-CH3,
v) -[CH2-O]q-(1-3)C-алкил,
w) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R12,
x) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R15,
y) -(CH2)n-R12,
z) -SO2-R12,
a1) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12,
b1) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15,
c1) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12,
d1) -(CH2)n-X2-CH=CH-R15,
e1) -(CH2)n-X2(1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
f1) -(CH2)n-X2-(2-5)C-алкенил,
g1) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH),
h1) -NHCONH-SO2-R12,
i1) -X2(CH2)p-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил,
j1) -X2-CH(X3)-NH-C(O)-O-(1-6)C-алкил,
k1) -X2(CH2)p-CH[NH-C(O)-O)-(CH2)p -R12]-C(O)-O-(CH2)p-R12,
l1) -(CH2)n-X4-N((1-3)C-алкил)2.

m1) -(CH2)n-X4-NHR12,
n1) -NH-AA-P1,
o1) -(CH2)p-N3,
p1) -(CH2)p-R12,
q1) -(CH2)p-R15,
r1) -(CH2)n-NHC(SCH3)=CHNO2,
s1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=CHNO2,
t1) -(CH2)n-NHC(SCH3)=NCN или
u1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=NCN;
X2 представляет:
a) -NH-C(O)-,
b) -NH-SO2-,
c)-NH-C(O)-NH-, или
d) -SO2-NH-;
X3 представляет:
a(1-6)C-алкил, или
b) -(CH2)p-R15;
X4 представляет
a) -NH-C(O)- или
b) -NH-SO2-;
R10 - водород;
R11 представляет:
a) водород,
b) (1-6)C-алкил,
c) -(CH2)n-арил,
d) -(CH2)n-(3-7)C-циклоалкил, или
e) -(CH2)n-гет;
или R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
или R3 и R11, взятые вместе, образуют:
a) (3-8)C-циклоалкил, замещенный 0-3 группами гидрокси, =NOH, =O(оксо), или защищенной формой его, или замещенный в - положении группой R14; или
b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода;
R12 представляет:
a) фенил, замещенный 0-3 группами R13, или
b) нафтил, замещенный 0-3 группами R13;
R13 представляет:
a) (1-10)C-алкил, замещенный 0-3 галоидами,
b) гидрокси,
c) гидрокси-(1-5)C-алкил,
d) -(CH)n-O-(1-5)C-алкил, замещенный 0-3 группами гидрокси, или галоидами,
e) -(CH2)n-O-(2-7)C-алкенил, замещенный 0-3 гидрокси или галоидами,
f) галоид,
g) амино,
h) амино-(1-5)C-алкил,
i) моно- или ди(1-5)C-алкиламино,
j) -C(O)-(1-5)C-алкил,
k) -CHO,
l) -COOH,
m) -CON(R7)2,
n) -NHCO(1-3)C-алкил
o) -NHOH,
p) нитро,
g) -CN,
r) -(CH2)n-фенил,
s) -COO(1-5)C-алкил, или
t) -SO2-фенил, замещенный 0-3 (1-5)C-алкилами,
u) -(CH2)n-X4-фенил, или
v) -(CH2)n-N=N-фенил, замещенный 0 или 1 группой -N[(1-3)C-алкил]2;
R14 представляет:
a) -(CH2)n-арил,
b) -C1-C6 алкил или
c) -(CH2)n-C4-C7-циклоалкил;
R15 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1(1) до четырех (4) гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C циклоалкилом, или еще одним гетероциклом, и замещенное нулем (0) -тремя (3) R13;
AA - остаток аминокислоты;
P1 - водород или азотзащищающая группа;
m и n = 0-5;
p = 1-5;
g=1-5; и
фармацевтически приемлемые соли их.

Например, настоящее изобретение предоставляет такой метод для соединений формулы I, где
R1 - -CH(R5)-R4;
R2 - водород;
R3 представляет
a) C3-C8-алкил,
b) R4-(CH2)m-CH(R6)-,
c) R4-(CH2)p-,
d) R4-CH=CH-,
e) CH2=CH-(CH2)p-,
f) R4-NH-C(O)-CH2-,
R4 - арил;
R5 представляет
a) C2-C5-алкил
b) C2-C5-алкенил,
c) циклопропил,
R6 представляет
a) C2-C5-алкил, или
b) R4-(1-2)C-алкил-,
арил представляет:
a) фенил, замещенный 0-3 группами R8, или
b) нафтил, замещенный 0-3 группами R8;
R8 представляет:
a) галоид, или
b) (1-3)C-алкокси;
R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
m = 1-3;
p=1-3.

Настоящее изобретение также предоставляет:
Способ профилактики или лечения доброкачественной гипертрофии простаты или гиперплазии, опухоли простаты, алопеции или облысения, излишнего оволосения у женщин, обыкновенных угрей и себорей, включающий назначение млекопитающим, нуждающимся в такой профилактике или лечении, эффективного количества соединения формулы I, в которой R1 представляет:
a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4,
b) -CH(арил)-CH[C(O)-O-(1-6)C-алкил]2,
c) -C(3-5)C-циклоалкил-(CH2)n-R4,
d) -C(арил)=CH-арил,
e) CH(R5)-S-(CH2)m-R4 или
f) -(CH2)p-арил;
R2 представляет:
a) водород,
b) галоид,
c) 1-6)C-алкил-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
d) (1-6)C-алкил, или
e) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4;
R3 представляет:
a) (1-10)C-алкил, необязательно замещенный 0-5 галоидами,
b) (2-10)C-алкенил,
c) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-,
d) R4-(CH2)p,
e) R4-CH=CH-,
f) CH2=CH-(CH2)p-,
g) R4(CH2)mX1C(O)(CH2)n-,
h) R4(CH2)mC(O)X1(CH2)n-,
i) арил,
j) гет
k) (3-7)C-циклоалкил.

l) (1-6)C-алкил-O-C(O)-(CH2)n-,
m) (1-6)C-алкил-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-,
n) R4-CH(R6)-CH(R6)-,
p) R12-(CH2)m-X2(CH2)n -(R7)HC-, или
q) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n -(R7)HC-;
R4 представляет: a) арил, b) гет,
c) (3-7)C-циклоалкил,
d) (2-10)C-алкенил,
e) (1-6)C-алкил-[O-(CH2)2]q -(CH2)n-,
f) галоид,
g) гет-O-,
h) гет-C(O)-,
i) арил-(CH2)n-O-C(O)-, или
j) трифторметил;
R5 представляет:
a) (1-10)C-алкил,
b) (2-10)C-алкенил,
c) (3-7)C-циклоалкил,
d) (CH2)n-арил,
e) -(CH2)p-гет, или
f) -(CH2)n-CH=CH-арил;
R6 представляет:
a) (1-10)C-алкил,
b) R4-(1-5)C-алкил,
c) -(CH2)n-(3-7)C-циклоалкил,
d) -(CH2)p-CH=CH2,
e) -(CH2)p-арил,
f) -(CH2)p-гет, или
g) гидрокси-;
X1 представляет группу -NR7-;
R7 представляет:
a) водород, или
b) (1-5)C-алкил;
арил представляет:
a) фенил, замещенный 0 - 3 группами R8,
b) нафтил, замещенный 0 - 3 группами R8,
c) бифенил, замещенный 0 - 3 группами R8, или
d) пергалоидфенил;
гет представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C-циклоалкилом, или еще одним гетероциклом; и, если это химически возможно, атомы азота и серы могут быть в окисленных формах; и замещенное 0 - 3 группами R9;
R8 и R9 представляют независимо:
a) (1-8)C-алкил, замещенный 0 - 3 галоидами,
b) (2-8)C-алкенил,
c) гидрокси,
d) гидрокси-(1-5)C-алкил,
e) -(CH2)n-O-(1-5)C-алкил, замещенный 0 - 3 группами гидрокси,
f) -(CH2)n-O-(2-7)C-алкенил, замещенный 0 - 3 гидрокси,
g) галоид,
h) амино,
i) амино-(1-5)C-алкил,
j) моно- или ди-(1-5)C-алкиламино,
k) -C(O)-(1-5)C-алкил.

l) -CHO,
m) -COOH,
n) -COO(1-5)C-алкил,
o) -CON(R7)2,
p) (3-7)C-циклоалкил,
q) нитро,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -SO2NH2,
u) -O[(CH2)2-O]q-CH3,
v) -[CH2-O]q-(1-3)C-алкил,
w) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p -R12,
x) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p -R15,
y) -(CH2)n-R12,
z) -SO2-R12,
a1) -(CH2)n-X2-(CH2)n -R12,
b1) CH2)n-X2-(CH2)n -R15,
c1) -(CH2)n-X2-CH=CH-R12,
d1) -(CH2)n-X2-CH=CH-R15,
e1) -(CH2)n-X2-C1-C10-алкил, замещенный 0 - 3 галоидами,
f1) -(CH2)n-X2-C2-C5-алкенил,
g1) -X2-(CH2)p-CH(NH2)(COOH),
h1) -NHCONH-SO2-R12,
i1) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O- C1-C6-алкил,
j1) -X2-CH(X3)-NH-C(O)-O-C1-C6-алкил,
k1) -X2-(CH2)p-CH[NH-C(O)-O- (CH2)p-R12]-C(O)-O-(CH2)p-R12,
l1) -(CH2)n-X4-N(C1-C3-алкил)2,
m1) -(CH2)n-X4-NHR12,
n1) -NH-AA-P1,
o1) -(CH2)p-N3,
p1) -(CH2)p-R12,
q1) -(CH2)p-R15,
r1) -(CH2)n-NHC(SCH3)=CHNO2,
s1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=CHNO2,
t1) -(CH2)n-NHC(SCH3)=NCN или
u1) -(CH2)n-NHC(NHR7)=NCN;
X2 представляет
a) -NH-C(O)-,
b) -NH-SO2-,
c) -NH-C(O)-NH- или
d) -SO2-NH-;
X3 представляет
a) (1-6)C-алкил, или
b) -(CH2)p-R15;
X4 представляет
a) -NH-C(O)-, или
b) -NH-SO2-;
R10 - водород,
R11 представляет
a) водород.

b) (1-6)C-алкил,
c) -(CH2)n-арил.

d) -(CH2)n-C3-C7-циклоалкил или
e) -(CH2)n-гет;
или R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
или R3 и R11, взятые вместе, образуют
a) (3-8)C-циклоалкил, замещенный 0 - 3 гидрокси, = N-OH, =O (оксо), или замещенный в - позиции R14, или
b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода;
R12 представляет
a) фенил, замещенный 0 - 3 R13, или
b) нафтил, замещенный 0 - 3 R13;
R13 представляет:
a) (1-10)C-алкил, замещенный 0 - 3 атомами галогена,
b) гидрокси,
c) гидрокси-C1-C5-алкил,
d) -(CH2)n-O-C1-C5-алкил, замещенный 0 - 3 гидрокси или атомами галогена,
e) -(CH2)n-O-C2-C7-алкенил, замещенный 0 - 3 гидрокси или атомами галогена,
f) галоген,
g) амино,
h) амино (1-5)C-алкил,
i) моно- или ди-C1-C5-алкиламино,
j) -C(O)-C1-C5-алкил,
k) -CHO,
l) -COOH,
m) -CON(R7)2,
n) -NHCOC1-C3-алкил,
o) -NHOH,
p) нитро,
q) -CN,
r) -(CH2)n-фенил,
s) -COOC1-C5-алкил или
t) -SO2-фенил, замещенный 0 - 3 (1-5)C-алкил,
u) -(CH2)n-X4-фенил, или
v) -(CH2)n-N=N-фенил, замещенный 0 или 1 группой -N(C1-C3-алкил)2;
R14 представляет
a) -(CH2)n-арил,
b) -(1-6)C-алкил, или
c) -(CH2)n-C4-C7-циклоалкил;
R15 представляет 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из перечисленных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, (3-8)C-циклоалкилом или еще одним гетероциклом; и замещенное 0 - 3 R13;
AA - аминокислотный остаток;
P1 - водород или азотзащищающая группа;
m и n = 0 - 5
p = 1 - 5
q = 1 - 5, и
его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение особенно представляет такой способ, при котором размер простаты у млекопитающих мужского пола уменьшается или сохраняется на одном уровне.

Например, настоящее изобретение предоставляет такой способ для соединений формулы I, в которой
R1 -(CH2)n-CH(R5) -(CH2)m-R4;
R2 - водород;
R3 представляет:
a) R4-(CH2)m-CH(R6) -(CH2)n-, или
b) R4-(CH2)p-;
R4 представляет:
a) фенил, или
b) тетрагидропиранил;
R5 представляет:
a) пропил, или
b) циклопропил;
R6 представляет этил;
m = 0 или 1;
n = 0;
p = 2;
R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь.

Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I.

Наконец, настоящее изобретение предоставляет способ получения соединений формулы CC-5, который включает:
a) взаимодействие соединения формулы CC-3 с соединением формулы CC-2 в углеводородном растворителе, в присутствии триалкиламина при повышенной температуре, давая соединение CC-4.

b) обработку соединения формулы CC-4 основанием в водно/спиртовой смеси,
c) обработку смеси стадии b) кислотой с получением соединения формулы CC-5. (См. схему CC ниже).

Соединения настоящего изобретения называются согласно номенклатуре системы IUPAC или CAS.

Содержание атомов углерода различных углеводород-содержащих фрагментов указывается индексом, обозначающим минимальное и максимальное число атомов углерода во фрагменте, т.е. индекс или префикс (i-j)C показывает фрагмент, в котором число атомов углерода составляет от целого числа "i" до целого числа "j", включительно. Так, например, C1-C3-алкил или (1-3)C-алкил относится к алкилу с 1 - 3 атомами углерода включительно или, например, к этилу, метилу, пропилу и изопропилу.

Примерами алкила с 1 - 9 атомами углерода включительно являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и нонил и все их изомерные формы, с прямой или разветвленной цепью.

Примерами алкенила с 1 - 5 атомами углерода включительно являются этенил, пропенил, бутенил, пентенил и все их изомерные формы.

Примерами "галоида" или "галогена" являются фтор, хлор и бром.

Под "аминокислотным остатком или остатком амино кислоты" имеется в виду остаток природной амино кислоты, такой как: Аланин, Аргинин, Аспарагин, Аспарагиновая кислота, Цистеин, Глютамин или Глютаминовая кислота, Глицин, Гистидин, Изолейцин, Лейцин, Лизин, Метионин, Фенилаланин, Пролин, Серин, Треонин, Триптофан, Тирозин, Валин, Аспарагиновая кислота или Аспарагин, Глютаминовая кислота или Глютамин; и их синтетические производные. Эти аминокислотные остатки могут быть в L- или D-конфигурации, и хорошо известны и легко доступны специалистам в данной области. Эти аминокислотные остатки (или их N-концевые защищенные формы) соединены со свободной амино группой через C-конец или концевой атом C.

Соединения формулы I настоящего изобретения ингибируют ретровирусные протеиназы и таким образом ингибируют репликацию вирусов. Они полезны для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который приводит в результате к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД) и родственным заболеваниям.

Более конкретно, соединения настоящего изобретения полезны в качестве новых ингибиторов ретровирусной протеазы человека. Поэтому или следовательно, соединения ингибируют протеазы и таким образом ингибируют репликацию вируса. Они полезны для лечения людей, инфицированных человеческими ретровирусами, такими как вирус иммунодефицита человека (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирусы лейкемии Т-клеток человека (HTLV-I или HTLV-II), которые приводят в результате к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД) и/или родственным заболеваниям.

Капсид и репликационные ферменты (т.е. протеаза, обратная транскриптаза, интеграза) ретровирусов транслируются из вирусных gag и pol генов в виде полипротеинов, которые далее перерабатываются с помощью вирусной протеазы (PR) в зрелые протеины или белки, обнаруженные в вирусном капсиде и необходимые для вирусного функционирования и репликации. Если PR отсутствует или является нефункционируемой, вирус не может реплицироваться. Было найдено, что ретровирусная PR, такая как PR ВИЧ-1, представляет аспарагиновую протеазу с характеристиками активных сайтов, аналогичных тем, которые проявляются более сложной аспарагиновой протеазой, ренином.

Термин ретровирус человека (HRV) включает вирус иммунодефицита человека типа I, вирус иммунодефицита человека типа II или их штаммы, а также вирус 1 и 2 лейкемии Т-клеток человека (HTLV-1 и HTLV-2) или их штаммы, известные или понятные специалистам в данной области, которые принадлежат к одним и тем же или родственным семействам вирусов, и которые создают сходные физиологические эффекты в людях в виде различных человеческих ретровиурсов.

Пациенты, подлежащие лечению, представляют индивидуумы:
1) инфицированные одним или более штаммами человеческого ретровируса, что определяется по присутствию любого измеряемого вирусного антитела или антигена в сыворотке, и
2) в случае ВИЧ, имеющие или асимптоматическую инфекцию ВИЧ, или определяющую симптоматический СПИД инфекцию, такую как i) рассеянный гистоплазмоз, ii) изопсориаз (Изопсориаз, который вызывается организмами Isospora belli, паразитами виа кокцидий, представляет собой болезнь, вызывающую понос, который имеет место у пациентов СПИД, когда их число CD4 становится низким. Если и имеется, то очень мало эффективных лекарств от Isospora или Cryptosporidia, более обычного паразита, который вызывает аналогичный хронический понос и истощение СПИД пациентов), iii) бронхиальный и легочный кандидиаз, включающий пневмоцистную пневмонию, iv) не-Hodgkin лимфому или v) саркому Kaposi, и имеющие возраст менее шестидесяти лет; или имеющие абсолютные число CD4+ лимфоцитов менее, чем 500/мм3 в периферической крови. Лечение этих пациентов состоит в поддержании ингибиторного уровня соединения, используемого согласно данному изобретению, у пациентов во все периоды, и будет продолжаться до тех пор, пока случай или распространение еще одной определяющей симптоматический СПИД инфекции не укажет на необходимость альтернативной терапии.

Более конкретно, примером одного из таких человеческих ретровирусов является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, известный так же как HTLV-III или LAV), который признан причиной синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), хотя меньшинством было выражено противоположное мнение, P. Duesberg, Proc. Natl, Acad. Sci. США, 86. 755 (1989). ВИЧ содержит ретровирусную кодированную протеазу, ВИЧ-1 протеазу, которая расщепляет полипептиды слияния на функциональные белки зрелых вирусных частиц, E.P. Lillehoj и др.. J. Virolody, 62: 3053 (1988); C. Debuck и др., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 8903 (1987). Данный фермент, ВИЧ-1 протеаза, классифицирован как аспартилпротеаза и продемонстрировал гомологию с другими аспартилпротеазами, такими как ренин, L.H. Pearl и др., Nature, 329: 351 (1987); I. Katoh и др., Nature, 329: 654 (1987). Ингибирование ВИЧ-1 протеазы блокирует репликацию ВИЧ и, таким образом, является полезным при лечении СПИД у людей, E.D. Clerg, J. Med. Chem., 29: 1561 (1986). Ингибиторы ВИЧ-1 протеазы полезны при лечении людей, инфицированных ВИЧ, которые являются асимптоматическими или симптоматическими в отношении СПИД.

