Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли

 

Производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I, где R₀ - водород, галоген, низший алкокси или низший алкил; R₁ -N-аминоалкилкарбамоил, N- гидроксиалкилкарбамоил, гидразино, циклогексиламино, возможно замещенный амино, пиперазинил, морфолинил или алкиламино (другие обозначения см. в п. 1 формулы изобретения), ингибируют протеинкиназу с высокой степенью избирательности. 5 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным N-фенил-2- пиримидинамина, к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и к их использованию при получении фармацевтических композиций для терапевтического лечения теплокровных животных, а также к способу ингибирования (лечения) опухоли теплокровных животных, включая человека.

Настоящее изобретение относится к производным N-фенил-2- пиримидинамина формулы I где R₀ обозначает водород, галоген, низший алкокси или низший алкил; R₁ обозначает а) N-aминo(низший)aлкилкapбaмoил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) циклогексиламино, который не замещен или замещен амино, д) пиперазинил, который не замещен или замещен амино(низшим)алкилом, е) морфолинил, или ж) низший алкиламино, который замещен морфолинилом, гидрокси (низшим) алкиламино, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, где R означает водород, C₁-C₄-алкил, бензил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил; и R₂ означает C₁-C₆-алкил, C₁-C₃-алкокси, хлор, бром, иод, трифторметил, гидрокси, карбокси, карбоксиметокси или радикал одной из формул: -CO₂R₃, -C(= O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a и C(= O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄, где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁-C₃-алкил, R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил; n равно 2 или 3; или их солям.

Когда R₁ обозначает ж) низший алкиламино, то он в качестве заместителя также может содержать ди(низший) алкиламиноциклогексил, циано, формилпиперазинил.

Кроме вышеуказанных значений для R в радикале формулы H₂N-CH(R)-C(=O)NH, R дополнительно может означать меркаптометил, 2-метилтиоэтил, индол-3-ил-метил, фенилметил, 4-гидроксифенилметил, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутил, 3-гуанидилпропил или 1Н-имидазол-4-ил-метил.

R₂ дополнительно может означать фенил, амино, моно(C₁-C₃-алкил)амино, ди(C₁-C₃-алкил)амино, C₂-C₄-алканоил, пропенилокси, этоксикарбонилметокси, сульфаниламидо, N,N-ди-C₁-C₃-алкил)-сульфаниламидо, N-метилпиперазинил, пиперидинил, 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-триазол-1-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 1-нафтил, циклопентил, 3,4- диметилбензил или радикал одной из формул: -NH-С(= O)-R₃, -N(R₃)-C(= O)-R₄, -O-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄, -CH(CH₃)-NH-CHO, -C(CH₃)= N-OH, -C(CH₃)=N-O-CH₃, -С(CH₃)-NH₂ -NH-CH₂-C(=O)-N(R₃)-R₄, где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁-C₃-алкил, R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил, X обозначает водород или серу, m равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3, R₅ обозначает водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, хлор, бром, иод или трифторметил, R₆ обозначает 1Н-имидазол-1-ил или морфолинил и R₇ обозначает C₁-C₃-алкил или обозначает фенил, который не замещен или моно-замещен C₁-C₃-алкилом, галогеном или трифторметилом.

Галоген R₀ означает фтор, бром, иод или предпочтительно хлор.

Низший алкокси R₀ означает предпочтительно метокси.

Низший алкил R₀ означает предпочтительно метил.

Амино(низший)алкил в радикале R₁ означает предпочтительно ω- амино-C₂-C₃-алкил.

Гидрокси (низший) алкил в радикале R₁ означает предпочтительно ω-гидрокси -C₂-C₃-алкил.

Циклогексиламино R₁, замещенный амино, означает предпочтительно 4-аминоциклогексиламино. Ди(низший) алкиламиноциклогексил как часть замещенного низшего алкила радикала R₁ означает предпочтительно 4-ди(низший)алкиламиноциклогексил, предпочтительно 4-диметиламиноциклогексил.

Пиперазинил R₁ означает предпочтительно 1-пиперазинил. Пиперазинил R₁, замещенный амино(низшим)алкилом, означает предпочтительно 4-(2-аминоэтил)-пиперазин-1-ил.

Морфолинил R₁ и морфолинил в радикале R₁ означает предпочтительно 4-морфолинил, где свободная валентность простирается от азота. Низший алкиламино R₁, замещенный морфолинилом, означает предпочтительно 2-морфолин-4-ил-этиламино.

Гидрокси(низший)алкиламино в радикале R₁ означает предпочтительно 2-гидроксиэтиламино. Низший алкиламино, замещенный гидрокси(низшим)алкиламино, означает предпочтительно 3-(2-гидроксиэтиламино)-проп-1-иламино.

Имидазолил R₄^a в радикале R₂ означает предпочтительно 1Н-имидазол-4-ил.

Низший алканоиламино в радикале R₁ означает предпочтительно ацетиламино.

Низший алкиламинокарбониламино в радикале R₁ означает предпочтительно метиламинокарбониламино.

Ди(низший) алкиламино в радикале R₁ означает предпочтительно диметиламино.

Формилпиперазинил в радикале R₁ означает предпочтительно 4-формилпиперазинил.

Низший алкиламино R₁, замещенный циано, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, ди(низшим)алкиламиноциклогексилом, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, формилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, означает предпочтительно ди- или триметиламино, замещенный этими заместителями, причем заместители предпочтительно находятся в ω- положении. Низший алкил R₁, замещенный гидрокси, также может быть предпочтительно 2-гидроксипропилом.

Радикал формулы H₂N-CH(R)-C(=O), где R имеет вышеприведенные значения, предпочтительно означает ацильный радикал, любой из числа следующих аминокислот, которые регулярно встречаются в белках: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, серин, треонин, цистеин, метионин, триптофан, тирозин, аспарагин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин и гистидин, особенно в их встречающейся в природе конфигурации, предпочтительно (L)-конфигурации.

В пределах объема настоящего текста термин "низшие" означает радикалы, имеющие и включающие до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода.

Если не указано что-либо иное, то низший алкил означает предпочтительно метил или этил.

Соединения формулы I могут образовывать кислые аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с пригодными органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например, алифатическими моно- и дикарбоновыми кислотами, такими как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, или аминокислотами, такими, как аргинин или лизин, ароматическими карбоновыми кислотами, такими, как бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматическо-алифатическими карбоновыми кислотами, такими как миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматическими карбоновыми кислотами, такими как никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатическими сульфокислотами, такими как метан-, этан- или 2-гидроксиэтансульфокислота, либо ароматическими сульфокислотами, например, бензол-, п-толуол- или нафталин-2-сульфокислота. Могут быть образованы моно-, ди- или (если присутствуют в радикале R₁ другие основные группы, такие как амино- или гуанидиногруппы) поликислотные аддитивные соли.

Соединения формулы I, имеющие кислотные группы, например, свободную карбоксигруппу в радикале R₁ могут образовывать соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, либо соли аммония с аммиаком или пригодными органическими аминами, такими как третичные моноамины, например, триэтиламином или три(2-гидроксиэтил)амином, либо гетероциклическими основаниями, например, N-этилпиперидином или N,N'-диметилпиперазином.

Соединения формулы I, которые обладают как кислотными, так и основными группами, могут образовывать внутренние соли.

С целью выделения или очистки, а также в случае использования соединений формулы I в качестве промежуточных также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли. Терапевтически используются только фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, и они поэтому являются предпочтительными.

В свете тесного отношения между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая также соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных, например, при очистке новых соединений или с целью идентификации этих соединений, выше и ниже в тексте любую отсылку на свободные соединения следует понимать как включающую и соответствующие соли, где это подходит и целесообразно.

Соединения формулы I проявляют ценные фармакологические свойства: например, они ингибируют протеинкиназу С с высокой степенью избирательности. Фосфолипид- и кальций-зависимая протеинкиназа С встречаются в клетках в целом ряде форм и участвуют в различных фундаментальных процессах, таких как передача, пролиферация и дифференциация сигналов, а также высвобождение гормонов и нейропереносчиков. Активация этого фермента осуществляется либо рецептор-опосредованным гидролизом фосфолипидов клеточной мембраны, либо прямым взаимодействием с определенными опухольпромотирующими активными веществами. Чувствительность клетки к рецептор-опосредованной передаче сигналов может подвергаться существенному влиянию путем модификации активности протеинкиназы С (в качестве переносчика сигналов). Соединения, которые способны влиять на активность протеинкиназы С, могут быть использованы в качестве ингибирующих опухоли, противовоспалительных, иммуномодулирующих и антибактериальных активных компонентов и могут даже иметь ценность в качестве агентов против атеросклероза и нарушений сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.

Ранее протеинкиназу С свиного мозга, очищенную в соответствии с методикой, описанной T.Uchida и C.R.Filburn в J. Biol. Chem. 259, 12311-4 (1984), использовали с целью определения ингибирующего действия в отношении протеинкиназы С, а ингибирующее действие относительно протеинкиназы С определяли в соответствии с методикой D.Fabbro и др., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985).

Ранее используемая протеинкиназа С свиного мозга представляла собой смесь различных субтипов (изотипов) протеинкиназы С. Если чистые рекомбинантные изотипы используют вместо протеинкиназы С свиного мозга в вышеупомянутом исследовании, то обнаруживается, что соединения формулы I ингибируют "традиционный" изотип α , тогда как другие "традиционные" изотипы β -1, β -2 и γ , а особенно "нетрадиционные" изотипы δ,ε и η, a также "атипичная" изоформа ζ в основном ингибируются в меньшей степени, а в ряде случаев вообще с трудом.

Изотипы рекомбинантной протеинкиназы (РКС) клонируют, экспрессируют и очищают следующим образом.

Получение различных белков с помощью бакуловируса и их клонирование и выделение из клеток насекомых Sf9 осуществляют, как описано в работе M.D. Summers и G.E.Smith "A manual method for baculovirus vectors and insect cell culture procedure", Texas Agricul. Exptl. Station Bull. (1987), 1555. Конструирование и выделение рекомбинантных вирусов для экспрессии РКС- α (бычьей), PKC- β1 (человеческой), РКС β2 (человеческой) и РКС- γ (человеческого/бычьего гибрида) в клетках Sf9 осуществляют способом, описанным Stable и др. [S.Stable, M.Liyanage и D.Frith, "Expression of protein kinase С isozymes in insect cells and isolation of recombinant proteins", Meth. Neurosc. (1993)]. Получение изотипов РКС в клетках Sf9 осуществляют в соответствии с методом, описанным Stable и др. (см. выше), а очистку ферментов проводят в соответствии с методом, который описан в публикации McGlynn и др. [E.McGlynn, J.Liebetanz, S.Reutener, J.Wood, N.B.Lydon, H.Hofstetter, M. Vanek, T.Meyer и D.Fabbro "Expression and partial characterization of rat protein kinase C- δ and protein kinase C- ζ in insect cells using recombinant baculovirus", J.Cell. Biochem. 49, 239-250 (1992)]. Для получения рекомбинантной РКС- δ (крысиной), РКС ε (крысиной), РКС- ζ (крысиной) и РКС- η (мышиной), а также для ее экспрессии и чистки используют методику, которая описана Liyanage и др. ["Protein kinase С group В members РКС- δ,-ε,-ζ and РКС- λ: Comparison of properties of recombinant proteins in vitro and in vivo", Biochem. J. 283, 781-787 (1992)] и McGlynn и др., соответственно (см. выше), при этом используют дополнительный признак, который состоит в том, что вектор переноса рАс360 используют для экспрессии PKC- η [см. V.Luckow и M.D.Summers, "Trends in the development of baculovirus expression", Biotechnology 6, 47-55 (1988)].

Измерение активности изотипов рекомбинантных РКС, полученных вышеприведенным способом, осуществляют в отсутствие липида и кальция (софакторов). Протаминсульфат, фосфорилированный в отсутствие софакторов, используют в качестве субстрата. Активность ферментов отражает перенос ³²P из γ -[³²P]-АТР к протаминсульфату. Протаминсульфат представляет собой смесь полипептидов, каждый из которых содержит четыре С-концевых остатка аргинина. Инкорпорацию фосфата измеряют при следующих условиях: 100 мкл реакционной смеси содержат в конечной концентрации 20 мМ TRIS-HCl, pH 7,4, 10 мМ Mg[NO₃]₂, 0,5 мг/мл протаминсульфата, 10 мкМ АТР (0,1 мккуб.дюйм γ -[³²P]-АТР; 10 куб.дюйм/моль; Amersham, Little Chalfont, United Kingdom), различные концентрации ингибирующих соединений и 0,5-2,5 единицы (единица представляет собой количество фермента, которое за 1 минуту и на миллиграмм белка переносит 1 наномоль ³²P из вышеупомянутой γ -[³²P] -АТР к гистону H1 [Sigma, тип V-S] ферментов. Реакцию начинают путем прибавления ферментов и переноса при температуре 32^oC. Время реакции составляет 20 минут. Затем реакцию останавливают капанием аликвот 50 мкл на хроматографическую бумагу Р81 (Whatman, Maidstone, United Kingdom). После удаления несвязанного фермента γ -[³²P]-АТР и нуклеотидных фрагментов с помощью методик промывки в соответствии с методом, описанным J. J. Witt и R.Roskoski, "Rapid protein kinase assay using phosphocellulose-paper absorption", Anal. Biochem. 66, 253-258 (1975), фосфорилирование субстрата определяют сцинцилляционным измерением. В данном испытании соединения формулы I ингибируют α -изотип протеинкиназы С (РКС) при IC₅₀, равной всего от 0,1 до 5,0 мкмоль/-литр, в основном приблизительно от 0,1 до 1,0 мкмоль/литр. Напротив, другие изотипы РКС в основном ингибируются только при значительно более высоких концентрациях (то есть при концентрациях, более чем в 300 раз выше данных).

