Производные n-сульфонил-2-оксо-индола, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина



 

Описываются производные N-cyльфонил-2-оксоиндола общей формулы (I), где значения R1-R6 и m обозначены в п.1 формулы, обладающие сродством к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина, а также способ их получения, промежуточные продукты и фармкомпозиции на основе соединений формулы (I). 6. с. и 13 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к производным N- сульфонил-2-оксо-индола, к способам их получения и к фармацевтической композиции, имеющей агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина.

Известны производные 2-оксо-индола, которые пригодны для лечения старческого слабоумия (PCT 91/01306). Эти соединения имеют формулу где R''1 представляет водород, галоид, алкил или алкокси; R''2 представляет водород или низший алкил; R''3 представляет алкил, циклоалкилметил, бензодиоксанилметил или необязательно замещенный бензил; R''4 представляет 1-пропилбутил, пиридил или возможно замещенный фенил.

В некоторых заявках на патент описаны группы соединений с непептидными структурами, которые являются активными по отношению к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина (Заявка ЕР 382185 и ЕР 444945, международная заявка WO 91/05 549, японская патентная заявка JP 03/127732). Заявка JP 03/127732 описывает производные индол-3-пропионовой кислоты формулы: где R'''1 представляет водород, алкил, алкенил, фенилалкил, тетрагидрофурил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил или алканоил; R'''2 представляет водород, гидроксил, алкокси, алкил, фенилалкил, фенилалкокси или галоид; R'''3 представляет водород, алкокси, свободную или замещенную аминогруппу или остаток аминокислоты;
R'''4 представляет водород, алкил или фенилалкил; и
R'''5 представляет бензол, фенил, алкил, фенилалкенилкарбонил, тиенилкарбонил, фенилсульфонил, пиридилкарбонил или имидазолилкарбонил, причем фенильная и алкильная группы заместителя R'''5 могут быть замещены.

Эти соединения являются антагонистами вазопрессина.

В патенте США 4803217 предложены хапалиндолиноны, полученные путем ферментации, которые являются антагонистами вазопрессина. Эти соединения имеют следующую формулу:

где R представляет H или Cl.

Производные N-сульфонил-2-оксоиндола согласно настоящему изобретению обладают сродством к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина.

Вазопрессин представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим действием и способностью регулировать артериальное давление. Он стимулирует несколько типов рецепторов, а именно V1(V1a, V1b) и V2, тем самым, оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему, оказывает антидиуретическое действие, действует на печень, способствует агрегации тромбоцитов и действует на центральную и периферическую нервную систему.

Антагонисты рецепторов вазопрессина оказывают регулирующее воздействие на центральную и периферическую систему циркуляции крови, особенно циркуляции коронарную, почечную и желудочную, а также регулирующее воздействие на гидратацию и высвобождение анденокортикотрофического гормона (ACTH). Непептидный агонист вазопрессина может с успехом заменить вазопрессин или его аналоги при лечении диабетического инсипидуса; их можно также использовать для лечения энуреза и для регуляции гемостаза; лечения гемофилии и синдрома Фон Виллебранда, в качестве антидота к агентам, способствующим агрегации эритроцитов: Drug Investigation, 1990, 2 (Suppl. 5), 1-47. Рецепторы вазопрессина аналогично рецепторам оцитоцина также находятся на гладкой мускулатуре матки. Оцитоцин имеет пептидную структуру, аналогичную структуре вазопрессина. Его рецепторы также находятся на миоэпителиальных клетках молочных желез и центральной нервной системы. (Presse medicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632, и Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108). Этот гормон включен в механизм родов, лактации и сексуального поведения.

Таким образом, соединения настоящего изобретения особенно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, заболеваний, связанных с почками и желудком, а также расстройств сексуального поведения у человека и животных.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где R1 и R2, независимо друг от друга, означают водород, гидрокси, галоген, C1-4алкил, трифторметил, C1-7-алкокси, C1-4полигалогеналкокси, C2-4-омега-гидроксиалкокси, циклоалкилметокси с циклоалкильной частью C3-C7, фенокси, бензилокси, C1-4-алкилтио, нитро, амино-группу, незамещенную или замещенную одним или двумя C1-4алкилами; циано, C1-4-ацил, C1-4-ацилокси, C1-4-алкиламидо, уреидо-группу, незамещенную или замещенную фенилом или одним или двумя C1-4алкилами;
R3 и R4 независимо друг от друга, являются C1-6-алкилом, фенилом, бензилом или C3-7-циклоалкилом;
R3 и R4 образуют вместе группу -(CH2)p-X- (CH2)q-; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют углеводородный C3-10-цикл, насыщенный или ненасыщенный, возможно конденсированный, незамещенный или замещенный одной или несколькими C1-C7алкильными группами; или же R1 и R4, независимо друг от друга, имеют одно из вышеуказанных значений, тогда R3 находится в положении 4 индола и образует с R3 группу -(CH2)3-;
R5 и R6, независимо друг от друга, означают водород, галоген, C1-7-алкил, трифторметил, циано, нитро, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами C1-7; гидрокси, карбокси, группу OR7, группу SR7, C1-7ацил, C1-7 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, замещенный группами R'6 и R''6, тиокарбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя C1-7алкилами, сульфамоил, группу SO2R'7, C2-7-алкилсульфонамидо-группу, группу COR'7, группу NR8R9, группу CONH- CH(R10)-COR12; в случае необходимости, фенильная группа, составляющая часть радикала R5 и/или R6 незамещена или замещена одним или несколькими C1-7-алкилами, трифторметилом, метокси, галогеном, сульфамоилом, карбоксилом, имидазолилом;
R'6 и R''6 означает водород, C1-7-алкил, который незамещен или замещен радикалом R'''6; фенил, пиридил, пиперидин-4-ил или метилпиперидин-4-ил;
R'''6 означает гидрокси, циано, карбокси-группу, свободную или замещенную C1-7-алкилом или бензилом; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя C1-7-алкилами;
R7 означает C1-7-алкил, фенил, бензил, C1-7-омега- галогеналкил, C1-7-полигалогеналкил; C2-7-омега-аминоалкил, в котором аминогруппа свободная или замещена одним или двумя C1-4- алкилами, омега-аминокарбоксил, свободный или этерифицированный C1-4-алкилом;
R'7 представляет пиперазин-1-ил, азетидин-1-ил, который незамещен или замещен в положении 3 группой R''7;
R''7 означает C1-4-алкил, амино-группу, свободную или имеющую защитную группу;
R8 и R9, независимо друг от друга, являются водородом;
R9 может также означать C1-7-ацил; C1-7-тиоацил, циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил имеет C3-7; циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил имеет C3-7; омега-C1-4- гидроксиацил, феноксикарбонил, тиенокарбонил, пиридилкарбонил, бензоил, омега-бензилоксиацил, карбамоил, незамещенный или замещенный фенилом или одним или двумя C1-4 алкилами; фенацетил;
- m = 1 или, когда R6 является галогеном, C1-7-алкилом, C1-7- алкокси, m = 2, 3, 4; p и q являются каждый целым числом, а их сумма равна от 3 до 6;
X является кислородом или NR13;
R10 является бензильной группой,
R12 является C1-4 алкокси группой;
R13 является C1-4 алкилом, фенилом, бензилом, C1-4 ацилом, C1-4 алкоксикарбонилом, или их соответствующие соли, при условии, что когда R3 = метил, R4 = метил или этил, R5 = водород, m = 1 и R6 = метил в положении 4, тогда R1 и R2 не могут одновременно означать водород.

Если соединение согласно настоящему изобретению имеет один или более асимметричный атом углерода, изобретение включает все оптические изомеры этого соединения.

Соли соединений формулы (I) включают соли с минеральными или органическими кислотами, которые позволяют проводить подходящее разделение или кристаллизацию соединений формулы (I), например пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активные кислоты, например миндальная кислота или камфор-сульфоновая кислота, а также минеральная или органические кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, кислый сульфат, дикислый фосфат, малеат, фумарат или нафталин-2-сульфонат.

Соли соединений формулы (I) включают также соли с органическими или минеральными основаниями, например соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как натриевая, калиевая или кальциевая соли, причем натриевая и калиевая соли предпочтительны, или с такими аминами, как трометамол или также соли аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина.

В соответствии с настоящим изобретением под галоидом следует понимать атом, выбранный из фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно фтор или хлор. Аминозащитная труппа предполагает такие группы, как, например, трет. -бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензил.

В соответствии с настоящим изобретение под термином "возможно конденсированный, насыщенный или ненасыщенный C3-C10 углеводородный цикл" следует понимать значения различных углеводородных циклов с моноциклической, дициклической или трициклической структурой, например циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, индан, гексагидроиндан, адамантан, норборнан, норборнен, дигидрофенантрен, трицикло [5.2.1.02,6] декан или трицикло [5.2.1.0.2,6]дек-8-ен.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R1 находится в 5-положении индола, a R2 - водородом.

Соединения формулы (I), в которых R1 является атомом хлора или этоксигруппой в 5-положении индола, а R2 представляет водород, являются предпочтительными соединениями.

Соединения формулы (I), в которой R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C10 углеводородное кольцо, являются предпочтительными соединениями; особенно предпочтительными соединениями являются те, в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогептан, адамантан, трицикло [5.2.1.02,6]дек-8-ен или циклогексан, который замещен одной или двумя C1-C7-алкильными группами.

Соединения формулы (I), в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цикл 4-пиперидина или N-4-метилпиперидина, также являются предпочтительными.

В описании и в примерах использованы следующие сокращения;
ДХМ: дихлорметан
Эфир: этиловый эфир
Изо-эфир: изопропиловый эфир
Boc: трет.-бутоксикарбонил
Me, MeO: метил, метокси
Et: этил
Pr: iPr, nPr; пропил, изопропил, н-пропил
Bu: iBu, tBu: бутил, изобутил, трет.-бутил
Ph: фенил
Bz: бензил
Ас: ацетил
AcOEt: этилацетат
AcOH: уксусная кислота
MeOH: метанол
EtOH: этанол
ДМФ: диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
ДМСО: диметилсульфоксид
DIPEA: диизопропилэтиламин
ТЭА: триэтиламин
ТФА: трифторуксусная кислота
ТМЕДА: тетраметилэтилендиамин
Тпл: температура плавления
Солевой раствор: насыщенный водный раствор хлористого натрия.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений настоящего изобретения, заключающемуся в том, что подвергают взаимодействию бензолсульфонилгалогенид формулы:

где R'5 и RVI представляют соответственно R5 и R6, значения которых приведены выше для соединений I, либо группы-предшественники R5 и R6, подвергают взаимодействию с 2-оксо-индолом, дизамещенным в 3-положении, формулы (II):

где R'1 и R'2 являются соответственно R1 и R2, значения которых приведены выше для соединений I, либо предшественниками групп R1 и R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения; с последующим в случае, когда R'1 = R1, R'2 = R2, R'5 = R5 и RVI = R6 выделением полученного соединения или, если любая из групп R'1, R'2, R'5 и RVI является предшественником групп R1, R2, R5 и/или R6, полученное соединение подвергают последующей обработке для получения соединения формулы I, превращая любую из групп R'1, R'2, R'5 и R'VI в R1, R2, R5 и R6 соответственно.

Реакцию ведут в таком безводном растворителе, как ДМФ или ТГФ в присутствии такого гидрида металла, как, например, гидрид натрия или в присутствии такого алкоголята, как трет.бутилат калия.