Пепстатин A, обычный ингибитор аспартил-протеаз, был раскрыт как ингибитор ВИЧ-1 протеазы, S. Seelmeier и др., Proc. Natl. Acad. Sci. США, 85: 8612 (1986). Были открыты также другие ингибиторы, происходящие из субстрата, содержащие восстановленные связанные изостеры или статин в положении расщепления, M. L. Moore и др. Biochem. Biophys. Res. Commun. 159: 420 (1989); S. Billich и др., J. Biol. Chem. 263: 17905 (1988); Сандоц, Д.Е. 3812-576-А.

Таким образом, соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения заболеваний, вызываемых ретровирусами, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Данные соединения полезны также для лечения животных, инфицированных ретровирусами, таких как кошки, инфицированные вирусом лейкемии кошачьих. Другие вирусы, которые инфицируют кошек, включают, например, вирус инфекционного перитонита кошачьих, калицивирус, rabies вирус, вирус иммунодефицита кошачьих, парвовирус кошачьих (вирус панлейкопении) и хламидии кошачьих. Точные дозировки, формы и способы назначения пептидов настоящего изобретения животным понятны специалистам в данной области, таким как ветеринары.

Соединения формулы I настоящего изобретения приготавливают, как описано в примерах получения, и примерах, приведенных ниже, или их получают способами, аналогичными способам, которые хорошо известны специалистам в области органического синтеза.

Схема A.

Получение 6-арил-4-гидрокси-2-пирона (такого как A-4: X-CH) и 3-алкилированного 6-арил-4-гидрокси-2-пирона (такого как A-5: X = CH, R = этил) показано на схеме A. Депротонирование этилацетоацетата формулы A-1, который является промышленно доступным, гидридом калия и н-бутиллитием в тетрагидрофуране, с последующим добавлением этилбензоата, который является соединением формулы A-2 (где X = CH), дает этил 5-фенил-3,5-диоксопентаноат формулы A-3 (где X = CH). Нагревание соединения формулы A-3 при 120oC при пониженном давлении (1 мм рт. ст., чистое) дает 4-гидрокси-6-фенил-2-пирон, соединение формулы A-4 (где X = CH). Алкилирование соединения формулы A-4 с помощью нагревания с рядом соответствующих замещенных бензилбромидов или обработка соединения формулы A-4 соответствующими замещенными бензиловыми спиртами в присутствии смеси трехфтористый бордиэтиловый эфир дает в результате желаемый продукт формулы A-5 (где X = CH и R = этил), который представляет соединение: 3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-фенил-2H-пиран-2-он.

Схема B.

Получение соединения формулы B-5 (где n = 1), которое является соединением: 6-бензил-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он, и соединения формулы B-5 (в котором n = 2), которое представляет соединение: 3-(альфа-этилбензил)-6-фенил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он, показано на схеме B. Дианион формулы B-1 получается с использованием тех же условий, что описаны для схемы A. Затем добавляется или этилфенилацетат формулы B-2 (в которой n = 1), или этилдигидроциннамат формулы B-3 (в которой n = 1) или этил 7-фенил-3,5-диоксогептаноат формулы B-3 (в которой n = 2) соответственно. Образование пиронового кольца в соединении формулы B-4 (в которой n = 1 или 2) проводится с помощью нагревания соединения формулы B-3 (в которой n = 1 или 2 соответственно) при пониженном давлении. Нагревание соединения формулы B-4 (в которой n = 1 или 2) с ()-1-бром-1-фенилпропаном или обработка ()-1-фенилпропанолом в присутствии трехфтористого бора в диоксане дает желаемые продукты формулы B-5 (в которой n = 1 или 2 соответственно).

Схема C.

Желаемый продукт формулы C-4, который представляет собой соединение: 4-гидрокси-6-фенэтил-3-(альфа-пропил-п-промбензил)-2H-пиран-2-он, получается с помощью нагревания пирона формулы C-3 (полученного по схеме B в виде соединения формулы B-4 (в которой n = 2) с соединением формулы C-2 (в которой R = бромид). Требуемое соединение формулы C-2 (в которой R = бромид) получается с помощью двухстадийной последовательности реакций, исходя из 4-бромбензальдегида, соединения формулы C-1. Обработка соединения C-1 пропилмагнийбромидом дает 1-(4'-бромренил)-1-бутанол, соединение формулы C-2 (в которой R = OH). Получающийся в результате спирт, соединение формулы C-2 (в которой R = OH) затем обрабатывается 48% бромистоводородной кислотой, давая желаемый бромид формулы C-2 (в которой R = бромид).

Схема D.

О-Аллилирование 4-гидрокси-6-метил-2-пирона, соединения формулы D-1, циннамилбромидом проводится для получения соединения формулы D-2. Перегруппировка Кляйзена получающегося пирона формулы D-2 осуществляется в дефлегмирующем толуоле, давая винильный аналог формулы D-3. Продукт Кляйзена формулы D-3 подвергается каталитическому гидрированию, давая соединение формулы D-4. Обработка соединения формулы D-4 двумя эквивалентами диизопропиламида лития в тетрагидрофуране с последующим добавлением электрофильного соединения, такого как бензилбромид, дает продукт формулы D-5, который представляет соединение: 3-(альфа-этилбензил)-6-фенэтил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он. Этот способ является предпочтительным процессом получения данного соединения.

Схема E.

Множество разнообразных аналогов может быть получено с помощью применения аналогичных условий, которые используются при получении соединения формулы D-5 согласно схеме D. В этих условиях 4-бромбензилбромид, 2-фторбензилбромид или аллилбромид вводятся в реакцию с дианионом формулы E-1 (полученным по схеме D в виде соединения формулы D-4) быстро давая соединение формулы E-2 (в которой R = 4 4-бромбензил, 2-фторбензил или 3-пропилен), которые представляют соединения: 6-(п-бромренэтил)-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он; 3-(альфа-этилбензил)-6-(о-фторфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он; и 3-(альфа-этилбензил) 4-гидрокси-6-(3-бутенил)-2H-пиран-2-он соответственно. Однако взаимодействие иодметана и фенэтилбромида с соединением формулы E-1 требует перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение нескольких часов, давая соединение формулы E-2 (в которой R = этил или фенилэтил), которые являются соответственно соединениями: 3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-пропил-2H-пиран-2-он и 3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-2H-пиран-2-он.

Схема F.

Обработка соединения формулы F-1 (получаемого в виде соединения формулы D-4 по схеме D) 2 эквивалентами диизопропиламида лития и тетрагидрофураном при -40oC с последующим добавлением фенилизоцианата дает соединение формулы F-2, которое представляет собой соединение: 3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-[[(фениламино)карбонил]-метил]-2H- пиран-2-он.

Схема G.

Получение соединения формулы G-2, которое является соединением: 4-гидрокси-6-фенэтил-3-(альфа-винилбензил)-2H-пиран-2-он, достигается с помощью непосредственного алкилирования соединения формулы G-1 (полученного в виде соединения формулы D-3 по схеме D) с бензилбромидом.

Схема H.

Промышленно доступный 6-метил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он формулы H-1 подвергается реакции с промышленно доступным альфа-этилбензиловым спиртом формулы H-2 с кислотным катализатором, давая соединение формулы H-3.

Обработка соединения формулы H-3 (может также получаться в виде соединения формулы D-4 по схеме D) тремя эквивалентами диизопропиламида лития в тетрагидрофуране с последующим последовательным добавлением бензилбромида и этилиодида, дает соединение формулы H-4 (в которой R1 = бензил, R2 представляет этил), которое является соединением: 3-(альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он. В аналогичных условиях получается соединение формулы H-4 (в которой R1 = этил и R2 = этил), которое представляет соединение: 3-(альфа-этилбензил)-1-этилпропил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он, с помощью применения двух эквивалентов этилиодида в качестве электрофильного соединения.

Схема I.

Алкилирование аниона метилацетоацетата формулы I-1, которое является промышленно или коммерчески доступным, после обработки гидридом натрия, с помощью альфа-этилбензилбромида формулы I-2, который является промышленно доступным, дает метил 2-(альфа-этилбензил)-ацетоацетат формулы I-3. Соответствующий дианион, который образуется в результате последовательной обработки гидридом натрия и н-бутиллитием, добавляется к пропиофенону формулы I-4, который является промышленно доступным, давая метил 2-(альфа-этилбензил)-5-гидрокси-3-оксо-5-фенил-гептаноат формулы I-5. Сложный метиловый эфир затем гидролизуется гидроокисью натрия и после подкисления соляной кислотой отделяется желаемое вещество, 6-этил-3-(альфа-этилбензил)-6-фенил-тетрагидропиран-2,4-дион формулы I-6.

Схема J.

Алкилирование аниона метилацетоацетата формулы J-1 (также используемого по схеме 1 в качестве соединения формулы I-1): который является промышленно доступным, после обработки гидридом натрия, 1-бром-3-фенилпропаном формулы J-2, который является промышленно доступным, дает метил 2-(3-фенилпропил)-ацетоацетат формулы J-3. Соответствующий дианион, который получается в результате последовательной обработки гидридом натрия и н-бутиллитием, присоединяется к 3-пентанону формулы J-4, который является промышленно доступным, давая метил 2-(3-фенилпропил)-5-этил-5-гидрокси-3-оксо-гептаноат формулы J-5. Сложный метиловый эфир затем гидролизуется гидроокисью натрия, и после подкисления соляной кислотой, выделяется желаемое вещество, 6,6-диэтил-3-(3-фенилпропил)-тетрагидропиран-2,4-дион формулы J-6.

Схема K.

Схема K предлагает альтернативный высокоэффективный путь введения C-3 заместителей в ядро 4-гидрокси-альфа-пирона и 5,6-дигидро-4-гидрокси-2H-пиран-2-она. Аллиловые карбонаты формулы K-2 (a, b и c) и нуклеофильное соединение (коротко нуклеофил) 5,6-дигидро-4-гидрокси-2-пироны формулы K-1 (a, b и c) обрабатываются ацетатом палладия и трифенилфосфином в толуоле при 50oC, давая соединения формулы K-3 (a, b и c). Представительтные примеры данной реакции показаны на схеме K. Можно также применять аллиловые карбонаты, содержащие замещение в фенильном кольце (схема K, уравн. a, b). В случаях, когда возможны диастереомерные продукты (схема K, уравн. a, d), образуются хроматографически неразделимые смеси. Конечные продукты получаются с помощью десилилирования и восстановления. В некоторых случаях можно отделить один диастереомер продукта с помощью последовательной перекристаллизации. Маточные жидкости содержат смесь, обогащенную другим диастереомером, но попытки очистить их с помощью дальнейшей перекристаллизации могут не дать успеха. Последующие химические манипуляции с заместителями в 6-положении 5,6-дигидропиран-2-онового кольца проводятся специалистами в данной области техники.

Схема L.

Схема L описывает общую процедуру синтеза C-3 альфа-разветвленных замещенных 4-гидрокси-2-пиронов или 4-гидрокси-5,6-дигидропиран-2-онов. Ключевая реакция предусматривает катализируемое палладием аллильное алкилирование циклического бета-кетоэфирного нуклеофила формулы L-1 (в которых R11 и R3 имеют значения, определенные выше), использующее силил-замещенный аллильный карбонат формулы L-2. Последующее десилилирование и восстановление соединения формулы L-3 (где R11 и R3 имеют значения, определенные выше) дает желаемые конечные продукты, такие как соединения формулы L-4 (в которой R11 представляет фенил, R3 - пропил или циклогексил; и R8 - водород или гидрокси), которые представляют соединения: 4-гидрокси-6-пропил-6-фенил-3-(1-фенилпропил)-2H-пиран-2-он; 4-гидрокси-6-фенил-6-пропил-3-[1-(2-гидроксифенил)-пропил] - 2H-пиран-2-он и 4-гидрокси-6-циклогексил-6-фенил-3-[1-(3- гидроксифенил)-пропил]-2H-пиран-2-он. Данный способ особенно полезен для синтеза 6,6-дизамещенных 5,6-дигидро-2H-пиран-2-онов, таких как соединения на схемах K и L.

Схема M.

Дианион промышленно доступного 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы M-1 получается путем депротонирования двумя эквивалентами диизопропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамиде. Алкилирование бензилбромидом дает соединение формулы M-2. Затем оно обрабатывается двумя эквивалентами диизопропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамидом, с последующей обработкой этилиодидом, давая соединение формулы M-3. Реакция между соединением формулы M-3 и соединением формулы O-5, получаемым, как описано на схеме O, в бензоле с п-толуолсульфокислотным катализатором в присутствии молекулярных сит дает соединение формулы M-4, которое представляет собой 3-(альфа-циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбониламино)-бензил)-6- (альфа-этил-фенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

Гидрогенолиз соединения формулы M-4 в метаноле с помощью водорода и палладия на активированном угле дает свободный амин формулы M-5. Конденсирование данного соединения формулы M-5 с трет-бутилоксикарбонил-бета-аланином в дихлорметане с использованием диизопропилкарбодиимида дает соединение формулы M-6, которое представляет N-(3-циклопропил-[6-(1-этил-фенэтил)-4-гидрокси-2- оксо-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил] -метил] -фенил)-3-(трет- бутилоксикарбониламино)-пропионамид. Амин M-5 подвергается реакции с алкилсульфонилхлоридом или арилсульфонилхлоридом в присутствии пиридина, давая соединение формулы M-7, в которой R1 представляет арил, например, фенил, 3-(альфа- циклопропилмета-(фенилсульфониламино)-бензил)-6-(альфа- этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

Схема N.

Обработка промышленно доступного 4-гидрокси-6-метил-2-пирона формулы N-1 тремя эквивалентами диизопропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамидом, сопровождается обработкой бромметилциклопропаном, давая соединение формулы N-2. Реакция между соединением формулы N-2 и соединением формулы O-5, полученным, как описано на схеме O, в бензоле с п-толуолсульфокислотным катализатором в присутствии молекулярных сит дает соединение формулы N-3, которое представляет 3-(альфа-циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбониламино)бензил)-6- альфа-циклопропилметил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

Гидрогенолиз соединения формулы N-3 в метаноле водородом и палладием на активированном угле дает свободный амин формулы N-4. Конденсирование соединения формулы N-4 с 3-(1-индолил)-пропионовой кислотой в дихлорметане и диметилформамиде с использованием диизопропилкарбодиимида дает соединение формулы N-5, которое представляет N-(3-{циклопропил-[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил)-4- гидрокси-2-оксо-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-3-индол-1-ил- пропионамид.

Схема O.

Нитрование промышленно доступного циклопропилфенилкетона формулы O-1 дымящей азотной кислотой дает соединение формулы O-2. Восстановление соединения формулы O-2 в метаноле водородом, катализируемое платиной на угле, дает амин формулы O-3. Соединение O-3 обрабатывается бензилхлорформиатом и диизопропилэтиламином в дихлорметане, давая соединение формулы O-4. Восстановление соединения формулы O-4 боргидридом натрия в тетрагидрофуране и этаноле дает соединение формулы O-5.

Схема P.

Реакция между 5-бром-4-гидрокси-6-метил-пиран-2-оном формулы P-1 (получение данного вещества описывается в Syn. Comm. 1984, 14, 521) и коммерчески доступным 1-фенил-1-пропанолом в бензоле, катализируемая р-толуолсульфоновой кислотой, дает соединение формулы P-2. Обработка соединения формулы P-2 диизопропиламидом лития и промышленно доступным (бромметил)циклопропаном дает соединение формулы P-3, которое представляет 5-бром-6-(2-циклопропил-циклопропилметил-этил)-4-гидрокси-3- (1-фенил-пропил)-пиран-2-он.

Схема Q.

Обработка 3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-метил-пиран-2-оном формулы Q-1 примере 20 диизопропиламидом лития, а затем 2-(2-метокси-этокси)-этилтозилатом дает соединение формулы Q-2. Обработка соединения формулы Q-2 диизопропиламидом лития, а затем этилиодидом дает соединение формулы Q-3, которое представляет 3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метокси-этокси)- этил)-6-пропил-пиран-2-он.

Схема R.

Реакция промышленно доступного 1,3-дифенилацетона формулы R-1 с анионом трет-бутил P, P-диметилфосфоноацетата дает соединение формулы R-2, которое гидрогенилизуется в этилацетате водородом под давлением 50 фунт. кв. дюйм (3. 515 кг/кв. см) с использованием платины на угле, давая соединение формулы R-3. Обработка соединения формулы R-3 диизопропиламидом лития, а затем дикетеном, дает соединение формулы R-4, которое обрабатывается трифторуксусной кислотой, а затем уксусным ангидридом, давая соединение формулы R-5. Обработка соединения формулы R-5 диизопропиламидом лития, а затем(бромметил)циклопропаном дает соединение формулы R-6, которое представляет 3-(1-бензил-2-фенил-этил)-6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил-этил) -4-гидрокси-пиран-2-он.

Схема S.

Соединение формулы S-1 получается по способу авторов Ю.С. Шабаров, Н.А. Донская и Р. Ю. Ловина. Журнал общей химии, 33: 3434 (1963) (СА60:1624с). Соединение формулы S-3 получается из соединений S-1 и S-2 (M-2) с помощью процедуры, описанной в примере 1 ниже. Конечное соединение формулы S-4, которое представляет собой 4-гидрокси-3-(1-фенилциклобутил)-6-[1-фенилметил)пропил] -2H-пиран-2-он, получается с помощью процедуры, аналогичной процедуре примера 6.

Схема T.

Соединение формулы T-5, которое представляет собой 4-гидрокси-3-(1-фенил-2-пропенил)-1-оксаспиро[5.7] тридец-3-ен-2-он, получается из циклооктанона (соединения T-1) с помощью процедур, описанных в получениях 16A, 16B и 16C ниже. Соединение формулы T-6, которое представляет 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаспиро[5.7] тридец-3-ен-2-он, получается из соединения T-5 с помощью процедуры, описанной в получении 16D ниже.

Схема U.

Ненасыщенный амид U-1 (Chemistry Letters (1981, 913 - 916)) обрабатывается этилмагнийбромидом в диэтиловом эфире при -40oC, давая соединение U-2. Кислотный гидролиз соединения U-2 дает промежуточное соединение U-3. По способу, аналогичному описанному выше, обработка соединения U-4 фенилмагнийбромидом в диэтиловом эфире дает соединение U-5, которое, после обработки кислотой, дает промежуточное соединение U-6. Соединения формулы U-3 и U-6, в которых фенил замещен, например, галогеном, трифторметилом, группой -NHBOC, -NHCBZ, NHSO2Ph, или N-(1,1,4,4-тетраметил-1,4-бисдисилэтиленом) (например, см. формулу BBB-5 на схеме BBB), или в которых фенил заменен необязательно замещенными гетероциклами, например, фураном и тиофеном, получаются при следовании описанной выше процедуре.