Как можно ожидать только на основании вышеприведенного ингибирующего действия по протеинкиназе С, соединения формулы I проявляют антипролиферативные свойства, которые могут быть продемонстрированы непосредственно в другом испытании, описываемом ниже, при котором определяют ингибирующее действие соединений формулы I на рост человеческих клеток Т24 карциномы мочевого пузыря. Эти клетки инкубируют в минимальной питательной среде Игла, в которую добавляют 5% (в отношении объемов) фетальной телячьей сыворотки, в увлажненном инкубаторе при температуре 37^oC и с 5% по объему CO₂ в воздухе. Клетки карциномы (1000-15000) сажают в 96- луночные титрационные микропланшеты и инкубируют в течение ночи при вышеописанных условиях. Испытуемое соединение добавляют при серийных разведениях на первый день. Планшеты инкубируют в течение 5 дней при вышеописанных условиях. В течение этого периода контрольные культуры подвергаются по меньшей мере четырем делениям клеток. После инкубации клетки фиксируют с помощью 3,3% (в отношении массы к объему) водного раствора глутаральдегида, промывают водой и окрашивают с помощью 0,05% (в отношении массы к объему) водного раствора метиленовой синьки. После промывки краситель элюируют с помощью 3% (в отношении массы к объему) водного раствора хлористоводородной кислоты. Оптическую кислотность (OD) на каждую лунку, которая прямо пропорциональна количеству клеток, затем измеряют при 665 нм с использованием фотометра (Titertek multiscan). Значения IC₅₀ вычисляют с помощью системы ЭВМ с использованием формулы
Значения IC₅₀ определяют как концентрацию активного компонента, при которой количество клеток на лунку к концу периода инкубации составляет только 50% от количества клеток в контрольных культурах. В случае использования соединений формулы I значения IC₅₀ составляют приблизительно от 0,01 до 10 мкмоль/литр, в основном приблизительно от 0,01 до 1 мкмоль/литр.

Противоопухолевую активность соединений формулы I также можно определить in vivo.

Безволосых мышей женского пола Balb/c с подкожно трансплантированными опухолями Т24 человеческого мочевого пузыря используют для определения противоопухолевой активности. На 0 день животным под пероральным наркозом вводят приблизительно 25 мг твердой опухоли под кожу в левый бок и маленькую иссеченную рану закрывают при помощи хирургических зажимов. На 6 день после трансплантации мышей разделяют хаотически на группы из 6 животных и начинают лечение. Лечение осуществляют в течение 15 дней с использованием перорального или внутрибрюшинного введения 1 раз в день соединения формулы I в растворе диметилсульфоксида/Tween 80/хлорида натрия при различных дозах. Опухоли измеряют дважды в неделю с помощью скользящего измерителя и вычисляют объем опухолей. В данном испытании пероральное или внутрибрюшинное введение соединения формулы I приводит к заметному уменьшению среднего объема опухолей по сравнению с необработанными контрольными животными.

На основании описанных свойств соединения формулы I могут быть использованы особенно в качестве ингибирующих опухоль активных компонентов, например, при лечении опухолей мочевого пузыря и кожи. Когда соединения формулы I используются при лечении рака в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, они препятствуют развитию резистентности (мультилекарственной резистентности) или устраняют уже существующую резистентность к другим химиотерапевтическим препаратам. Они также пригодны для других применений, упомянутых выше в отношении модуляторов протеинкиназы С, и могут быть особенно пригодны при лечении, связанном с ингибированием протеинкиназы С.

Некоторые из соединений формулы I также ингибируют активность тирозинкиназы рецептора фактора роста эпидермиса (EGF). Эта рецептор-специфическая ферментная активность играет ключевую роль в трансмиссии сигналов у целого ряда клеток млекопитающих, включая человеческие клетки, особенно эпителиальные клетки, клетки иммунной системы и клетки центральной и периферической нервной системы. В случае различных типов клеток EGF-индуцированная активация рецептор-ассоциированной тирозин-протеинкиназы (EGF-R-TPK) является предпосылкой для деления клеток и, следовательно, для пролиферации клеточной популяции. Прибавление EGF-рецептор-специфических ингибиторов тирозинкиназы, таким образом, ингибирует репликацию этих клеток.

Ингибирование EGF-рецептор-специфической тирозинпротеинкиназы (EGF-R-TPK) можно продемонстрировать, например, с использованием метода E.McGlynn и др. , Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992). Соединения в соответствии с изобретением ингибируют ферментную активность на 50% (IC₅₀), например, при концентрации от 0,1 до 10 мкМ.

Соединения формулы I, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецептора фактора роста эпидермиса (EGF), могут быть использованы, например, при лечении доброкачественных или злокачественных опухолей. Они способны вызывать регрессию опухоли и препятствовать метастазированию и росту микрометастазов. Они могут быть использованы особенно в случае эпидермальной гиперпролиферации (псориаза), при лечении неоплазии эпителиального характера, например, мастокарциномы, и в случае лейкемии. Соединения также могут быть использованы при лечении нарушений иммунной системы и воспаления, если в данном случае вовлечены протеинкиназы. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы при лечении нарушений центральной и периферической нервной системы, если вовлечена сигнальная трансмиссия посредством протеинкиназ.

Соединения формулы I и их соли также ингибируют фермент р34^cdc2/циклин В^cdc13 киназу. Эта киназа регулирует, кроме других cdc2-родственных киназ, специфические фазы деления клеток, особенно переход G₁-фазы к S-фазе и, более предпочтительно, переход от G₂-фазы к М-фазе.

В хронологическом порядке цикл эукариотной клетки состоит из интерфазы и М-фазы. Интерфаза сопровождается повышением в размере клетки. В хронологическом порядке интерфаза состоит из G₁-фазы, S-фазы и G₂-фазы. В G₁-фазе (G = промежуток) в клетке происходят биосинтетические процессы. В S-фазе (синтетической фазе) ДНК удваивается. Затем клетка вступает в G₂-фазу, которая заканчивается с началом митоза.

В хронологическом порядке М-фаза частично состоит из деления клеточного ядра (митоза) и деления цитоплазмы (цитокинеза).

Вышеупомянутое ингибирование фермента 34^cdc2/циклин-В^cdc13 киназы может быть продемонстрировано при помощи следующего теста:
10 мкМ 1-метиладенина используют для индуцирования ооцитов морской звезды для вхождения в М-фазу. Ооциты затем замораживают в жидком азоте и хранят при температуре -80^oC. При необходимости ооциты гомогенизируют и центрифугируют, как описано в работе D.Arion и др., Cell 55, 371- 378 (1988) V. Railet и L. Meijer, Anticancer Res. II, 1581-1590 (1991). Для очистки р34^cdc2/циклин B^cdc13 киназы супернатант ооцитов добавляют к р9^CKShs-гранулам Сефарозы, полученным из рекомбинантного человеческого белка р9^CKShs, как это описано в работе L.Azzi и др., Eur. J. Biochem. 203, 353-360 (1992). Через 30 минут при температуре 4^oC с постоянным вращением гранулы тщательно промывают, после чего активную р34^cdc2 /циклин B^cdc13 киназу элюируют свободным белком p9^CKShs (3 мг/мл). Элюированную киназу исследуют с использованием гистона H1 в качестве субстрата, как описано в работе L.Meijer и др. , EMBO J. 8, 2275-2282 (1989) и EMBO J. 10, 1545-1554 (1991). В данном испытании соединения формулы 1 и их соли проявляют ингибирующую концентрацию IC₅₀ [мкмоль/литр], которая составляет приблизительно от 0,0005 до 2, а в большинстве случаев приблизительно от 0,001 до 0,4.

Это открытие также могло бы привести к предположению, что соединения формулы I и их соли могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как опухоли и псориаз.

Соединения формулы I также ингибируют производство вирусов ВИЧ, как показано в нижеприведенном тесте, и могут быть использованы в качестве агентов против болезни иммунного дефицита (СПИД). Первоначальные симптомы, наблюдаемые после заражения ВИЧ у людей, сопровождаются клинически латентным периодом, который может длиться несколько лет. По истечении этого периода наступает стадия, известная как СПИД, которая обычно приводит к смерти. Латентный период обусловлен несколькими факторами: иммунным ответом, окклузией вирусов в лимфатических узлах, в которых зараженные клетки не совершают цикл вирусных клеток, и вот почему инфекционные вирусы не могут быть получены, а заражение не может распространяться. Эта стадия молекулярной латентности исследована с использованием клеточных моделей, таких как линия клеток АСН-2 [K. CIouse и др., J. Immunol. 142, 431 (1989] и линия клеток UI [Т.Folks и др., J.lmmunol. 140, 117 (1988)]. Эти клетки заражают вирусами ВИЧ-1, однако они имеют лишь малое содержание инфекционных вирусов. Если, однако, эти клетки стимулированы физиологически релевантными факторами, которые, как известно, изобилуют у пациентов со СПИДом, такими как фактор некроза опухоли, интерлейкин-6 и т.д., или химическими индукторами, такими как сложные форболовые диэфиры, например, 13-O-ацетил-12-O-н- тетрадеканоилфорболом, тогда происходит массовое производство вируса. Клетки АСН-2 и U1 являются характерными представителями двух разных семейств клеток, которые представляют собой мишени для заражения ВИЧ, а именно лимфоцитов и макрофагов.

До настоящего времени эффективное предотвращение прогрессии заражения ВИЧ к массовому появлению СПИДа не было возможно. Многие попытки предпринимались с целью предотвращения вирусной репликации после появления СПИД, то есть на стадии, когда вирусы продуцируются в массовом количестве. Напротив, соединения формулы I препятствуют клеточным процессам, которые приводят к активации латентно зараженных клеток ВИЧ, не мешая нормальным клеточным процессам, таким как деление клеток.

Если вышеупомянутые клетки U1 или АСН-2 использовать в качестве модели вирусной латентности, то можно показать, что производство вируса ВИЧ, индуцируемое 13-O-ацетил-12-n- тетрадеканоилфорболом или фактором-альфа некроза опухоли, эффективно ингибируется соединениями формулы I при концентрации приблизительно от 0,001 до 1 мкмоль/литр, например, при концентрации 0,03 мкмоль/литр.

Предпочтительными являются соединения формулы Ia

где R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкилкарбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) циклогексиламино, который не замещен или замещен амино, д) низший алкиламино, который замещен имидазолилом, гуанидином, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(= O)-NH-, где R означает водород, C₁-C₄-алкил, бензил, гидроксиметил и 1-гидроксиэтил; и
R₂ означает C₁-C₆-алкил, C₁-C₃-алкокси, хлор, бром, иод, трифторметил, гидрокси, карбокси, карбоксиметокси или радикал одной из формул: -CO₂R₃, -C(= O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄, где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁-C₃-алкил;
или их соли.

Предпочтительно группу составляют соединения формулы I, где R₀ обозначает водород, галоген, низший алкокси или низший алкил; R₁ обозначает а) N-амино (низший) алкилкарбамоил, б) N-гидрокси (низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) пиперазинил, который не замещен или замещен амино(низшим)алкилом, д) морфолинил, или е) низший алкиламино, который замещен морфолинилом, гидрокси(низшим)алкиламино, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламино-карбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, дигидроксифосфорилокси, или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, где R означает водород, и R₂ означает хлор, трифторметил, карбокси, радикал формулы: -CO₂R₃, где R₃ обозначает C₁-C₃алкил, или радикал формулы -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a, где n равно 2 или 3, и R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил, или их соли.

Другую предпочтительную группу составляют соединения формулы 1, где R₀ обозначает водород, R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкилкарбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино или г) низший алкиламино, который замещен имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, дигидроксифосфорилокси, или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, где R означает водород, и R₂ означает хлор или трифторметил, или его соль.

Предпочтительны соединения формулы I, где R₀ означает водород, хлор, низший алкил или низший алкокси, R₁ означает N- ω - амино-C₂-C₃-алкил)-карбамоил, N- ( ω -гидрокси-C₂-C₃-алкил)-карбамоил, гидразино, 2-гидроксипропиламино или линейный C₂-C₃-алкиламино, который замещен в ω -положении морфолинилом, ω -гидрокси(низшим)алкиламино, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси или дигидроксифосфорилокси и R₂ означает хлор, трифторметил, карбокси, радикал формулы: -CO₂R₃, где R₃ обозначает C₁-C₃-алкил, или радикал формулы -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a, где n равно 2 или 3, и R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил, или их соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, где R₀ обозначает водород, R₁ обозначает N- ω aминo-C₂-C₃- aлкил)-каpбaмoил, N- ω -гидрокси-C₂-C₃-алкил)-карбамоил, гидразино, 2-гидроксипропиламино или линейный C₂-C₃-алкиламино, который замещен в ω-положении имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси или дигидроксифосфорилокси и R₂ означает хлор или трифторметил, или их соли.

Особенно предпочтительную группу составляют соединения формулы 1, где R₀ обозначает водород, хлор, метил или метокси, R₁ обозначает N- ω -амино-C₂-C₃-алкил)-карбамоил, N- ω -гидрокси-C₂-C₃-алкил)-карбамоил, гидразино, 2-гидроксипропиламино или линейный C₂-C₃-алкиламино, который замещен в ω -положении 4-морфолинилом, ω -гидроксиэтиламино, 1H-имидазол-1-илом, 1H-имидазол-4-илом, гуанидилом, амино, ацетиламино, амидино, карбокси, этоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси или дигидроксифосфорилокси и R₂ означает хлор, трифторметил, карбокси, радикал формулы -CO₂R₃, где R₃ обозначает C₁-C₃-алкил, или радикал формулы -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a, где n равно 2 или 3, и R₄^a обозначает гидрокси, амино или 1Н-имидазол-4-ил, или его соль.