2-Оксоиндолы (II) можно получить, используя различные способы. Некоторые из этих соединений являются новыми и составляют часть изобретения.

Известны соединения (II), в которых R'1 и/или R'2 представляет галоид, а R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют спироциклобутан, спироциклогексан или спироциклогептан (D.W. Robertson et. al. Med. Chem. 1978, 30/5/, 824-829). Кроме того, 5-хлор-3-спироциклопентаниндол-2-он описан в патенте США 3947451.

Для получения соединений (II) в случае, если R3 и R4 вместе или отдельно представляют углеводородную группу, можно использовать реакцию Бруннера, описанную авторами R. F. Moore, S.G.P.Plant в журнале J. Chem. Soc., 1951, 3475-3478, которая приводит к получению соединений (II), в которых CR3R4 представляет циклопентан или циклогексан.

Эту реакцию ведут, циклизуя производное фенилгидразида формулы:

где R'1 и R'2 имеют указанные выше для (II) значения, а R3 и R4 имеют указанные выше значения для (I), например, нагревая в присутствии оксида кальция и хинолина.

Согласно этим авторам, производное фенилгидразина (IV) получают, подвергая взаимодействию производное гидразина формулы:

где R'1 и R'2 имеют указанные выше значения для (II), с галоидангидридом формулы (VI)

где R3 и R4 имеют указанные выше для (I) значения.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления способа, если R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют конденсированный углеводородный цикл, например норборнан или норборнен, реакцию ведут способом, описанным авторами J. Wolff и др. в "Tetrahedron", 1986, 42(15), 4267-4272; сначала получают литиевую соль соединения (IV), подвергая его взаимодействию с литиевым реагентом, таким, как н-бутиллитий, в инертном растворителе, например в ТЕФ, при низкой температуре, а затем циклизуют полученное соединение, нагревая его в таком растворителе, как нафталин или прегнитен (1,2,3,4-тетраметилбензол).

Соединения (II), в которых R1 = R2 = H, a CR3R4 представляет адамантан, описаны авторами I. Fleming и др. в J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1991, 3, 617-626. Таким образом, соединения (II), в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют адамантан, а R1 и R2 отличны от водорода, являются новыми, и составляют часть изобретения. Их можно получить описанным выше способом.

Производные гидразина (V) известны или их получают известными способами. То же относится к галоидангидридам (VI).

2-Оксо-индол, дизамещенный в положении 3 (II), можно также получить из 2-оксо-индола формулы:

где R'1 и R'2 имеют указанные выше для (II) значения, используя различные способы.

Так, например, согласно способу, описанному A.S.Kende и J.C. Hodges в Synth. Commun.,1982, 12(1), 1-10, осуществляют добавление алкилирующего агента в соответствующий растворитель. Так, для получения соединения (II), в котором R3 = R4, реакцию ведут в ТГФ при -75oC в присутствии ТМЕДА, путем добавления бутиллития в качестве алкиллития, а затем подвергают взаимодействию с галогенидом формулы R3Hal; если R3 и R4 различны, реакцию алкилирования можно вести в две стадии с двумя различными алкилгалогенидами формулы R3Hal и R4Hal. Для получения соединения (II), в котором R3 и R4 образуют группу -(CH2)n-, в которой n означает число от 2 до 7, в качестве реагента используют соединение формулы Z(CH2)nZ, где Z является электроноакцепторной группой, например галогеном, предпочтительно бромом или иодом, тозилоксигруппой или мезилоксигруппой.

Соединения формулы (II), в которых R3 и R4 каждый независимо представляет алкил или фенил, известны. Например, в патенте ДЕ 3300522 описаны 5-алкокси-3,3-диметилиндол-2-оны.

Соединения формулы (II), в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C4-C8 углеводородный цикл, замещенный одним или несколькими C1-C7-алкильными группами или C3-C5-спироциклоалкилом, получают таким же образом. Эти соединения являются новыми и составляют часть изобретения.

Если R3 и R4 вместе образуют группу -(CH2)pX(CH2)q-, в которой p, q и X имеют указанные выше значения для (I), 2-оксо-индол, дизамещенный в положении 3 формулы (II), можно получить из 2-оксо-индола, незамещенного в положении 3 (VII) путем реакции его с соединением формулы:
Z-(CH2)p - X - (CH2)q - Z, (VIII)
где Z имеет указанные выше значения, а X, p и q имеют значения, указанные выше для (I). Реакцию ведут в присутствии алкоголята, например, трет-бутилата калия, в безводном растворителе, как, например, в ТГФ.

Если X является атомом азота, замещенным C1-C4-ацилом, C1-C4-алкоксикарбонилом или C1-C4-алкилкарбамоилом, замещение у X можно осуществить либо у производного 2-оксо-индола (II), либо у целевого соединения (I), исходя из соединения, в котором атом азота (X = NH) не замещен.

Так, если X является атомом азота, замещенным C1-C4- алкоксикарбонилом, то сначала получают соединения (II) или (I), где X является NH, а затем подвергают взаимодействию с соответствующим хлороформатом до получения целевого соединения (II) или (I). Таким же образом, C1-C4-алкилизоцианат подвергают взаимодействию с соединением (II) или (I), где X = NH, до получения производного 2- оксо-индола (II), или соединения (I), в котором X является атомом азота, замещенным алкилкарбамоилом. Xлорангидрид или ангидрид подвергают взаимодействию с соединением (II) или (I), где X = NH, для получения соединения формулы (I), где X является атомом азота, замещенным ацилом.

Соединения (II), в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидин, N-алкилпирролидин, пиперидин или N-алкилпиперидин, описаны M.J. Kornet в J. Med. Chem., 1976, 19(7), 892-899.

В частности, хорсфилин формулы:

является алкалоидом, описанным A. Jossang и др., J. Org. Chem.,1991, 56(23), 6527-6530.

Соединения (II), в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -(CH2)pX(CH2)q-, где p и q представляют собой целые числа, сумма которых может меняться от 3 до 6, а X является кислородом или группой NR13, причем R13 является C1-C4ацилом, бензилом, C1-C4-алкоксикарбонилом, являются новыми и составляют часть изобретения.

Для получения соединения формулы (II), где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют соответственно трицикло [5.2.1.02,6] декан или трицикло [5.2.1.02,6]дек-8-ен, соединение формулы (VII)' или соответственно соединение формулы (VII)'':

где Z имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (VII). Соединения (VII) ' и (VII)'', замещенные одной или более C1-C4-алкильными группами, используют для получения соединений (II), в которых указанные карбоциклы замещены.

Для получения соединения (II), в котором R3 и R4, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют индан или гексагидроиндан, соединение формулы (VIII)' или соединение формулы (VIII)''

в которых Z имеет указанные выше значения для (VIII), подвергают взаимодействию с соединением (VII). Соединения (VIII)' и (VIII)'', замещенные одной или более C1-C4-алкильными группами, используют для получения соединения (II), в котором индан или гексагидроиндан замещены.

Соединения (II), в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трицикло[5.2.1.02,6]декан, трицикло[5.2.1.02,6] дек-8-ен, индан или гексагидроиндан, который замещен или не замещен одним или более C1-C4-алкилами, являются новыми и составляют часть изобретения.

Производные 2-оксо-индола (VII) известны или их получают известными способами. В качестве примера можно сослаться на J. V. RajanBabu in J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1702.

Соединения формулы (II) с определенными заместителями R'1 и R'2 в бензольном фрагменте используют в качестве предшественников для получения соединений формулы (II) с другими заместителями R'1 и R'2. Например, соединения (II), в которых R'1 и/или R'2 = H, можно нитровать обычными реагентами. Соединение (II), где R'1 представляет аминогруппу, получают каталитическим гидрированием соединения (II), в котором R'1 представляет нитрогруппу, a R'2 является водородом.

Соединения формулы (II)':

где R1 и R2 означают, независимо друг от друга, водород, гидрокси, C2-4омега-гидроксиалкокси, галоген, C1-4-алкил, трифторметил, C1-7-алкокси, C1-4-полигалогеналкокси, бензилокси, нитро, аминогруппу, которая может быть свободной или замещенной C1-4-алкилами; циано, C1-4-ацил, циклоалкилметокси, в котором циклоалкил имеет C3-7, фенокси, C1-4-алкилтио, C1-4-ацилокси, C1-4-алкиламидо, уреидогруппа, незамещенная или замещенная фенилом или одним или двумя C1-4-алкилами;
-R3 и R4 вместе с атомом углерод, с которым они связаны, образуют 2-адамантан, 2-индан, 2-гексагидроиндан, трицикло[5.2.1.02,6] -дек-8-ен или C4-8-углеводородный, возможно конденсированный, цикл, замещенный одной или несколькими C1-7-алкилами, или же R3 и R4 вместе образуют группу-(CH2)p-X- (CH2)q, в которой p и q означают целые числа, сумма которых от 3 до 6;
- X является кислородом или NR13
-R13 является C1-4-алкилом, фенилом, бензилом, C1-4-ацилом, C1-4-алкоксикарбонилом
являются новыми и составляют часть изобретения.

Соединения формулы:

в которой R1 означает гидрокси, галоген, C1-4-алкил, трифторметил, C1-7-алкокси, C1-4-полигалогеналкокси, C2-4-омега-гидроксиалкокси, бензилокси, нитро, амино-группу свободную или замещенную одним или двумя C1-4алкилами; циано, C1-4-ацил, циклоалкилметокси, в которой циклоалкил имеет C3-7, фенокси, C1-4-алкилтио, C1-4-ацилокси, C1-4-алкиламидо, уреидо группу, незамещенную или замещенную фенилом или одним или двумя C1-4-алкилами;
R3 и R4 образуют вместе группу (CH2)p-X- (CH2)q;
или же R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный C3-10-цикл, насыщенный или ненасыщенный, возможно, конденсированный, и который незамещен или замещен одной или несколькими C1-C7-алкильными группами;
p и q означают целые числа, сумма которых от 3 до 6;
X = О, NR13;
R13 является H, C1-4-алкилом, фенилом, бензилом, C1-4-ацилом, C1-4-алкоксикарбонилом; и, кроме того, когда R1 = метокси, CR3R4 не является 3-пирролидином, а когда R1 = галоген, CR3R4 не является циклопентаном и, если R1 означает группу пропионил, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, не образуют циклопропан, являются новыми соединениями.

2a,3,4,5-Тетрагидробенз[с,d]индол-2(1Н)-он формулы:

имеется в продаже; его производные известны, или их можно получить известными способами.

Бензосульфонилгалогениды (III) известны или их получают известными способами. Так, например, 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид получают по способу C. N. Sukenik et. al. , J.Amer.Chem.Soc.,1977, 99, 851-858. Более конкретно, бензолсульфонилгалоиды (III), в которых заместителем R5 является диметиламиногруппа, известны или их получают известными способами; пара-бензилоксибензолсульфонилхлорид получают по способу Европейской патентной заявки ЕР 229566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получают из натрийалкоксибензолсульфоната, который получают взаимодействием алкилгалогенида с натрийгидроксибензолсульфонатом.

2,4-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают по способу J. Am. Chem. Soc. , 1952, 74, 2008.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды получают по способу патента США 2540057.

Бензолсульфонилгалоиды формулы:

в которых
Alk представляет C1-C7-алкил;
- Y означает О;
- RV представляет C1-C7-алкил, C1-C7 -- галогеналкил, C1-C7-полигалогеналкил, бензил или C1-C7 -- карбоксиалкил, этерифицированный C1-C4-алкилом или бензилом, являются новыми соединениями и составляют часть изобретения.