Схема V.

Ненасыщенный амид V-1 (Hruby и др., J. Or. Chem. (1993) 588, 766) обрабатывается фенилмагнийбромидом в присутствии медного катализатора в тетрагидрофуране, давая соединение V-2. Гидролиз V-2 дает соединение V-3 (такое же как V-6).Аналогичным образом, V-4 превращается в V-5 и наконец в V-6 (то же, что и V-3). Соединения формулы V-3 и V-6, в которых фенил замещен, например, галогеном, трифторметилом, -NHBOC или -NHCBZ, или в которых фенил замещен, необязательно замещенными гетероциклами, например, фураном и тиофеном, получаются с использованием описанной выше процедуры. С помощью процедуры данной схемы, исходя также из соединений формулы V-7 и V-8, получаются соединения формулы V-3 и V-6, в которых этильная группа заменена циклопропилом.

Схема W.

[4S, 5R]-(+)-4-Метил-5-фенил-2-оксазолидинон, который является промышленно доступным, растворяется в ТГФ и охлаждается до -78oC. На протяжении 5 минут добавляется п-бутиллитий, и перемешивание продолжается в течение 1 часа. В виде одной порции добавляется бутирилхлорид, давая соединение W-1 после водной обработки. Соединение W-1 обрабатывается диизопропиламидом лития (ЛДА) и подвергается реакции с W-2, которое является промышленно доступным (или другими бензилгалогенидами, замещенными, например, галогеном, алкокси, -CN, нитро или трифторметилом, для получения замещенных соединений, соответствующих следующим ниже), давая соединение W-3 в виде одного диастереомера. Обработка соединения W-3 гидроокисью лития и перекисью водорода в смеси ТГФ/вода дает соединение W-4 (R), которое вводится затем в реакцию с метиллитием в этиловом эфире, давая метилкетон W-5. Карбоксилирование W-5 дает бета-кетокислоту W-6 (см. Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767), которая обрабатывается уксусным ангидридом и кислотой в присутствии ацетона, давая 1,3-диоксин-4-оновое производное W-7.

Соединение W-4 также обрабатывается оксалилхлоридом, давая соединение W-8. W-8 подвергается реакции с энолитом лития, получаемым из трет-бутилацетата (W-9; анолят образуется в ТГФ с использованием диизопропиламида лития при -78oC), давая - кетоэфир W-10. Обработка соединения W-10 в смеси серная кислота/уксусный ангидрид/ацетон затем дает соединением W-7. (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27 : 25).

Схема X.

[4R,5S]-(-)-4-Метил-5-фенил-2-оксазолидинон, который является промышленно доступным, растворяется в ТГФ и охлаждается до -78oC. На протяжении 5 минут добавляется н-бутиллитий, и перемешивание продолжается в течение одного часа. Одной порцией добавляется бутирилхлорид, давая X-1 после водной обработки. Соединение X-1 обрабатывается диизопропиламидом лития (ЛДА) и подвергается реакции с X-2, которое является промышленно доступным (или другими бензилгалогенидами, замещенными, например, галогеном, алкокси, -CN, нитро или трифторметилом, давая замещенные соединения, соответствующие следующим ниже), давая X-3 в виде одного диастереомера. Обработка соединения X-3 гидроокисью лития и перекисью водорода в смеси ТГФ/вода дает X-4 (S), которое затем подвергается реакции с метиллитием в этиловом эфире, давая метилкетон X-5. Карбоксилирование соединения X-5 дает бета-кетокислоту X-6 (см. Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767), которая обрабатывается уксусным ангидридом и кислотой в присутствии ацетона, давая 1,3-диоксин-4-оновое производное соединения X-7.

X-4 также обрабатывается оксилилхлоридом, давая X-8. Соединение X-8 подвергается реакции с литийэнолятом трет-бутилацетат (X-9), как в приведенном выше примере, давая X-10. Обработка X-10 смесью серная кислота/уксусный ангидрид/ацетон затем дает X-7. (Kaneko, Sato, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27: 25).

Схема Y.

Обработка Y-1, которое является промышленно доступным, оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты Y-2. Обработка смеси соединения Y-2 и 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-она (Y-3), который промышленно доступен, триэтиламином (ТЕА) в толуоле при повышенной температуре дает пирон Y-4. Обработка соединения Y-4 карбонатом натрия в метаноле дает гидроксипирон Y-5 (3 -- метилбензил-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он) и сложный эфир Y-6.

Схема Z.

Обработка соединения Z-1 (которое является таким же, что и U-3) оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты Z-2. Обработка смеси соединения Z-2 и коммерчески или промышленно доступного 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-она (Z-3) (который является тем же, что и Y-3) триэтиламином (ТЕА) в толуоле при повышенной температуре дает пирон Z-4. Обработка Z-4 карбонатом натрия в метаноле дает гидроксипирон Z-5 (3-[R) -- этилбензил-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он) и сложный эфир Z-6.

Схема AA.

Обработка соединения AA-1 (которое является тем же, что и U-3) оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты AA-2. Обработка смеси (S)-3-фенилвалерилхлорида (AA-2) (который является тем же, что и Z-2) и (R)-2,2-диметил-6- - этилфенэтил)-4H-1,3-диоксин-4-она (AA-3) (который является тем же соединением, что и W-7) триэтиламином (ТЕА) в толуоле при повышенной температуре дает пирон AA-4. Основной гидролиз AA-4 в метаноле дает конечный гидроксипирон AA-5 (3-([R] -- этилфенэтил)-2H-пиран-2-он) и сложный эфир AA-6 (который является таким же, что и Z-6).

Схема BB.

Обработка соединения BB-1 (которое является тем же, что и U-3) оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты BB-2. Обработка смеси (S)-3-фенилвалерилхлорида (BB-2) (который является тем же, что и Z-2) и (S)-2,2-диметил-6-( - этилфенэтил)-4H-1,3-диоксин-4-она (BB-3) (который является тем же, что и X-7) триэтиламином (ТЕА) в толуоле при повышенных температурах дает пирон BB-4. Основной гидролиз соединения BB-4 в метаноле дает конечный гидроксипирон BB-5 (3-([R] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -- этилфенэтил)-2H-пиран-2-он) и сложный эфир BB-6 (который является тем же, что Z-6).

Схема CC
Обработка соединения CC-1 (которое является таким же, что и U-6) оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты CC-2. Обработка смеси (R)-3-фенилвалерилхлорида (CC-2) и (R)-2,2-диметил-6-( - этилфенэтил)-4H-1,3-диоксин-4-она (CC-3) (который является тем же, что и W-7) триалкиламином, например, триэтиламином (ТЕА) в углеводородном растворителе, например, толуоле, при повышенных температурах (например, 100oC) дает пирон CC-4. Основной гидролиз CC-4 с использованием, например, карбоната натрия, в смеси вода/спирт/ (например, метанол) (около 1:9), с последующей обработкой кислотой, например 1 норм. соляной кислотой, дает конечный гидроксипирон CC-5 (3-[S] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -- этилфенэтил)-2H-пиран-2-он и сложный эфир CC-6.

Удаление хлоргидрата триэтиламина с помощью фильтрования при добавлении молярного эквивалента гидроокиси натрия (метанол) к толуольному раствору соединения CC-4 также дает натриевую соль соединения CC-5 в виде осадка. Сбор данного осадка проводится с помощью стандартных процедур.

Схема DD
Обработка соединения DD-1 (которое является тем, что и U-6) оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты DD-2. Обработка смеси (R)-3-фенилвалерилхлорида (DD-2) (который является тем, что и CC-2) и (S)-2,2-диметил-6-( - этилфенэтил)-4H-1,3-диоксин-4-она (DD-3) (который является тем же, что и X-7) триэтиламином (TEA) в толуоле при повышенных температурах дает пирон DD-4. Основной гидролиз DD-4 в метаноле дает конечный гидроксипирон DD-5 (3-([S] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -- этилфенэтил)-2H-пиран-2-он) и сложный эфир DD-6 (который является тем же, что и CC-6).

Синтез всех четырех диастереомеров 3-( - этилбензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-она предпочтительно проводится по выполнении процедур схем AA, BB, CC и DD.

Схема EE
(R)-3-Фенилвалериановая кислота (EE-1) (которая является тем же, что и U-3) превращается в соответствующий сложный метиловый эфир с помощью тионилхлорида в метаноле, давая EE-2 (которое является тем же, что и Z-6), EE-2 обрабатывается сильным основанием, таким как диизопропиламид лития, а затем триметилсилилхлоридом, давая EE-3. Смесь EE-3 и EE-4 (W-7) нагревается в органическом растворителе, таком как толуол, с последующей обработкой реакционной смеси кислотой, давая конечный продукт EE-5 (который является тем, что и AA-5) (3-([R]- -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([R]- - этилфенэтил)-2H-пиран-2-он).

Схема FF
Смесь FF-1 (которая является тем же, что и EE-3 и получается из (S)-3-фенилвалериановой кислоты (U-3) и FF-2 (которое является тем же, что и X-7 в схеме X) нагревается в органическом растворителе, таком как толуол, в последующей обработкой реакционной смеси кислотой, давая FF-3 (которое является тем же, что и BB-5) (3-([R] -- метилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -- этилфенэтил)-2H-пиран-2-он).

Схема GG
(R)-3-фенилвалериановая кислота (GG-1) (которая является тем же, что и U-6) превращается в соответствующий сложный метиловый эфир с помощью тионилхлорида в метаноле, давая GG-2 (которое является тем же, что и CC-6). GG-2 обрабатывается сильным основанием, таким как диизопропиламид лития, с последующей обработкой триметилсилилхлоридом, давая GG-3. Смесь GG-3 и GG-4 (W-7) нагревается в органическом растворителе, таком как толуол, с последующей обработкой реакционной смеси кислотой, давая конечный продукт (GG-5) (который является тем же, что и CC-5) (3-([S] -- метилбензил-4-гидрокси-6-([R] -- этилфенэтил)-2H-пиран-2-он).

Схема HH.

Смесь соединения HH-1 (которое является тем же, что и GG-3 на схеме GG) и HH-2 (X-7) нагревается в органическом растворителе, таком как толуол, с последующей обработкой реакционной смеси кислотой, давая конечный продукт HH-3 (который является тем же, что и DD-5) (3-([S] -- метилбензил)-4-гидрокси-6([S] -- этилфенэтил)-2H-пирон-4-он).

Схема II
Фурфуриловый спирт (II-1), который промышленно доступен, обрабатывается хлорметилметиловым эфиром в присутствии диизопропилэтиламина в органическом растворителе, давая защищенный спирт II-2. II-2 обрабатывается н-бутиллитием при низкой температуре в эфирном растворителе в течение нескольких часов с последующим добавлением циклопропилкарбоксальдегида, который является промышленно доступным, давая спирт II-3. Смесь спирта II-3 и пирона II-4, который является промышленно доступным, обрабатывается каталитическим количеством трифторуксусной кислоты в метиленхлориде, давая II-5. Соединение II-5 обрабатывается 2,2 эквивалентами ЛДА, а затем этилиодидом, давая II-6. Обработка II-6 2,2-эквивалентами ЛДА, а затем бензилбромидом дает конечный продукт II-7, который обрабатывается мягкой кислотой, давая конечный продукт II-8 (3- - циклопропил-((5-гидроксиметил)фурфурил-2-ил))-4-гидрокси-6-( - этилфенэтил)-2H-пирон-4-он. В соответствии с описанной выше процедурой вместо циклопропилкарбоксальдегида используются другие алкилальдегиды, давая алкильные соединения, соответствующие соединению II-3. Другие алкил или циклоалкилгалогениды также используются вместо этилиодида для получения соединений, соответствующих соединению II-6, а вместо бензилбромида используются другие бензилгалогениды, замещенные, например, галогеном трифторметилом, -CN, нитро или алкокси группой, для получения замещенных соединений, соответствующих соединению II-7.

Схема JJ.

Обработка II-8 метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин, дает сульфонат JJ-1. Обработка соединения JJ-1 метилатом натрия в метаноле дает конечный продукт JJ-2. Обработка JJ-1 азидом натрия в органическом растворителе дает конечный продукт, азид JJ-3, который восстанавливается водородом (Pd/уголь), давая конечный продукт JJ-4. Соединение JJ-4 ацилируется ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина в хлоруглероде или простом эфирном растворителе, или в пиридине без дополнительного основания, давая конечный продукт JJ-5, или подвергается реакции с алкил- или арилсульфонилгалогенидом, давая конечный продукт сульфонат JJ-6. Соединение JJ-3 подвергается реакции с метилпропионатом в органическом растворителе при повышенных температурах, давая конечный продукт JJ-7. Другие алкиловые спирты используются вместо метанола, который используется при получении JJ-2 из JJ-1, давая соответствующие алкильные аналоги соединения JJ-2. Другие хлорангидриды кислоты используются вместо ацетилхлорида, который используется при получении JJ-5 из JJ-4, давая соответствующие аналоги соединения JJ-5. Другие ацетилены, замещенные алкильными и арильными группами, используются вместо метилпропионата, который используется при получении JJ-7 из JJ-3, давая соответствующие аналоги соединения JJ-7. Арил- или гетероцикл-замещенные сульфонилгалогениды используется при получении соответствующих аналогов соединения JJ-6.

Схема KK.

KK-1 (JJ-4) подвергается реакции с 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтиленом (KK-2), который является промышленно доступным, в органическом растворителе, давая конечный продукт KK-3. Реакция KK-3 с эквивалентом первичного или вторичного амина дает конечный продукт KK-4. Аналогичным образом KK-1 (JJ-4) подвергается реакции с диметил N-цианотиоиминокарбонатом (KK-5), который является промышленно доступным, давая конечный продукт KK-6, который подвергается реакции с первичным или вторичным амином, давая конечный продукт KK-7. Другие амины, такие как первичные и вторичные амины, используются вместо изопропиламина для получения соответствующих аналогов соединения KK-4 и KK-7.

Схема LL.

Соединение LL-1, которое является промышленно доступным, добавляется к насыщенному раствору бикарбоната натрия. К суспензии добавляется бензилхлорформиат, давая соединение LL-2. LL-2 растворяется в метиленхлориде и охлаждается до 0oC. Добавляется хлорангидрид циклопропилкарбоновой кислоты, который получается из коммерчески доступной циклопропанкарбоновой кислоты с использованием оксалилхлорида, с последующим добавлением избытка AlCl3. Реакционная смесь выливается в ледяную воду, давая LL-3. Восстановление соединения LL-3 боргидридом натрия в смеси ТГФ и этанола дает LL-4. Обработка раствора LL-4 и пирона LL-5 (который является тем же, что и M-3) в метиленхлориде трифторуксусной кислотой дает конечный продукт LL-6. Гидрирование LL-6 дает конечный продукт LL-7 (3-( - циклопропил)(5-аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-( - этилфенэтил)-2H-пиран-2-он) (который является тем же, что и JJ-4). Хлорангидриды других алкил-кислот используются вместо хлорангидрида циклопропилкарбоновой кислоты, который используется при получении LL-3 из LL-2, давая следующие соответствующие аналоги.

Схема MM.

MM-1, который является промышленно доступным, добавляется к насыщенному раствору бикарбоната натрия. К данной суспензии добавляется бензилхлорформиат, давая MM-2. MM-2 растворяется в метиленхлориде и охлаждается до 0oC. Хлорангидрид циклопропилкарбоновой кислоты, полученный из промышленно доступной циклопропанкарбоновой кислоты с использованием оксалилхлорида, добавляется с последующим добавлением избытка AlCl3. Реакционная смесь выливается в ледяную воду, давая MM-3. Восстановление MM-3 боргидридом натрия в смеси ТГФ и этанола дает MM-4. Обработка раствора MM-4 и пирона MM-5 (которое является тем же, что и M-3) в метиленхлориде трифторуксусной кислотой дает конечный продукт MM-6. Гидрирование MM-6 дает конечный продукт MM-7 (3-( - циклопропил((5-аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6( - этилфенэтил)-2H-пиран-2-он). Обработка MM-7 фенилсульфонилхлоридом дает конечный продукт MM-8. Для получения аналогов, соответствующих MM-3, вместо циклопропилкарбоновой кислоты используются хлорангидриды других алкиловых кислот и замещенные гетероциклы. Для получения аналогов, соответствующих MM-8, вместо фенилсульфонилхлорида используются другие замещенные арилсульфонилгалогениды.

Схема NN.

Смесь соединения NN-1, которое является промышленно доступным, и хлорангидрида циклопропилкарбоновой кислоты, который получается из промышленно доступной циклопропанкарбоновой кислоты, обрабатывается кислотой Льюиса, такой как AlCl3, в метиленхлориде при 0oC, давая соединение NN-2. Обработка NN-2 боргидридом натрия в спиртовом растворителе дает NN-3. Обработка смеси NN-3 и NN-4 (которое является тем, что и M-3) в метиленхлориде или толуоле безводной кислотой, такой, как трифторуксусная кислота или п-толуолсульфокислота, дает конечный продукт NN-5. Обработка NN-5 азасульфеном (NN-6). S.K. Gupta, Synthesis, стр. 39 (1977), затем дает конечный продукт NN-7. Аналогичным образом обработка соединения NN-5 хлорсульфоновой кислотой с последующим добавлением анилина также дает NN-7 в две стадии. Анилины, замещенные одним или более заместителями: галоген, алкокси, трифторметил, алкил, нитро и -CN, также используются в данном процессе, давая замещенные аналоги соединения NN-7.

Схема OO
Тиофен-2-илметанол (OO-1), который промышленно доступен, обрабатывается хлорметилметиловым эфиром в присутствии диизопропилэтиламина в органическом растворителе, давая защищенный спирт OO-2, OO-2 обрабатывается н-бутиллитием при низкой температуре в эфирном растворителе в течение нескольких часов с последующим добавлением циклопропилкарбоксальдегида, давая спирты OO-3 и OO-3a. Смесь спирта OO-3 и пирона OO-4 (который является тем же, что и D-1) обрабатывается каталитическим количеством трифторуксусной кислоты в метиленхлориде, давая OO-5. OO-5 обрабатывается 2,2 эквивалентами ЛДА с последующей обработкой этилиодидом, давая OO-6. Обработка OO-6 2,2-эквивалентами ЛДА, а затем бензилбромидом дает конечный продукт OO-7, который обрабатывается умеренной кислотой, давая конечный продукт OO-8 (3-( - циклопропил((5-гидроксиметил))тиофен-2-ил))-4-гидрокси-6-( - этилфенэтил)-2H-пирон-4-он). По описанной выше процедуре используются другие алкилальдегиды вместо циклопропилкарбоксальдегида, давая алкильные соединения, соответствующие соединению OO-3. Также другие алкил- или циклоалкил-галогениды используются вместо этилиодида, давая соединения, соответствующие OO-6, а другие бензилгалогениды, замещенные, например, галогеном, трифторметилом, -CN, нитро или алкокси, используются вместо бензилбромида, давая замещенные соединения, соответствующие OO-7.