Наиболее предпочтительно соединение, представляющее собой N-(3-хлорофенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2- пиримидинамин или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительно также соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4- пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(2-аминоэтиламино)-4-пиридил]-2- пиримидинамина,
N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(2-аминоэтиламино)- 4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-{ N-(2-аминоэтил)-аминокарбонил}-4- пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-{ N-(2-гидроксиэтил)-аминокарбонил} - 4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(N-{ 3-гидроксипропил} -аминокарбонил)- 4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(N-{ 3-аминопроп-1-ил} - аминокарбонил)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-4-пиридил] -2- пиримидинамина,
N-(3-карбоксифенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-метоксикарбонилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)- 4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(4-гидроксибутиламино)-4-пиридил] - 2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-{2-[2-(имидазол-4-ил)-этиламино]-4- пиридил}-2-пиримидинамина,
N-(3-метилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(5-гидроксипентиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-[3-{ N-(3-гидроксипропил)аминокарбонил} -фенил] -4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-[3-{ N-(3-аминопропил)аминокарбонил} -фенил]-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-[3-{ N-(2-имидазол-4-ил-этил)аминокарбонил}-фенил]-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлоро-6-метилфенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3,6-дихлорофенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлоро-6-метоксифенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)- 4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-(2-[2-{ 4-морфолинил} -этиламино]-4- пиридил)-2-пиримидинамина,
N-(3-xлopoфeнил)-4-{ 2-[4-(2- аминоэтил)-пиперазин-1-ил)]-4-пиридил}-2-пиримидинамина,
N-(3-xлopoфeнил)-4-{ 2-[3-(2-гидроксиэтиламино)-пропиламино] -4-пиридил} -2-пиримидинамина, и
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(4-морфолинил)-4-пиридил]-2- пиримидинамина,
а также из их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формулы I и их соли получают в соответствии с методами, известными per se.

Способ в соответствии с настоящим изобретением для получения производного N-фенил-2-пиримидинамина формулы I заключается в том, что
а) соединение формулы II

где R₈ и R₉ независимо один от другого обозначают низший алкил и R₁ имеет вышеприведенное значение, причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы II, за исключением групп, участвующих в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо соль такого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R₀ и R₂ имеют вышеприведенные значения, причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы III, за исключением группы гуанидино, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо с солью такого соединения, и отщепляют любые защитные группы, и при желании полученное соединение формулы I превращают в его соль, либо полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение.

б) для получения соединения формулы I, где R₁ имеет вышеприведенное значение в), г) или ж) и R₀ и R₂ каждый имеет любое одно из вышеприведенных значений, соединение формулы IV

где Y обозначает уходящую группу и R₀ и R₂ имеют вышеприведенные значения, причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы IV, за исключением уходящей группы, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо соль такого соединения подвергают взаимодействию с амином формулы
H₂N-R₁₂ (V)
где R₁₂ обозначает амино, либо незамещенный или замещенный аминогруппой циклогексил, либо низший алкил, который замещен морфолинилом, гидрокси(низшим)алкиламино, циано, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, ди(низшим)алкиламиноциклогексилом, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, формилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, где R означает водород, C₁-C₄-алкил, бензил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, меркаптометил, 2-метилтиоэтил, индол-3-ил-метил, фенилметил, 4-гидроксифенилметил, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутил, 3-гуанидилпропил, или R означает 1H-имидазол-4-ил-метил, причем функциональные группы, присутствующие в R₁₂ находятся при необходимости в защищенной форме, а любые защитные группы отщепляют.

в) Для получения соединения формулы I, где R₁ обозначает N-амино(низший)алкилкарбамоил или N-гидрокси(низший) алкилкарбамоил, а R₀ и R₂ каждый имеет любое одно из вышеприведенных значений, карбоновую кислоту формулы IX

где R₀ и R₂ каждый имеет любое одно из вышеприведенных значений, причем функциональные группы, присутствующие в R₂, находятся при необходимости в защищенной форме, или ее реакционноспособное кислотное производное подвергают взаимодействию с амином формулы X
H₂N-R₁₃ (X)
где R₁₃ обозначает амино(низший)алкил или гидрокси(низший)алкил, причем амино- или гидроксигруппа находится при необходимости в защищенной форме, а любые защитные группы отщепляют.

г) Для получения соединения формулы I, где R₁ обозначает морфолинил или обозначает пиперазинил, который не замещен или замещен амино (низшим) алкилом, и R₀ и R₂ каждый имеет любое одно из вышеприведенных значений, соединение формулы IV

где Y означает уходящую группу и R₀ и R₂ имеют вышеприведенные значения, причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы IV, за исключением уходящей группы, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо соль такого соединения подвергают взаимодействию с морфолинилом или с пиперазином, который не замещен или замещен амино(низшим)алкилом, а любые защитные группы отщепляют.

д) Для получения соединения формулы I, где R₂ обозначает -CO₂R₃, -C(= O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a или -C(= O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄, где символы и заместители имеют вышеприведенные значения, карбоновую кислоту формулы XI

где R₀ и R₁ имеют вышеприведенные значения, причем присутствующие функциональные группы находятся при необходимости, в защищенной форме, или реакционноспособное производное карбоновой кислоты этерифицируют или амидируют соответствующим образом и отщепляют любые защитные группы. При желании соединение формулы I, полученное в соответствии с любым вариантом способов а)-г), превращают в его соль, либо полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение.

Способ, в соответствии с которым осуществляют вышеприведенные варианты, объясняется подробно ниже.

Общее:
Конечный продукт формулы I содержит заместители, которые также могут быть использованы в качестве защитных групп в исходных веществах для получения других конечных продуктов формулы I. В пределах объема данного текста, если не указано что-либо иное, только легко отщепляемая группа, то есть не заместитель определенного конечного продукта формулы I, упоминается как "защитная группа".

Защитные группы и способ, которым они вводятся и отщепляются, описаны, например, в работе "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, и в работе "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, vol.15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Характерной чертой защитных групп является то, что они могут легко отщепляться, то есть без вовлечения нежелательных вторичных реакций, например, сольволиза, восстановления, фотолиза, либо при физиологических условиях.

Гидроксизащитными группами являются, например, ацильные радикалы, такие как незамещенный или замещенный, например, галогензамещенный низший алканоил, такой как 2,2-дихлорацетил, или ацильные радикалы сложных полуэфиров карбоновых кислот, например, 4-нитробензилоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, либо 2-гало (низший) алкоксикарбонил, такой как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, и также тритил или формил, либо органические радикалы силила или станнила, а также легко отщепляемые этерифицирующие группы, такие как трет. -низший алкил, например, трет.-бутил, 2-окса- или 2-тиа- алифатические или -циклоалифатические углеводородные радикалы, особенно 1-низший алкокси(низший)алкил или 1-низший алкилтио (низший) алкил, например, метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, метилтиометил, 1-метилтиоэтил или 1-этилтиоэтил, либо 2-окса- или 2-тиа-циклоалкил, имеющий 5 или 6 атомов в кольце, например, тетрагидрофурил или 2-тетрагидропиранил, либо соответствующие тиааналоги, а также незамещенный или замещенный 1-фенил(низший)алкил, такой как незамещенный или замещенный бензил или дифенилметил, причем пригодными заместителями фенильных радикалов являются, например, галоген, такой как хлор, низший алкокси, такой как метокси, и/или нитро:
Защищенная аминогруппа может быть, например, в форме легко отщепляемой ациламино, арилметиламино, этерифицированной меркаптоамино, 2-ацил(низший)алк-1-ениламино, силиламино или станниламиногруппы, либо в форме азидогруппы.

В соответствующей ациламиногруппе ацил представляет собой, например, ацильный радикал органической карбоновой кислоты, имеющий, например, до 18 атомов углерода, особенно алканкарбоновой кислоты, которая является незамещенной или замещенной, например, галогеном или арилом, либо бензойной кислоты, которая является незамещенной или замещенной, например, галогеном, низшим алкокси или нитро, либо сложного полуэфира карбоновой кислоты. Такими ацильными группами являются, например, низший алканоил, такой как формил, ацетил или пропионил, гало (низший) алканоил, такой как 2-галоацетил, особенно 2-хлоро-, 2-бромо-, 2-иодо-, 2,2,2-трифторо- или 2,2,2-трихлороацетил, бензоил, который является незамещенным или замещен, например, галогеном, низшим алкокси или нитро, например, бензоил, 4-хлоробензоил, 4-метоксибензоил или 4-нитробензоил, или низший алкоксикарбонил, который разветвлен в 1-положении низшего алкильного радикала или пригодно замещен в 1- или 2-положении, особенно трет.-низший алкоксикарбонил, например, трет.-бутоксикарбонил, арилметоксикарбонил, имеющий 1 или 2 арильных радикала, которыми предпочтительно являются фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный, например, низшим алкилом, особенно трет.-низшим алкилом, таким как трет.-бутил, низшим алкокси, таким как метокси, гидрокси, галогеном, например, хлором и/или нитро, такой как незамещенный или замещенный бензилоксикарбонил, например, 4-нитробензилоксикарбонил, либо замещенный дифенилметоксикарбонил, например, бензгидрилоксикарбонил или ди-(4-метоксифенил)метоксикарбонил, ароилметоксикарбонил, при этом ароильная группа является предпочтительно бензоилом, который не замещен или замещен, например, галогеном, таким как бром, например, фенилацилоксикарбонил, 2-гало(низший)алкоксикарбонил, например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-бромэтоксикарбонил или 2-иодоэтоксйкарбонил, либо 2-(тризамещенный силил)этоксикарбонил, при этом заместители, каждый независимо от другого, обозначают алифатические, аралифатические, циклоалифатические или ароматические углеводородные радикалы, которые не замещены или замещены, например, низшим алкилом, низшим алкокси, арилом, галогеном или нитро и содержат до 15 атомов углерода, такие как соответствующий незамещенный или замещенный низший алкил, фенил (низший) алкил, циклоалкил или фенил, например, 2-три(низший)алкилсилилэтоксикарбонил, такой как 2-триметилсилилэтоксикарбонил или 2-(ди-н-бутилметилсилил)- этоксикарбонил, либо 2-триарилсилилэтоксикарбонил, такой как 2-трифенилсилилэтоксикарбонил.

Другие ацильные радикалы, пригодные в качестве аминозащитных групп, также являются соответствующими радикалами органической фосфорной, фосфоновой или фосфиновой кислоты, такие как ди(низший) алкилфосфорил, например, диметилфосфорил, диэтилфосфорил, ди-н-пропилфосфорил или диизопропилфосфорил, дициклоалкилфосфорил, например, дициклогексилфосфорил, незамещенный или замещенный дифенилфосфорил, например, дифенилфосфорил, незамещенный или замещенный, например, нитрозамещенный, ди[фенил(низший)алкил]фосфорил, например, дибензилфосфорил, или ди-(4-нитробензил)фосфорил, незамещенный или замещенный фенилоксифенилфосфонил, например, фенилоксифенилфосфонил, ди(низший) алкилфосфинил, например, диэтилфосфинил, или незамещенный или замещенный дифенилфосфинил, например, дифенилфосфинил.

В арилметиламиногруппе, то есть моно-, ди- или особенно три- арилметиламиногруппе, арильные радикалы представляют собой в основном незамещенные или замещенные фенильные радикалы. Такими группами являются, например, бензил-, дифенилметил- и особенно тритиламино.

Этерифицированная меркаптогруппа в аминогруппе, защищенной таким радикалом, представляет собой арилтио или арил(низший)алкилтио, при этом арил предпочтительно означает фенил, который не замещен или замещен, например, низшим алкилом, таким как метил или трет.-бутил, низшим алкокси, таким как метокси, галогеном, таким как хлор, и/или нитро. Соответствующей аминозащитной группой является, например, 4-нитрофенилтио.

В радикале 2-ацил(низший)алк-1-ен-1-ила, который может быть использован в качестве аминозащитной группы, ацил представляет собой, например, соответствующий радикал низшей алканкарбоновой кислоты, бензойной кислоты, который замещен или не замещен, например, низшим алкилом, таким как метил или трет. -бутил, низшим алкокси, таким как метокси, галогеном, таким как хлор, и/или нитро, или в частности сложного полуэфира карбоновой кислоты, такого как сложный низший алкиловый полуэфир карбоновой кислоты. Соответствующими защитными группами являются особенно 1(низший)алканоил-проп-1-ен-2-ил, например, 1-ацетилпроп-1-ен-2-ил, или 1(низший)алкоксикарбонил-проп-1-ен-2-ил, например, 1-этоксикарбонилпроп-1-ен-2-ил.

Предпочтительными аминозащитными группами являются ацильные радикалы сложных полуэфиров карбоновой кислоты, особенно трет.- бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, которые не замещены или замещены, например, как указано выше, например, 4-нитробензилоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил, или 2-гало(низший)алкоксикарбонил, такой как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, а также тритил или формил. Отщепление защитных групп, которые не являются составными желаемого конечного продукта формулы 1, осуществляют известным per se способом, например, сольволизом, особенно гидролизом, алкоголизом или ацидолизом, либо путем восстановления, особенно гидрогенолиза или химического восстановления, при необходимости постадийно или одновременно.