Эти соединения получают по способу D. Hoffmann и др., описанному в Liebigs Ann. Chem., 1982, 287-297. Бензольные соединения с заместителями YRv и OAlk в 1, 3-положении подвергают взаимодействию с триметилсилилхлорсульфонатом в таком растворителе, как ДХМ при КТ. Затем используют метод R. Passerini и др., описанный в Gazz. Chim. Ital., 1960, 90 1277-89, с последующей нейтрализацией, например, карбонатом щелочного металла, а затем подвергают взаимодействию с галогенидом, таким, как POCl3 до получения целевого бензолсульфонилгалогенида.

Бензолсульфонилгалогениды (III), в которых заместитель R'5 является алкоксикарбонилом, феноксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, алкилтио, фенилтио, бензилтио или группой SR7, причем R7 имеет значения, указанные для формулы (I), получают по способу Col. Czechoslov, Chem. Commun., 1984, 49, 1184 из производного анилина, замещенного теми же группами R'5, причем указанные производные анилина получают из соответствующих нитропроизводных.

Производные нитробензойной кислоты известны; соответствующие алкил- и фенил-эфиры получают, подвергая указанную кислоту соответствующей реакции этерификации.

Бензолдисульфонилгалогениды (III, R'5= SO2Hal) известны, или их получают известными методами. Так, например, 2,4-диметоксибензол- 1,5-дисульфонилдихлорид описан R.J.W. Cremlyn в J. Chem. Soc. С, 1969, 1344.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды (III, R'5 = - галогеналкокси) используют для получения соединений настоящего изобретения, в которых заместитель R5 является - аминоалкокси, которая может быть не замещена или замещена одним или двумя алкилами в соответствии со следующим уравнением:
-O-Alk'-Hal+ NHR8R9 ---> -OAlk' - NR8R9.

где Alk' является C1-C4 алкилом.

Для некоторых значений заместителей R1, R2, R5 и/или R6 соединения (I) настоящего изобретения можно получить из предшественников формулы (I)' с заместителями R'1, R'2, R'5 и/или RVI, называемыми предшественниками групп R1, R2, R5 и/или R6.

Далее в описании представлено получение соединений формулы (I) с заместителями R1 и/или R5; те же методы применимы к получению соединений, в которых заместители R2 и/или R6 имеют значения, указанные для R1 и R5.

Соединения (I), в которых R1 и/или R5 являются гидрокси, можно получить каталитическим гидрированием соединения формулы (I)', в которой R'1 и/или R'5 представляют бензилокси, например, в присутствии палладия на угле.

Соединения (I)', в которых R'1 и/или R'5 являются гидрокси, можно использовать для получения соединений (I), в которых R1 и/или R5 являются алкокси, при взаимодействии с алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида металла, или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, подобно K2CO3 или CS2CO3 в таком растворителе, как ТГФ или ДМФ. Аналогично, соединения формулы (I), в которых R1 и/или R5 представляют - аминоалкокси, получают при взаимодействии - хлоралкиламина с соединениями, в которых R'1 и/или R'5= ОН; аналогично, соединения, в которых R1 и/или R5 представляют - гидроксиалкокси, получают при взаимодействии с хлоралкиловым спиртом; в конкретном случае получения соединения (I), в котором R1 и/или R5 = O/CH2/2OH можно осуществить реакцию этиленкарбоната с соединением (I)', в котором R'1 и/или R'5 = ОН.

Соединения формулы (I), в которых R1 и/или R5 представляют ацилокси, получают при взаимодействии галогенангидрида или ангидрида с соединением (I)', в котором R'1 и/или R'5 являются гидроксилом.

Для получения соединений формулы (I), в которых R1 и/или R5 представляют моноалкиламино или диалкиламино, соединения формулы (I)', в которых R'1 и/или R'5 представляют амино, можно подвергнуть восстановительному алкилированию. Если R'1 и/или R'5 представляют амино, можно также провести нитрозирование, например, в присутствии азотистой кислоты или алкилнитрита до получения соединения (I), в котором R1 и/или R5 означают диазониевую соль; с помощью реакций, известных специалистам, получают соединения (I), в которых R1 и/или R5 означает циано, галоген или C1-C4-тиоалкил. И, наконец, соединения (I), в которых R1 и/или R5 представляют одну из групп формул RCONH-, ROCONH-, RNHCONH- и RSO2NH-, где R является C1-C4-алкилом, можно получить классическими реакциями, исходя из соединений формулы (I)', в которых R'1 и/или R'5 = NH2.

Соединения формулы (I)', в которых заместитель R'5 представляет феноксикарбонил, можно использовать для получения соединений (I), в которых R5 представляет фенилкарбамоил или алкилкарбамоил при взаимодействии с анилином или алкиламином. Замещенный анилин или соответственно алкил-амин, замещенный алкилом, можно использовать для получения соединений формулы (I), в которых R5 представляет фенилкарбамоил или соответственно алкилкарбамоил, замещенный по алкилу.

Соединения формулы (I)', в которых R'5 представляет бензилоксикарбонил, можно использовать для получения соединений (I), в которых R5 представляет карбокси, каталитическим гидрированием. Реакция с тионилгалогенидом дает соединения формулы (I), в которых R5 представляет галогенкарбонил. Такие соединения используют для получения соединений формулы (I), в которых R5 представляет N-замещенный карбамоил, при взаимодействии с замещенным амином.

Соединения формулы (I), в которых R5 представляет группу COR''7, получают из соответствующих соединений (I)', в которых R'5 представляет феноксикарбонил, при взаимодействии с замещенным пиперазином или азотидином.

Соединение (I)', в котором R'5 является нитрогруппой, можно использовать для получения соединений (I), в которых R5 представляет аминогруппу, каталитическим гидрированием, например, в присутствии оксида платины; затем можно получить другие соединения, в которых аминогруппа замещена, используя хорошо известные специалистам реакции.

Так, например, если нужно получить соединение (I), в котором R5 представляет группу NR8R9, причем R9 означает бензоил, возможно замещенный, то подвергают бензоилхлорид, в котором фенил имеет соответствующий заместитель, взаимодействию с соединением формулы (I)', в котором R'5 является аминогруппой, в присутствии такого амина, как триэтиламин. Можно, например, использовать 4- хлорсульфонилбензоилхлорид для получения соединения (I)', в котором R'5 представляет 4-хлорсульфонилбензамидогруппу, после чего полученный продукт обрабатывают аммиаком или соответственно C1-C4-алкиламином для получения соединения (I), в котором заместитель R5 представляет 4-сульфамоилбензамидогруппу или 4-алкилсульфамоилбензамидо группу.

Таким же способом, если нужно получить соединение (I), в котором R5 представляет группу NR8R9, причем R9 представляет C1-C7-ацил, то соответствующий ангидрид подвергают взаимодействию с соединением формулы (I)', в котором R'5 является аминогруппой, в присутствии такого амина, как триэтиламин.

В другом примере получения соединение (I), в котором R5 представляет алкилсульфонамидогруппу, получают при взаимодействии алкилсульфонилгалогенида с соединением (I), в котором R'5 представляет аминогруппу.

Соединения формулы (I)', которые годятся в качестве предшественников для получения соединений формулы (I), включены в формулу (I) и составляют часть изобретения.

Среди соединений формулы (I), соединения формул (IX), (X), (XI), (XII) и (XIII), далее, которые пригодны для получения других соединений формулы (I), являются предпочтительными соединениями настоящего изобретения.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения являются соединения формулы:

где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения для соединений (I), и их функциональные производные, такие как, например, их сложные эфиры.

Другим объектом изобретения являются соединения формулы:

где R1, R2, R3 и R5 имеют указанные выше для формулы (I) значения, и их соответствующие соли.

Еще одним объектом изобретения являются соединения формулы:

где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше для формулы (I) значения.

Другим объектом изобретения являются соединения формулы:

где R3, R4, R5, R6 и m имеют значения, указанные выше для формулы (I).

Еще одним объектом изобретения являются соединения формулы:

где R1, R2, R5, R6 и m имеют указанные выше для (I) значения.

Сродство соединений согласно изобретению к рецепторам вазопрессина определяли в тесте in vitro, используя метод, описанный C. J. Lynch и сотр. в J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844- 2851. Этот метод состоит в определении замещения тритированного вазопрессина, связанного с V1-сайтами мембран печени крыс. Концентрации соединений, которые ингибируют связывание тритированного вазопрессина на 50% (IC50), низки и составляют величину до 10-7 М.

Сродство соединений (I) к V2 рецепторам измеряли на препаратах мембран почек быков по адаптированному методу Р. Crause сотр., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 и F.L. Stassen и сотр., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1982, 223, 50-54. Соединения согласно изобретению ингибируют связывание аргинина - тритированного вазопрессина с рецепторами мембранного препарата. Величина IC50 для соединений настоящего изобретения достаточно низка и составляет значение до 10-9 М.

Антагонистическая активность соединений согласно изобретению к V2 рецепторам была продемонстрирована в тесте на определение активности аденилатциклазы, выполненном по адаптированному методу М. Laburthe и сотр.. Molecular Pharmacol., 1986, 29, 23-27.

Используют мембранный препарат бычьих почек, и каждый продукт инкубировали в течение 10 минут при 37oC индивидуально или в присутствии АVР(аргинин-вазопрессин) при концентрации 3 10-8 М. С помощью радиоиммуноанализа определяют образующийся циклический АМР (циклический аденозинмонофосфат). Определяют концентрацию, которая вызывает 50% ингибирования (IC50) стимуляции аденилатциклазы, вызванную 3 10-8 М AVP. Полученные величины IC50 были порядка 10-7 М и даже 10-8 М.

Агонистическую или антагонистическую активность соединений изобретения к рецепторам V2, вводимых орально, оценивали у гипергидратированных крыс (Штамм OFA, порода Sprougue-Dawley), обработанных вазопрессином.

Аналогично сродство соединений (I) настоящего изобретения к рецепторам оцитоцина определяют in vitro по замещению меченого йодом оцитоцинового аналога, связанного с рецепторами мембранных препаратов молочных желез беременных крыс, используя методику, аналогичную описанной J. Eland и сотр. в Eur. J. Pharmacol. , 1987. 147, 197-207. Величины IC50 для соединений настоящего изобретения достигают 10-8 М.

Соединения по способу настоящего изобретения активны после введения различными путями, в частности оральным путем.

При введении в фармакологически активных дозах не было замечено никаких следов токсичности.

Таким образом, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения или предотвращения различных заболеваний, связанных с вазопрессином или оцитоцином, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная недостаточность или коронарный вазоспазм, особенно у курильщиков, сердечная ишемия; гемостатических расстройств, в частности гемофилии и синдрома Фон Виллебранда; заболеваний центральной нервной системы, например церебрального слабоумия, депрессий, волнений, психотических состояний и расстройств памяти; заболеваний почечной системы, таких как вазоспазм почек, некрозы коры почек, гипонатремии и гипокалемии; заболеваний желудочной системы, таких как гипатоцирроз, язва, патология рвоты, например тошнота, морская болезнь и т.д., синдром неправильной секреции антидиуретического гормона (SIADH), диабетические инсипидус и энурез. Соединения по способу настоящего изобретения можно также использовать для лечения расстройств сексуального поведения; у женщин соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения дисменорреи или преждевременных родов.

Далее настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективные дозы соединений настоящего изобретения или фармацевтически приемлемые соли и подходящие эксципиенты.

Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтическими формами и желательным способом приема.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, поверхностного, внутритрахеального, ректального применения или применения под язык, через нос и кожу активные агенты формулы (I) или их соответствующие соли можно вводить животному и человеку в единичных дозах для приема в смеси с обычными фармацевтическими носителями для профилактики или лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний. Соответствующие единичные формы введения включают формы для орального приема, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для орального приема, формы для приема за щеку, под язык, через нос или через трахею, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального введения. Для поверхностного нанесения соединения настоящего изобретения можно использовать в кремах, мазях или лосьонах.

Для достижения нужного профилактического или терапевтического эффекта доза активного ингредиента может меняться от 0,01 до 50 мг/кг живого веса в день.

Каждая единичная доза содержит от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг активного ингредиента в сочетании с фармацевтическим носителем. Такую единичную дозу можно принимать от 1 до 5 раз в день, с тем, чтобы вводимая дневная доза составляла от 0,5 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 2500 мг.

Если приготавливают твердую композицию в виде таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или т.п. Таблетки могут быть покрыты сахарозой, производными целлюлозы или другими подходящими веществами или они могут быть обработаны с тем, чтобы обеспечить пролонгированное или замедленное действие и таким образом чтобы непрерывно выделялось заранее определенное количество активного ингредиента.

Препараты в форме желатиновых капсул приготавливают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и выливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Препараты в форме сиропов или эликсиров или для приема в форме капель могут содержать активный ингредиент в сочетании с подслащивающим агентом, который, предпочтительно, не содержит калорий, и метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также отдушки, вкусовые агенты и соответствующие красители.

Диспергируемые в воде гранулы или порошки могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентами или с такими суспендирующими агентами, как поливинилпирролидон, а также с подслащивающими агентами или корректорами вкуса.

Ректальное введение обеспечивают суппозитории, которые получают, используя связующие, которые плавятся при температуре внутри организма, например масло какао или полиэтиленгликоли.

Парэнтеральное введение осуществляют, используя водные суспензии, изотонические солевые растворы и инъектируемые растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергаторы и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активный агент может быть также заключен в микрокапсулы и, при необходимости, с одним или более из носителей или добавок.

Кроме соединений формулы (I) или одной из их фармацевтически приемлемых солей, композиции настоящего изобретения могут содержать другие активные ингредиенты, которые можно использовать для лечения указанных ранее расстройств или заболеваний.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим несколько активных ингредиентов согласно настоящему изобретению.

Так, согласно настоящему изобретению можно получать фармацевтические композиции, содержащие соединение, которое является антагонистом рецепторов V1 вместе с соединением, которое действует на систему ренин-ангиотензин, таким как ингибитор конвергируемого фермента, антагонист ангиотензина II или ингибитор ренина. Их можно также соединять, например, с периферическим вазодилятором или с ингибитором кальция. Такие композиции могут быть полезны, в частности, при лечении гипертонии или сердечной недостаточности.

Получение 2-оксо-индолов
Приготовление 1.

(4,6-Диметил-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Это соединение получают по способу Moore and Plant в J. Chem. Soc., 1951, 3475.

Смесь, содержащую 15 мл хинолина в 10 г оксида, кальция, кипятят с обратным холодильником в инертной атмосфере, и за 30 минут добавляют 5 г 3,5-диметилфенилгидразина циклогексанкарбоновой кислоты (II, R'1, R'2 = CH3, CR3R4 = циклогексан). Реакционную среду охлаждают, а затем выливают в смесь лед-соляная кислота. Экстрагирование ведут этилацетатом, а полученный экстракт промывают нормальной соляной кислотой и затем водой до нейтральных промывок, а затем сушат и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. После тщательного растирания с изо-эфиром получают целевое соединение.

Tпл = 223oC.

Тем же способом, но меняя исходные гидразиды, получают 2-индол-производные, приведенные ниже в таблице 1.

Эти соединения очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния, используя ДХМ в качестве элюента, или на хроматографической колонке с оксидом алюминия, используя ДХМ или изо-эфир в качестве элюента.

Приготовление 2.

3-Спироциклогексаниндол-2-оны, описанные в таблице 1, можно также получить при алкилировании индол-2-она, используя описанный ниже способ.

Раствор 30 г индол-2-она в 900 мл ТГФ выдерживают при 40oC в атмосфере азота и добавляют 101 г трет-бутилата калия. Температуре дают повыситься до 0oC в течение 1 часа, затем полученную смесь охлаждают до -60oC и прикапывают раствор 52 г 1,5-дибромпентана в 50 мл ТГФ. Спустя 30 минут, при -60oC температуре дают подняться до комнатной, затем добавляют 30 мл воды, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 500 мл ДХМ и 200 мл воды, затем нерастворимую часть отфильтровывают и органическую фазу отделяют и промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексан-эфир. Получают целевой продукт, который перекристаллизовывают из гептана. Масса = 34 г.

Тпл = 123-124oC.

Аналогичным образом можно использовать другие индол-2-оны и другие алкилирующие агенты.

В качестве примера среди исходных соединений формулы (VII) 5-хлориндол-2-он описан автором Bright в J. Am. Chem. Soc., 1956, 79, 221 и автором Rajanbabu в J. Org. Chem., 1986, 51, 1704. 4-хлориндол-2-он можно получить из 2-хлор-6-нитротолуола по способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221.

5-метоксииндол-2-он получают из 4-метоксианилина по способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5512. Таким же способом из соответствующих производных анилина получают различные индол-2-оны.

Приготовление 3. 5-этоксииндол-2-он.

А. 3-тиометил-5-этоксииндол-2-он.

23,6 этилтиометилацетата в 60 мл ДХМ добавляют к раствору 12,5 г хлора в 400 мл ДХМ, охлажденному до около -70oC. После перемешивания в течение 5 минут при той же температуре добавляют раствор 4-этоксианилина (48,3 г) в 120 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивают в течение часа при около 70oC, добавляют 39,3 мл триэтиламина, и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 200 мл воды, и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглощают в 500 мл изопропанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают около 16 часов при комнатной температуре и фильтруют, а осадок отделяют. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и получают целевой продукт.

В. 5-этоксииндол-2-он.

Вышеполученное твердое вещество, находящееся в 1500 мл этанола, детиометилируют в присутствии 100 г никеля Рения (80-100 м2 на г) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. Полученную смесь фильтруют на тальке, полученный на фильтре продукт промывают 1000 мл этанола, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации из толуола получают 16 г целевого продукта.

Tпл = 156oC.

Таким же способом, исходя из соответствующих анилинов, получают следующие соединения: 5-бензилокси-индол-2-он, Tпл = 152oC; 5-н-пропилиндол-2-он, Tпл = 136oC; 5-этилиндол-2-он, Tпл = 152oC; 5-(2,2,2-трифторэтокси)индол-2-он, Tпл = 145oC.

Соединения формулы (II), описанные ниже, получают по методу, описанному в примере приготовления 2, меняя исходные производные индол-2-она и алкилирующие агенты.

Приготовление 4. 3-Спироадамантаниндол-2-он.

Это соединение получают по способу J. Fleming и сотр. Tetrahedron Letters, 1982, 2053-2056, из 2-броманилина и адамантан-2-она.

Приготовление 5. 5-Хлор-3,3-дифенилиндол-2-он.

Это соединение получают по способу, описанному в Heiv. Chim. Acta, 1946, 29, 415-431, при взаимодействии бензола с 5-хлоризатином в присутствии алюминийхлорида. Tпл = 281oC.

Приготовление 6. 5-Нитро-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Это соединение получают по способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 499 путем нитрования 3-спироциклогексаниндол-2-она.

Tпл = 192oC.

5-Нитро-3-спироадамантаниндол-2-он получают таким же способом, исходя из 3-спироадамантаниндол-2-она.

Tпл > 260oC.

5-Нитро-3-спиро(4,4-диметил)циклогексаниндол-2-он получают так же.

Tпл = 195oC
Приготовление 7. 5-Амино-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Это соединение получают по способу, описанному в J. Chem. Soc., 1951, 3475, путем восстановления 5-нитро-3- спироциклогексаниндол-2-она, полученного выше.

Tпл = 176oC.

Таким же способом получают 5-амино-3-спироадамантан.

Tпл = 245oC.

Приготовление 8. 5-Фтор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

А. 5-Диазоний-3-спироциклогексаниндол-2-он-тетрафтор-борат.

Раствор, содержащий 4 г 5-амино-3-спироциклогексаниндол-2-она в 9,2 мл 6 н. соляной кислоты, охлаждают до 0oC и добавляют 2,27 г нитрата натрия в 2,6 мл воды с последующим добавлением 2,54 г тетрафторбората натрия в 9 мл воды. После перемешивания в течение 5 минут осадок отфильтровывают и промывают 5% раствором тетрафторбората с 3 мл метанола, охлажденного до около 0oC, а затем 5 мл эфира. Полученную соль сушат в вакууме при комнатной температуре в присутствии пентоксида фосфора.

В. 5-Фтор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

1 г соединения, полученного на стадии А, вводят в 5 мл ксилола и нагревают при температуре около 115oC в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и промывают толуолом, добавляют 0,1 г активированного угля к полученному фильтрату. После фильтрования растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 0,45 г целевого соединения, которое перекристаллизовывают из пентана.

Tпл = 114oC.

Приготовление 9. 5-Циано-3-спироциклогексаниндол-2-он.

4,78 г цианида калия и 4,95 г цианида меди (I) растворяют при комнатной температуре в 40 мл ДМСО. Полученный раствор охлаждают до около 15oC и добавляют 4,15 г диазониевой соли, полученной на стадии А в предыдущем примере приготовления.

После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира, затем органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь циклогексан-эфир, и получают целевой продукт, который перекристаллизовывают из гептана.

Масса = 1,4 г. Tпл = 216oC.

Приготовление 10. 5-Хлор-3-спироадамантаниндол-2-он.

1 г пара-хлорфенилгидразида адамантан-2-карбоновой кислоты растворяют и при температуре -40oC добавляют 2,5 мл раствора н-бутиллития (1,6 М в гексане). После перемешивания в течение 5 минут полученную смесь концентрируют в вакууме, поддерживая при этом температуру ниже 30oC. Добавляют 30 мл 1,2,3,4-тетраметилбензола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Ее концентрируют при пониженном давлении, остаток поглощают нормальной соляной кислотой, экстрагируют эфиром и полученный экстракт промывают, сушат и концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента ДХМ, и получают 0,3 г целевого продукта в виде воска, который кристаллизуют из изопропилового эфира.

Tпл = 249oC.

Приготовление 11. 5-Хлор-3-циклогексил-3-метилиндол-2-он.

По способу, описанному в Synth. Commun., 1982, 12(1), 1-10, получают 5-хлор-3-циклогексилиндол-2-он в качестве промежуточного соединения, а затем при взаимодействии с метилиодидом получают целевой продукт.

Приготовление 12. 5-Ацетил-3-спироциклогексаниндол-2-он.

2,56 г ацетилхлорида, а затем 8,25 г безводного алюминийхлорида добавляют к раствору, охлажденному до 5oC, содержащему 4 г 3-спироциклогексаниндол-2-она в 35 мл 1,2-дихлорэтана. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а среду гидролизуют с помощью 50 г льда и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь гептана и этилового эфира, и получают 3,6 г целевого продукта.

Tпл = 192oC.

Приведенные в табл. 3 бензолсульфонилхлориды получают описанным выше способом.