Схема PP.

Обработка OO-8 метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, дает сульфонат PP-1. Обработка PP-1 метилатом натрия в метаноле дает конечный продукт PP-2. Обработка PP-1 азидом натрия в органическом растворителе дает конечный продукт азид PP-3, который восстанавливается водородом (Pd/уголь), давая конечный продукт PP-4. PP-4 ацилируется ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина в хлоруглеродном или эфирном растворителе, или в пиридине без дополнительного основания, давая конечный продукт PP-5, или подвергается реакции с алкил- или арил-сульфонилгалогенидом, давая конечный продукт, сульфонат PP-6 (N-(5-(1-циклопропил)-1-(4-гидрокси-6-( - этилфенэтил)-2H-пирон-4-он-3-ил))метил)тиофен-2-илфенил-сульфонамид). PP-3 вводится в реакцию с метилпропиолатом в органическом растворителе при повышенных температурах, давая конечный продукт PP-7. Другие алкиловые спирты используются вместо метанола, которой используется при получении PP-2 из PP-1, давая соответствующие алкильные аналоги соединения PP-2. Вместо ацетилхлорида, который используется при получении PP-5 из PP-4, используются другие хлорангидриды кислот, давая соответствующие аналоги соединения PP-5. Другие ацетилены, замещенные алкильными и арильными группами, используются вместо метилпропионата, который используется при получении PP-7 из PP-3, давая соответствующие аналоги соединения PP-7. Арил- или гетероцикл-замещенные сульфонилгалогениды используются при получении соответствующих аналогов соединения PP-6.

Схема QQ.

Смесь соединения QQ-1 (OO-3a из схемы OO) и QQ-2 (которое является тем же, что и D-1) в метиленхлориде обрабатывается каталитическим количеством трифторуксусной кислоты, что дает QQ-3, QQ-3 обрабатывается 3,3 эквивалентами диизопропиламида лития (ЛДА) в эфирном растворителе ниже комнатной температуры с последующим добавлением этилиодида, давая конечный продукт QQ-4. Обработка QQ-4 3,3 эквивалентами ЛДА в эфирном растворителе с последующим добавлением бензилбромида дает конечный продукт QQ-5 (который является тем же, что OO-8).

Схема RR.

RR-1 (PP-4) вводится в реакцию с 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтиленом (RR-2), который является коммерчески доступным, в органическом растворителе, давая конечный продукт RR-3. Реакция RR-3 с эквивалентом первичного или вторичного амина дает конечный продукт RR-4. Аналогичным образом, RR-1 подвергается реакции с диметил N-цианотиоиминокарбонатом (RR-5), который является промышленно доступным, давая конечный продукт RR-6, который подвергается реакции с первичным или вторичным амином, давая конечный продукт RR-7. Другие амины, такие как первичные и вторичные амины, используются вместо изопропиламина для получения соответствующих аналогов соединения RR-4 и RR-7.

Схема SS.

Смесь SS-1, которая является промышленно доступной, и хлорангидрида циклопропилкарбоновой кислоты, который получается из промышленно доступной циклопропанкарбоновой кислоты, обрабатывается кислотой Льюиса, такой как AlCl3, в метиленхлориде при 0oC, давая SS-2. Обработка SS-2 боргидридом натрия в спиртовом растворителе дает SS-3. Обработка смеси SS-3 и SS-4 (которое является тем же, что и M-3) в метиленхлориде или толуоле безводной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, дает конечный продукт SS-5. Обработка соединения SS-5 азасульфеном SS-6, S.K. Gupta Synthesis стр. 39 (1977), затем дает конечный продукт SS-7. Аналогичным образом обработка SS-5 хлорсульфоновой кислотой с последующим добавлением анилина также дает SS-7 в две стадии. Для получения замещенных аналогов соединения SS-7 в данном процессе также используются анилиновые соединения, замещенные одним или более галогенами, алкокси, трифторметилом, алкилом, нитро и -CN.

Схема TT.

Пирон TT-1 (который является тем же, что и Q-1) обрабатывается двумя эквивалентами диизопропиламида лития в эфирном растворителе. При низкой температуре добавляется арилгалогенид, и реакционная смесь резко охлаждается добавлением насыщенного раствора хлористого аммония. Это дает конечный продукт TT-2. Дополнительно, TT-1 обрабатывается 2,2 эквивалентами диизопропиламида лития (ЛДА) в эфирном растворителе с последующим добавлением этилиодида, давая TT-3. К данному раствору добавляется еще один эквивалент ЛДА, а затем бензальдегид, давая конечный продукт TT-4.

Схема UU.

Карбоновые кислоты UU-1 и UU-7 получаются по методу, описанному в J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103: 2127, и Tetrahedron Letters (1986) 27:897. Бета-гидроксильная группа как в UU-1, так и в UU-7, защищается с помощью реакции гидрокси кислоты с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в ДМФ в присутствии имидазола (или 2,6-лутидина, этилдиизопропламина) с последующей обработкой водным основанием, давая свободную карбоновую кислоту. Карбоновая кислота обрабатывается оксалилхлоридом (или альтернативным реагентом), давая хлорангидриды кислоты UU-2 и UU-8. Если необходимо, используется еще одна являющаяся силильным производным защитная группа, такая как трет-бутилдифенилсилильная группа, или некоторые другие подходящие защищающие спирт группы. Как UU-2, так и UU-8, подвергаются реакции с энолятом лития, производимым из трет-бутилацетата (ЛДА/ТГФ/-78oC), давая бета-кетоэфиры UU-3 и UU-9. Обработка соединений UU-3 и UU-9 смесью серная кислота/уксусный ангидрид/ацетон дает UU-4 и UU-10 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27:25), оба из которых взаимодействуют с хлорангидридом кислоты UU-5 в горячем толуоле в присутствии триэтиламина, давая конечные продукты UU-6 и UU-11. Окисление UU-6 и UU-11 с использованием CrO3 или условий Сверна дает конечные продукты UU-12 и UU-14, оба из которых при обработке боргидридом натрия (или другими гидридными реагентами) дают смеси диастереомеров. Восстановление UU-12 дает UU-11 и UU-15 в виде разделимой смеси диастереомеров. Восстановление соединения UU-14 дает UU-11 и UU-15 в виде разделимой смеси диастереомеров. Остальные диастереомерные продукты получают с использованием той же методики, но при использовании (S)-хлорангидрида кислоты UU-16 вместо UU-5.

Схема VV.

Схема VV представляет видоизмененный вариант схемы L, описанной выше. Данная схема описывает катализируемое палладием аллильное алкилирование циклического - кетоэфирного нуклеофила формулы VV-1 (в которой, например, R1-фенил, фенэтил или фенилметил; R2-фенилметил или пропил) с использованием силил-замещенного аллильного карбоната формулы VV-2. Десилилирование дает в результате соединение формулы VV-4 (в котором, например, R1-фенил, фенэтил или фенилметил; R2-фенилметил или пропил) и последующее восстановление приводит в результате к соединению формулы VV-5 (в которой, например, R1 представляет фенил, фенэтил или фенилметил; R2-фенилметил или пропил).

Схема WW.

Данная схема описывает общую процедуру синтеза C -3- разветвленных 5,6-дигидропиронов с помощью алкилирования 1,3-дифенилаллиловым спиртом. Так, реакция соединения формулы WW-1 (которой, например, R1 представляет фенил, фенэтил или фенилметил; R2-пропил, фенилметил или 2-метилпропил), катализируемая эфиратом трехфтористого бора, с 1,3-дифенилаллиловым спиртом (WW-2) дает соединение формулы WW-3 (в которой, например, R1-фенил, фенэтил или фенилметил; R2-пропил, фенилметил или 2-метилпропил). Последующее гидрирование, катализируемое палладием на угле, дает соединение формулы WW-4 (в которой, например, R1 представляет фенил, фенэтил или фенилметил; и R2-пропил, фенилметил или 2-метилпропил).

Схема XX
Данная схема является вариацией схемы WW. Единственным изменением является то, что транс-стильбеноксид заменяет 1,3-дифенилалиловый спирт. Данная схема описывает общую процедуру синтеза C -3- разветвленных 5,6-дигидропиронов с помощью алкилирования транс-стильбеноксидом. Так, катализируемая эфиратом трехфтористого бора реакция соединения формулы XX-1 (в которой, например, R1-фенэтил; R2-пропил) с трансстильбеноксидом (XX-2) дает соединения формулы XX-3 (где, например, R1-фенэтил, R2-пропил). Последующее гидрирование, катализируемое палладием на угле, дает соединение формулы XX-4 (в которой, например, R1-фенэтил, R2-пропил).

Схема YY.

Рацемическая 3-фенилпентановая кислота (YY-4) получается в результате гидрированием с использованием Pd/C соединения YY-2 с последующим основным гидролизом сложного эфира YY-3. Сложный эфир YY-2 получается с помощью сложной орто-эфирной перегруппировки Кляйзена циннамилового спирта YY-1 с использованием 1,1,1-триэтоксиэтана. Кислота YY-4 легко расщепляется с помощью реакции кислоты YY-4 с диэтилфосфорилхлоридом в присутствии триэтиламина, давая активированное ацильное промежуточное соединение, которое затем обрабатывается (S) -- метилбензиламином, давая смесь YY-5 и YY-6. Соединение YY-5 получается диастереомерно чистым в виде кристаллического твердого вещества (другой диастереомер YY-6 находится в маточных жидкостях). Обработка YY-5 фосфорной кислотой при 150-160oC затем дает чистую (R)-3-фенилпентановую кислоту YY-7 (которая является тем же, что и CC-1). (S)-3-фенилпентановая кислота получается с использованием вышеописанных процедур, если (R) --метилбензиламин используется для образования диастереомерных амидов рацемической кислоты YY-4.

Схема ZZ
Диэтилмалонат (ZZ-1) алкилируется этилиодидом, давая соединения формулы ZZ-2, которое далее алкилируется бензилбромидом, давая соединение формулы ZZ-3 (Procedures in Organic Synthesis, Coll VI:250). Гидролиз соединения ZZ-3 дает рацемическую кислоту ZZ-4. Оптически активные кислоты. ZZ-5 (которая является тем же, что и W-4) и ZZ-6 (которая является тем же, что и X-4) получаются с помощью фракционной кристаллизации рацемической кислоты ZZ-4 или R или S изомером - метилбензиламина.

Схема AAA.

Данная схема иллюстрирует катализируемую кислотой Льюиса реакцию присоединения между 5,6-дигидро-6,6-дизамещенными-2H-пиран-2-онами (AAA-1, в которой, например, R1-2-метилпропил, R2-фенилэтил) и бензгидролом (AAA-2), давая 3-дифенилметильные производные (AAA-3, где, например, R1-фенилэтил, R2-2-метилпропил).

Схема BBB.

Уксусная кислота (BBB-1) обрабатывается двумя эквивалентами диизопропиламида лития в тетрагидрофуране. К данному раствору добавляется циклопропанкарбоксальдегид (промышленно доступный). После водной обработки выделяется рацемический BBB-2. (R) BBB-2b и (S) BBB-2a получаются с помощью фракционной кристаллизации рацемической кислоты с или R- или S-измером - метилбензиламина, эфедрина, бруцина, стрихнина, хинина, цинхонидина, хинидина или цинхонина. Альтернативно альдольная конденсация с использованием методики Эванса (J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103, 2127) также дает чистые энантиомеры BBB-2a и BBB-2b. BBB-2a обрабатывается триэтилортоацетатом, давая BBB-3 (Helv. Chim, Actd. (1987) 70, 1320). После термолиза BBB-3 получается BBB-4. (Helv. Chim. Actd. (1987) 70, 1320). Обработка соединения BBB-4 соединением ВВВ-5 в присутствии иодида меди (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) дает BBB-6. Обработка соединения BBB-6 оксалилхлоридом в метиленхлориде в течение нескольких часов дает BBB-7. К горячему толуольному раствору соединения BBB-7 добавляется толуольный раствор триэтиламина и BBB-8. Реакционная смесь нагревается в течение нескольких часов, и растворитель удаляется с помощью выпаривания, когда тонкослойная хроматография (силикагель, этилацетат) показывает полное потребление BBB-8. Неочищенная реакционная смесь разбавляется 10/1 смесью метанол/ вода с последующим добавлением карбоната натрия. Данная процедура затем дает BBB-9. Обработка BBB-9 каталитическим количеством п-толуолсульфокислоты и несколькими эквивалентами метанола дает BBB-10. Обработка метиленхлоридного раствора BBB-10 п-цианобензолсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина дает BBB-11.

Альтернативно обработка BBB-3 соединением BBB-5 в присутствии иодида меди (Tetrahedron Letters 1253 (1984) дает BBB-12, которое является энантиомером соединения BBB-6, и, когда процесс осуществляется с использованием аналогичных стадий, BBB-6 дает BBB-13.

Кроме того, для получения соответствующих этильных стереоизомеров BBB-4 и BBB-3 заменяются соединениями BBB-14 и BBB-15.

Схема CCC.

Кетон CCC-1 обрабатывается (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном, давая ненасыщенный сложный эфир CCC-2. Постановление (Red-Al/CuBr, DIBAH/MeCu; NaBH4/смола; NaBH4/Cu2Cl2 ссылка Reduction By the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH. Publishers, Inc. Lavoisier-Tec and Doc. 1991, стр. 156) соединения CCC-2 с последующим сложноэфирным гидролизом дает CCC-3. (R) CCC-4a и (S) CCC-4b получаются с помощью фракционной кристаллизации рацемической кислоты CCC-3 с или R- или S- изомером - метилбензиламина, эфедрина, бруцина, стрихнина, хинина, цинхонидина, хинидина или цинхонина. Альтернативно CCC-4a и CCC-4b получаются с помощью асимметрического восстановления (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1989) 28, 60) с последующим основным гидролизом. Следуя процедуре, описанной на схеме BBB, получают CCC-6.

Схема DDD.

2-Тиениламин-DDD-1 (промышленно доступный) обрабатывается 2 эквивалентами н-бутиллития в простом эфире при -78oC. После перемешивания при -73oC в течение 30 минут температура реакции поднимается до 0oC в течение 30 минут с последующим добавлением серы (тонкий порошок). После водной обработки выделяется DDD-2 (J. Amer. Chem. Soc. (1955) 77, 5357, 5446, Org. Syn. Vol. VI. 979 (1988). DDD-2 обрабатывается п-фторфенилсульфонилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина, давая DDD-3. DDD-3 также может быть получен с помощью взаимодействия сначала DDD-1 с п-фторбензолсульфонилхлоридом, а затем обработки промежуточного продукта 2 эквивалентами н-бутиллития в простом эфире с последующим добавлением серы. Обработка смеси DDD-3 и DDD-4 в простом эфире триэтиламином дает DDD-5 (патент США 4968815). С помощью той же процедуры, что описана на схеме BBB, соединение DD-5 превращается в хлорангидрид кислоты и подвергается реакции с (R) 2,2-диметил-6-( - этилфенэтил)-4H-1,3-диоксин-4-оном, давая DDD-6.

Как очевидно специалистам в данной области, соединения настоящего изобретения могут находиться в нескольких диастереомерных формах, в зависимости от конфигурации у асимметричных атомов углерода. Все такие диастереомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая конкретные энольные формы, показанные на рисунках формул ниже формулой I, и кето форму формулы II и их смеси. (Для формул I и II пунктирная линия указывает на то, что двойная связь может присутствовать или отсутствовать). Все такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Для соединения настоящего изобретения, которые представляют 4-гидрокси-пиран-2-оны формулы IV на схеме формул ниже, преобладает энольная форма. Для соединений настоящего изобретения, которыми являются 5,6-дигидро-4-гидрокси-пиран-2-оны формулы III на схеме формул ниже, обычно предполагается смесь энольной и кето форм.

Соединения настоящего изобретения могут быть или в свободном виде, или в защищенном виде по одной или более из оставшихся (ранее не защищенных) карбоксильной, амино, гидрокси или других реакционноспособных групп. Защищающими группами могут быть любые из известных в данной области. Примеры азот- и кислород-защищающих групп представлены в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) и J. Fuhrhop and G. Benzilin, Organic Synthesis, Verlang Chemie (1983). В числе защитных групп азота находятся трет-бутоксикарбонил (BOC), бензлилоксикарбонил, ацетил, аллил, фталил, бензил, бензоил, тритил и аналогичные. В число защитных групп кетона входит 1,3-диоксалан.

Настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I или их фармакологически приемлемые соли и/или гидраты. К фармакологически приемлемым солям относятся те соли, которые, как это понятно специалистам в области производства фармацевтических средств, эквивалентны по свойствам исходному или основному соединению, таким, как стабильность, приемлемость для пациентов и биодоступность. Примеры соединений настоящего изобретения включают кислые соли, такие как натриевые и калиевые соли соединений формулы I, и основные соли, такие как хлоргидратная соль соединений формулы I, в которой R заместители содержат основной фрагмент.

Соединения настоящего изобретения полезны для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который приводит в результате к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД) и родственным заболеванием. Для данного лечения эти соединения могут назначаться для приема оральным, интранальным (внутриносовым), трансдермальным, подкожным и парентеральным (включая внутримышечный и внутривенный) путями в дозах 0,1 мг до 100 мг/кг веса тела в день.

Специалисты в данной области знают, как приготавливать препаративные формы соединений данного изобретения с использованием фармацевтически приемлемых носителей с преобразованием их в формы соответствующих фармацевтических дозировок. Примеры дозированных форм включают оральные готовые препаративные формы, такие, как таблетки или капсулы, или парентеральные препараты, такие, как стерильные растворы.

Когда соединения данного изобретения назначаются для приема оральным путем, эффективное количество составляет примерно от 0,1 мг до 100 мг на кг веса тела в день. Для орального назначения могут приготавливаться или твердые, или жидкие дозированные формы. Твердые композиции приготавливаются с помощью смещения соединений данного изобретения с общепринятыми ингредиентами, такими как тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат, алюмосиликат магния, сульфат кальция, крахмал, лактоза, камедь акации, метилцеллюлоза, или аналогичные в функциональном отношении разбавители и носители. Капсулы приготавливаются смешением соединений данного изобретения с инертным фармацевтически разбавителем или носителем и помещением смеси в твердые желатиновые капсулы соответствующего размера. Мягкие желатиновые капсулы изготавливаются с помощью механического инкапсулирования на соответствующем оборудовании суспензии соединений данного изобретения с приемлемым инертным маслом, таким как растительное масло или светлый жидкий петролатум (вазелин). Сиропы приготавливаются с помощью растворения соединений данного изобретения в водном носителе и добавления сахара, ароматических вкусовых агентов и консервантов. Эликсиры приготавливаются с использованием гидроспиртового носителя, такого как этанол, подходящих сластителей, таких как сахар или сахарин, и ароматического ароматизирующего агента. Суспензии приготавливаются с водным носителем и суспендирующим агентом, таким как камедь акации, трагакант или метилцеллюлоза.