Защищенную аминогруппу освобождают известным per se способом в зависимости от природы защитной группы, различными способами, предпочтительно сольволизом или восстановлением. 2-Гало(низший)алкоксикарбониламино (если подходит, то после превращения 2-бромо(низший)алкоксикарбониламиногруппы в 2-иодо(низший)алкоксикарбониламиногруппу. Ароилметоксикарбониламино или 4-нитробензилоксикарбониламино можно отщепить, например, путем обработки пригодным химическим восстановителем, таким как цинк, в присутствии пригодной карбоновой кислоты, такой как водная уксусная кислота. Ароилметоксикарбониламино также можно отщепить путем обработки нуклеофильным, предпочтительно солеобразующим реагентом, таким как тиофенолят натрия, а 4-нитробензилоксикарбониламино - также путем обработки дитионитом щелочного металла, например, дитионитом натрия. Незамещенный или замещенный дифенилметоксикарбониламино, трет. (низший)алкоксикарбониламино или 2-тризамещенный силилэтоксикарбониламино можно отщепить путем обработки пригодной кислотой, например, муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой, незамещенный или замещенный бензилоксикарбониламино - путем, например, гидрогенолиза, то есть путем обработки водородом в присутствии пригодного катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор, незамещенный или замещенный триарилметиламино или формиламино - путем обработки, например, кислотой, такой как минеральная кислота, например, хлористоводородная кислота, или органическая кислота, например, муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, и, если подходит, то в присутствии воды, а аминогруппу, защищенную органической группой силила, можно освободить от защиты, например, гидролизом или алкоголизом. Аминогруппу, защищенную 2-галоацетилом, например, 2-хлороацетилом, можно освободить от защиты путем обработки тиомочевиной в присутствии основания, либо тиолатом (солью), таким как тиолат щелочного металла, тиомочевины с последующим сольволизом, таким как алкоголиз или гидролиз, полученного продукта конденсации. Аминогруппу, защищенную 2- замещенным силилэтоксикарбонилом, также можно превратить в свободную аминогруппу путем обработки солью фтористоводородной кислоты с получением анионов фторида.

Гидроксигруппу, защищенную пригодной ацильной группой, органической силильной группой или незамещенным или замещенным 1- фенил (низшим) алкилом, освобождают от защиты аналогично соответствующим образом защищенной аминогруппе. Гидроксигруппу, защищенную незамещенным или замещенным 1-фенил(низшим)алкилом, например, бензилом, освобождают от защиты каталитическим гидрированием, например, в присутствии катализатора палладия на угле. Гидроксигруппу, защищенную 2,2- дихлорацетилом, освобождают, например, основным гидролизом, а гидроксигруппу, этерифицированную трет.-низшим алкилом или 2-окса- или 2-тиа-алифатическим или -циклоалифатическим углеводородным радикалом, освобождают от защиты, например, трифторуксусной кислотой. Гидроксигруппу, этерифицированную органическим силильным радикалом, например, триметилсилилом, также можно освободить от защиты фтористоводородной кислотой с получением анионов фторида, например, фторида тетрабутиламмония.

Способ а:
Предпочтительно, R₈ и R₉ каждый обозначает метил.

Свободные функциональные группы в соединении формулы II, которые преимущественно защищены легко отщепляемыми защитными группами, представляют собой особенно аминогруппы в радикале R₁ и иминогруппу 1Н-индолила. Иминогруппа может быть защищена, например, бензилом.

Свободные функциональные группы в соединении формулы III, которые преимущественно защищены легко отщепляемыми группами, представляют собой в основном аминогруппы, а также гидроксильные и карбоксильные группы.

Соль соединения формулы II или III предпочтительно является кислой аддитивной солью, например, нитратом или одной из кислых аддитивных солей, упомянутых в отношении конечного продукта формулы 1.

Реакцию осуществляют в пригодном растворителе или диспергирующем средстве, например, пригодном спирте, таком как 2-метоксиэтанол, или пригодном низшем алканоле, например, изопропаноле или изобутаноле, при температуре от комнатной (приблизительно 20^oC) до 150^oC, например, при температуре дефлегмации. Особенно, когда используют соединение формулы II или особенно формулы III в качестве соли, то эту соль превращают в свободное соединение, предпочтительно in situ, путем прибавления пригодного основания, такого как гидроокись щелочного металла, например, гидроокись натрия.

Исходное вещество формулы II получают путем взаимодействия соединения формулы VI

где R₁ имеет вышеприведенные значения, а присутствующие функциональные группы при необходимости находятся в защищенной форме, или соли такого соединения с соединением формулы VII

где R₁₀ и R₁₁ каждый означает низший алкил, а другие заместители имеют вышеприведенные значения, аналогично методике, описанной в заявке на Европатент ЕР 233461. Типичными представителями соединения формулы VII являются диметилацеталь N, N-диметилформамида и диэтилацеталь N,N-диметилформамида. Реакцию осуществляют при нагревании реагентов формул VI и VII, например, в течение 1-24 часов в отсутствии или, при необходимости, в присутствии растворителя, при температуре приблизительно от 50^oC до 150^oC, например, при температуре приблизительно 110^oC.

Альтернативно, исходное вещество формулы II можно также получить путем взаимодействия соединения формулы VI со сложным этиловым эфиром муравьиной кислоты формулы H-C(= O)-O-CH₂CH₃ и взаимодействия полученного продукта с амином формулы H-N(R₈)-R₉, где заместители имеют вышеприведенные значения.

Исходное вещество формулы III получают в форме кислой аддитивной соли путем взаимодействия производного анилина формулы VIII

где R₀ и R₂ имеют вышеприведенные значения, с цианамидом (NC-NH₂). Реакцию осуществляют в пригодном растворителе или диспергирующем средстве, например, соответствующем спирте, таком как соответствующий низший алканол, например, этанол, и
а) в присутствии эквимолярных количеств солеобразующей кислоты, например, азотной кислоты, или
б) в присутствии явного, например, 60%, избытка минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, аммониевая соль желаемой солеобразующей кислоты, например, нитрат аммония, которые прибавляют по завершении реакции, при температуре от комнатной до 150^oC, например, при температуре дефлегмации.

Способ б:
Уходящая группа Y в соединении формулы IV представляет собой реакционноспособную этерифицированную гидроксигруппу, например, гидроксигруппу, этерифицированную сильной неорганической или органической кислотой, например, галоидводородной кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная или иодистоводородная кислота, а также серная кислота или сульфурилгалогенидом, например, сульфурилфторидом, или сильной органической сульфокислотой, такой как низшая алкансульфокислота, которая не замещена или замещена, например, галогеном, таким как фтор, или ароматической сульфокислотой, такой как бензолсульфокислота, которая не замещена или замещена низшим алкилом, таким как метил, галогеном, таким как бром, и/или нитро, например, метансульфокислота, трифторметансульфокислота или п-толуолсульфокислота. Y предпочтительно обозначает галоген, такой как хлор.

Реакцию осуществляют в присутствии избыточного количества амина формулы V, который, если подходит, может быть использован в качестве растворителя и, при необходимости, в присутствии инертного растворителя, такого как диметилсульфоксид, при температуре от комнатной до 150^oC, например, при температуре приблизительно 100^oC.

Исходное вещество формулы IV может быть получено, например, аналогично способу а. Например, вначале 4-ацетилпиридин можно окислить м-хлоропербензойной кислотой в пригодном растворителе, таком как метиленхлорид, например, при температуре дефлегмации, в 4-ацетилпиридин N-оксид. Затем 4-ацетилпиридин N-оксид превращают с помощью хлорангидрида фосфорной кислоты в пригодном инертном растворителе, таком как толуол, например, при температуре 100^oC, в 4-ацетил-2-хлорпиридин. Затем полученный 4-ацетил-2-хлорпиридин подвергают взаимодействию с соединением формулы VII, показанном в способе а, с получением соединения, аналогичного формуле II, указанного выше в способе а, в котором R₁ обозначает хлор. Полученное таким образом соединение затем подвергают взаимодействию, аналогично способу а, с соединением формулы III с получением исходного вещества формулы IV.

Альтернативно исходное вещество формулы IV можно получить путем взаимодействия 4-ацетилпиридин N-оксида с диэтилацеталем диметилформамида формулы VII, который одновременно служит растворителем, например, при температуре приблизительно 100^oC, с получением 3-диметиламино-1-(N-оксидопиридил)-2-пропен-1-она, такого как 3-диметиламино-1-(N-оксидо-4-пиридил)-2-пропен-1-он, который затем подвергают взаимодействию с R₂-фенилгуанидином формулы III, в которой R₂ имеет вышеприведенное значение, или предпочтительно с пригодной солью, например, нитратом, в пригодном растворителе, таком как изопропанол, и в присутствии пригодного основания, такого как гидроокись натрия, например, при температуре дефлегмации, с образованием соединения N-оксидопиридина, аналогичного формуле IV, где Y обозначает оксидо. Соединение N-оксидопиридила затем превращают с помощью хлорангидрида фосфорной кислоты в соединение формулы IV, где Y обозначает хлор. Реакцию с хлорангидридом фосфорной кислоты можно осуществить, например, в отсутствии растворителя при температуре приблизительно 100^oC.

Альтернативно, можно использовать хлорангидрид фосфорной кислоты вместе с пригодным амином, таким как диизопропиламин, в пригодном растворителе, например, хлорированном углеводороде, таком как хлороформ, при температуре около комнатной. Другой возможностью является использование хлорангидрида фосфорной кислоты в пригодном растворителе, таком как хлороформ, толуол или ксилол, при повышенной температуре, например, при температуре дефлегмации.

Способ в:
Свободными функциональными группами в радикале R₂ соединения формулы IX, которые преимущественно защищены легко отщепляемыми защитными группами, являются в особенности карбоксигруппы, но также и аминогруппы.

Реакционноспособное производное соединения формулы IX представляет собой преимущественно реакционноспособный (активированный) сложный эфир, реакционноспособный ангидрид или реакционноспособный циклический амид.

Реакционноспособными (активированными) сложными эфирами кислоты формулы IX в особенности являются сложные эфиры, ненасыщенные у связующего атома углерода этерифицирующего радикала, например, типа сложного винилового эфира, такого как сами сложные виниловые эфиры (которые могут быть получены, например, трансэтерификацией соответствующего сложного эфира с помощью винилацетата; метод активированного сложного винилового эфира), сложные карбамоилвиниловые эфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты изоксазолиевым реагентом; метод 1,2-оксазолия или метод Woodward) или сложные 1-(низший) алкоксивиниловые эфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты низшим алкоксиацетиленом; метод этоксиацетилена), либо сложные эфиры типа амидино, такие как N,N'-дизамещенные амидиноэфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты пригодным N,N-дизамещенным карбодиимидом, например N,N'-дициклогексилкарбодиимидом; метод карбодиимида), либо N,N'-дизамещенные амидиноэфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты N,N-дизамещенным цианамидом; метод цианамида), пригодные сложные ариловые эфиры, особенно фениловые эфиры, пригодно замещенные с помощью заместителей, притягивающих электроны (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты пригодно замещенным фенолом, например, 4-нитрофенолом, 4-метилсульфонилфенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, 2,3,4,5,6- пентахлорфенолом или 4-фенилдиазафенолом, в присутствии агента конденсации, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид; метод активированных сложных ариловых эфиров), сложные цианометиловые эфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты хлорацетонитрилом в присутствии основания; метод сложных цианометиловых эфиров), тиоэфиры, особенно незамещенные или замещенные, например, нитрозамещенные, сложные фенилтиоэфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты незамещенными или замещенными, например, нитрозамещенными тиофенолами, inter alia ангидридным или карбодиимидным методом; метод активированных сложных тиоловых эфиров), сложные амино- или амидоэфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты N-гидроксиамино- или N-гидроксиамидосоединением, например, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксипиперидином, N-гидроксифталимидом или 1-гидроксибензотриазолом, например, ангидридным или карбодиимидным методом; метод активированных N-гидроксиэфиров) или сложные силиловые эфиры (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты силилирующим агентом, например, гексаметилдисилазаном, и которые легко взаимодействуют с гидроксигруппами, но не с аминогруппами).

Ангидриды кислоты формулы IX могут быть симметричными или, предпочтительно, смешанными ангидридами этих кислот, например, ангидридами с неорганическими кислотами, такими как галоидангидриды, особенно хлорангидриды (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора или оксалилхлоридом; хлорангидридный метод), азиды (которые могут быть получены, например, из сложного эфира соответствующей кислоты при помощи соответствующего гидразина и его обработки азотистой кислотой; азидный метод), ангидриды с полупроизводными угольной кислоты, такими как соответствующие сложные эфиры, например, сложные низшие алкиловые полуэфиры угольной кислоты (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты сложными низшими алкиловыми эфирами галомуравьиной кислоты, такими как низшие алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты, или с помощью 1-низший алкоксикарбонил-2-низший алкокси-1,2-дигидрохинолина, например, 1-низший алкоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина; метод смешанных ангидридов О-алкилугольной кислоты), или ангидриды с дигалогенированной, особенно дихлорированной фосфорной кислотой (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты хлорангидридом фосфорной кислоты; метод хлорангидрида фосфорной кислоты), или ангидридами с органическими кислотами, такие как смешанные ангидриды с органическими карбоновыми кислотами (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты незамещенным или замещенным галоидангидридом низшей алкан- или фенилалканкарбоновой кислоты, например, фенилуксусным хлорангидридом, пивалиновым хлорангидридом или трифторуксусным хлорангидридом; метод смешанных ангидридов карбоновой кислоты) или с органическими сульфокислотами (которые могут быть получены, например, путем обработки соли, такой как соль щелочного металла, соответствующей кислоты пригодным галоидангидридом органической сульфокислоты, таким как хлорангидрид низшей алкан- или арилсульфокислоты, например, хлорангидрид метан- или п-толуолсульфокислоты; метод смешанных ангидридов сульфокислоты) и симметричными ангидридами (которые могут быть получены, например, путем конденсации соответствующей кислоты в присутствии карбодиимида или 1-диэтиламинопропина; метод симметричных ангидридов).