Исходя из различных 2-оксо-индолов, описанных выше, и соответствующих бензолсульфонилхлоридов, получают соединения согласно изобретению по способам, описанным ниже в примерах.

Пример 1. 5-Хлор-1-(2-метокси-4-нитробензолсульфонил)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 0,7 г 5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-она и 70 мг гидрида натрия в 7 мл ТГФ, перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 0,7 г 2-метокси-4-нитробензолсульфонилхлорида и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, остаток поглощают в 30 мл воды, экстрагируют этилацетатом и полученный экстракт промывают водой, а затем сушат и концентрируют до получения 1,1 г целевого продукта, который кристаллизуют из изопропилового эфира. Tпл= 188oC.

Пример 2. 1-(4-Амино-2-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

0,8 г соединения, полученного в предыдущем примере, восстанавливают водородом при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 20 часов в 10 мл уксусной кислоты в присутствии 30 мг оксида платины. Реакционную среду фильтруют, полученный фильтрат концентрируют, остаток поглощают смесью вода/этилацетат и органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный продукт в виде желтой пены хроматографируют на оксиде алюминия, используя ДХМ в качестве элюента, и получают 0,2 г целевого продукта. Tпл = 173oC.

Пример 3. 5-Хлор-1-[4-(2-метилфенилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]3-спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 0,2 г соединения, полученного в предыдущем примере, 0,5 мл триэтиламина, 5 мл ДХМ и 0,1 г ортотолуоилхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Ее концентрируют в вакууме, остаток поглощают смесью вода/эфир и оставляют декантироваться, органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и концентрируют в вакууме и получают 250 мл твердого продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, используя в качестве элюента ДХМ. Получают 0,1 г целевого продукта.

Tпл = 192oC.

Пример 4. 6-Хлор-1-(2,4-диметоксибензолсульфонил)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 0,15 г 6-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-она и 15 мг гидрида натрия в 2 мл ТГФ, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота; добавляют 0,15 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида, и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную смесь концентрируют в вакууме, остаток поглощают в 30 мл воды, экстрагируют этилацетатом, полученный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Tпл = 147oC.

Пример 5. Кислый фумарат 5-хлор-1-[4-(3-диметиламинопропокси)- бензолсульфонил]-3-спироциклогексаниндол-2-она.

А. 4-(3-Бромпропокси)бензолсульфонилхлорид. Смесь, содержащую 23 г дигидрата натрий-4-гидробензолсульфоната, 7 г таблеток гидроксида калия (85%), 30 мл воды, 50 мл абсолютного этанола, 40 г 1,3-дибромпропана и 3,4 г кислого сульфата тетрабутиламмония кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную среду концентрируют в вакууме, поглощают остаток этанолом и снова концентрируют. Остаток поглощают горячим метанолом. Нерастворимую часть отфильтровывают, полученный фильтрат концентрируют, а остаток тщательно растворяют с эфиром с получением 22,5 г белого твердого вещества. К этому твердому продукту добавляют 120 мл оксихлорида фосфора и 16 г пентахлорида фосфора, и полученную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную среду концентрируют в вакууме, затем остаток поглощают смесью эфира и воды, и органическую фазу декантируют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки и концентрирования получают целевой продукт в виде масла желтого цвета.

В. 1-[4-(3-Бромпропокси)бензолсульфонил] -5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, состоящую из 1,2 г 5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-она и 0,16 г гидрида натрия в 6 мл ТГФ, перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем добавляют 1,6 г 4-(3-бромпропокси)бензолсульфонилхлорида.

Спустя 20 часов, при комнатной температуре реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток поглощают смесью воды и этилового эфира и декантируют, органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Полученное масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента изопропиловый эфир. Получают целевой продукт в виде масла, которое кристаллизуется из изоэфира. Масса = 1 г. Tпл = 123oC.

С. Кислый фумарат 5-хлор-1[4-(3-диметиламинопропокси) бензолсульфонил] -3-спироциклогексаниндол-2-она.

Смесь, содержащую 0,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 0,5 г иодида калия и 20 мл 33%-ного раствора диметиламина в метаноле перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрируют и поглощают в 10 мл воды, а затем, после тщательного растирания, нерастворимую часть отделяют и обрабатывают 10 мл 3 н. соляной кислоты. Образуется смола, которую растворяют в 30 мл теплой воды, и полученный раствор фильтруют на бумаге, а затем подщелачивают, добавляя 12 н. гидроксид натрия. Нерастворимую часть экстрагируют эфиром, и полученный экстракт промывают, сушат, а затем концентрируют с получением масла желтого цвета. Его растворяют в 10 мл ацетона и добавляют 0,1 г горячей фумаровой кислоты. Целевой продукт осаждается при 20oC. Масса = 240 мг.

Tпл = 168oC.

Пример 6. 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензолсульфонил)-3- спироадамантаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 0,2 г 5-хлор-3-спироадамантаниндол-2-она и 20 мг гидрида натрия в 3 мл ТГФ, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют 0,18 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида, и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток поглощают в 30 мл воды и экстрагируют эфиром, а эфирные экстракты промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Полученное воскообразное вещество кристаллизуют из 15 мл изопропилового эфира. Масса = 240 мг.

Tпл = 152-154oC.

Пример 7. 5-Хлор-1-(2,4-диметоксибензолсульфонил)-3- спироциклогептаниндол-2-он.

Раствор, содержащий 0,156 г трет.-бутилата калия и 0,33 г 5-хлор-3-спироциклогептаниндол-2-она в 15 мл ТГФ охлаждают до -40oC в инертной атмосфере. Температуре дают подняться приблизительно до 10oC в течение часа, затем раствор охлаждают приблизительно до - 40oC, прикапывают раствор 0,335 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида в 15 мл ТГФ, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток затем поглощают в 30 мл ДХМ и 30 мл воды. Органическую фазу выделяют, промывают 15 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученное масло очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь циклогексан/ДХМ, и получают целевой продукт, который перекристаллизовывают из гептана. Масса = 0,51 г. Tпл = 135oC.

Пример 8. 2,4-Диметокси-1-бензолсульфонил-2а-метил-2а,3,4,5- тетрагидробенз[с,d]-индол-2-он (I: R1=H, -R2-R3=-(CH2)3-, R4=CH3, R5= R6=OCH3).

2a,3,4,5-Тетрагидробенз[с,d]индол-2-он коммерчески доступен. Поддерживая температуру при -40oC в атмосфере азота приготавливают раствор, содержащий 0,7 г этого соединения и 1,36 г трет.-бутилата калия в 40 мл безводного ТГФ.

Температуре дают возможность повыситься до около 0oC, затем раствор охлаждают до -60oC и добавляют раствор 0,57 г метилиодида в 20 мл ТГФ, температуру реакционной среды поддерживают при -10oC в течение 30 минут при перемешивании, а затем охлаждают, приблизительно до -40oC, и добавляют раствор 0,96 г 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида в 10 мл ТГФ. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток поглощают в 30 мл ДХМ и 30 мл воды; органическую фазу выделяют, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученное масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния, используя смесь циклогексан-ДХМ в качестве элюента, и получают целевой продукт, который перекристаллизовывают из смеси циклогексан/AcOEt (95/5; об/об).

Tпл = 160oC.

Работая аналогично методам, описанным в вышеуказанных примерах, и исходя из 2-оксо-индолов, описанных выше, получают соединения, перечисленные в таблице 4.

В отсутствие противоположных указаний, символ (*) в таблице означает, что R2 = H и m = 1.

Пример 87. 1-(2,4-Диметоксибензолсульфонил)-3-(4,4- диметилспироциклогексан)-5-гидроксииндол-2-он.

3,51 г соединения, полученного в примере 60, перемешивают при 50oC в течение часа в атмосфере азота с 0,5 г 10%-ного палладия на угле в 150 мл этанола. Катализатор отфильтровывают на тальке, продукт на фильтре промывают ДХМ, и полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении до получения 2,8 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из смеси циклогексан/AcOEt (90/10; об/об).

Tпл = 220oC.

Пример 88. 1-(2,4-Диметоксибензолсульфонил)-5-гидрокси-3- спироциклогексан-индол-2-он получают таким же способом, исходя из 5-бензилокси производного, описанного в примере 59. Tпл = 196oC.

Пример 80 бис. 1-(2, 4-Диметоксибензолсульфонил)-3-(4,4- диметилспироциклогексан)-5-этокси-индол-2-он.

Это соединение, уже описанное в примере 80, можно получить другим способом, исходя из 5-гидрокси-гомолога. Перемешивают 0,6 г соединения, полученного в примере 87, при комнатной температуре в течение 16 часов в инертной атмосфере с 0,19 г безводного карбоната калия и 0,315 г этилиодида в 11 мл ДМФ. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют 30 мл AcOEt в 30 мл воды. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении.

Получают 0,45 г целевого продукта после перекристаллизации из циклогексана. Tпл = 160oC.

Таким же образом получают соединения, приведенные в таблице 5:
Пример 93. 5-Ацетокси-1-(2, 4-диметоксибензолсульфонил)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

0,5 г соединения, полученного в примере 88, 2,5 мл изопропенилацетата и 0,165 г карбоната калия в 2,5 мл толуоле и 0,3 мл ДМФ нагревают при температуре около 65oC в течение 15 часов. После охлаждения добавляют 10 мл воды и 15 мл этилацетата, и органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Путем кристаллизации из смеси циклогексан-этилацетат выделяют 0,51 г целевого соединения, содержащего 0,5 моля циклогексана.

Tпл = 116oC.

Пример 94. 1-(2,4-Диметоксибензолсульфонил)-5-(2-гидроксиэтокси)- 3-спироциклогексаниндол-2-он.

0,5 г соединения, полученного в примере 88, 0,5 г этиленкарбоната и 0,272 г безводного карбоната калия в 1,25 мл ДМФ нагревают при температуре около 70oC в течение 40 часов. После охлаждения добавляют 10 мл воды и 15 мл этилацетата, и органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя смесь циклогексан (AcOEt (70/30; об/об) в качестве элюента и получают 0,5 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из смеси гептан/ДХМ. Tпл = 170oC.

Пример 95. 5-(2-Диметиламиноэтокси)-1-(2,4- диметоксибензолсульфонил)-3-спироциклогексаниндол-2-он.

0,6 г соединения, полученного в примере 88, нагревают при температуре около 40oC в течение 16 часов в инертной атмосфере с 0,32 г N,N-диметил(2-хлорэтиламина) и 1,76 г карбоната цезия в 7,2 мл ацетона и 2,4 мл ДМФ. Полученные соли отфильтровывают и к фильтрату добавляют 20 мл воды и 20 мл AcOEt. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, используя смесь ДХМ/MeOH (9/1; об/об) в качестве элюента и получают 0,6 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из смеси циклогексан/изопропиловый эфир. Tпл = 122oC.

Пример 96. 5-Хлор-1-(2, 4-диметоксибензолсульфонил)-3- (спиропиперидин-4-)-индол-2-он.

Реакцию ведут по способу, описанному в J.Org.Chem., 1984, 49, 2795-2799. Вводят 0,75 г 1-хлорэтилхлорформата при 0oC в раствор, содержащий 1,31 г соединения, описанного в примере 73, и 0,32 г 1,8-бисдиметиламинонафталина в 22 мл 1,2-дихлорэтана. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение около 20 минут и концентрируют при пониженном давлении до объема около 10 мл, затем добавляют 22 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 50 минут реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/MeOH (95/5% ;об/об). Выделяют 1,16 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из смеси циклогексана с этилацетатом. Tпл = 172oC.