Когда соединения данного изобретения назначаются парэнтерально, они могут вводиться с помощью инъекции или внутривенного вливания. Эффективное количество составляет примерно от 0,1 до 100 мг на кг веса тела в день. Парэнтеральные растворы приготавливаются путем растворения соединений данного изобретения в водном носителе и стерилизации на фильтре раствора перед помещением его в подходящие запаиваемые сосуды или ампулы. Парэнтеральные суспензии готовятся, по существу, таким же образом, за исключением того, что используется стерильный суспензионный носитель, и соединения данного изобретения стерилизуются окисью этилена или подходящим газом перед тем, как они суспендируются в носителе.

Точный способ назначения, доза или частота приема легко определяются специалистами в данной области и зависят от возраста, веса, общего физического состояния или других клинических симптомов, специфических для подвергаемого лечению пациента.

Пациентами, подлежащими лечению, являются следующие индивиды: 1) инфицированные одним или более, чем одним, штаммом ВИЧ, что определяется по присутствию или измеряемого вирусного антитела, или антигена в сыворотке и 2) имеющие или асимптоматическую инфекцию ВИЧ, или симптоматическую инфекцию, определяющую СПИД, такую как i) рассеянный гистоплазмоз, ii) изоспориаз, iii) бронхиальный или легочный кандидадиаз, включая пневмоцистную пневмонию, iv) лимфому не-Hodgkin, или v) саркому Kaposi, и имеющие возраст менее, чем шестьдесят лет; или имеющие абсолютное число СД4+ лимфоцитов менее, чем 500/куб. мм в периферической крови. Лечение состоит в поддержании ингибирующего уровня соединений данного изобретения в пациентах во все периоды времени и будет продолжаться до тех пор, пока нахождение еще одной симптоматической инфекции, определяющей СПИД, не покажет, что необходимо альтернативное лечение.

Полезность представительных соединений настоящего изобретения в отношении ВИЧ протеазы была продемонстрирована в биологическом опыте, описанном ниже.

Анализ ингибирования ВИЧ-протеазы ин витро
Скрининговый анализ ВИЧ-протеазы основан на флуоресцентно меченом субстрате, который может отщепляться от немеченого продукта расщепления с использованием авидин-полистирольных частиц, 0,7-0,9 мкм. Субстрат биотинилируется по амино-концевому аргинину и флуоресцентно метится изотиоцианатом флуоресцеина (FITC) при карбоксильно-концевом лизине. Данный анализ применялся для определения новых непептидных ингибиторов ВИЧ-1 протеазы. Субстрат (20 мкл концентрации 0,2 мкМ), образец или проба (10 мкл требуемой концентрации) и фермент (10 мкл концентрации 0,1 мкМ) добавляются в 96-луночную пандекс-планшету. Анализ проводится в 0,1 М натрийацетатном буфере при pH 5,5 в присутствии 1,0 М хлорида натрия и 0,05% NP-40, и смесь инкубируется в темном месте в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляются покрытые авидином полистирольные шарики (40 мкл 0,1% вес/объем), и инкубация продолжается в темноте в течение дополнительно получаса. Меченый продукт расщепления отделяется от непрореагировавшего субстрата с помощью фильтрования, и осуществляется считывание на Idexx Screen приборе. Данные анализируются с помощью соответствующих компьютерных алгоритмов для оценки величин ингибирования в процентах.

Величины % ингибирования и в некоторых случаях величины IC50 или Ki характерных представителей соединений приводятся ниже в таблицах I и II.

Несколько соединений настоящего изобретения, таких как 3-(альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенилэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он, испытывались по известными линиям человеческих клеток, таких как линии T-клеток человека, например MT4 и H9, которые инфицировались ВИЧ-1ШВ, а некоторые из соединений дополнительно испытывались на моноядерных клетках периферической крови (РВМС), которые инфицировали ВИЧ-1JRCSF (клинический изолят). Было найдено, что данные соединения ингибируют репликацию ретровирусов.

Совершенно удивительно и неожиданно было также найдено, что соединения настоящего изобретения снижают размер и вес железы простаты у млекопитающих мужского пола. Это особенно неожиданно ввиду того, что эти соединения в структурном отношении совершенно не похожи на какие либо известные ингибиторы тестостерон 5- редуктазы. Соединения изобретения могут также найти ряд других способов применения, как описывается более подробно ниже.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет использование соединений, таких как 3-(альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенэтил)-4- гидрокси-2H-пиран-2-он, для профилактики и лечения андроген-зависимых болезней, включая профилактику и лечение повреждений простаты у людей и животных, таких как доброкачественная гипертрофия простаты и гиперплазия (ненеопластическое увеличение простаты), путем, например, поддержания и уменьшения размера простатной железы и рака простаты у млекопитающих мужского пола. Настоящее изобретение предоставляет также использование этих соединений для профилактики и лечения андроген-зависимых заболеваний кожи, таких как алопеция, гирсутизм, особенно оволосение у женщин, обыкновенные угри и себорея, у млекопитающих.

Под термином "профилактика" имеется в виду избегание случаев заболевания.

Под термином "лечение" понимается облегчение или улучшение или устранение эффекта заболевания.

Под термином "поддержание" понимается сохранение существующего состояния.

Под "млекопитающими" имеются в виду теплокровные позвоночные животные класса млекопитающих, включая людей и всех других животных, которые вскармливают своих потомков молоком, выделяемым молочными железами, и имеют кожный покров, обычно более или менее покрытый волосами или шерстью. В их число особенно входят люди, собаки и крысы.

Под термином "гипертрофия" понимается увеличение или чрезмерный рост органа или части вследствие увеличения размера составляющих его клеток.

Под термином "гиперплазия" понимается аномальная мультипликация или увеличение числа нормальных клеток при нормальном расположении в ткани.

Соответственно, настоящее изобретение также относится к предоставлению способа профилактики или лечения андроген-зависимых заболеваний, алопеции (облысения), гирсутизм (чрезмерное оволосение женщин), обыкновенных угрей и себореи с помощью местного или топического применения, и способа профилактики или лечения всех указанных выше состояний, а также доброкачественной гипертрофии простаты рака и простаты с помощью топического или парентерального назначения соединений настоящего изобретения. Так, настоящее изобретение касается предоставления подходящих топических и парэнтеральных фармацевтических готовых препаративных форм для использования в новых способах лечения настоящего изобретения.

Для сведения в описание включена характеристика разнообразных терапевтических дозированных форм для различных способов назначения и их получения, известных из следующих источников: патент США 4377584, кол. 10, строка 52 до колонки 11, строка 31; патент США 4760071, кол. 6, строка 62, до колонки 7, строка 42; и патент США 5017568, кол. 28, строки 3-39. Количество соединения формулы I, которое является эффективным для лечения указанных выше состояний, составляет в пределах от 1 до 1000 мг/кг/день, причем предпочтительным является 50-400 мг/кг/день и наиболее предпочтительным - 100-400 мг/кг/день. Точная терапевтическая дозировочная форма, способ и частота назначения для приема и доза легко определяется специалистами в данной области и зависят от возраста, веса, общего физического состояния или других клинических симптомов, специфических для пациента, человека и других млекопитающих, подвергаемых лечению.

С помощью анализа ин витро на ингибирование тестостерон 5- редуктазы испытывались следующие пять (5) соединений настоящего изобретения:
3-( - этилбензил)-6-( - этилфенилэтилен)-4-гидрокси-2H- пиран-2-он;
6-(1-бензил-пропил)-3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидроксипиран- 2-он;
3-( - этилбензил)-6-( - этилбензил)-4-гидрокси-2H-пиран- 2-он;
3-( - этилбензил)-6-фенэтил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-[1-[(тетрагидро-2H-пиран-3- -ил)метил]-пропил]-2H-пиран-2-он.

Данный анализ является очень сходным с теми, что описаны в следующих источниках, за исключением использования простаты собак и крыс, вместо простатных желез человека: Proc. Natl. Acaf. Sci США, том 90: 5277-5281 (1993); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. том 44, N 2, стр. 121-131 (1993). Все пять соединений показали активность в данном анализе при дозе, по крайней мере, 0,1 мМ.

Следовательно, без измерения ограничиваться каким-либо конкретным механизмом действия, был сделан вывод, что эти соединения и другие родственные соединения настоящего изобретения являются полезными для профилактики или предотвращения или лечения андроген-зависимых заболеваний, таких как те, что описывались выше.

Полезность характерных представителей соединений настоящего изобретения была продемонстрирована в биологических испытаниях, описанных ниже:
3-( - Этилбензил)-6-( - этилфенилэтил)-4-гидрокси-2H-пиран- 2-он - дополнительно испытывался ин виво с помощью четырехнедельного исследования безопасности и токсичности лекарственного орального препарата на гончих собаках, описанного в примере 208 ниже. Было найдено, что во время проведения оценки результатов данного исследования при пост-дозировании (введении лекарства после наступления болезни) наблюдалось связанное с дозой уменьшение размера простаты и ее веса у самцов собак. Средний вес простаты (n=3, 3 собаки в каждой из групп 1-5) дан в таблице IV ниже. Проверка под микроскопом надпочечников и гипофизов при применении высоких доз и результатов контрольного испытания не показала связанных с лекарством изменений.

При повторном изучении (группы 6 и 7, из 4 собак каждая), результаты которого также даны в таблице IV, 2 из 4 собак при высокой дозе имели более низкий абсолютный и относительный вес простаты, чем в контрольных опытах, но заметными уменьшения были у одной из 4 собак.

Как продемонстрировано в данном испытании ин виво, способность 3-(-этилбензил)-6-(-этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-она снижать размер и вес простаты, особенно без значительных влияний на испытываемые и другие эндокринные железы, указывает на то, что данное соединение и родственные ему соединения настоящего изобретения являются полезными для профилактики для лечения андроген-зависимых заболеваний, таких как упоминаются выше, особенно доброкачественной гипертрофии простаты и гиперплазия у млекопитающих мужского пола.

Предпочтительными являются следующие соединения настоящего изобретения:
3-(альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенэтил)-4-идрокси-2H-пиран- 2-он;
3-([R] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -- этилфенэтил)-2H- пиран-2-он;
3-([R] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -- этилфенэтил)-2H- пиран-2-он;
3-([S] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -- этилфенэтил)-2H- пиран-2-он;
3-([S] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -- этилфенэтил)-2H- пиран-2-он;
4-окись натрия (3S, 6R) 3-( - этилбензил)-6-( - этилфенэтил)-2H-пиран-2-она;
N-(3-циклопропил-[6-(1-этил-фенэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2H- пиран-3-ил)] -метил)фенил)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-пропионамид;
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидро-фуран- 3-илметил)-пропил)-пиран-2-он;
6-(1-(5-хлор-тиофен-2-илметил-пропил)-3-(1-(циклопропил-фенил- метил)-4-гидрокси-пиран-2-он;
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидро-фуран- 2-илметил)-пропил)-пиран-2-он;
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидро-фуран- 4-илметил)-пропил)-пиран-2-он;
3-(циклопропил-фенил-метил)-6-(1-фуран-2-илметил-пропил)- 4-гидрокси-пиран-2-он;
3-(циклопропил-фенил-метил)-6-(1-(1,3)диоксолан-2-илметил-пропил)- 4-гидрокси-пиран-2-он;
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидро-пиран- 2-илметил)-пропил)-пиран-2-он;
6-(4-хлор-1-этил-бутил)-3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси- пиран-2-он;
6-(3-хлор-1-этил-пропил)-3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси- пиран-2-он;
3-(циклопропил-фенил-метил)-6-(1-этил-3-тиофен-3-ил-пропил)-4- гидрокси-пиран-2-он;
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидро-пиран- 3-ил-метил)-бутил)-пиран-2-он;
3-(1-бензил-2-фенил-этил)-6-(2-циклопропил-1- циклопропилметилэтил)-4-гидрокси-пиран-2-он,
6-(2-циклопропилметил-этил)-3-(циклопропил-фенил-метил)-4- гидрокси-пиран-2-он,
3-(циклопропил-фенил-метил)-6-(1-этил-3-(2-метокси-этокси)- пропил)-4-гидрокси-пиран-2-он,
6-(1-бензил-3-(2-метокси-этокси)-пропил)-3-(циклопропил-фенил- метил)-4-гидрокси-пиран-2-он,
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[2-метил-1-(фенилметил)- пропил] -2H-пиран-2-он,
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[2-метил-1[(тетрагидро- 2H-пиран-3-ил)метил]пропил-2H-пиран-2-он,
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-[1-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)- метил] пропил]-2H-пиран-2-он,
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-4,4,4-трифторбутил)-4- гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-( - этил-п- бромфенилэтил)-2H-пиран-2-он,
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)- 6-пропил, (E)-2H-пиран-2-он,
3-(1,3-дифенил-2-пропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенэтил)- 6-пропил, (E)-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-6- пропил-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенилпропил)-6- пропил-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-( - этил-п- фторфенэтил)-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-( - этил -- гидроксифенэтил)-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета(фенилсульфониламино)бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(пропилсульфониламино)бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-((E-2-фенилэтенилсульфониламино)- бензил-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-бромфенилсульфониламино)бензил)- 6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-цианофенилсульфониламино)бензил)- 6-( - этил-фенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-метоксифенилсульфониламино)бензил)- 6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-(альфа-циклопропилбензил)-6-(1-пропилбутил)-4-гидрокси-2H-пиарн- 2-он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенэтил)-3-(1- фенил-2-пропенил)-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-3-(1- фенил-2-пропенил)-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбонил -- аланиламино)бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-нидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(N -- трет-бутилоксикарбонил-N-im-p- толуолсульфонил-L-гистидиламино)-бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-хлорфенилсульфониламино)бензил- 6-( - этил-фенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(N -- трет-бутилоксикарбонил-L- гистидиламино)-бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( -- циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил)-6-[1- циклопропил-метил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2H-пиран- 2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)-бензил)- 6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2H- пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)-бензил)- 6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил)-6-( - этил-фенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-[5-(метоксиметокси-метил)-тиофен-2-ил]- метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-2-он, и
5,6-дигидро-3-дифенилметил-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-6- пропил-2H-пиран-2-он.

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются следующие:
3-(альфа-этилбензил)-6-(альфаэтилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран- 2-он,
3-([S] -- этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -- этилфенэтил)- 2H-пиран-2-он,
4-окись натрия (3S, 6R)-3-( - этилбензил)-6-( - этилфенэтил)- 2H-пиран-2она,
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-(1-тетрагидро-фуран-2- илметил)-пропил)-пиран-2он,
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-[1-(тетрагидро-пиран-3- илметил)-пропил)-пиран-2он,
3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-6-[1-(тетрагидро-пиран-3- илметил)-бутил)-пиран-2он,
3-(1-бензил-2-фенил-этил)-6-(2-циклопропил-1-циклопропилметил- этил)-4-гидрокси-пиран-2-он,
6-(2-циклопропил-метил-этил)-3-(циклопропил-фенил-метил)-4- гидрокси-пиран-2-он,
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[2-метил-1-[(тетрагидро- 2H-пиран-3-ил)метил]пропил]-2H-пиран-2-он,
3-(1,3-дифенил-2-пропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)- 6-пропил, (E)-2H-пиран-2он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-6- пропил-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенилпропил)-6- пропил-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-( - этил -- гидроксифенэтил)-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(фенилсульфониламино)бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-метил-((E)-2-фенилэтенилсульфониламино)- бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-бромфенилсульфониламино)-бензил)- 6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил)- 6-( - этилфенэтил)-4-нидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-4-(4-метоксифенилсульфониламино)- бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-3- (1-фенил-2-пропенил)-2H-пиран-2-он,
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-3- (1-фенилпропил)-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбонил-L-аланиламино)- бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(N -- трет-бутилоксикарбонил-N-im-n- толуолсульфонил-L-гистидиламино)-бензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил мета-(4-хлорфенилсульфониламино)-бензил)- 6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(N -- трет-бутилоксикарбонил-L- гистидиламино)-бензил)-6- - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил-6-[1- циклопропил- метил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)-бензил)- 6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2H- пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)-бензил)- 6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил)-6-( - этил-фенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он,
3-( - циклопропил-[5-(метоксиметокси-метил)-тиофен-2-ил]- метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-2-он, и
5,6-дигидро-3-дифенилметил-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-6- пропил-2H-пиран-2-он.

Для лечения андроген-зависимых болезней предпочтительными являются следующие соединения настоящего изобретения:
3-( - этилбензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H- пиран-2-он,
6-(1-бензил-пропил)-3-(циклопропил-фен-метил)-4-гидроксипиран- 2-он,
3-( - этилбензил)-6-( - этилбензил)-4-гидрокси-2H-пиран- 2-он,
3-( - этилбензил)-6-фенэтил-4-гидрокси-2H-пиран-2он, и
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил-6-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)- метил] пропил-2H-пиран-2он.

Наиболее предпочтительным соединением данного изобретения для данного использования является 3-( - этилбензил)-6-( - этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

Описание предпочтительного воплощения
В получениях и примерах, приведенных ниже и на протяжении данного описания используются следующие обозначения и сокращения:
oC - градусы Цельсия
M - молярная (концентрация)
N или норм. - нормальная (концентрация)
мл - миллилитры
мг - миллиграммы
мм рт. ст. - миллиметры ртутного столба
1H-ЯМР - спектр протонного ядерного магнитного резонанса
13C-ЯМР - спектр углеродного ядерного магнитного резонанса
- химический сдвиг (миллионные доли) относительно TMC
CDCl3 - дейтерио-хлороформ
CD3OD - дейтерио-метанол
FAB MC - масс спектроскопия быстрой бомбардировкой атомами
HPMC - масс спектроскопия высокого разрешения
Анал. - аналитические данные.

Pd/C - палладия на активированном угле
ТГФ - тетрагидрофуран.

Следующие получения и примеры иллюстрируют настоящее изобретение:
Получение 1. Этил-5-фенил-3,5-диоксопентаноат (формула A-3: X - представляет собой CH). См. схему A.

130 мг Этилацетоацетата добавляются по каплям при 0oC к суспензии 50 мг гидрида калия в 1 мл сухого тетрагидрофурана, затем осуществлялось добавление 0,7 мл 1,6 M раствора н-бутил литий-гексана. К полученной в результате желтой реакционной смеси затем добавляется 150 мг этилбензоата (A-2: X - является CH) и все это перемешивается в течение последующих 5 минут. Реакционная смесь гасилась 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и затем разбавлялась 1 мл воды. Тетрагидрофуран удаляется при пониженном давлении и водный слой экстрагируется метиленхлоридом (2 x 5 мл). Объединенные органические слои промываются водой (2 мл), сушатся (сульфат магния) и затем концентрируются. Остаток очищается с помощью мгновенной хроматографии (0-30% этилацетат в гексане), давая 201 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
1H-ЯМР (CDCl3) 1,29, 3,48, 4,22, 6,30, 7,47, 7,87, 15,81.