Пригодными циклическими амидами являются в особенности амиды, имеющие пятичленные диазациклы ароматического характера, такие как амиды с имидазолами, например, имидазолом (которые могут быть получены, например, путем обработки соответствующей кислоты N,N'-карбонилдиимидазолом; метод имидазолида), или с пиразолами, например, 3,5-диметилпиразолом (которые могут быть получены, например, путем обработки гидразида кислоты ацетилацетоном; метод пиразолида).

Производные кислот формулы IX, которые используются в качестве ацилирующих агентов, также могут быть образованы in situ. Например, сложные N, N'-дизамещенные амидиноэфиры могут быть образованы in situ путем взаимодействия смеси исходного вещества формулы X и кислоты, используемой в качестве ацилирующего агента, в присутствии пригодного N,N-дизамещенного карбодиимида, например, N,N'-циклогексилкарбодимида. Кроме того, амино- или амидоэфиры кислот, используемых в качестве ацилирующих агентов, могут быть образованы в присутствии исходного вещества формулы X, подлежащего ацилированию, путем взаимодействия смеси соответствующей кислоты и исходных аминовеществ в присутствии N,N'-дизамещенного карбодиимида, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, а также в присутствии N-гидроксиамина или N-гидроксиамида, например, N-гидроксисукцинимида, и, если подходит, то в присутствии пригодного основания, например, 4-диметиламинопиридина.

Реакцию предпочтительно осуществлять путем взаимодействия реакционноспособного производного карбоновой кислоты соединения формулы IX с соединением формулы X, причем аминогруппа, участвующая в реакции, находится в защищенной форме. В предпочтительном варианте реакции раствор исходного вещества формулы IX в диметилформамиде перемешивают с гидрохлоридом N-этил-N'-(3- диметиламинопропил)-карбодиимида и N-гидроксисукцинимидом в течение нескольких часов при комнатной температуре, а затем полученную реакционную смесь прибавляют по каплям к раствору амина формулы X в диметилформамиде.

Реакцию можно осуществлять известным per se методом, при этом реакционные условия зависят в особенности от того, активирована ли и каким образом ацилирующим агентом активирована карбоксигруппа. Реакцию, в основном, проводят в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или их смеси, в присутствии агента конденсации, который, например, когда карбоксигруппа, участвующая в реакции, находится в форме ангидрида, может быть также кислотно-связующим агентом, с использованием охлаждения или нагревания, например, при температуре приблизительно от -30^oC до +150^oC, особенно при температуре приблизительно от 0^oC до +100^oC, предпочтительно от комнатной температуры (приблизительно +20^oC) до +70^oC, в открытом или закрытом реакционном сосуде и/или в атмосфере инертного газа, например, азота. Обычно агентами конденсации являются, например, карбодиимиды, например, N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-дициклогексил- или N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, пригодные соединения карбонила, например, карбонилдиимидазол, или соединения 1,2-оксазолия, например, 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий- 3'-сульфонат и 2-трет. -бутил-5-метилизоксазолийперхлорат, или пригодные ациламиносоединения, например, 2-этокси-1-этоксикарбонил- 1,2-дигидрохинолин. Обычно кислотно-связующими агентами конденсации являются, например, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, например, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия (обычно вместе с сульфатом), либо органические основания, такие как пиридин или пространственно затрудненные три(низший алкил)амины, например, N,N-диизопропил-N-этиламин.

Исходное вещество формулы IX получают, например, гидролизом соответствующего производного 3-цианопиридина. Гидролиз цианогруппы в карбокси осуществляют в пригодном растворителе, таким как спирт, например, этанол, например, в присутствии пригодного основания, такого как водный раствор гидроокиси натрия, при температуре в диапазоне от комнатной до +150^oC, например, при температуре 60^oC. Производные 3-цианопиридина получают из соответствующего производного N-оксидопиридина. Для этой цели N-оксидогруппу вначале превращают в уходящую группу, например, путем взаимодействия с пригодным реакционноспособным производным карбоновой кислоты или производным сульфокислоты, например, с пригодным хлорангидридом низшей алкановой кислоты, ангидридом низшей алкановой кислоты, таким как уксусный ангидрид, N,N-диметилкарбамоилхлоридом, толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или трифторметансульфонилхлоридом. Цианогруппу затем вводят с помощью пригодного нуклеофила, который действует в орто-положении относительно азота пиридина. Нуклеофил, который вводит цианогруппу, представляет собой, например, пригодный силилцианид, такой как три(низшийалкил)силилцианид, например, триметилсилилцианид. Введение цианогруппы осуществляют в пригодном растворителе, таком как ацетонитрил, при температурах приблизительно от 0^oC до 150^oC, предпочтительно от комнатной температуры до 100^oC.

Производное N-оксидопиридина получают окислением соответствующего производного пиридина с помощью пригодного окислителя, такого как пригодная перкислота, например, пригодная пербензойная кислота, такая как м-хлоропербензойная кислота, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре.

Способ г:
Способ г осуществляют аналогично способу б.

Способ д:
Способ д осуществляют аналогично способу в. Например, соединение формулы XI можно этерифицировать в присутствии сильной кислоты, такой как концентрированная серная кислота, причем последняя действует одновременно и как агент, связывающий элементы воды, желательным спиртом R₃-OH, который одновременно может служить в качестве растворителя. Альтернативно, реакционноспособное производное карбоновой кислоты соединения формулы XI, например, пригодный сложный эфир, такой как сложный метиловый эфир, можно амидировать амином формулы H₂N-(CH₂)_n-R₄^a или H₂N-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄.

Кислые аддитивные соли соединений формулы I получают традиционным способом, например, путем обработки кислотой или пригодным анионообменным реагентом.

Кислые аддитивные соли могут быть превращены традиционным способом в свободные соединения, например, путем обработки пригодным основным веществом.

Смеси изомеров могут быть выделены в отдельные изомеры известным per se способом, например, путем фракционной кристаллизации, хроматографии и так далее.

Способы, описанные выше, включая способы отщепления защитных групп, осуществляют, если не указано что-либо иное, известным per se способом, например, в присутствии или отсутствии предпочтительно инертных растворителей или разбавителей, если необходимо, то в присутствии агентов конденсации или катализаторов, при пониженной или повышенной температуре, например, в диапазоне приблизительно от -20^oC до 150^oC, особенно от 0^oC до приблизительно +70^oC, предпочтительно от +10^oC до +50^oC, главным образом при комнатной температуре, в пригодном реакторе и, если необходимо, то в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота.

Принимая во внимание все заместители в молекуле, если необходимо, например, когда присутствуют легко гидролизуемые радикалы, особенно следует использовать мягкие реакционные условия, как, например, короткое время проведения реакции, использование мягких кислых или основных агентов с низкой концентрацией, стехиометрические отношения и выбор пригодных катализаторов, растворителей, температурных режимов и/или режимов давления.

Изобретение также относится к тем формам способа, при которых соединение, получаемое в качестве промежуточного на любой стадии способа, используют в качестве исходного вещества и осуществляют остальные стадии способа или способ прерывают на любой стадии, либо исходное вещество образуют в условиях реакции или используют в форме реакционноспособного производного или соли. Используемыми исходными веществами предпочтительно являются те, которые в соответствии со способом приводят к получению соединений, описанных выше в качестве особенно ценных.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения соединений формулы Ia

где R₁ обозначает a) N-aминo(низший)aлкилкapбaмoил, 6) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) циклогексиламино, который не замещен или замещен амино, д) низший алкиламино, который замещен имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(= O)-NH-, где R означает водород, C₁-C₄-алкил, бензил, гидроксиметил и 1-гидроксиэтил; и
R₂ означает C₁-C₆-алкил, C₁-C₃-алкокси, хлор, бром, иод, трифторметил, гидрокси, карбокси, карбоксиметокси или радикал одной из формул: -СО₂R₃, -C(= O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄, где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁-C₃-алкил;
или их солей, согласно которому соединение формулы II

где R₈ и R₉ независимо один от другого обозначают низший алкил и R₁ имеет вышеприведенное значение, причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы II, за исключением групп, участвующих в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо соль такого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIa

где R₂ имеет вышеприведенные значения, причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы IIIa, за исключением группы гуанидино, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо с солью такого соединения, и отщепляют любые защитные группы, и при желании полученное соединение формулы I превращают в его соль, либо полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение (способ а).

Дополнительно вышеуказанным способом могут быть получены соединения, отвечающие общей формуле 1а, в которых R₁ дополнительно может обозначать д) низший алкил, который замещен циано, ди (низшим) алкиламиноциклогексилом, формилпиперазинилом или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, где R дополнительно может обозначать меркаптометил, 2-метилтиоэтил, индол-3-ил-метил, фенилметил, 4-гидроксифенилметил, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутил, 3-гуанидилпропил или R означает 1H-имидазол-4-ил-метил и R₂ дополнительно означает фенил, амино, моно(C₁-C₃-алкил)амино, ди(C₁-C₃-алкил)амино, C₂-C₄алканоил, пропенилокси, этоксикарбонилметокси, сульфаниламидо, N,N-ди-(C₁-C₃- алкил)-сульфаниламидо, N-метилпиперазинил, пиперидинил, 1Н-имидазол-1-ил, 1Н-триазол-1-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 1-нафтил, циклопентил, 3,4-диметилбензил или радикал одной из формул: -NH-C(= O)-R₃, -N(R₃)-C(= O)-R₄, -O-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄, -CH(CH₃)-NH-CHO, -С(CH₃)=N-OH, -С(CH₃)=N-O-CH₃, -C(CH₃)-NH₂, -NH-CH₂-C(=O)-N(R₃)-R₄,

где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁-C₃- алкил, X обозначает водород или серу, m равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3, R₅ обозначает водород, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, хлор, бром, иод или трифторметил, R₆ обозначает 1Н-имидазол-1-ил или морфолинил и R₇ обозначает C₁-C₃-алкил или обозначает фенил, который не замещен или моно-замещен C₁-C₃-алкилом, галогеном или трифторметилом, или их соли.

Кроме того, соединения формулы Ia и их соли могут быть получены следующими нижеописанными способами:
б) для получения соединения формулы Ia, где R₁ имеет любое одно из вышеприведенных значений в) -д) и R₂ имеет любое одно из вышеприведенных значений, в том числе и вышеуказанные дополнительные значения, соединение формулы IVa

где Y обозначает уходящую группу и R₂ имеет вышеприведенные значения, причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы IVa, за исключением уходящей группы, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо соль такого соединения подвергают взаимодействию с амином формулы
H₂N-R₁₂
где R₁₂ обозначает амино, либо незамещенный или аминозамещенный циклогексил, либо низший алкил, который замещен морфолинилом, гидрокси(низшим)алкиламино, циано, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, ди(низшим)алкиламиноциклогексилом, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, формилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, где R означает водород, C₁-C₄-алкил, бензил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, меркаптометил, 2-метилтиоэтил, индол-3-ил-метил, фенилметил, 4-гидроксифенилметил, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутил, 3-гуанидилпропил, или R означает 1Н-имидазол-4-ил-метил, причем функциональные группы, присутствующие в R₁₂, находятся при необходимости в защищенной форме, а любые защитные группы отщепляют, или
в) для получения соединения формулы Ia, где R₁ обозначает N-амино(низший)алкилкарбамоил или N-гидрокси(низший) алкилкарбамоил, а R₂ имеет любое одно из вышеприведенных значений, карбоновую кислоту формулы IXa

где R₂ имеет любое одно из вышеприведенных значений, или ее реакционноспособное кислотное производное подвергают взаимодействию с амином формулы X
H₂N-R₁₃
где R₁₃ обозначает амино(низший)алкил или гидрокси(низший)алкил, причем амино- или гидроксигруппа находится при необходимости в защищенной форме, а любые защитные группы отщепляют, а при желании соединение формулы I, полученное в соответствии с любой одной стадией способа б)-в), превращают в его соль, либо полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение.

Настоящее изобретение также относится к новым исходным веществам и/или промежуточным соединениям и к способам их получения. Используемые исходные вещества и реакционные условия выбирают предпочтительно так, чтобы получить соединения, описываемые в этой заявке в качестве особенно предпочтительных.

Соединение формулы I или фармацевтическая соль такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу, предназначены для использования лечения опухолей у теплокровных, включая человека.

Они также предназначены для использования в качестве активного агента при получении фармацевтической композиции для химиотерапии опухолей.

Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих опухолевыми заболеваниями. Способ ингибирования (лечения) опухоли теплокровного животного, включая человека, заключается во введении теплокровным животным, требующим такое лечение, эффективной для ингибирования опухолей дозы соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу. Изобретение также относится к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при ингибировании протеинкиназы С у теплокровных животных или при получении фармацевтических композиций для использования при терапевтическом лечении человеческого или животного тела.