Пример 97. 3-(N-Ацетилспиропиперидин-4)-5-хлор-1-(2,4- диметоксибензолсульфонил) индол-2-он.

0,086 мл ацетохлорида добавляют к раствору, охлажденному до около 0oC, 0,35 г соединения, полученного в предыдущем примере, и 0,23 мл триэтиламина в 5 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивают в течение часа при 20oC, добавляют 5 мл воды и органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/MeOH (99/1; об/об). Выделяют 0,29 г целевого продукта в форме полугидрата. Tпл = 107oC.

Пример 98. 5-хлор-1-(2, 4-диметоксибензолсульфонил)-3-(N- метоксикарбонилспиропиперидин-4)индол-2-он.

Это соединение получают из соединения, полученного в примере 96 при взаимодействии с метилхлорформатом. Tпл = 147oC.

Пример 99. 1-(3,4-Диметоксибензолсульфонил)-5-пропионамидо-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Раствор 0,144 г пропионилхлорида в 3 мл ДХМ добавляют к раствору, охлажденному до около 0oC, содержащему 0,5 г соединения, описанного в примере 13, и 0,167 мл триэтиламина в 10 мл ДХМ. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 20oC, добавляют 20 мл воды, и органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации из смеси гептан/AcOEt выделяют 0,5 г целевого продукта (смесь 95/5; об/об). Tпл = 158oC.

Пример 100. 1-(3,4-Диметоксибензолсульфонил)-5-(N-метилуреидо)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

0,15 г метилизоцианата добавляют к раствору, охлажденному до около 0oC, 0,5 г соединения, описанного в примере 13, в 10 мл ДХМ. После перемешивания примерно в течение 16 часов при комнатной температуре добавляют 20 мл воды и органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации из смеси гептана и этилацетата получают 0,5 г целевого продукта. Tпл = 214oC.

Соединение в следующем ниже примере получено таким же образом.

Пример 101. 1-(3,4-Диметоксибензолсульфонил)-5-(N-фенилуреидо)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Tпл = 124oC.

Пример 102. 5-Диметиламино-1-(2,4-диметоксибензолсульфонил)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь 0,5 г соединения, описанного в примере 68, с 0,5 мл 35%-ного раствора формальдегида и 0,12 г цианоборгидрида натрия в 10 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота, и pH устанавливают около 6,5 несколькими каплями уксусной кислоты. Спустя 48 часов при 20oC растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют 20 мл ~ 2 н. раствора гидроксида натрия и 20 мл ДХМ. Органическую фазу декантируют, промывают водой и сушат над сульфатом магния, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (80/20, об/об). Выделяют 0,27 г целевого продукта. Tпл = 167oC.

Пример 103. 1-(2,4-Диметоксибензолсульфонил)-5-этилтио-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Это соединение получают по способу, описанному в J.Chem.Commun., 1980, 16, 756. Смесь 2,95 г диэтилдисульфида и 0,386 г изопентилнитрита нагревают приблизительно до 80oC в инертной атмосфере и добавляют 0,8 г соединения, полученного в примере 68. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 80oC, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/циклогексан (80/20; об/об). После кристаллизации из циклогексана получают целевой продукт, Tпл = 123oC.

Пример 104. 5-Хлор-1-[4-(диметиламинометилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-3-спироциклогексаниндол-2-он.

A. 5-Хлор-1-[4-(хлорметилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил] -3-спироциклогксаниндол-2-он.

0,2 г соединения, полученного в примере 2, вводят в 4 мл ДХМ и 0,5 г ТЭА, находящихся при комнатной температуре, и добавляют 0,1 хлорацетилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов полученную смесь концентрируют в вакууме. Концентрат экстрагируют этилацетатом, промывают водой, раствором карбоната натрия, а затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ и AcOEt. Получают 0,15 г целевого продукта.

В. 5-Хлор-1-[4-(диметиламинометилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Соединение, полученное на предыдущей стадии (150 мг), перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов в 20 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле. Экстракцию ведут с помощью AcOEt и полученный экстракт промывают 1 н. гидроксидом натрия, а затем водой. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя AcOEt. Получают 0,025 г целевого продукта. Tпл = 173oC.

Пример 105. 1-[4-(4-Сульфамоилфенилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

4-Хлорсульфонилбензоилхлорид получают по способу Chem. Ber., 1941, 271.

0,2 г соединения, полученного в примере 2, соединяют с 0,5 г ТЭА в 5 мл ДХМ, добавляют 0,13 г 4-хлорсульфонилбензоилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Ее концентрируют в вакууме, полученный концентрат поглощают ТГФ и добавляют 10 мл водного аммиака. Перемешивание продолжают еще 20 часов при комнатной температуре, а полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, его промывают водой, сушат над сульфатом натрия, а затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя AcOEt. Получают целевой продукт с температурой плавления 238-242oC после перекристаллизации из AcOEt.

Пример 106. 1-[4-(3-Сульфамоилфенилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

А. 3-Хлорсульфонилбензоилхлорид.

Это соединение получают по способу патента США 3290370.

11 г хлорсульфоновой кислоты нагревают до 60oC и прикапывают 8 г фенилхлороформа. После нагревания в течение 2 часов при 130oC полученную смесь перегоняют и получают 1 г целевого продукта. Tкип = 120-125oC при 0,5 мм рт. ст.

В. 1-[4-(3-Сульфамоилфенилкарбоксамидо)-2-метоксибензол- сульфонил]-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

210 мг соединения, полученного в примере 2, вводят в 10 мл ДХМ с 220 мг соединения, полученного на предыдущей стадии, и 200 мг ТЭА, полученную смесь перемешивают в течение ночи, а затем растворители выпаривают в вакууме. Остаток поглощают в 20 мл ТГФ и 20 мл водного аммиака, и полученную смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме, а остаток поглощают смесью AcOEt и воды. Экстракцию проводят AcOEt, полученный экстракт промывают водой, а затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью AcOEt/циклогексан (50/50, об/об), и получают целевой продукт. Tпл = 176oC.

Пример 107. 1-[4-(2-Карбоксифенилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Получение ведут по способу J. Heterocycl. Chem., 1974, 997-1000.

Смесь, содержащую 0,2 г соединения, полученного в примере 2, с 0,5 мл ТЭА и 160 мг фталевого ангидрида перемешивают при 60oC в течение 3 часов. Ее концентрируют в вакууме и обрабатывают 1 н. соляной кислотой. Образующийся осадок фильтруют и обрабатывают 10%-ным раствором карбоната натрия, осадок образуется снова, водную фазу декантируют и осадок обрабатывают 10%-ным АсОН. Этот осадок отфильтровывают, а затем промывают 10%-ным AcOH, затем изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из изопропилового эфира для получения целевого продукта. Масса = 0,15 г. Tпл = 157-158oC.

Пример 108. 1-[4-(Бензилоксиметилкарбоксамидо)-2-метоксибензол- сульфонил]-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Это соединение получают по способу, описанному в примере 3, при взаимодействии бензилоксиацетилхлорида с соединением, полученным в примере 2. Tпл = 143oC после перекристаллизации из изоэфира.

Пример 109. 5-Хлор-1-[4-(гидроксиметилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Это соединение получают при гидрировании соединения, полученного в предыдущем примере, при давлении водяного столба в присутствии 5%-ного палладия на угле в смеси EtOH/AcOEt. Tпл = 202oC.

Пример 110. 5-Хлор-1-[4-(имидазол-1-ил-фенилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-3-спироциклопентаниндол-2-он.

А. Этиловый сложный эфир 4-(имидазол-1-ил)бензойной кислоты.

Смесь, содержащую 35 г 4-фторбензоилхлорида в 50 мл этанола 100, кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. Полученные 35 г этилового эфира 4-фторбензойной кислоты смешивают с 22 г имидазола и 61 г карбоната калия в 35 мл ДМСО. Полученную смесь нагревают в течение 18 часов при 120-130oC, затем добавляют 500 мл ледяной воды. Образуется осадок, и целевой продукт кристаллизуют из изопропилового эфира. Tпл = 98oC.

В. Имидазол-1-ил-бензоилхлорид.

5 г сложного эфира, полученного на стадии А, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов в 20 мл воды и 20 мл раствора гидроксида натрия. Реакционный раствор промывают эфиром, а затем подкисляют (pH 2) концентрированной соляной кислотой. Образуется осадок, который отфильтровывают, промывают изопропиловым эфиром. 5 г полученной кислоты кипятят с обратным холодильником в 35 мл тионилхлорида. Образовавшийся осадок отфильтровывают, а затем промывают изопропиловым эфиром и получают целевой хлорангидрид.

Tпл = 243oC.

С. 5-Хлор-1-[4-(имидазол-1-ил-фенилкарбоксамидо)-2- метоксибензолсульфонил]-3-спироциклопентаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 210 мг соединения, полученного в примере 2, и 200 мг хлорангидрида кислоты, полученного на стадии В, в 10 мл ДХМ и 1,5 мл ТЭА перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагируют ДХМ, а затем промывают водой и водным раствором гидроксида натрия. После выпаривания растворителей остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя смесь ДХМ/метанол в качестве элюента. Целевой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Масса = 0,01 г. Tпл = 145oC.

Пример 111. 5-Хлор-1-[2-метокси-4- (феноксикарбоксамидо)бензолсульфонил] -3-спироциклогексан- индол-2-он.

Это соединение получают при взаимодействии фенилхлорформата с соединением, полученным в примере 2.

Tпл = 209oC после перекристаллизации из изопропилового эфира.

Пример 112. 5-хлор-1-[4-(N-метилуреидо)-2-метоксибензолсульфонил]- 3-спироциклогексаниндол-2-он.

140 мг соединения, полученного в предыдущем примере, смешивают с 5 мл этанола, 5 мл ДХМ и 5 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле. Спустя час выдерживания при комнатной температуре, растворители отгоняют, а остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/MeOH. Полученный целевой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Tпл = 254oC.

Пример 113. 5-Хлор-1-(2-метокси-4-уреидобензолсульфонил)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 200 мг соединения, полученного в примере 111, с 5 мл 20%-ного водного аммиака, 5 мл этанола и 5 мл ДХМ, перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После фильтрования реакционную среду выпаривают, а целевой продукт кристаллизуют из изопропилового эфира. Tпл = 228oC.

Пример 114. 5-Хлор-1-[4-(N-орто-толилуреидо)-2-метоксибензол- сульфонил] -3-спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 250 мг соединения, полученного в примере 2, 10 мл ксилола и 80 мг ортотолуилизоцианата кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Образуется белый осадок, который отфильтровывают. Реакционную среду экстрагируют эфиром, и полученный экстракт промывают водой, а затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя смесь ДХМ/MeOH в качестве элюента. Целевой продукт кристаллизуют из изопропилового эфира. Tпл = 182oC.

Пример 115. Бензил-4-(5-метокси-2-оксо-3-спироциклогексаниндол-1-ил)- сульфонил-3-метоксибензоат.

60 мг гидрида натрия выливают небольшими порциями в смесь, содержащую 500 мг 3-спироциклогексан-5-метоксииндол-2-она в 50 мл ТГФ. Спустя 30 минут, при комнатной температуре добавляют 800 мг бензил-3-метокси-4-хлорсульфонил-бензоатхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и поглощают в AcOEt, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента ДХМ.