13C-ЯМР (CDCl3) 13,8, 45,6, 61,2, 96,5, 126,8, 128,4, 132,4, 133,8, 167,3, 182,3, 189,1.

Получение 2. 4-Гидрокси-6-фенил-2-пирон (формула A-4: X является CH). См. схему A.

Целевой продукт получения 1 (700 мг) нагревается при 120oC при пониженном давлении (1 мм Hg) в течение 10 часов. Полученная в результате коричневая лепешка промывается диэтиловым эфиром, сушится при пониженном давлении, давая 411 мг целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Физические характеристики:
1H-ЯМР (CDCl3) 5,40, 6,78, 7,53, 7,85.

(см. далее текст после формулы изобретения).


Формула изобретения

1. Пираноновое соединение общей формулы I

в которой R1 представляет: a) -(CH2)n -CH(R5)-(CH2)m - R4, b) -C(C3 - C5-циклоалкил)-(CH2)n - R4, или c) -C(арил)=CH-арил;
R2 представляет: a) водород, b) галоген c) C1 - C6-алкил-[O-(CH2)2]q -(CH2)n-;
R3 представляет: a) C2 - C10-алкил, необязательно замещенный 0 - 5 галогенами, b) C2 - C10-алкенил, c) R4 -(CH2)m -CH(R6)-(CH2)n-, d) R4 -(CH2)p-, e) R4 -CH= CH-, g) R4 (CH2)mX1C(O)(CH2)n-, h) R4(CH2)m C(O) X1(CH2)n-, i) арил, k) C3 - C7-циклоалкил, l) C1 - C6-алкил-O-C(O)-(CH2)n-, m) C1 - C6-алкил-[O-(CH2)2]q -(CH2)n- или n) R4 -CH(R6)-CH(R6)-;
R4 представляет: a) арил, b) гет, c) C3 - C7-циклоалкил, d) C2 - C10-алкенил, e) C1 - C6-алкил-[O-(CH2)2]q -(CH2)n-, f) галоген, g) гет-O-, h) гет-C(O)-, i) арил-(CH2)n -O-C(O)- или j) трифторметил;
R5 представляет: a) C1 - C10-алкил, b) C3 - C7-циклоалкил, c) (CH2)n-арил или f) (CH2)n -CH=CH-арил;
R6 представляет: a) C1 - C10-алкил, b) -(CH2)n -C3 - C7-циклоалкил, c) -(CH2)p-CH=CH2, d) (CH2)p-арил или e) гидрокси;
X1 представляет -NR7;
R7 представляет: a) водород или b) C1 - C5-алкил;
арил представляет: a) фенил, замещенный 0 - 3 группами R8,
гет - 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом, (3 - 8)С-циклоалкилом или еще одним гетероциклом; и, если это химически возможно, атомы азота и серы могут быть в окисленной форме; и замещенное 0 - 3 группами R9;
R8 и R9представляют независимо: a) C1 - C8-алкил, замещенный 0 - 3 группами галогенов, b) C2 - C8-алкенил, c) гидрокси, d) гидрокси-C1 - C5-алкил, e) -(CH2)n-O-C1 - C5-алкил, замещенный 0 - 3 группами гидрокси, f) галоген, g) амино, h) амино-C1 - C5-алкил, i) моно- или ди-C1 - C5-алкиламино, j) -C(O)-C1 - C5-алкил, k) -COOC1 - C5-алкил, l) -CON(R7)2, m) C3 - C7-циклоалкил, n) -CN, o) -SO2NH2, p) -(CH2)n -NHC(O)-O-(CH2)p-R12, q) -(CH2)n-R12, r) -SO2-R12, s) -(CH2)n -X2-(CH2)n -R12, t) -(CH2)n -X2-(CH2)n -R15, u) -(CH2)n -X2-CH=CH-R12, v) -(CH2)n -X2-C1 - C10-алкил, замещенный 0 - 3 атомами галогена, w) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-C1 - C6-алкил, x) -(CH2)p-N3, y) -(CH2)n -NHC(SCH3)=NCN или z) -(CH2)n -NHC(NHR7)=NCN;
X2 представляет: a) -NH-C(O)- или b) -NH-SO2;
R10 - водород:
R11 представляет: a) водород, b) C1 - C6-алкил, c) -(CH2)n-арил, d) -(CH2)n C3 - C7-циклоалкил,
или R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь;
или R3 и R11, взятые вместе, образуют: a) C3 - C8-циклоалкил, замещенный 0 - 3 гидрокси, =N-OH, =O(оксо) или защищенной формой его или замещенный в - положении группой R14;
R12 - фенил, замещенный 0 - 3 группами R13;
R13 представляет: a) C1 - C10-алкил, замещенный 0 - 3 галогенами, b) (CH2)n -O-C1 - C5-алкил, замещенный 0 - 3 гидрокси или галогенами, c) галоген или d) -CN;
R14 представляет: a) -(CH2)n -арил, b) C1 - C6-алкил или c) -(CH2)n -C4 - C7 циклоалкил;
R15 - 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом, C3 - C8-циклоалкилом или еще одним гетероциклом и замещенное 0 - 3 группами R13;
m и n независимо представляют от 0 до 5;
p = 1 - 5;
q = 1 - 5;
при условии, что когда R1 - -chr4R5, R2 - водород или C1-6-алкил, R4 - фенил или нафтил, замещенный группой OH в положении 2 или 4, или фенил, который может быть замещен по крайней мере одним алкилом, или гидроксиалкилом, или галогеном в положении 2 или 4, R5 - C1-10-алкил или арил, и R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь, тогда R3 не является алкилом или галогеналкилом,
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором при условии, что когда R1 - группы -(CH2)n -CH(R5)-(CH2)m - R4 или C(C3 - C5-циклоалкил)-(CH2)n - R4, R4 представляет арил, гет или C3 - C7-циклоалкил.

3. Соединение по п. 1, в котором R1 - -CH(R5)-R4; R2 - водород; R3 представляет: a) C3 - C8-алкил, b) R4-(CH2)m -СH(R6)-, c) R4-(CH2)p-, e) CH2= CH-(CH2)p-, f) R4-NH-C(O)-CH2-, R4 - арил; R5 представляет: a) C2 - C5-алкил, b) C2 - C5-алкенил, c) циклопропил; R6 представляет: a) C2 - C5-алкил, b) R4-(1-2)C-алкил, арил представляет a) фенил, замещенный 0 - 3 группами R8, R8 представляет: a) галоген или b) C - C3 алкокси; R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь; m = 1 - 3; p = 1 - 3.

4. Соединение по п. 3, в котором R1 - -CH(R5)-R4; R2 - водород; R3 представляет: a) C5 - C8-алкил, b) R4-(CH2)m -СH(R6)-, c) R4-(CH2)p-, d) CH2= CH-(CH2)p или e) R4 -CH=CH-; R4 - арил; R5 представляет: a) этил, b) этенил или c) циклопропил; R6 представляет: a) этил или b) R4-CH2-; арил представляет a) фенил, замещенный 0 - 3 группами R8, R8 представляет: a) галоген или b) метокси; R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь; m = 1 или 2; p = 2 или 3.

5. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-фенил-2H-пиран-2-он, 6-бензил-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-6-фенэтил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
4-гидрокси-6-фенетил-3-(альфа-пропил-п-бромбензил)-2H-пиран-2-он;
6(п-бромфенетил)-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-6-(о-фторфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-пропил-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(3-бутенил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-[[(фениламино) карбонил] метил]-2H-пиран-2-он;
4-гидрокси-6-фенетил-3-(альфа-винилбензил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-([R] --этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] --этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] --этилбензил)-4-гидрокси-6-([R]--этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S]--этилбензил)-4-гидрокси-6-([R]--этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S]--этилбензил)-4-гидрокси-6-([S]--этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
натрий(3S,6R)-3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он 4 оксид;
3-(альфа-этилбензил)-1-этилпропил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(п-метоксистирил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(2-нафт-2-илэтил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(1-этил-2-нафт-2-илэтил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(2-нафт-1-илэтил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(1-этил-2-нафтилэтил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-6-(1-этилпропил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-6-(альфа-бензилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-фенетил-2H-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-6-(1-пропилбутил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

6. Соединение по п.1, в котором R1 представляет: a) -(CH2)n -CH(R5)-(CH2)m - R4, или b) -C(арил)=CH-арил; R2 - водород; R3 представляет: a) C2 - C4-алкил, b) R4 -(CH2)p-, c) арил или d) циклогексил; R4 - арил или гет, R5 представляет: a) этил, b) этенил, c) циклопропил, d) -(CH2)n-арил или e) (CH2)n-CH=CH-арил; R10 - водород; R11 представляет: a) водород, b) C1 - C4-алкил, c) -(CH2)n -арил или d) циклогексил; или R3 и R11, взятые вместе, образуют: a) C3 - C8-циклоалкил, замещенный 0 - 3 группами гидрокси, =N-OH, карбонильной группой или защищенной формой ее или замещенный в - положении (CH2)n -арилом или b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода; арил представляет фенил, замещенный 0 - 3 группами R8; гет представляет: a) тиофенил, замещенный 0 - 3 группами R9 или b) фуранил, замещенный 0 - 3 группами R9, R8 и R9 независимо представляют: a) гидрокси, b) метил, или c) -[CH2-O]q- C1 - C3-алкил; m = 0; n = 0 - 3; p = 1 - 3; q = 2.

7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
диметил-3- [(4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-2H-1-пиран-3-ил)] (4-нитрофенил)-1,3-пропандиоат;
диметил-3- [(4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-2H-1-пиран-3-ил)] -(3-нитрофенил)-1,3-пропандиоат;
6-этил-3-(-этилбензил)-6-фенилтетрагидропиран-2,4-дион;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-циклогексил-6-фенил-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил]-2H-пиран-2-он;
натриевая соль 4-гидрокси-1-окса-3-(1-фенилпропил)-спиро[5.5]-ундец-3-ен-2-она;
6,6-диэтил-3-(3-фенилпропил)-тетрагидропиран-2,4-дион;
дигидо-6-метил-6-фенил-3-(1-фенил-2-пропенил)-2H-пиран-2,4-(3H)-дион;
дигидро-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил] -3-фенил-6-пропил-2H-пиран-2,4(3H)-дион;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-пропил-3-(1-фенилпропил)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-пропил-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил] -2H-пиран-2-он;
12-гидрокси-11-(1-фенил-аллил)-1,4,9-триокса-диспиро[4.2.5.2] пентадец-11-ен-10-он;
12-гидрокси-11-(1-фенил-пропил)-1,4,9-триокса-диспиро-[4.2.5.2] пентадец-11-ен-10-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-окса-спиро[5.5]ундец-3-ен-2,9-дион;
6,6-дибензил-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-5,6-дигидропиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-1,9-диокса-спиро[5.5]ундец-3-ен-2-он;
4,9-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-окса-спиро[5.5]ундец-3-ен-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-(фенилметил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-2H-пирен-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-(фенилметил)-3-(1-фенилпропил-2H-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил, (E)-2H-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-, (E)-2H-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-(фенилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(1,2-дифенилэтенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-, (E)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенилпропил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(фенилметил-6-пропил-2H-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенилпропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(фенилметил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-1-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-1-оксаспиро[5.4]дец-3-ен-2-он;
7-бензил-4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-1-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаспиро[5.4]дец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенил-2-пропенил)-1-оксаспиро[5.7]-тридец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаспиро[5.7]-тридец-3-ен-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-4-гидрокси-6-фенилметил-2H-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-3-(1,3-дифенилпропил)-4-гидрокси-фенилметил-2H-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенилметил-3-(1-фенил-2-пропенил)-2H-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенилметил-3-(1-фенилпропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-[5-(метоксиметокси-метил)-тиофен-2-ил] метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-3-(10-фенилпропил)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-3-дифенилметил-4-гидрокси-6,6-ди-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6,6-ди(2-фенилэтил)-3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6,6-ди-(2-фенилэтил)-3-(1,3-дифенилпропил)-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-3-(1,3-дифенилпропил)-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-[5-(метоксиметоксиметил)тиофен-2-ил] метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-[5-(метоксиметоксиметил)тиофен-2-ил] метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
5,6-дигидро-3-дифенилметил-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2H-пиран-2-он;
3-дифенилметил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он и
3-(1,3-дифенил-2-пропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он.

8. Соединение по п.1, в котором R1 представляет: a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 или b) -C(C3-C5-циклоалкил)-(CH2)n-R4; R2 - водород или галоген; R3 представляет: a) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-, b) R4-(CH2)p-, c) C3-C6-алкил, замещенный 0-3 галогенами, или d) R4-CH(R6)-CH(R6)-; R4 представляет: a) арил, b) гет, c) C3-C5-циклоалкил, d) CH2=CH, e) CH3-[0-(CH2)2] q-, f) галоген, g) гет-0- или h) арил-(CH2)n-O-C(O)-; R5 представляет: a) этил, b) циклопропил или c) -CH2-арил; R6 представляет: a) этил, b) пропил, c) -CH2-циклопропил, d) -CH2-CH=CH2, e) -CH2-арил или f) гидрокси; арил представляет фенил, замещенный 0-3 группами R8; гет, замещенный 0-3 группами R9, представляет: a) индолил, b) тетрагидрофуранил, c) тиофенил, d) изоксазолил, e) тетрагидрофуранил, f) тетрагидропиранил, g) фуранил, h) (1,3)диоксоланил, i) пиридинил, j) морфолинил, k) пиперидинил, j) пирролидинил или m) пирролидинонил; R8 представляет: a) -X2-(CH2)p-NH-C(O)-O-C1C6-алкил, b) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12, c) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, d) -(CH2)n-NHC(O)-O-(CH2)p-R12, e) C1-C5-алкил, замещенный 0-3 галогенами, f) галоген или g) C1-C5-алкилокси; R9 представляет; a) метил, b) галоген, c) -(CH2)n-R12, d) -SO2-R12; X2 представляет: a) -NH-C(O)-; R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь; R12 - фенил, замещенный 0-3 группами R13; R13 представляет: a) метокси, b) галоген, c) -CN, или d) C1-C5-алкил; R15, замещенный 0 или 1 группой R13, представляет: a) индолил, b) пиридил, c) имидазолил или d) хинолинил; m = 0 - 3; n = 0 - 2; p = 1 - 3; q) = 2 или 3.

9. Соединение по п. 8, при условии, что когда R1 - -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4 или C(C3-C5-циклоалкил)-(CH2)n-R4, то R4-арил, гет или C3-C5-циклоалкил. 10. Соединение по п.9, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
N-(3-циклопропил[6-(1-этилфенетил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] метил)фенил)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-пропионамид;
N-(3-{ циклопропил[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]метил}фенил)-3-индол-1-ил-пропионамид;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-тетрагидрофуран-3-ил-метил)пропил)пиран-2-он;
6-(1-(5-хлортиофен-2-илметил)пропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)пропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметилпропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-фуран-2-илметилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-(1,3)-диоксолан-2-илметилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-пиридин-2-илметилпропил)пиран-2-он;
6-(4-хлор-1-этилбутил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(3-хлор-1-этилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-[этил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил] -4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-пиридин-3-илметилпропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-тиофен-3-ил-пропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[1-(тетрагидропиран-3-илметил)бутил]пиран-2-он;
5-бром-6-(2-циклопропилциклопропилметилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
3-(1-бензил-2-фенилэтил)-6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропилметилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-аллилбут-3-енил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-(2-метоксиэтокси)пропил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-бензил-3-(2-метоксиэтокси)пропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил--гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-п-метилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-п-фторфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-п-хлорфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-м-хлорфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-о-хлорфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(2-(фуран-3-ил)-2-гидроксиэтил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(2-тиофен-3-ил)-2-гидроксиэтил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-фторфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-хлорфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-хлорфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-о-хлорфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-бромфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-бромфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-трифторметилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-трифторметилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-о-трифторметилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-метоксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-метоксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(п-фторфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(п-хлорфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(п-бромфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-[1-этил-3-(4-морфолинил)-пропил] -4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)--этил-4-гидрокси-2-оксо-, фенилметиловый эфир-2H-пиран-6-пропановой кислоты;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[2-метил-1-(фенилметил)пропил] -2H-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[2-метил-1-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил]пропил]-2H-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-[1-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил] пропил]-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-4,4,4-трифторбутил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-[2-[3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] бутил] -1-[(4-метилфенил)сульфонил] пиперидина;
2-[2-[3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] бутил] -1-[(4-метилфенил)сульфонил] пирролидин;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(3,3,3-трифторпропил)-2H-пиран-2-он;
2-[2-[3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] бутил] -1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин;
4-[2-[3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] бутил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин;
4-[2-[3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил] бутил-1-(фенилметил)-2-пирролидинон;
6-(циклопентилметил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил] -2H-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(3-фторпропил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилциклобутил)-6-[1-(фенилметил) пропил]-2H-пиран-2-он;
3-(-этилбензил)-6-(-этилбензил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(фениламин карбонил)амино]бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(4-метоксифениламинокарбонил)-амино] бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(бензиламинокарбонил)амино]-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(4-бромфениламинокарбонил)амино] бензил)-6-(-этилфенил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(фенилсульфониламинокарбонил)амино] бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(N--трет-бутилоксикарбонил-N-п-толуолсульфонил-L-гистидиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбонил-L-аланиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-бромфенилбензоиламино)бензил-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(N--трет-бутилоксикарбонил-L-гистидиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(N-бензилоксикарбонил-0--бензил-L-глутамиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-цианофенилбензоиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(L-глутамиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(3-(1-индолил)пропаноиламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(2-пиридилацетиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(3-пиридилацетиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он и
3-(-циклопропил-мета-(4-пиридилацетиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

11. Соединение по п.1, в котором R1 - (CH2)n - CH(R5) - (CH2)m - R4; R2 - водород; R3 - R4 - (CH2)m - CH(R6) - (CH2)n - ; R4 представляет: a) арил или b) гет; R5 - C3 - C7 - циклоалкил, R6 представляет: a) C1 - C10 - алкил или b) -(CH2)n - C3 - C7 - циклоалкил, арил представляет фенил, незамещенный или замещенный группой R8; гет - 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом, C3 - C8 - циклоалкилом или еще одним гетероциклом; R8 представляет: a) -(CH2)n -X2 - CH=CH - R12, b) -(CH2)n -X2 - (CH2)n - R12, c) -(CH2)n -X2 - (CH2)n - R15, d) -(CH2)n -X2 - C1 - C10-алкил; замещенный 0 или 1 галогеном; X2 - NHSO2-; R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь; R12 представляет: a) фенил, замещенный 0 - 3 группами R13, b) нафтил, замещенный 0 - 3 группами R13 или c) пергалогенфенил; R13 представляет: a) C1 - C10-алкил, замещенный 0 - 3 галогенами, b) галоген, c) -0 - C1 - C5-алкил, замещенный 0 - 3 галогенами, d) -CN, e) нитро, f) -COOH, g) -N(CH3)2, h) гидрокси, i) - NHCOCH3, j) амино, k) -NHOH, I) -CONH2, m) -CH2NHCO-фенил, n) - SO2-фенил, o) -N = N-фенил, замещенный 0 или 1 группой N (CH3)2, или p) -NHSO2-фенил; R15 - 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую систему, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом, C3 - C8-циклоалкилом или еще одним гетероциклом, и замещенное 0 - 2 группами R13; m = 0 или 1; n = 0 или 1.