В зависимости от вида, возраста, индивидуального состояния, пути введения и конкретной клинической картины эффективные дозы, например, суточные дозы, приблизительно 1-1000 мг, особенно 5-500 мг, вводят теплокровному животному с массой тела приблизительно 70 кг.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество, особенно количество, эффективное при профилактике или лечении одного из вышеупомянутых нарушений, особенно для лечения опухолей у теплокровных, включая человека, активного компонента (соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу) вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для местного, энтерального, например, перорального или ректального, либо парентерального введения и которые могут быть органическими или неорганическими, твердыми или жидкими. Для перорального введения используют главным образом таблетки или желатиновые капсулы, которые содержат активный компонент вместе с разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицерином, и/или смазывающими веществами, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, такими как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликолем. Таблетки могут также содержать связующие, например, магнийалюмосиликат, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатину, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, и, если желательно, то дезинтеграторы, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соли, такие как альгинат натрия, и/или шипучие смеси, либо адсорбенты, красители, вкусовые и подслащивающие вещества. Также можно использовать фармакологически активные соединения настоящего изобретения в форме парентерально вводимых составов или в форме растворов для внутривенного введения. Такие растворы предпочтительно являются изотоническими водными растворами или суспензиями, которые, например, в случае лиофилизированных композиций, содержащих активный компонент отдельно или вместе с носителем, например, маннитом, могут быть составлены перед употреблением. Фармацевтические композиции могут быть простерилизованы и/или могут содержать наполнители, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или забуференные растворы. Настоящие фармацевтические композиции, которые, при необходимости, могут содержать другие фармакологически активные вещества, такие как антибиотики, получают известным per se способом, например, при помощи традиционного смешивания, гранулирования, растворения или лиофилизации, и они содержат приблизительно от 1% до 100%, особенно от 1% до 20% активного компонента(тов).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем. Значения Rf определяют на тонкослойных пластинах с силикагелем (Merck, Darmstadt, Germany). Отношение элюантов в смесях элюантов указаны в частях по объему (v/v), а температуры приведены в градусах Цельсия.

Сокращения:
конц. : концентрированный; ВВ: высокий вакуум; РФ: кипячение с обратным холодильником; КТ: комнатная температура; ч: час(ы).

Сокращения в отношении спектров ЯМР имеют следующие значения:
шир: широкий; д: дублет; H: водород; м: мультиплет; с: синглет;
FAB-MS: масс-спектроскопия с бомбардировкой ускоренными атомами.

Пример 1:
50 мг (0,143 ммоль) N-(3-трифторметилфенил)-4-(2-хлор-4- пиридил)-2-пиримидинамина перемешивают в течение 44 ч при температуре 100^o в 1 мл 3-амино-1-пропанола. Концентрация путем упаривания и хроматография (метиленхлорид: метанол = 9:1) позволяют получить N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин; R_f = 0,1 (метиленхлорид: метанол = 95:5), FAB-MS = 390, температура плавления 158-163^o.

Исходное вещество получают следующим образом:
Стадия 1.1: 24,61 г (177,62 ммоль) 2-хлор-4-цианопиридина помещают в 1,25 литра простого диэтилового эфира под азотом и добавляют 120 мл (22% в тетрагидрофуране, 353 ммоль) метилмагнийхлорида. Красную суспензию перемешивают в течение 40 ч при КТ, вливают в 1,25 литра ледяной воды и 250 мл 6н. раствора HC и перемешивают в течение 14 ч при КТ. Экстракция простым диэтиловым эфиром и метиленхлоридом, сушка в присутствии MgSO₄ и концентрация позволяют получить 4-ацетил-2-хлоропиридин; R_f = 0,5 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

Альтернативно, 4-ацетил-2-хлоропиридин можно получить следующим образом:
5,0 г (36,5 ммоль) 4-ацетилпиридин N-оксида и 6,64 мл (73 ммоль) хлорангидрида фосфорной кислоты перемешивают в 50 мл толуола в течение 2 ч при температуре 100^o . Реакционную смесь перемешивают при температуре 50^o в 500 мл 10 н. раствора гидроокиси натрия, экстрагируют этилацетатом и обрабатывают Tonsil (Fluka; бентонит - коллоидный водный алюмосиликат). Концентрация и кристаллизация (диэтиловый эфир/н-гексан) позволяют получить 4-ацетил-2- хлоропиридин; температура плавления 35^o, FAB-MS = 156 (M⁺H).

Используемый 4-ацетилпиридин N-оксид получают следующим образом: 11,0 мл (100 ммоль) 4-ацетилпиридина и 31,3 г (100 ммоль) 55% м-хлоропербензойной кислоты кипятят при РФ в течение 16 ч в 200 мл метиленхлорида. Осаждение с помощью 200 мл диэтилового эфира дает 4-ацетилпиридин N-оксид; температура плавления 132-133^o.

Стадия 1.2: 16,2 г (104,2 ммоль) 4-ацетил-2-хлорпиридина перемешивают при температуре 110 с 116 мл диацеталя диметилформамида в течение 1 ч. Охлаждение до 0^o, фильтрация и сушка при температуре 60^o под ВВ дают 3-диметиламино-1-(2-хлор-4- пиридил)-2-пропен-1-он; ¹H-ЯМР (ДМСО): 2,98 (3H, с), 3,2 (3H, с), 5,9 (1H, д), 7,8 (3H, м), 8,5 (1H, д).

Стадия 1.3: 6,3 г (150 ммоль) цианамида (50% в воде) добавляют к суспензии 16,1 г (100 ммоль) 3-трифторметиланилина в 35 мл этанола. 7,0 мл азотной кислоты (65%, 0,1 моль), затем добавляют к бурому раствору и реакционную смесь нагревают в течение 20 ч при РФ. Затем ее охлаждают до 0^o и фильтруют, а вещество, удержанное на фильтре, промывают этанолом и сушат при температуре 60^o под ВВ с получением нитрата 3-трифторметилфенилгуанидина; ¹H-ЯМР (ДМСО): 7,6 (7H, м), 9,9 (1H, шир.с).

Стадия 1.4: 150 мг (0,71 ммоль) 3-диметиламино-1-(2-хлор-4- пиридил)-2-пропен-1-она суспендируют в 1,5 мл 2-пропанола. 190 мг (0,712 ммоль) нитрата 3-трифторметилфенилгуанидина и 31 мг (0,783 ммоль) гидроокиси натрия добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают в течение 18 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем ее охлаждают до КТ и фильтруют, а вещество, удержанное на фильтре, промывают 2- пропанолом и водой и сушат при температуре 50^o под ВВ с получением N-(3-трифторметилфенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина; температура плавления 169-171^o, R_f = 0,67 (метиленхлорид:метанол = 95:5), FAB-MS = 351 (M⁺H).

Пример 2:
Аналогично примеру 1, из 20 мг (0,063 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 1 мл 3-амино-1-пропанола получают N-(3-хлорофенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин; температура плавления 144-147^o , R_f = 0,12 (метиленхлорид:метанол = 95:5), FAB-MS = 356 (M⁺H).

Исходное вещество получают следующим образом:
Стадия 2.1: Аналогично стадии 1.4, из 150 мг (0,7 ммоль) 3-диметиламино-1-(2-хлор-4-пиридил)-2-пропен-1-она и 165 мг (0,71 ммоль) нитрата 3-хлорфенилгуанидина получают N-(3-хлорфенил)-4-(2- хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 196-198^o, R_f = 0,7 (метиленхлорид:метанол = 95:5).

Альтернативно, N-(3-хлорфенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2- пиримидинамин можно получить следующим образом:
10,0 г (32 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4-(N-оксидо-4-пиридил) -2-пиримидинамина перемешивают в течение 24 ч в 100 мл хлорангидрида фосфорной кислоты при температуре 110^o. Реакционную смесь перемешивают при температуре 50^o в 100 мл 2н. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют тетрагидрофураном. Концентрация и кристаллизация (тетрагидрофуран/этанол) остатка позволяют получить N-(3-хлорфенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 196-198^o, R_f = 0,7 (метиленхлорид:метанол = 95:5).

Используемый N-(3-хлорфенил)-4-(N-оксидо-4-пиридил)-2- пиримидинамин получают следующим образом: 10 г (35,4 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4-(4-пиридил)-2-пиримидинамина и 11,1 г (35,4 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты перемешивают в течение 5 ч в 500 мл метиленхлорида. Концентрация и кристаллизация (уксусная кислота) остатка позволяют получить N-(3-хлорфенил)-4-(N-оксидо-4-пиридил) -2-пиримидинамин; температура плавления 274-275^o, R_f = 0,6 (метиленхлорид:метанол = 9:1).

Стадия 2.2: Аналогично стадии 1.3, из 4,1 мл (0,04 ммоль) 3- хлоранилина и 3,3 г (0,078 ммоль) цианамида (50% в воде) получают нитрат 3-хлорофенилгу-анидина; ¹H-ЯМР (ДМСО): 7,2-7,7 (7H, м), 9,5 (1H, шир.с).

Пример 3:
Следующие соединения получают аналогично тому, что описано выше, и с помощью простых реакций превращения, известных per se:
а) N-(3-хлорофенил)-4-[2-(2-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2- пиримидинамин;
б) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-карбоксиэтиламино)-4-пиридил] -2- пиримидинамин;
в) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-карбамоилэтиламино)-4-пиридил]- 2-пиримидинамин;
г) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-этоксикарбонилэтиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин;
д) N-(3-тpифтopмeтилфeнил)-4-[2-(2-гидроксипропиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин;
е) N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(2-карбоксиэтиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин;
ж) N-(3-тpифтopмeтилфeнил)-4-[2-(2-карбамоилэтиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин;
з) N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(2- этоксикарбонилэтиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин;
и) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-имидазол-1-илэтиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин;
к) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-ацетамидоэтиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин;
л) N-(3-хлорфенил)-4-(2-гидразино-4-пиридил)-2- пиримидинамин;
м) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-гуанидилэтиламино)- 4-пиридил] -2-пиримидинамин;
н) N-(3-хлорфенил)-4-[2-{2- (метиламинокарбониламино)этиламино}-4-пиридил]-2-пиримидинамин;
о) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-амидиноэтиламино)-4-пиридил] - 2-пиримидинамин;
п) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2-глициламиноэтиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин;
р) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(N-{2-аминоэтил}-аминокарбонил)-4- пиридил]-2-пиримидинамин (см. также пример 6);
с) N-(3-хлорфенил)-4-{ 2-[N-(2-гидроксиэтил)- аминокарбонил] -4-пиридил)-2-пиримидинамин (см. также пример 7);
т) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(N-13-амино-проп-1-ил} - аминокарбонил)-4-пиридил]-2-пиримидинамин (см. также пример 9);
у) N-(3-хлорфенил)-4-{ 2-[N-(3-гидроксипропил)-аминокарбонил] -4- пиридил)-2-пиримидинамин (см. также пример 8);
ф) N-(3-хлорфенил)-4-[2-{2-(N-гидроксикарбамоил)-этиламино}-4- пиридил] -2-пиримидинамин;
х) N-(3-хлорфенил)-4-[2-{ 3-(N-гидроксикарбамоил)- пропиламино}-4-пиридил]-2-пиримидинамин;
ц) N-(3-хлорфенил)-4-[2-{2-(дигидроксифосфорилокси)- этиламино}-4-пиридил]-2-пиримидинамин;
ч) N-(3-хлорфенил)-4-[2-{3-(дигидроксифосфорилокси)- пропиламино}-4-пиридил]-2-пиримидинамин;
ш) N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-{ 2-(N-гидроксикарбамоил)- этиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин;
щ) N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-{ 3-(N-гидроксикарбамоил)- пропиламино} -4-пиридил]-2-пиримидинамин;
э) N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-{2- (дигидроксифосфорилокси)-этиламино} -4-пиридил]-2-пиримидинамин; и
ю) N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-{ 3- (дигидроксифосфорилокси)-пропиламино}-4-пиридил]-2- пиримидинамин.

Пример 4:
20 мг (0,063 ммоль) N-(3-xлopфeнил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2- пиримидинамина перемешивают в течение 24 ч при температуре 110^o с 1 мл этилендиамина. Концентрация и хроматография (метиленхлорид: метанол:концентрированный раствор аммиака = 80:20:1) позволяют получить N-(3-xлopфeнил)-4-[2-(2-аминоэтиламино)-4-пиридил] -2- пиримидинамин; R_f = 0,15 (метиленхлорид:метанол: концентрированный раствор аммиака = 80:20:1), FAB-MS = 341 (M⁺1).

Пример 5:
Аналогично примеру 4, из 50 мг (0,157 ммоль) N-(3- трифторметил-фенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 1 мл этилендиамина получают N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(2- аминоэтиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин; R_f = 0,15 (метиленхлорид:метанол:концентрированный раствор аммиака = 80:20: 1), FAB-MS = 375 (M⁺H).

Пример 6:
80 мг (0,24 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4-(2-карбокси-4-пиридил)-2- пиримидинамина, 70,8 мг (0,36 ммоль) N-этил-N'-(3- диметиламинопропил)-карбодиимидгидрохлорида и 42 мг (0,36 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяют в 3 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2,5 ч при КТ. Затем реакционную смесь добавляют по каплям при температуре 0^o в течение 30 минут к раствору 0,77 мл (11,8 ммоль) этилендиамина в 2 мл ДМФ. После перемешивания в течение 14 ч при КТ реакционную смесь вливают в 50 мл этилацетата и экстрагируют 30 мл воды. Органическую фазу сушат (сульфат натрия) и концентрируют. Кристаллизация из пропанола/этаноловой хлористоводородной кислоты приводит к получению хлоргидрата N-(3-хлорфенил)-4-[2-(N-{2-аминоэтил}- аминокарбонил)-4-пиридил] -2-пиримидинамина; температура плавления 161-163^o, FAB-MS = 369 (M⁺H).

Исходное вещество получают следующим образом: Стадия 6.1: 50 мг (0,16 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4-(2- циано-4-пиридил)-2-пиримидинамина перемешивают в 5 мл этанола и 5 мл 2н. раствора гидроокиси натрия в течение 2 ч при температуре 60^o. После охлаждения до КТ и фильтрации вещество, удержанное на фильтре, промывают этанолом/водой (9:1) и сушат при температуре 50^o под ВВ с получением натриевой соли N-(3-хлорфенил)-4-(2-карбокси-4-пиридил)-2-пиримидинамина; температура плавления свыше 250^o, R_f = менее 0,1 (метиленхлорид: метанол = 9:1).