ЯМР (250 МГц, ДМСО): 1,2-1,8 ч/млн: 10H; циклогексил
3,6 мд и 3,8 ч/млн: 2 3H: 2 OCH3
5,4 мд: 2H:
6,8 - 8,2 мд: 11H: ароматические протоны
Пример 116. 4-(3-Спироциклогексан-5-метокси-2-оксо-индол-1-ил)- сульфонил-3-метоксибензойная кислота.

600 мг соединения, полученного в предыдущем примере, вводят в 50 мл AcOEt и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 140 мг палладия на угле. Получают 310 мг целевой кислоты, которую перекристаллизовывают из смеси гексан/этанол (70/30, об/об). Tпл = 210oC.

Пример 117. 5-Хлор-1-[4-(N-(этоксикарбонилметил)карбамоил)-2- метоксибензолсульфонил]-3-спироциклогексаниндол-2-он.

450 мг этилглицинатгидрохлорида в 20 мг метилата натрия вводят в метанол. 200 мг соединения, описанного в примере 57, добавляют в 50 мл ДХМ, и все перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь экстрагируют ДХМ, и полученный экстракт промывают водой, сушат, концентрируют, а затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/MeOH (99,5/0,5, об/об). Tпл = 164oC.

Пример 118. 1-(4-Карбамоил-2-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-3- спироциклогексаниндол-2-он.

300 мг соединения, описанного в примере 57, смешивают с 5 мл 30%-ного водного аммиака, 10 мл этанола и 10 мл ДХМ. Спустя 1 час выдерживания при комнатной температуре, полученную смесь концентрируют и экстрагируют ДХМ, и полученный экстракт промывают водой, сушат, концентрируют, а затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/MeOH (99/1, об/об) и получают 109 мг целевого продукта. Tпл = 160oC.

Пример 119. 5-Хлор-1-[2-метокси-4-(N-(2-метоксикарбонилэтил) карбамоилбензолсульфонил)]-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 320 мг соединения, описанного в примере 57, и 2 г метиламинобиспропионата в 30 мл тетраметилбензола кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Ее экстрагируют AcOEt, и полученный экстракт промывают 1 н. раствором соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя ДХМ/MeOH (99/1, об/об) в качестве элюента. Получают 100 мг целевого продукта. Tпл = 147oC.

Пример 120. 1-[4-(3-(N-Boc)Аминоазетидин-1-илкарбонил)-2- метоксибензолсульфонил]-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 300 мг соединения, полученного в примере 57, 900 мг 3-(N-Boc)аминоазетидина, 1 мл триэтиламина, 10 мл ДХМ и 10 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Ее концентрируют и экстрагируют этилацетатом, полученные экстракты промывают 1 н. раствором соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Целевой продукт получают после хроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси ДХМ/MeOH (99/1, об/об) в качестве элюента. Tпл = 136oC.

Пример 121. 1-[4-(3-Аминоазетидин-1-илкарбонил)-2- метоксибензолсульфонил]-5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 160 мг соединения, полученного в предыдущем примере, и 3 мл ТФА в 10 мл ДХМ перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют и кристаллизуют из изопропилового эфира, и полученные кристаллы отфильтровывают и сушат.

Полученный продукт растворяют в 10 мл воды, а затем в 10 мл 1 н. гидроксида натрия; полученный раствор экстрагируют ДХМ, и полученный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Целевой продукт получают после хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/MeOH (96/4, об/об). Tпл = 145oC.

Пример 122. 5-этокси-1-[4-(3-диметиламинопропокси)-3- метоксибензолсульфонил}-3-спироциклогексаниндол-2-он, гидрохлорид.

А. 5-Этокси-1-[4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензолсульфонил] -3-спироциклогексаниндол-2-он.

Смесь, содержащую 0,5 г 5-этокси-3-спироциклогексан-индол-2- она, 5 мл ТГФ и 0,07 г гидрида натрия перемешивают при 20oC в течение 15 минут, затем добавляют 1,65 г 4-(3-бромпропокси)-3- метоксибензолсульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Ее концентрируют в вакууме и экстрагируют эфиром, промывают водой, а затем 10%-ным раствором карбоната натрия. Целевой продукт кристаллизуют из пентана, а затем перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Tпл = 114-118oC.

В. 5-Этокси-1-[4-(3-диметиламинопропокси)-3- метоксибензолсульфонил]-3-спироциклогексаниндол-2-он, гидрохлорид.

Соединение, полученное на предыдущей стадии, смешивают с 7,5 г 33%-ного раствора диметиламина в этаноле и вводят в 10 мл ТГФ. После перемешивания в течение 3 часов полученную смесь концентрируют в вакууме, поглощают в 10 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу обрабатывают 20 мл 2 н. соляной кислоты, после чего добавляют твердый карбонат калия для подщелачивания раствора до pH 9. Масло, которое осаждается, экстрагируют с помощью ДХМ. Целевой продукт кристаллизуют из эфира. Tпл = 135-138oC.

Пример 123. 1-[4-Аминосульфонамидо-2-метоксибензолсульфонил] -5-хлор-3-спироциклогексаниндол-2-он.

0,3 г соединения, полученного в примере 2, вводят в 4 мл ДХМ в присутствии 0,5 г ТЭА и добавляют 0,3 г аминосульфонилхлорида, полученного по способу Chem. Ber. , 1958, 91, 1339-1341. После перемешивания в течение 2 дней при комнатной температуре реакционную среду концентрируют в вакууме и экстрагируют эфиром, полученные экстракты промывают водой. После сушки остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента ДХМ, а затем AcOEt. Получают целевой продукт, который кристаллизуют из эфира. Tпл = 205-208oC.

Примеры 124 и 125. 1-(4-Диметиламино-2-метоксибензолсульфонил) -5-метокси-3-спироциклогексаниндол-2-он и 1-(4-метиламино-2- метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-спироциклогексаниндол-2-он.

500 мг 1-(4-Амино-2-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3- спироциклогексаниндол-2-она смешивают с 1 мл 37%-ного водного раствора формальдегида, 10 мл ацетонитрила и 430 мг цианоборгидрида натрия и добавляют затем 0,12 мл уксусной кислоты. Температура среды повышается, и реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Последовательно образуются два продукта различной полярности. 1 мл водного раствора формальдегида, 300 мг цианоборгидрида натрия и 0,12 мл уксусной кислоты добавляют к реакционной смеси. Ее перемешивают в течение полутора часов, выливают в ледяную воду, а затем экстрагируют AcOEt. Полученный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 2 продукта, которые разделяют на хроматографической колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюента смесь ДХМ/AcOEt (98/2, об/об).

Tпл = 210oC (пр. 124).

Tпл = 170oC (пр. 125).

Далее см. примеры в табл. 6.

Спектры ЯМР были получены в ДМСО на частоте 200 МГц.

ЯМР примера 161:
1,3-1,8 мд, 10H: циклогексил
3,5 мд: 3H: OCH3
5,3 мд: 2H:
7,2-8,2 мд; 11H: ароматические протоны
ЯМР примера 171
1,15 мл: 3H: CH3
1,19-2 мд: 10H: циклогексил
3,6 мд: 3H: OCH3
4 мд: 2H:
6,7-8,2 мд: 6H: ароматические протоны
ЯМР примера 200:
1-2,2 мд: 16H: циклогексил + 2CH3
3 мд: 3H:
4-4,4 мд: 6H: ароматические протоны
6,8-8,2: 6H: ароматические протоны
Наблюдается расщепление сигналов, связанное с изомерией амида.

Пример 210. 1-(4-Бензилокси-2-метоксибензолсульфонил)-5-этокси-3- спироциклогексаниндол-2-он.

А. Калий-4-бензилокси-2-метоксибензолсульфонат.

Этот продукт получают по способу K. Hofmann и сотр. Leibigs. Am. Chem., 1982, 282-297.

10,5 г 4-Бензилокси-2-метоксибензола смешивают при 5oC с 30 мл ДХМ и добавляют 8 мл триметилсилилхлорсульфоната в 30 мл ДХМ за 15 минут при температуре от 5 до 10oC; после перемешивания в течение 15 минут добавляют 50 г льда. Полученную смесь промывают этиловым эфиром, обрабатывают бикарбонатом калия, а затем концентрируют в вакууме. После сушки остаток поглощают в 150 мл метанола. Нерастворившуюся часть отфильтровывают при кипении, и получают целевой продукт, который кристаллизуется при 5oC. Tпл > 300oC.

Структура соединения подтверждена данными ЯМР спектра.

В. 4-бензилокси-2- метоксибензолсульфонилхлорид.

2,8 г соединения, полученного в предыдущем примере, смешивают с 30 мл POCl3, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Ее концентрируют в вакууме, обрабатывают 20 г льда и экстрагируют этиловым эфиром. Полученные экстракты промывают 30 мл 1 н. гидроксида натрия, а затем водой. Реакционную смесь концентрируют, а полученное масло тщательно растирают в 30 мл изопропилового эфира. При этом целевой продукт (0,7 г) кристаллизуется. Tпл = 95oC.

С. 1-(4-Бензилокси-2-метоксибензолсульфонил)-5-этокси-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Это соединение получают обычным способом. Его кристаллизуют из изопропилового эфира. Tпл = 135oC.

Структура соединения подтверждена данными ЯМР спектров в 2 направлениях (двумерная спектроскопия; программа NOESY: Спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера).

Путем дебензилирования получают затем следующее соединение.

Пример 211. 5-Этокси-1-(4-гидрокси-2-метоксибензолсульфонил)-3- спироциклогексаниндол-2-он.

Tпл = 209oC
Аналогичным образом были получены следующие соединения, сведенные в таблицу 7.

ЯМР при 200 МГц в ДМСО - Пример 213
10.8 мд : s: 1H
7.7 мд : d : 1H
7.45 мд : d: 1H
7.05 мд : s : 1H
6.85 мд : d: 1H
6.45 мд : s : 1H
6.5 мд : d : 1H
4 мд : q : 2H
3.5 мд : s : 3H
1.2-1.7 мд : m : 11H
1.05 мд : s : 3H
0.95 мд : s : 3H
ЯМР При 200 МГц в ДМСО - Пример 267
6.7-8.2 мд : m : 6H
3.8-4.3 мд : m : 6H
3.6 мд : s : 3H
0.7-2.1 мд : m : 20H
ЯМР при 200 МГц в ДМСО - Пример 241
8.2 мд : d : 1H
7.95 мд : m: 2H
7.6 мд : d: 1H
6.9 мд : m : 2H
4 мд : q: 2H
3.7 мд : s : 3H
2.2 мд : m: 4H
1.3 мд : m : 9H
Фармкомпозиции согласно изобретению могут быть представлены в виде следующих галеновых препаратов:
Формы для инъекций:
Соединение по примеру 10, мг - 1,0
Полиэтиленгликоль 400, г - 1,5
На одну ампулу объемом, мл - 10
Соединение по примеру 10, мг/мл - 10
Полиэтиленгликоль 400, г - 4
На одну ампулу объемом, мл - 10
Желатиновые капсулы, мг:
Соединение по примеру 10 - 5,0
Кукурузный крахмал - 137,45
Кристаллическая лактоза - 320,75
Тальк - 9,6
Коллоидальная безводная двуокись кремния - 2,4
Стеарат магния - 4,8
На одну капсулу, заполняемую до 480 мг, мг
Соединение по примеру 10 - 100
Кукурузный крахмал - 108,96
Кристаллическая лактоза - 257,24
Тальк - 9,6
Коллоидальная безводная двуокись кремния - 2,4
Стеарат магния - 4,8
На одну капсулу, заполняемую до 480 мг.