12. Соединение по п.11, в котором R5 - циклопропил; R6 - (CH2)n - циклопропил или этил; гет - тетрагидропиранил и R15, замещенный 0 - 2 группами R13, представляет: a) фталимидил, b) хинолинил, c) тиофенил, d) пиридил, e) изоксазолил, f) тиофенил, g) имидазолил, h) бензо [1.2.5] оксодиазолил, i) бензо [1.2.5] тиадиазолил или j) 2-(изоксазол-3-ил)-1-тиофенил.

13. Соединение по п.11, выбранное из группы, состоящей из следующих:
3-(-циклопропил-мета-(фенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(пропилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-( (E)-2-фенилэтинилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-бромфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропил-мета-(2,5-дихлорфенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-метоксифенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-хлорфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(8-хинолинсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил)-6-[1-циклопропилметил-2(тетрагидропиран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)бензил-6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-фторфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(бензотиадиазолилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(бензооксадиазолилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-((1-метилимидазол-4-ил)-сульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-((пиридин-3-ил) сульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(5-(пиридин-2-ил)-тиофен-2-ил-сульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-гидроксиаминофенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-диметиламинофенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-3-аминофенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-аминокарбонилфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-фторфенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(фенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(2,5-дихлорфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(хинолин-8-илсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-((2-фенилэтенил)сульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-((1-метилимидазо-4-ил)-сульфониламино)-бензил)-6-(этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(пиридин-3-илсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-диметиламинофенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-фторфенилсульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламинометил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(фенилсульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(2,5-дихлорфенилсульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(хинолин-8-ил-сульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-((2-фенилэтенил)сульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-((1-метилимидазо-4-ил)сульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(пиридин-3-ил-сульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он и
3-(-циклопропил-мета-(4-диметиламинофенилсульфониламино)-бензил)-6-(1-этил-2-фенилсульфониламиноэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

14. Соединение по п.1, в котором R1 -(CH2)n - CH(R5) - (CH2)m - R4; R2 - водород или C1 - C6 -алкил; R3 представляет а) R4 - (CH2)m - CH(R6) - (CH2)n-, b) R4 CH(R6) - CH(R6)-, c) R12-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC- или d) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC-; R4 - арил или гет; R5 - С14-алкил или циклопропил; R6 - С14-алкил, -CH2-циклопропил или гидрокси; R7 - водород или С15-алкил, арил - фенил, незамещенный или замещенный двумя группами R8; гет представляет: a) фуран-2-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9; b) фуран-3-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9; c) тиофен-2-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9; d) тиофен-3-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9; e) тетрагидрофуран-2-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9; f) тетрагидрофуран-3-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9; g) тетрагидропиран-2-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9; h) тетрагидропиран-3-ил, незамещенный или замещенный 2 группами R9 или i) хинолинил; R8 и R9 представляет независимо: a) C18-алкил, b) галоген, c) гидрокси - С14-алкил, d) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R12, e) -(CH2)n-X2-(CH2)n-R15, X2 представляет: a) -NHSO2-, b) -SO2NH- или c) -NHC(O)-; R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь; R12 - фенил, замещенный 0 - 3 группами R13, R13 представляет: a) -C16-алкил, b) гидрокси, c) гидрокси -C15-алкил, d) галоген, e) -CN или f) амино; R15 представляет: a) тиофен-2-ил, замещенный 0 - 3 группами R13, b) тиофен-3-ил, замещенный 0 - 3 группами R13, c) хинолин-8-ил, замещенный 0 - 3 группами R13, d) фуран-2-ил, замещенный 0 - 3 группами R13 или e) фуран-3-ил, замещенный 0 - 3 группами R13, m = 0 - 4; n = 0 - 4.

15. Соединение по п.14, выбранное из группы, состоящей из:
N-[5-[[R] циклопропил--[6-[R] -этил-[S] -тетрагидрофуран-2-ил метил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] -метил] тиофен-2-илметил] -n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[-[R] циклопропил-[6-[R] -этил-[R] -тетрагидрофуран-2-илметил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] -метил] тиофен-2-илметил] -n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] циклопропил--[6-[R] -этил-[S] -тетрагидрофуран-2-илметил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] -метил] тиофен-2-илметил] -n-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[[R] циклопропил--[6-[R] -этил--[R] -тетрагидрофуран-2-илметил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] -метил] тиофен-2-илметил] -n-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[[R] циклопропил--[6-(I[S] -этил-2[R] -гидрокси-2[S]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[-[R] циклопропил--[6-(I[S] -этил-2[R] -гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[S] -гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]-тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[S]-гидрокси-2[R]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -циклопропил--[6-(I[S] -этил-2[S] -гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -циклопропил--[6-(I[S] -этил-2[S] -гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]-метил]тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[R] -гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]-тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[R] -гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]-метил]тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -циклопропил--[6-(I[S] -этил-2[R]-гидрокси-2[S]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил]-тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -циклопропил--[6-(I[S] -этил-2[R]-гидрокси-2[R]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] -метил]тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[S] гидрокси-2[S]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] -метил] тиофен-2-илметил] -n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[S]-гидрокси-2[R]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил]-тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -циклопропил[6-(I[S] -этил-2[S]-гидрокси-2[S]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[-[S] -циклопропил--[6-(I[S] -этил-2[S]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]-метил]тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[-[S] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[R]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]-метил]тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -циклопропил--[6-(I[R] -этил-2[R]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]-тиофен-2-илметил]-n-цианофенилсульфонамид;
3-([S] -циклопропил-(5-(2-гидрогксиэтил)тиофен-2-илметил)-6-(I[R] -этил-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2H-пиран-2-он;
3-([S]-циклопропил-(5-(2-гидроксиэтил)-тиофен-2-илметил)-6-[[R]-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропил-(5-(2-гидроксиэтил))тиофен-2-илметил)-6-([R] -этил-мета-гидроксиметилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропил(5-(2-гидроксиэтил))тиофен-2-илметил)-6-([R]-этил-орто-гидроксиметилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропил(5-(1,2-дигидроксиэтил))тиофен-2-илметил)-6-(1[R]-этил-2[R]тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропил(5-(1,2-дигидроксиэтил))тиофен-2-илметил)-6-([R]-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропил(5-(1,2-дигидроксиэтил))тиофен-2-илметил)-6-([R]-этил-мета-гидроксиметилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропил(5-(1,2-дигидроксиэтил))тиофен-2-илметил)6-([R] -этил-орто-гидроксиметилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S]-циклопропил)-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил-6-([R]-этилфенетил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([S]-циклопропил)-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил-6-([S]-этилфенетил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([R]-циклопропил)-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил-6-([S]-этилфенетил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-([R]-циклопропил)-мета-(4-цианофенилсульфониламино)-бензил-6-([R]-этилфенетил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-[([R] -циклопропилметил) (5-N-(п-фторфенилсульфонил)-метил)-тиофенмеркапто-2-ил]-6-([R]-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
N-5-[[R] -этил--[6-[R] -этил-[S]-тетрагидрофуран-2-илметил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]тиофен-2-илметил]-п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-[R]-этил-[R]-тетрагидрофуран-2-илметил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]тиофен-2-илметил-п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-[R]-этил-[S]-тетрагидрофуран-2-илметил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]тиофен-2-илметил-п-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -этил--[6-[R]-этил-[R]-тетрагидрофуран-2-илметил)метил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил]метил]тиофен-2-илметил]-п-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1-[S]-этил-2[R]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] -тиофен-2-илметил]-п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1[S] -этил-2[R]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1[R] -этил-2[S]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1[R]-этил-2[S]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1[S] -этил-2[S]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1[S] -этил-2[S]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1[R] -этил-2[R]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[R] -этил--[6-(1[R] -этил-2[R]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -этил--[6-(1[S] -этил-2[R]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[-[S] -этил--[6-(1[S]-этил-2[R]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -этил--[6-(1[R] -этил-2[S]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -этил--[6-(1[R] -этил-2[S]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -этил--[6-(1[S] -этил-2[S]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -этил--[6-(1[S] -этил-2[S]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[[S] -этил--[6-(1[R] -этил-2[R]-гидрокси-2[S]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид и
N-[5-[[S] -этил--[6-(1[R] -этил-2[R]-гидрокси-2[R]-тетрагидрофуран-2-ил)этил-4-гидрокси-2-пиран-3-ил] метил] тиофен-2-илметил] -п-цианофенилсульфонамид.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих:
3-(-циклопропил-мета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбониламино)-бензил-6-(-циклопропилметилциклопропилэтил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-(1-пропилбутил)пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1фенилаллил)-6-(1-пропилбутил)-пиран-2-он;
3-(5-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-оксо-6Н-пиран-2-ил)пропионовой кислоты трет-бутиловый эфир;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-(5-трет-бутил(1,2,4)оксадиазол-3-ил)этил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-фенил-1-пиридин-2-илметилэтил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(2-(1,3)диоксолан-2-ил-этил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(4-морфолин-4-илбутил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-пиридин-2-илэтил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-хинолин-2-илэтил)пиран-2-он;
6-(3-хлорпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-илметил) пропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(3-(1,3-диоксан-2-ил-1-этилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-пиридин-4-илметилпропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-4-морфолин-4-илбутил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-2-илметил)пропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-изобутилпиран-2-он;
(циклопропилфенилметил)-6-[1-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-этил)пропил] -4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метоксиэтилокси)этил)-6-пропилпиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-изобутил-3-метилбутил)пиран-2-он;
3-дициклопропилметил-4-гидрокси-6-фенетилпиран-2-он;
6-(1-циклопропилэтил)-3-дициклопропилметил-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-3-дициклопропилметил-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-циклогексилметилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-бензилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
6-(1-бензил-2-циклопропилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-циклопропилметилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(4-фенилбутил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-4-фенилбутил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(3-циклогексилпропил)-3-циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(3-циклогексил-1-этилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропил-этил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
6-бутан-3-енил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-фенилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
5-бром-6-(2-циклопропилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
6-(1-бензил-2-фенилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(3-(2-метоксиэтокси)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5-(2-метоксиэтокси)этил)-6-(3-(2-метоксиэтокси)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-пропилпиран-2-он;
5-бром-4-гидрокси-6-фенилэтил-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
3-9циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(3-(2-метоксиэтокси)этокси)пропил)пиран-2-он;
5-бром-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-пропилпиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этилпропил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пиран-2-он;
6-(1-бензилпропил)-5-бром-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-пиран-2-он;
6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-этил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(2-фуран-2-ил-2-гидроксиэтил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(4,4,4-трифторбутил)пиран-2-он;
6-[2-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)этил] -3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-он и
монооксим 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаcпиро [5,5] ундец-3-ен-2,9-диона.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
3-([R]--этилбензил)-4-гидрокси-6-([R]--этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R]--этилбензил)-4-гидрокси-6-([S]--этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S]--этилбензил)-4-гидрокси-6-([R]--этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S]--этилбензил)-4-гидрокси-6-([S]--этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил)(5-метоксиметилгидроксиметиловый эфир)-фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-гидроксиметил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-метоксиметил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((-5-азидометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-[N-ацетил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((-5-[N-фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-[N-(о-фтор)фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропил((5-[N-(п-фтор)фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((-5-[N-(м-фтор)фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-[N-(м-фтор)фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((-4-[N-(о-циано)фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-[N-(п-циано)фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-[N-(м-циано)фенилсульфонил] аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-карбоэтокси-1,2,3-триазол-1-ил)-метил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(4-карбокси-1,2,3-триазол-1-ил)метил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-(1-нитро-2-метилтиоэтен-2-ил)аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-цианопропил((5-(N-(1-нитро-2-/N-изопропил/)-этен-2-ил)аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-(N-циано, метилтиоимино)амино)метил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N(N-циано, N'-изопропилгуанидин)-аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-бензилкарбамат)аминометил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-бензилкарбамат)аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-фенилсульфонил)-аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилфурфур-2-ил)-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-N-фенилсульфонил)фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-метоксиметилгидроксиметиловый эфир)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-гидроксиметил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-метоксиметил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-азидометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-[N-ацетил]-аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-[N-фенилсульфонил] аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(4-карбоэтокси-1,2,3-триазол-1-ил)метил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(4-карбокси-1,2,3-триазол-1-ил)метил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-(1-нитро-2-метилтиоэтен-2-илметил)аминометил)тиофен-2-ил))-4-гидрокси-6-(этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-(1-нитро-2-[N-изопропил]этен-2-ил)аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-(N-цианометилтиоимино)аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-(N-(N-циано-N'-изопропилгуанидин)аминометил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропилтиофен-2-илметил)-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил((5-N-фенилсульфонил)тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[S]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[R]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[R]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[S]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[S]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[R]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[R]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] -этилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[S]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[S] -гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[R] -гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[R] -гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([S] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[S] -гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[S] -гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[R] -гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он;
3-([R] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([R] -этил-[R]-гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он и
3-([R] -циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-([S] -этил-[S] -гидроксифенетил)-2H-пиран-2-он.

18. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих:
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-фторфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-хлорфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-бромфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метилфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метоксифенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-гидроксифенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-трифторметилфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-фторфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-хлорфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-бромфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метилфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метоксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил ))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-гидроксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-трифторметилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-тетрагидропиран-4-илметил)циклопропилметил-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-фторфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-хлорфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-бромфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метилфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метоксифенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил [п-гидроксифенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-этил [п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он; ;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-фторфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-хлорфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-бромфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-метилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-метоксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-гидроксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил)-фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил)(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(фурфур-2-ил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-фторфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(этил-[п-хлорфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-бромфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-метилфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-метоксифенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-гидроксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-трифторфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил)-[п-фторфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил)-[п-хлорфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил((фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил- [п-бромфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил-[п-метилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил-[п-метоксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил-[п-гидроксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил((фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил-[п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил-(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил [п-фторфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил [п-хлорфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил [п-бромфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил [п-метилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил [п-метоксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(этил [п-гидроксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-этил [п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-фторфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-хлорфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-бромфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-метилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-метоксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-гидроксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(фурфур-2-ил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-фторфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-хлорфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-бромфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-метилфенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-метоксифенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-гидроксифенетил] )-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил-[п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-фторфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(циклопропилметил [п-хлорфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-бромфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-3-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-метилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-метоксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-гидроксифенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил [п-трифторметилфенетил])-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-ил-метил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидро-4-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил) циклопропилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-фторфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-хлорфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-бромфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метилфенетил] )-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метоксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-гидроксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-этил[п-трифторметилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-фторфенетил])2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-хлорфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-бромфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метоксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил-[п-гидроксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил-[п-трифторметилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)циклопропилметил)-2-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(тиофен-2-илметил))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-фторфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-хлорфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-бромфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метоксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-гидроксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-трифторметилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил)[п-фторфенил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-хлорфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-бромфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метоксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-гидроксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-трифторметилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил) циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил) циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-этил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этилфенетил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-фторфенилэтил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-хлорфенилэтил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-бромфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(этил[п-метилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-метоксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-гидроксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-этил[п-трифторметилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил-[п-фторфенил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-хлорфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-бромфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-метоксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-гидроксифенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(-циклопропилметил[п-трифторметилфенетил])-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидрофуран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-3-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)пропил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(фуран-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-2-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
3-(-циклопропил(5-метил(тиофен-2-илметил)))-4-гидрокси-6-(1-(тиофен-3-илметил)циклопропилметил)-2H-пиран-2-он;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]фенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]фенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-п-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-п-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-хлорфенилсульфониламид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-3,4-дихлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-3,4-дихлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-илметил]-п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-п-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-о-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-о-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-о-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-циклопропил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3)метил] фурфур-2-ил]фенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]фенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-п-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-п-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-ил)метил] фурфур-2-ил]-3,4-дихлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-3,4-дихлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-п-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-п-трифтометилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-м-трифтометилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-м-трифторметилсульфонамид;
N-[5-[-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-о-фторфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-о-хлорфенилсульфонамид;
N-[5-[-этил--(6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-о-цианофенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил]-о-трифторметилфенилсульфонамид;
N-[5-[(-этил--(6-(-этилфенэтил)-4-гидрокси-2-пиран-3-ил)метил] тиофен-2-илметил]-о-трифторметилфенилсульфонамид;
3-(/S/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/R/-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он;
3-(/S/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/S/-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он;
3-(/S/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/R/-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он;
3-(/S/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/S/-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он;
3-(/R/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/R/-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он;
3-(/R/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/S/-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он;
3-(/S/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/R/-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он и
3-(/R/-циклопропил-(м-фторбензил))-4-гидрокси-6-(/S/)-этил--тетрагидропиран-4-ил)этил-2Н-пиран-2-он.

19. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемые соли по п.1,
полезное для получения медикаментов для ингибирования ретровирусов в клетках млекопитающих, инфицированных указанным ретровирусом, где R1 представляет: а) (СН2)n -(СН(R5)-(СН2)m - R4, (b -(С35 циклоалкил)-(СН2)n - R4, (с -С(арил)=СН-арил, d) -(СН2)р-арил;
R2 представляет: а) водород, b) галоид, с) (1-6С алкил-[О-(СН2)2]g -(СН2)n -, d) -(СН2)n -(СН(R5)-(СН2)m - R4;
R3 представляет: а) С110-алкил, необязательно замещенный 0-5-галогенами, b) С210-алкенил, с) R4 -(СН2)m -СН(R6) - (СН2)n -, d) R4 -(СН2)р -, е) R4 -СН=СН -, f) R4 (СН2)m Х1С(О)(СН2)n -, g) арил, h) С37-циклоалкил, i) С16-алкил -О-С(О)-(СН2)n -, j) С16-алкил -[O-(СН2)2]g-(СН2)n - или к) R4 -СН(R6-СН(R6)-;
R4 представляет: а) арил, b) гет, с) С37-циклоалкил, d) С210-алкенил, е) С16-алкил-[O-(СН2)2]g-(CН2) n -, f) галоген, g) гет-O-, h) гет-С(О)-, i) арил-(СН2)n -O-C(O)- или j) трифторметил,
R5 представляет: а) С110-алкил, b) С37-циклоалкил, с) -(СН2)n -арил, или d) -(СН2)n -СН=СН-арил;
R6 представляет: а) С110-алкил, b) -(СН2)n37-циклоалкил, с) -(СН2)р-СН=СН2, d) -(СН2)р-арил, или e) гидрокси-;
Х1 - NR7-;
R7 - водород или С15-алкил;
арил представляет собой фенил, замещенный 0-3 группами R8;
гет - 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящий из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, С38-циклоалкилом или еще одним гетероциклом, и если это химически возможно, атомы азота и серы могут быть в окисленной форме; и замещенный 0-3 группами R9;
R8 и R9 представляют независимо: а) С18-алкил, замещенный 0-3-галогенами, b) С28-алкенил, с) гидрокси, d) гидрокси -С15-алкил, е) -(СН2)n -O-C15-алкил, замещенный 0-3 группами гидрокси, f) галоген, g) амино, h) амино С15-алкил, i) моно- или ди-С15-алкиламино, j) -С(О)-С15-алкил, к) -СООС15-алкил, I) -СОN (R7)2, m) С37-циклоалкил, n) -CN, о) -SО2N Н2, р) -(СН2)n -NHC(O)-O-(СН2)р - R12, g) -(СН2)n - R12, r) -SO2-R12, s) -(СН2)n2-(СН2)n -R12, t) -(СН2)n-X2-(CH2)n - R15, u) -(СН2)n2-СН=СН- R12, v) -Х2-(СН2)р-NH-C(O)-O-С16 алкил, w) -(СН2)р -N3, х) -(СН2)n -NHC(S CH3)=NCH, или у) -(СН2)n -NHC(N HR7)=NCN;
Х2 представляет: а) -NH-C(O)-, или: b) -NH- SO2-; R10 представляет водород; R11 представляет: а) водород, b) С16-алкил, с) -(СН2)n -арил или d) -(СН2)n -C37 циклоалкил; или R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь; или R3 и R11, взятые вместе, образуют: а) С38 циклоалкил, замещенный 0-3 группами гидрокси, =N-OH, =O (оксо) или защищенный формой его, или замещенный в - положении группой R14, или b) 5- или 6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 атома кислорода;
R12 - фенил, замещенный 0-3 группами R13, или нафтил, замещенный 0-3 группами R13;
R13 представляет: а) С110-алкил, замещенный 0-3 галогенами, b) -(СН2)n -О-С15-алкил, замещенный 0-3 гидрокси или галогенами, с) галоген, или d) -CN;
R14 представляет: а) -(СН2)n -арил, b) С16 -алкил, или с) -(СН2)n47-циклоалкил;
R15 - 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом, С38-циклоалкилом или еще одним гетероциклом, и замещенное 0-3 группами R13;
m и n = 0-5 независимо;
p = 1-5;
g = 1-5.

20. Соединение по п. 19, в котором R1 -СН(R5)- R4; R2 - водород; R3 представляет: а) С38-алкил, b) R4-(СН2)m -CН(R6)-, с) R4-(СН2)р-, d) R4-СН= СН-, е) СН2=СН-(СН2)р-, f) R2-NH-C(O)-СН2-; R4 - арил; R5 представляет: а) С25 алкил, b) С25 алкенил, с) циклопропил; R6 - С25-алкил или R412-алкил-; арил - фенил, замещенный 0-3 группами R8; R8 - галоген или С13-алкокси; R10 и R11, взятые вместе, образуют двойную связь; m = 1-3; p = 1-3.

21. Соединение по п.20, выбранное из группы, состоящей из следующих:
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
6-бензил-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-6-фенетил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
4-гидрокси-6-фенетил-3-(альфа-пропил-п-бромбензил)-2Н-пиран-2-он;
6-(п-бромфенетил)-3-(альфа-этилбензил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-6-(о-фторфенэтил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-2-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(3-бутенил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-[[(фениламино)-карбонил] метил] -2Н-пиран-2-он;
4 гидрокси-6-фенэтил-3-(альфа-винилбензил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенэтил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-1-этилпропил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(п-метоксистирил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(2-нафт-2-илэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(1-этил-2-нафт-2-илэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(2-нафт-1-илэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-6-(1-этил-2-нафт-1-ил-этил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-6-(1-этилпропил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-6-(альфа-бензилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-фенетил-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-6-(1-пропилбутил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(альфа-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он и
4-гидрокси-6-метил-3-(3-фенилпроп-2-енил)-2Н-пиран-2-он.

22. Соединение по п.19, выбранное из группы, состоящей из:
диметил 3-[(4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-1-пиран-3-ил)-(4-нитрофенил)] -1,3-пропандиоат;
диметил 3-[(4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)-(3-нитрофенил)] -1,3-пропандиоат;
6-этил-3-(альфа-этилбензил)-6-фенил-тетрагидрофуран-2,4-дион;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-циклогексил-6-фенил-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил]-2Н-пиран-2-он;
4-гидрокси-1-окса-3-(1-фенилпропил) спиро[5.5]ундец-3-ен-2-она натриевая соль;
6,6-диэтил-3(3-фенилпропил)тетрагидрофуран-2,4-дион;
дигидро-6-метил-6-фенил-3-(1-фенил-2-пропенил)-2Н-пиран-2,4(3Н)-дион;
дигидро-3-(1-(3-гидроксифенил)пропил)-6-фенил-6-пропил-2Н-пиран-2,4(3Н)-дион;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-пропил-3-(1-фенилпропил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-пропил-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил] -2Н-пиран-2-он;
12-гидрокси-11-(1-фенилаллил)-1,4,9-триоксадиспиро[4.2.5.2] пентадец-11-ен-10-он;
12-гидрокси-11-(1-фенилпропил)-1,4,9-триоксадиспиро[4.2.5.2] пентадец-11-ен-10-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-2,9-дион;
6,6-дибензил-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-5,6-дигидропиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилалкил)-1,9-диоксаспиро[5,5]ундец-3-ен-2-он;
4,9-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)оксаспиро[5,5]ундец-3-ен-2-он;
N-(3-циклопропил[6-(1-этилфенетил)-4-гидрокси-2-оксо-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил/метил/фенил/-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропионамид;
N-(3-{ циклопропил[6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидрокси-2-оксо-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]метил}-фенил)-3-индол-1-илпропионамид;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-тетрагидрофуран-3-илметил)пропил)пиран-2-он;
6-(1-(5-хлортиофен-2-илметил)пропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)пропил-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-тетрагидрофуран-2-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-тиофен-2-илметилпропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-тетрагидропиран-4-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-тфуран-2-илметилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-(1,3)диоксолан-2-илметилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-тетрагидропиран-3-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-тетрагидропиран-2-илметил)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-пиридин-2-илметилпропил)пиран-2-он;
6-(4-хлор-1-этилбутил)-3-(циклопропилфенилметил-)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(3-хлор-1-этилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-[этил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил] -4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-пиридин-3-илметилпропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-тиофен-3-илпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[1-(тетрагидропиран-3-илметил)бутил]пиран-2-он;
5-бром-6-(2-циклопропилциклопропилметил-этил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
3-(1-бензил-2-фенилэтил)-6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропилметилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-аллилбут-3-енил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-(2-метоксиэтокси)пропил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-бензил-3-(2-метоксиэтокси)пропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(-циклопропилмета-(бензилоксикарбониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбониламино)бензил)-6-(-циклопропилметилциклопропилэтил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-(1-пропилбутил)пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-6-(1-пропилбутил)пиран-2-он;
3-(5-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-оксо-6Н-пиран-2-ил)пропионовой кислоты трет-бутиловый эфир;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(2-(3,5-диметил изоксазол-4-ил)этил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-(5-трет-бутил(1.2.4)-оксадиазол-3-ил)этил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-фенил-1-пиридин-2-илметилэтил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(2-(1,3)диоксолан-2-илэтил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(4-морфолин-4-илбутил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-пиридин-2-илэтил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(2-хинолин-2-илэтил)пиран-2-он;
6-(3-хлорпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-(2-хлорфенил)тиазол-4-илметил)пропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(3-(1,3)диоксан-2-ил-1-этилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-пиридин-4-илметилпропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-4-морфолин-4-илбутил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-[1-(2,3-дигидробензо/1,4/диоксин-2-илметил)пропил]-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-изобутилпиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-[1-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-этил)пропил] -4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-6-пропилпиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(1-изобутил-3-метилбутил)пиран-2-он;
3-дициклопропилметил-4-гидрокси-6-фенэтилпиран-2-он;
6-(1-циклопропилэтил)-3-дициклопропилметил-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-3-дициклопропилметил-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-циклогексилметилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-бензилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
6-(1-бензил-2-циклопропилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(1-циклопропилметилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(4-фенилбутил)пиран-2-он;
3-(циклогексилциклопропилметил)-6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-4-фенилбутил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(3-циклогексилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(3-циклогексил-1-этилпропил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
6-(2-циклопропилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-пиран-2-он;
6-бут-3-енил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-3-фенилпропил)-4-гидроксипиран-2-он;
5-бром-6-(2-циклопропилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
6-(1-бензил-2-фенилэтил)-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(3-(2-метоксиэтокси)пропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-6-(3-(2-метоксиэтокси)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-пропилпиран-2-он;
5-бром-4-гидрокси-6-фенилэтил-3-(1-фенилпропил)пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(3-(2-метоксиэтоксиэтокси)пропил)пиран-2-он;
5-бром-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-пропилпиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этилпропил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этил)этил)пиран-2-он;
6-(1-бензилпропил)-5-бром-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-пиран-2-он;
6-(2-циклопропил-1-циклопропилметилэтил)-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил)-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(2-фуран-2-ил-2-гидроксиэтил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(4,4,4-трифторбутил)пиран-2-он;
6-/2-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)этил/-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаспиро[5.5] ундец-3-ен-2,9-дионмонооксим;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-(фенилметил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-(фенилметил)-3-(1-фенил-пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил, (Е)-2Н-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-, (Е)-2Н-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенил-6-(фенилметил)-2Н-пиран-2-он;
3-(1,2-дифенилэтенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-, (Е)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенилпропил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(фенилметил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенилпропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(фенилметил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-1-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-1-оксаспиро[5.4]дец-3-ен-2-он;
7-бензил-4-гидрокси-3-(1-фенилаллил)-1-окса-спиро[5.5]-ундец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаспиро[5.4]дец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенил-2-пропенил)-1-оксаспиро[5.7]тридец-3-ен-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-1-оксаспиро[5.7]тридец-3-ен-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил--гидроксифенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-п-метилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-п-фторфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-п-хлорфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-м-хлорфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-гидрокси-о-хлорфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(2-(фуран-3-ил)-2-гидроксиэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(2-(тиофен-3-ил)-2-гидроксиэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-фторфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-хлорфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-хлорфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-о-хлорфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-бромфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-бромфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-трифторметилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-трифторметилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-о-трифторметилфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-п-метоксифенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-этил-м-метоксифенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(-п-фторфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(п-хлорфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-4-гидрокси-6-(п-бромфенетил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилфенилметил)-6-[1-этил-3-(4-морфолинил)-пропил]-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)--этил-4-гидрокси-2-оксо-, фенилметиловый эфир-2Н-пиран-6-пропановой кислоты;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[2-метил-1-[(фенилметил)пропил] -2Н-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[2-метил-1-[(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил]пропил]-2Н-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-6-[1-[(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил] пропил]-2Н-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(1-этил-4,4,4-трифторбутил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-[2-[3-циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил] бутил]-1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин;
2-[2-[3-циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил] бутил]-1-[(4-метилфенил)сульфонил]пирролидин;
3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-пиран-2-он;
2-[2-[3-циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил/бутил/-1-/(4-метилфенил)сульфонил/пиперидин;
4-[2-[3-циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил] бутил]-1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин;
4-[2-[3-циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил] бутил]-1-(фенилметил)-2-пирролидинон;
6-(циелопентилметил)-3-(циклопропилфенфенил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(цикропропилфенилметил)-4-гидрокси-6-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил] -2Н-пиран-2-он;
3-(циклопропилфенилметил)-6-(3-фторпропил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
4-гидрокси-3-(1-фенилциклобутил)-6-[1-фенилметил)пропил]-2Н-пиран-2-он;
3-(-этилбензил)-6-(-этилбензил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(фенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенэтил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(пропилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-((Е-2-фенилэтенилсульфониламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-бромфенилсульфониламино)бензил-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(2,5-дихрорфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-цианофенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(циклопропил-мета-(4-метоксифенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-3-(1,3-дефенил-2-пропенил)-4-гидрокси-6-фенилметил-2Н-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-3-(1,3-дефенилпропил)-4-гидрокси-6-фенилметил-2Н-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенилметил-3-(1-фенил-2-пропенил)-2Н-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-фенилметил-3-(1-фенил-пропил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-[5-метоксиметоксиметил)тиофен-2-ил] -метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-5-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенил-2-пропенил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-3-(1-фенилпропил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-3-дифенилметил-4-гидрокси-6,6-ди(2-фенилэтил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6,6-ди-(2-фенилэтил)-3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-6,6-ди-(2-фенилэтил)-3-(1,3-дифенилпропил)-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-4-гидрокси-3-(1,3-дифенилпропил)-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2Н-пиран-3-он;
3-(-циклопропил-[5-(метоксиметоксиметил)тиофен-2-ил] -метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-[5-(метоксиметоксиметил)тиофен-2-ил] -метил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дигидро-3-дифенилметил-4-гидрокси-6-(3-фенилпропил)-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
3-дифенилметил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропенил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(1,3-дифенил-2-пропил)-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-(2-метилпропил)-6-(2-фенилэтил)-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(фениламинокарбонил)амино]бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(4-метоксифениламинокарбонил)-амино] бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(бензиламинокарбонил)амино]бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(4-бромфениламинокарбонил)амино] бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-[(фенилсульфониламинокарбонил)амино] бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(N--трет-бутилоксикарбонил-N-п-толуолсульфонил-L-гистидиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидроксипиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(трет-бутилоксикарбонил-L-аланиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-бромфенилбензоиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(N--трет-бутилоксикарбонил-L-гистидиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(N-бензилоксикарбонил-О--бензил-L-глютамиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-цианофенилбензоиламино-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(L-глютамиламин)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(3-(1-индолил)пропаноиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(2-пиридилацетиламино)-бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропилбензил)-6-/1-циклопропилметил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил/-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(3-пиридилацетиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-пиридилацетиламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-хлорфенилсульфониламино)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(8-хинолинсульфониламино)бензил-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил-6-/1-циклопропилметил-2-(тетрагидропиран-3-ил)этил/-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)бензил-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(4-метилфенилсульфониламино)бензил-6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)этил]-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-циклопропил-мета-(этилсульфониламино)бензил-6-(-этилфенетил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R)-3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6S)-3-(-этилбензил)-6-(этилфенил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
натрий-(3S,6R)-3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-2Н-пиран-2-он 4-оксид;
(3R,6R)-3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он и
(3R,6S)-3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

23. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующую активность в отношении ВИЧ-протеиназы, включающая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I по п.1.

24. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из следующих:
(3S,6R)3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6S)-3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
натрий(3S,6R)3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-2Н-пиран-2-он 4-оксид;
(3R,6R)3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3R,6S)3-(-этилбензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

25. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих:
(3S,6R)3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R)3-(-этилбензил)-6-(-этил-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R)3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6R)3-(-этилбензил)-6-(-этил--гидроксифенетил-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6S)3-(-этилбензил)-6-(-этил--гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6R)3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил--гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6S)3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил--гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6R)3-(-этилбензил)-6-(-этил--гидрокси-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6S)-3-(-этилбензил)-6-(-этил--гидрокси-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6R)3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил--гидрокси-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6R,6S) 3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил--гидрокси-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6R) 3-(-(1[R] -гидроксиэтил)бензил)-6-(этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6R) 3-(-(1[R] -гидроксиэтил)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6S) 3-(-этилбензил)-6-(-(1[R]-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6S) 3-(-этилбензил)-6-(-(1[S]-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6S) 3-(-(1-[R]-гидроксиэтил)бензил)-6-(-(1[R]-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6R) 3-(-(1-[S] этил)бензил)-6-(-(1[S] -гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S,6S) 3-(-(1-[R]-гидроксиэтил)бензил)-6-(-(1[S]-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6S) 3-((1-[S] этил)бензил)-6-(-(-(1[R]-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6R) 3-(-(2-гидроксиэтил)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6R) 3-(-этилбензил)-6-(-(2-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
(3S, 6R) 3-(-(2-гидроксиэтил)бензил)-6-(-(2-гидроксиэтилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этилфенил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этилбензил)-6-(-этил-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил--гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этилбензил)-6-(-этил--гидрокси-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этил-4-гидроксибензил)-6-(-этил--гидрокси-4-гидроксифенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-(1-гидроксиэтил)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этилбензил-6-(-(1-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-(1-гидроксиэтил)бензил)-6-(-(1-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-(2-гидроксиэтил)бензил)-6-(-этилфенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-(-этилбензил-6-(2-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он и
3-(-(2-гидроксиэтил)бензил)-6-(-(2-гидроксиэтил)фенетил)-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он.

Приоритет по пунктам:
13.11.92 по п.1, где R1 - (CH2)nCH(R5)(CH2)m-R4, R2-H; по пп.2 - 22, 24 - 25, где значения R1 и R2 указаны выше;
13.07.93 по п.1, где R1 - (CH2)n(CH(R5)(CH2)mR4; R2 - галоген, С16-алкил [O-(CH2)2)] q-(CH2)n; по пп.2 - 22, 25 - 25, где значения радикалов указаны выше;
01.10.93 по п.1, где R1 - остальные значения, пп.2 - 22, 24 и 25, где R1 - остальные значения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268, Рисунок 269, Рисунок 270, Рисунок 271, Рисунок 272, Рисунок 273, Рисунок 274, Рисунок 275, Рисунок 276, Рисунок 277, Рисунок 278, Рисунок 279, Рисунок 280, Рисунок 281



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому каталитическому способу получения оптически активных соединений общей формулы (I), где R1 и R2 обозначают алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем или - -положение, или необязательно замещенный бензил; R3 обозначает водород, низший алкил, необязательно замещенный бензил, -CO R4, -COOR4 или -CONR24; R4 обозначает низший алкил или арил, асимметричным гидрированием соединения формулы (II) где R1, R2, R3 имеют вышеуказанные значения, асимметричнно гидрируют в присутствии комплекса оптически активного, предпочтительно атропоизомерного дифосфинлиганда с металлом группы VIII

Изобретение относится к медицине, точнее к способам нормализации физиологического состояния путем лекарственной терапии и физиотерапии, и может быть использовано для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний

Изобретение относится к области макролидов

Изобретение относится к новым пираноновым соединениям, полезным для ингибирования ретровирусов в клетках человека, инфицированных указанными ретровирусами

Наверх