Пример 7:
Аналогично примеру 6, из 100 мг (0,3 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-карбокси-4-пиридил)-2-пиримидинамина, 88,5 мг (0,46 ммоль) N-этил-N'-3-диметиламинопропил)-карбодиимидгидрохлорида, 53 мг (0,46 ммоль) N-гидроксисукцинимида и 0,9 мл (14 ммоль) этаноламина получают N-(3-хлорфенил)-4-{2-[N-(2-гидpoкcиэтил)-aминoкapбoнил] -4-пиридил} -2-пиримидинамин; температура плавления 206^o, FAB-MS = 370 (M⁺H).

Пример 8:
Аналогично примеру 6, из 80 мг (0,24 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4- (2-карбокси-4-пиридил)-2-пиримидинамина, 70 мг (0,36 ммоль) N-этил- N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорида, 42 мг (0,36 ммоль) N-гидроксисукцинимида и 0,7 мл (11,8 ммоль) аминопропанола получают N-(3-хлорофенил)-4-{ 2-[N-(3-гидроксипропил)- аминокарбонил] -4-пиридил}-2-пиримидинамин; температура плавления 152-153^o, FAB-MS = 384 (M⁺H).

Пример 9:
Аналогично примеру 6, из 50 мг (0,15 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4- (2-карбокси-4-пиридил)-2-пиримидинамина, 44 мг (0,22 ммоль) N-этил- N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорида, 26 мг (0,22 ммоль) N-гидроксисукцинимида и 0,48 мл (7,3 ммоль) диаминопропана получают N-(3-хлорфенил)-4-{2-[N-(3-аминопроп-1-ил)- аминокарбонил] -4-пиридил} -2-пиримидинамина гидрохлорид; температура плавления 173-178^o, FAB-MS = 383 (M⁺H).

Пример 10:
Аналогично примеру 1, из 500 мг (1,5 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4- (2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 1 мл (16,3 ммоль) аминоэтанола получают N-(3-хлорфенил)-4-[2-(2- гидроксиэтиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин; температура плавления 180-181^oC, FAB-MS: 342 (M⁺H)
Пример 11:
Аналогично примеру 1, из 6,4 г (19,6 ммоль) N-(3-карбоксифенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 12 мл (160 ммоль) 3-аминопропанола, после кристаллизации этанолом/1н. раствором хлористоводородной кислоты, получают N-(3-карбоксифенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин; температура плавления 258-259^o, FAB-MS = 366 (M⁺H).

Исходное вещество получают следующим образом:
Стадия 11.1: Аналогично стадии 1.3, из 24,4 г (148 ммоль) сложного этилового эфира аминобензойной кислоты, 10,25 мл (150 ммоль) 65% азотной кислоты и 9,66 г (230 ммоль) 98% цианамида получают нитрат 3-этоксикарбонилфенилгуанидина; ¹H-ЯМР (ДМСО, D₂O): 1,3 (т, 3H), 4,3 (кв, 2H), 7,4-7,9 (м, 4H).

Стадия 11.2: Аналогично стадии 1.4, из 14,5 г (53,7 ммоль) нитрата 3-этоксикарбонилфенилгуанидина, 11,3 г (53,7 ммоль) 3-диметиламино-1-(2-хлор-4-пиридил)-2-пропен-1-она и 2,4 г (60 ммоль) гидроокиси натрия получают N-[3-этоксикарбонилфенил] -4-(2-хлор-4- пиридил)-2-пиримидинамин; температура плавления 149-150^o, FAB-MS = 355 (M⁺H).

Стадия 11.3: 9,4 г (26,5 ммоль) N-(3-этоксикарбонилфенил)-4- (2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 50 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в 300 мл этанола в течение 1 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь подкисляют (4н. раствором хлористоводородной кислоты) и фильтруют. После сушки при температуре 50 под ВВ получают кристаллы лимонно-желтого цвета N- (3-карбоксифенил)-4-(2-хлоро-4-пиридил)-2-пиримидинамина; температура плавления 267-268^o, FAB-MS = 327 (M⁺H).

Пример 12:
2,0 г (5,4 ммоль) N-(3-карбоксифенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина и 0,28 мл (5,4 ммоль) концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником в 150 мл метанола в течение 24 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрируют до половины объема, разбавляют 100 мл этилацетата и дважды экстрагируют каждый раз 50 мл забуференного раствора (pH 7). Органическую фазу сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Кристаллизация (метиленхлорид/метанол) позволяет получить N-(3-метоксикарбоксифенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин; температура плавления 162-163^oC, FAB-MS = 380 (M⁺H).

Пример 13:
Аналогично примеру 1, из 300 мг (0,95 ммоль) N-(3-хлорофенил) -4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 3 мл (32,3 ммоль) аминобутанола получают N-(3-хлорфенил)-4-[2-(4- гидроксибутиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин; температура плавления 136-139^o, FAB-MS = 370 (M⁺H).

Пример 14:
Аналогично примеру 1, из 50 мг (0,16 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 350 мг (3,15 ммоль) гистамина, то есть 2-(имидазол-4-ил)-этиламина, получают в расплаве N-(3-хлорфенил)-4-{2-[2-(имидазол-4-ил)-этиламино] -4-пиридил}-2- пиримидинамин; температура плавления 140-146^o, FAB-MS = 392 (M⁺H).

Пример 15:
Аналогично примеру 1, из 1,16 г (3,91 ммоль) N-(3-метилфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 23 мл (304,9 ммоль) 3- аминопропанола получают N-(3-метилфенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин; температура плавления 138-139^o, FAB-MS = 336 (M⁺H).

Исходное вещество получают следующим образом:
Стадия 15.1: Аналогично стадии 1.3, из 2,02 мл (18,7 ммоль) м-толуидина, 1,95 мл (29,9 ммоль) концентрированной хлористоводородной кислоты и 0,89 г (37,3 ммоль) 98% цианамида, после осаждения с помощью 0,47 г (37,3 ммоль) нитрата аммония, получают нитрат 3-метилфенилгуанидина; ¹НМР (ДМСО): 2,3 (с, 3H), 7,0-7,5 (м, 8H), 9,5 (шир.с, 1H).

Стадия 15.2: Аналогично стадии 1.4, из 1,09 г (5,17 ммоль) нитрата 3-метилфенилгуанидина, 1,09 г (5,17 ммоль) 3-диметиламино- 1-(2-хлор-4-пиридил)-2-пропен-1-она и 0,23 г (5,68 ммоль) гидроокиси натрия получают N-(3-метилфенил)-4-(2-хлор-4-пиридил) -2-пиримидинамин; ¹H-ЯМР (ДМСО): 2,3 (с, 3H), 6,8 (д, 1H), 7,2 (т, 1H), 7,6 (м,2H), 7,7 (с, 1H), 8,1 (м, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,6 (д, 1H), 8,7 (д, 1H), 9,8 (с, 1H).

Пример 16:
Аналогично примеру 1, из 168,8 мг (0,53 ммоль) N-(3-хлорфенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 113,2 мг (1,06 ммоль) 5-аминопентанола получают N-(3-хлорфенил)-4-[2-(5-гидроксипентиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин; FAB-MS = 384 (M⁺H).

Пример 17:
500 мг (1,4 ммоль) N-(3-этоксикарбонилфенил)-4-(2-хлор-4- пиридил)-2-пиримидинамина перемешивают в 1 мл 3-аминопропанола в течение 15 ч при температуре 140^o. Хроматография (силикагель, метиленхлорид:метанол = 9:1) приводит к получению N-{3-[N-(3- гидроксипропил)-аминокарбонил]-фенил}4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина; температура плавления 153-154^o, FAB-MS = 423 (M⁺H).

Пример 18:
100 мг (0,26 ммоль) N-(3-мeтoкcикapбoнилфeнил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина и 0,5 мл 1,3-диаминопропана перемешивают в течение 24 ч при температуре 90^o и затем разбавляют 20 мл этилацетата и экстрагируют 2х10 мл раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и кристаллизуют из метиленхлорида/диэтилового эфира с получением N- {3-[N-(3-аминопропил)-аминокарбонил]-фенил}-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина; температура плавления 169-170^o, FAB-MS = 422 (M⁺H).

Пример 19:
Аналогично примеру 18, из 100 мг (0,26 ммоль) N-(3-метоксикарбонилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина и 150 мг (1,35 ммоль) гистамина, то есть 2-(имидазол-4-ил)-этиламина, получают N-{ 3-[N-(2-имидазол-4-ил- этил)-аминокарбонил] -фенил} -4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4- пиридил]-2-пиримидинамин; температура плавления 181-186^o, FAB-MS = 459 (M⁺H).

Пример 20:
Аналогично примеру 1, из 300 мг (0,9 ммоль) N-(3-хлор-6- метилфенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 5,3 мл (70,65 ммоль) 3-аминопропанола получают N-(3-хлор-6-метилфенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин; температура плавления 117-119^o, FAB-MS =370 (M⁺H).

Исходное вещество получают следующим образом:
Стадия 20.1: Аналогично стадии 1.3, из 10,0 г (60,62 ммоль) 5-хлоро-2-метиланилина, 9,45 мл (113 ммоль) концентрированной хлористоводородной кислоты и 5,94 г (141,2 ммоль) 98% цианамида, после осаждения с помощью 11,3 г (141,2 ммоль) нитрата аммония, получают нитрат 5-хлор-2-метилфенилгуанидина; ¹H-ЯМР (ДМСО): 2,2 (с, 3H), 7,2-7,4 (м, 7H).

Стадия 20.2: Аналогично стадии 1.4, из 1,75 г (7,12 ммоль) нитрата 3-хлор-6-метилфенилгуанидина, 1,5 г (7,12 ммоль) 3- диметиламино-1-(2-хлор-4-пиридил)-2-пропен-1-она и 0,31 г (7,83 ммоль) гидроокиси натрия получают N-(3-хлор-6-метилфенил)-4-(2- хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамин; ¹H-ЯМР (ДМСО): 2,2 (с, 3H), 7,1 (д х т, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 8,05 (д х д, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,6 (м,2H), 9,2 (с, 1H).

Пример 21:
Аналогично примеру 1, из 300 мг (0,85 ммоль) N-(3,6- дихлорфенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 5,0 мл (66,55 ммоль) 3-аминопропанола получают N-(3,6-дихлорофенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамин; температура плавления 130-132^o, FAB-MS = 390 (M⁺H).

Исходное вещество получают следующим образом:
Стадия 21.1: Аналогично стадии 1.3, из 10,0 г (61,72 ммоль) 2,5-дихлоранилина, 8,25 мл (98,7 ммоль) концентрированной хлористоводородной кислоты и 5,19 г (123,4 ммоль) 98% цианамида, после осаждения с помощью 9,88 г (123,4 ммоль) нитрата аммония, получают нитрат 2,5-дихлорфенилгуанидина; ¹H-ЯМР (ДМСО): 7,4-7,7 (м, 7H).

Стадия 21.2: Аналогично стадии 1.4, из 1,9 г (7,12 ммоль) нитрата 3,6-дихлорфенилгуанидина, 1,5 г (7,12 ммоль) 3-диметиламино-1-(2-хлор-4-пиридил)-2-пропен-1-она и 0,31 г (7,83 ммоль) гидроокиси натрия получают N-(3,6-дихлорфенил)-4-(2-хлор- 4-пиридил)-2-пиримидинамин; ¹H-ЯМР (ДМСО): 7,25 (д х д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,05 (м, 2H), 8,2 (с, 1H), 8,6 (д, 1H), 8,7 (д, 1H), 9,25 (с, 1H).

Пример 22:
Аналогично примеру 1, из 300 мг (0,86 ммоль) N-(3-хлоро-6- метоксифенил)-4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 5,1 мл (67,4 ммоль) 3-аминопропанола получают N-(3-хлор-6-метоксифенил)-4-[2-(3- гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин; температура плавления 131-133^o, FAB-MS = 386 (M⁺H).

Исходное вещество получают следующим образом:
Стадия 22.1: Аналогично стадии 1.3, из 10,0 г (63,45 ммоль) 5-хлор-2-метоксианилина, 8,5 мл (101,5 ммоль) концентрированной хлористоводородной кислоты и 5,3 г (126,9 ммоль) 98% цианамида, после осаждения с помощью 10,2 г (126,9 ммоль) нитрата аммония, получают нитрат 5-хлор-2-метоксифенилгуанидина; ¹H-ЯМР (ДМСО): 3,9 (с, 3H), 7,4-7,7 (м, 7H).

Стадия 22.2: Аналогично стадии 1.4, из 1,87 г (7,12 ммоль) нитрата 3-хлор-6-метоксифенилгуанидина, 1,5 г (7,12 ммоль) 3- диметиламино-1-(2-хлор-4-пиридил)-2-пропен-1-она и 0,31 г (7,83 ммоль) гидроокиси натрия получают N-(3-хлор-6-метоксифенил)-4-(2- хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамин; ¹H-ЯМР (ДМСО): 3,9 (с, 3H), 7,1 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,6 (д, 1H), 8,75 (д, 1H).

Пример 23:
Аналогично примеру 1, из 100 мг (0,31 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 500 мг (5,63 ммоль) пиперазина получают из расплава после хроматографии (метиленхлорид: метанол = 95:5) N-(3-хлорфенил)-4-[2-(1- пиперазинил)-4-пиридил]-2-пиримидинамин; температура плавления 175-180^o , FAB-MS = 367 (M⁺H).