Фармакологические испытания.

Определяли сродство предлагаемых соединений к рецепторам вазопрессина (V1 и V2) и к рецепторам оцитоцина (Ос) в тестах in vitro по методике, указанной выше в тексте описания. Для некоторых соединений результаты (IC50) представлены в таблице 8.

Анализ активности аденилатциклазы
Соединения были испытаны согласно методике, указанной в описании, на мембранах крысиной почки вместо мембран бычьей почки. Соединение примера 23: IC50 = 6,7 10-7 М; примера 31: IC50 = 7,6 10-7 M; примера 150: IC50 = 4,7 10-8 M.

Антагонистическая активность соединения согласно примеру 150 к рецепторам V2 оценивалась на гипергидратированных крысах.

Крысам вводили перрорально по 10 или 20 мг/кг предлагаемого соединения и вазопрессина. Объем выделяемой ими мочи сравнивали с объемом мочи у крыс, которым вводили только вазопрессин. По прошествии двух часов диурез был увеличен (X4) у крыс, которым вводили исследуемое соединение.


Формула изобретения

1. Производные N-сульфонил-2-оксо-индола общей формулы I

где R1и R2 независимо друг от друга - водород, гидрокси, галоген, С1-4-алкил, трифторметил, С1-7-алкокси, С1-4-полигалогеналкокси, С2-4-омега-гидроксиалкокси, циклоалкилметокси с С3-7-циклоалкильной частью; фенокси, бензилокси, С1-4-алкилтио, нитро, аминогруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя С1-4-алкилами; циано, С1-4-ацил, С1-4-ацилокси, С1-4-алкиламидо, уреидогруппа, незамещенная или замещенная фенилом или одним или двумя С1-4-алкилами;
R3 и R4 независимо друг от друга - С1-6-алкил, фенил, бензил или С3-7-циклоалкил;
R3 и R4 образуют вместе группу -(CH2)p-X-(CH2)q-, или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют углеводородный С3-10-цикл, насыщенный или ненасыщенный, возможно конденсированный, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными С1-7-группами; или же R1 и R4 независимо друг от друга имеют одно из вышеуказанных значений, тогда R2 находится в положении 4 индола и образует с R3 группу -(CH2)3-;
R5 и R6 независимо друг от друга - водород, галоген, С1-7-алкил, трифторметил, циано, нитро, аминогруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя алкилами С1-7; гидрокси, карбокси, группа OR7, группа SR7, С1-7-ацил, С1-7-алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, замещенный группами R6' и R6'', тиокарбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя С1-7-алкилами, сульфамоил, группа SO2R7'; С2-7-алкилсульфонамидогруппа, группа COR7', группа NR8R9, группа CONH-CH(R10)-COR12; в случае необходимости фенильная группа, составляющая часть радикала R5 и/или R6, незамещена или замещена одним или несколькими С1-7-алкилами, трифторметилом, метокси, галогеном, сульфамоилом, карбоксилом, имидазолилом;
R6' и R6'' - водород, С1-7-алкил, который замещен или нет радикалом R6''', фенил, пиридил, пиперидин-4-ил или метилпиперидин-4-ил;
R6''' - гидрокси, циано, карбокси, свободный или замещенный С1-7-алкилом или бензилом, аминогруппа, свободная или замещенная одним или двумя С1-7-алкилами;
R7 - С1-7-алкил, фенил, бензил, С1-7-омега-галогеналкил, С1-7-полигалогеналкил, С2-7-омега-аминоалкил, в котором аминогруппа свободная или замещена одним или двумя С1-4-алкилами, омега-аминокарбокси, свободный или этерифицированный С1-4-алкилом;
R7' - пиперазин-1-ил, азетидин-1-ил, который незамещен или замещен в положении 3 группой R7'';
R7'' - C1-4-алкил, группа амино, свободная или имеющая защитную группу;
R8 и R9 независимо друг от друга - водород; R9 может также означить С1-7-ацил, С1-7-тиоацил, циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил имеет С3-7; циклоалкилтиокабонил, в котором циклоалкил имеет С3-7; омега-С1-4-гидроксиацил, феноксикарбонил, тиенокарбонил, пиридилкарбонил, бензоил, омега-бензилоксиацил, карбамоил, незамещенный или замещенный фенилом или одним или двумя С1-4-алкилками; фенацетил;
m = 1;
или, когда R6 является галогеном, С1-7-алкилом, С1-7-алкокси, m = 2,3,4; p и q являются каждый целым числом, а их сумма равна от 3 до 6;
X - кислород или NR13;
R10 - бензильная группа;
R12 - С1-4-алкоксигруппа;
R13 - С1-4-алкил, фенил, бензил С1-4-ацил С1-4-алкоксикарбонил,
или их соответствующие соли при условии, что, когда R3 - метил, R4 - метил или этил, R5 - водород, m = 1 и R6 - метил в положении 4, тогда R1 и R2 не могут одновременно означать водород.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет атом хлора или этоксигруппу в 5-положении индола, а R2 водород.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3 - С10-углеводородное кольцо.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексан, который замещен или не замещен одной или двумя С1 - С7-алкильными группами.

5. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидин-4 или N-метилпиперидин-4-кольцо.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где R5 и R6 каждый представляет метокси.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где R5 в 2-положении представляет метокси, а R6 в 4-положении представляет С1 - С7-ациламино, С1 - С4-диалкилуреидо или алкоксикарбонилалкилкарбомоил, в котором алкильные группы являются С1 - С7-группами.

8. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 находится в 5-положении, а R2 - водород.

9. Соединение по п.1 общей формулы IX

где R1 - R5 имеют указанные в п.1 значения,
и его функциональные производные.

10. Соединение по п.1 общей формулы X

где R1 - R5 имеют указанные в п.1 значения,
и его соответствующие соли.

11. Соединение по п.1 общей формулы XI

где R1 - R5 имеют указанные в п.1 значения.

12. Соединение по п.1 общей формулы XII

где R3 - R6 и m имеют указанные в п.1 значения.

13. Соединение по п.1 общей формулы XIII

где R1, R2, R5, R6 и m имеют указанные в п.1 значения.

14. Способ получения соединения I по п.1, заключающийся в том, что бензолсульфонилгалоид формулы III

где R5' и RVI представляют соответственно либо R5 и R6, значения которых приведены в п.1 для соединений I, либо группы-предшественники R5 и R6,
подвергают взаимодействию с 2-оксо-индолом, дизамещенным в 3-положении, формулы II

где R1' и R2' являются соответственно R1 и R2, значения которых приведены в п.1 для соединений I, либо предшественниками групп R1 и R2;
R3 и R4 имеют указанные в п.1 значения,
с последующим в случае, когда R1' = R2', R2' = R2, R5' = R5 и RVI = R6, выделением полученного соединения или, если любая из групп R1', R2', R5' и RVI является предшественником групп R1, R2, R5 и/или R6, полученное соединение подвергают последующей обработке для получения соединения формулы I, превращая любую из групп R1', R2', R5' и RVI' в R1, R2, R5 и R6 соответственно.

15. Соединения формулы II'

где R1 и R2 каждый независимо - водород, гидрокси, С2-4 омега-гидроксиалкокси, галоген, С1-4-алкил, трифторметил, С1-7-алкокси, С1-4-полигалогеналкокси, бензилокси, нитро, аминогруппа, которая может быть свободной или замещенной С1-4-алкилами; циано, С1-4-ацил, циклоалкилметокси, в котором циклоалкил имеет C3-7, фенокси, С1-4-алкилтио, С1-4-ацилокси, С1-4-алкиламидо; уреидогруппа, незамещенная или замещенная фенилом или одним или двумя С1-4 алкилами;
R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они свяаны, образуют 2-адамантан, 2-индан, 2-гексагидроиндан, трицикло (5.2.1.02.6)-дек-8-ен или С4-8 углеводородный, возможно конденсированный цикл, замещенный одной или несколькими С1-7-алкилами, или же R3 и R4 вместе образуют группу -(CH2)p-X-(CH2)q-, в которой p и q означают целые числа, сумма которых от 3 до 6;
Х кислород или NR13;
R13 - C1-4-алкил, фенил, бензил, С1-4-ацил, С1-4-алкоксикарбонил, при условии, что если CR3R4 означает адамантил, R1 и R2 не означают водород.

16. Соединение формулы II''

в которой R1 - гидрокси, галоген, С1-4-алкил, трифторметил, С1-7-алкокси, С1-4-полигалогеналкокси, С2-4-омега-гидроксиалкокси, бензилокси, нитро, аминогруппа, свободная или замещенная одним или двумя С1-4-алкилами; циано, С1-4-ацил, циклоалкилметокси, в которой циклоалкил имеет С3-7, фенокси, С1-4-алкилтио, С1-4-ацилокси, С1-4-алкиламидо, уреидогруппа, незамещенная или замещенная фенилом или одним или двумя С1-4-алкилами;
R3 и R4 образуют вместе группу -(CH2)p-X-(CH2)q или же R3 и R4, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный С3-10-цикл, насыщенный или ненасыщенный, возможно конденсированный, и который незамещен или замещен одной или несколькими С1-7-алкильными группами;
p и q означают целые числа, сумма которых от 3 до 6;
Х - кислород, NR13;
R13 - водород, С1 - С4-алкил, фенил, бензил, С1 - С4-ацил, С1-4-алкоксикарбонил;
и, кроме того, когда R1 метокси, CR3R4 не является 3-пирролидином, и если R1 - галоген, CR3R4 отличается от циклопентана, и если R1 - группа пропионил, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, не образуют циклопропан.

17. Соединение по п.16, где R1 - этокси.

18. Соединение формулы III'

где AlK - C1 - C7-алкил;
Y - кислород;
RV - С1 - С7-алкил; С1 - С7-- галоид-С1 - С7-полигалоидалкил, бензил, С1 - С7-- карбоксиалкил, алкил, этерифицированный С1 - С4-алкилом или бензилом.

19. Фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение формулы I по любому из пп.1 - 8 в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным карбазолона формулы где A представляет собой группу формулы -CH2-R (V), где R1 обозначает гидроксил или 2-метил-1H-имидазол-1-ил; B представляет собой группу формулы где R1 обозначает водород, метильную или этильную группы, или A и B образуют группу формулы где R2 обозначает метильную или этильную группы, A и B образуют группу формулы Изобретение предусматривает также способ получения вышеуказанных соединений

Изобретение относится к галоидангидридам сульфокислот, в частности к получению ароматических сульфохлоридов, которые используются в синтезе лекарственных веществ

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной онкологии, и может быть использовано для снижения токсичности и повышения противоопухолевого действия циклофосфана

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и касается новых комплексов включения, а также фармацевтических составов на их основе, которые применяются для лечения при некоторых медицинских показаниях у млекопитающих
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и касается профилактики ранних рецидивов стенокардии и последствий респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования

Изобретение относится к новым производным имидазо/1,2-a-/ тиено /2,3-d/азепинов, обладающим антиаллергической активностью

Изобретение относится к области медицины и касается нового лекарственного средства лечения артериальной гипертонии, представляющего из себя N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин), а также способа лечения артериальной гипертонии с помощью указанного средства или в комбинации с другими гипотензивными средствами

Изобретение относится к области медицины и касается нового лекарственного средства лечения артериальной гипертонии, представляющего из себя N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин), а также способа лечения артериальной гипертонии с помощью указанного средства или в комбинации с другими гипотензивными средствами
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-24T21:32:38
Наверх