Пример 24:
Аналогично примеру 1, из 100 мг (0,31 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 1,0 мл (7,5 ммоль) 4-(2- аминоэтил)-морфолина получают N-(3-хлорфенил)-4-{2-[2-(4- морфолинил)этиламино]-4-пиридил}-2-пиримидинамин; температура плавления 176-186^o, FAB-MS = 411 (M⁺H).

Пример 25:
Аналогично примеру 1, из 100 мг (0,32 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 1,0 мл (7,4 ммоль) 1-(2- аминоэтил)-пиперазина получают N-(3-хлорофенил)-4-{2-[4-(2- аминоэтил)-пиперазин-1-ил]-4-пиридил}-2-пиримидинамин; температура плавления 250^o, FAB-MS = 410 (M⁺H).

Пример 26:
Аналогично примеру 1, из 100 мг (0,32 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 1,0 мл (8,35 ммоль) 2-(3-аминопропиламино)-этанола получают N-(3-хлорфенил)-4-{2- [3-(2-гидроксиэтиламино)-пропиламино]-4-пиридил}-2-пиримидинамин; температура плавления 143-150^o, FAB-MS = 399 (M⁺H).

Пример 27:
Аналогично примеру 1, из 100 мг (0,315 ммоль) N-(3-хлорфенил)- 4-(2-хлор-4-пиридил)-2-пиримидинамина и 1,0 мл (9,97 ммоль) 4-аминоморфолина неожиданно получают N-(3-хлорфенил)-4-[2-(4- морфолинил)-4-пиридил]-2-пиримидинамин; температура плавления 163-169^o, FAB-MS = 368 (M⁺H).

Пример 28:
Таблетки, содержащие 20 мг активного компонента, например, одно из соединений формулы I, описанных в примерах 1-27, получают традиционным методом из нижеследующих компонентов:
Активный компонент - 20 мг
Пшеничный крахмал - 60 мг
Лактоза - 50 мг
Коллоидный кремнезем - 5 мг
Тальк - 9 мг
Стеарат магния - 1 мг - 145 мг
Получение: Активный компонент смешивают с одной частью пшеничного крахмала, с лактозой и с коллоидным кремнеземом, и смесь пропускают через сито. Из другой части пшеничного крахмала приготавливают пасту с пятикратным количеством воды на водяной бане и порошковую смесь перемешивают с пастой до образования слегка пластичной массы.

Пластичную массу пропускают через сито с размером пор приблизительно 3 мм и сушат, после чего полученные сухие гранулы вновь пропускают через сито. Оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магния перемешивают и смесь прессуют с образованием таблеток, каждая массой 145 мг.

Пример 29:
Капсулы, содержащие 10 мг активного компонента, например, одно из соединений формулы I, описанных в примерах 1-27, получают традиционным методом из следующих компонентов:
Активный компонент - 2500 мг
Тальк - 200 мг
Коллоидный кремнезем - 50 мг
Получение: Активный компонент смешивают с тальком и коллоидным кремнеземом, после чего смесь пропускают через сито с размером пор 0,5 мм и вводят порциями по 11 мг в твердые желатиновые капсулы пригодного размера.

Данные по биологической активности соединений формулы I, полученные при испытаниях в соответствии с вышеописанными методами, приведены в таблице в конце описания.

Испытания токсичности
Максимальная толерантная доза (МТД) соединения примера 2 определялась путем его однократного введения трем женским особям мышей линии Baib/c AnCbif Tif (CIBA animal farm, Sisseln, Switzerland) перорально или внутривенно. Дозу введения увеличивали и наблюдали токсическое действие в течение 7 дней после приема лекарства. Рассчитанное значение МТД соединения примера 2 для женских особей мышей линии Balb/c составило более чем 500 мг/кг перорально и 250 мг/кг внутривенно. Никаких признаков острой токсичности или макроскопических патологий органа в течение 7 дней после однократного приема лекарства не наблюдали. Соединение показало толерантность без признаков острой токсичности или потери веса тела во всех экспериментах при терапевтической дозе введения.

Формула изобретения

1. Производные N-фенил-2-пиримидинамина формулы I

где R₀ обозначает водород, галоген, низший алкокси или низший алкил;
R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкилкарбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) циклогексиламино, который не замещен или замещен амино, д) пиперазинил, который не замещен или замещен амино-(низшим)алкилом, е) морфолинил, или ж) низший алкиламино, который замещен морфолинилом, гидрокси(низшим)алкиламино, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-, где R означает водород, C₁ - C₄-алкил, бензил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил;
R₂ означает C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₃-алкокси, хлор, бром, иод, трифторметил, гидрокси, карбокси, карбоксиметокси или радикал одной из формул
-CO₂R₃, -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a,
C(=O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄,
где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁ - C₃-алкил;
R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил;
n = 2 или 3;
или их соли.

2. Производные N-фенил-2-пиримидинамина по п.1 формулы Ia

где R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкилкарбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) циклогексиламино, который не замещен или замещен амино, д) низший алкиламино, который замещен имидазолилом, гуанидином, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы
H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-,
где R означает водород, C₁ - C₄-алкил, бензил, гидроксиметил и 1-гидроксиэтил;
R₂ означает C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₃-алкокси, хлор, бром, иод, трифторметил, гидрокси, карбокси, карбоксиметокси или радикал одной из формул
-CO₂R₃,
-C(=O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄,
где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁ - C₃-алкил,
или их соли.

3. Соединение по п. 1 формулы I, где R₀ обозначает водород, галоген, низший алкокси или низший алкил; R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкил-карбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) пиперазинил, который не замещен или замещен амино(низшим)алкилом, д) морфолинил, или е) низший алкиламино, который замещен морфолинилом, гидрокси(низшим)алкиламино, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламино-карбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, дигидроксифосфорилокси, или радикалом формулы
H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-,
где R означает водород;
R₂ означает хлор, трифторметил, карбокси, радикал формулы
-CO₂R₃,
где R₃ обозначает C₁ - C₃-алкил,
или радикал формулы
-C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a,
где n равно 2 или 3;
R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил,
или его соль.

4. Соединение по п.1 формулы I, где R₀ обозначает водород, R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкилкарбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкил-карбамоил, в) гидразино или г) низший алкиламино, который замещен имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, дигидроксифосфорилокси или радикалом формулы
H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-,
где R означает водород;
R₂ означает хлор или трифторметил,
или его соль.

5. Соединение по п.1 формулы I, где R₀ обозначает водород, хлор, низший алкил или низший алкокси; R₁ означает N-(ω-амино-C₂ - C₃-алкил)-карбамоил, N-(ω-гидрокси-C₂ - C₃-алкил)-карбамоил, гидразино, 2-гидроксипропиламино или линейный C₂ - C₃-алкиламино, который замещен в ω -положении морфолинилом, ω-гидрокси(низшим)алкиламино, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси или дигидроксифосфорилокси, и R₂ означает хлор, трифторметил, карбокси, радикал формулы
-CO₂R₃,
где R₃ обозначает C₁ - C₃-алкил,
или радикал формулы
-C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a,
где n равно 2 или 3;
R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил,
или его соль.

6. Соединение по п.1 формулы I, где R₀ обозначает водород, R₁ обозначает N-(ω-амино-C₂ - C₃-алкил)-карбамоил, N-(ω-гидрокси-C₂ - C₃-алкил)-карбамоил, гидразино, 2-гидроксипропиламино или линейный C₂ - C₃-алкиламино, который замещен в ω -положении имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси или дигидроксифосфорилокси и R₂ означает хлор или трифторметил, или его соль.

7. Соединение по п.1 формулы I, где R₀ обозначает водород, хлор, метил или метокси, R₁ обозначает N-(ω-амино-C₂ - C₃-алкил)-карбамоил, N-(ω-гидрокси-C₂ - C₃-алкил)-карбамоил, гидразино, 2-гидроксипропиламино или линейный C₂ - C₃-алкиламино, который замещен в ω -положении 4-морфолинилом, ω-гидроксиэтиламино, 1H-имидазол-1-илом, 1H-имидазол-4-илом, гуанидилом, амино, ацетиламино, амидино, карбокси, этоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси или дигидроксифосфорилокси, и R₂ означает хлор, трифторметил, карбокси, радикал формулы
-CO₂R₃,
где R₃ обозначает C₁ - C₃-алкил,
или радикал формулы
-C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a,
где n равно 2 или 3;
R₄^a обозначает гидрокси, амино или 1H-имидазол-4-ил,
или его соль.

8. Соединение по п.1, представляющее собой N-(3-хлорофенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамин, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1 формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(2-аминоэтиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-трифторметилфенил)-4-[2-(2-аминоэтиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-{N-(2-аминоэтил)-аминокарбонил}-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-{ N-(2-гидроксиэтил)-аминокарбонил}-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(N-{ 3-гидроксипропил}-аминокарбонил)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(N-{ 3-амино-проп-1-ил} -аминокарбонил)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-карбоксифенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-метоксикарбонилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(4-гидроксибутиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-{2-[2-(имидазол-4-ил)-этиламино]-4-пиридил}-2-пиримидинамина,
N-(3-метилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(5-гидроксипентиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-[3-{ N-(3-гидроксипропил)аминокарбонил} -фенил]-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-[3-{ N-(3-аминопропил)аминокарбонил} -фенил] -4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-[3-{ N-(2-имидазол-4-ил-этил)аминокарбонил} -фенил]-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлоро-6-метилфенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3,6-дихлорофенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил] -2-пиримидинамина,
N-(3-хлоро-6-метоксифенил)-4-[2-(3-гидроксипропиламино)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-(2-[2-{ 4-морфолинил} -этиламино] -4-пиридил)-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-{ 2-[4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)]-4-пиридил}-2-пиримидинамина,
N-(3-хлорофенил)-4-{ 2-[3-(2-гидроксиэтиламино)-пропиламино] -4-пиридил} -2-пиримидинамина, и
N-(3-хлорофенил)-4-[2-(4-морфолинил)-4-пиридил]-2-пиримидинамина,
а также из их фармацевтически приемлемых солей.

10. Соединение формулы I по любому из пп.1 - 9 или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу, предназначенное для использования в способе лечения опухолей у теплокровных, включая человека.

11. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей у теплокровных, включая человека, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество соединения формулы I по любому из пп.1 - 9 или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу, и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение формулы I по любому из пп.1 - 9 или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу, предназначенное для использования в качестве активного агента при получении фармацевтической композиции для химиотерапии опухолей.

13. Способ ингибирования (лечения) опухоли теплокровного животного, включая человека, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективную дозу соединения формулы I по любому из пп.1 - 9 или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу.

14. Способ получения производных N-фенил-2-пиримидинамина формулы I

где R₀ обозначает водород, галоген, низший алкокси или низший алкил;
R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкилкарбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) циклогексиламино, который не замещен или замещен амино, д) пиперазинил, который не замещен или замещен амино-низшим алкилом, е) морфолинил или ж) низший алкиламино, который замещен морфолинилом, гидрокси(низшим)алкиламино, имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы
H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-,
где R означает водород, C₁ - C₄-алкил, бензил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил;
R₂ означает C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₃-алкокси, хлор, бром, иод, трифторметил, гидрокси, карбокси, карбоксиметокси или радикал одной из формул
-CO₂R₃, -C(=O)-NH-(CH₂)_n-R₄^a,
C(=O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄,
где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁ - C₃-алкил;
R₄^a обозначает гидрокси, амино или имидазолил;
n равно 2 или 3,
или их солей, в котором соединение формулы II

где R₈ и R₉ независимо один от другого обозначают низший алкил;
R₁ имеет вышеприведенное значение,
причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы II, за исключением групп, участвующих в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо соль такого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R₀ и R₂ имеют вышеприведенные значения,
причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы III, за исключением группы гуанидино, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме либо с солью такого соединения и отщепляют любые защитные группы и при желании полученное соединение формулы I превращают в его соль, либо полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение.

15. Способ по п.14 для получения соединений формулы Ia

где R₁ обозначает а) N-амино(низший)алкилкарбамоил, б) N-гидрокси(низший)алкилкарбамоил, в) гидразино, г) циклогексиламино, который не замещен или замещен амино, д) низший алкиламино, который замещен имидазолилом, гуанидилом, амино, низшим алканоиламино, низшим алкиламинокарбониламино, амидино, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, гидрокси, низшим алкокси, дигидроксифосфорилокси, пиперазинилом, низшим алканоилпиперазинилом, пролиламидо или радикалом формулы
H₂N-CH(R)-C(=O)-NH-,
где R означает водород, C₁ - C₄-алкил, бензил, гидроксиметил и 1-гидроксиэтил;
R₂ означает C₁ - C₆-алкил, C₁ - C₃-алкокси, хлор, бром, иод, трифторметил, гидрокси, карбокси, карбоксиметокси или радикал одной из формул
-CO₂R₃,
-C(=O)-NH-(CH₂)_n-N(R₃)-R₄,
где R₃ и R₄ каждый независимо от другого обозначает C₁ - C₃-алкил;
или их солей, в котором соединение формулы II

где R₈ и R₉ независимо один от другого обозначают низший алкил;
R₁ имеет вышеприведенное значение,
причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы II, за исключением групп, участвующих в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо соль такого соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIa

где R₂ имеет вышеприведенные значения,
причем функциональные группы, присутствующие в соединении формулы IIIa, за исключением группы гуанидино, участвующей в реакции, находятся при необходимости в защищенной форме, либо с солью такого соединения, и отщепляют любые защитные группы и при желании полученное соединение формулы I превращают в его соль, либо полученную соль соединения формулы I превращают в свободное соединение.

Приоритет по пунктам
01.10.93 - по пп.2, 8, 10 - 12, 14 и 15;
18.07.94 - по пп.1, 3 - 7, 9 -13.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2