Производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования фосфодиэстеразы и фактора некроза опухоли

 

Описываются новые производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов формулы I, где R₁ представляет - (CR₄R₅)_r R₆, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более галогенами; r равно 0 - 6; R₄ и R₅ независимо выбирают из водорода или C₁-C₂-алкила; R₆ представляет водород или C₃-C₆-циклоалкил, где циклоалкильная группа может быть необязательно замещена 1 - 3 метильными группами или одной этильной группой; X представляет YR₂; Y представляет O; X₂ представляет O или NR₈; X₃ представляет водород; X₄ представляет: (a) или (b); X₅ представляет H, OR₈ или NR₈R₈; R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из -CH₃ и -CH₂CH₃, необязательно замещенной одним или более галогенами; S равно 0; R₃ представляет CN, Z - C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NOR₈)R₁₄, (5-тетразолил), (3- или 5-оксадиазолил [1, 2, 4]), (2-оксадиазолил [1, 3, 4]), причем все гетероциклические кольцевые системы могут быть необязательно замещены один или более раз C₁-C₆-алкилом, необязательно замещенным CN; Y' представляет O или S; R₇ представляет C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный - CN; R₈ независимо выбирают из водорода или C₁-C₄-алкила; R₁₀ равен R₁₁; R₁₁ представляет водород или C₁-C₄-алкил: необязательно замещенный одним - тремя атомами фтора; R₁₄ представляет водород или R₇; или их фармацевтически приемлемые соли. Описывается фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу IV, и фактор некроза опухоли на основе соединения формулы I, а также способ ингибирования фосфодиэстеразы IV и фактора некроза путем введения вышеуказанных соединений. 5 с. и 1 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти вещества, и к их применению для лечения аллергии и воспалительных заболеваний и для подавления производства фактора некроза опухоли (ФНО).

Предпосылки создания изобретения Бронхиальная астма является сложным, многофакторным заболеванием, которое характеризуется обратимым сужением воздушных путей и очень высокой реактивностью дыхательного тракта на внешние раздражители.

Поиск новых терапевтических агентов для лечения астмы затрудняется тем фактом, что за развитие этого заболевания ответственны множественные медиаторы. Таким образом, представляется маловероятным, что исключение влияния отдельного медиатора окажет существенное влияние на все три компонента хронической астмы. Регулирование активности клеток, ответственных за патофизиологию этого заболевания, представляет собой альтернативу "медиаторному подходу".

Одним таким путем является повышение содержания циклического 3',5'-аденозин-монофосфата (АМФ). Было показано, что циклический АМФ является вторым медиатором, передающим биологические отклики на обширный ряд гормонов, нейротрансмиттеров и медикаментов [Кребс, Эндокринологические труды 4-го Международного конгресса Эксцерпа Медика, 17 - 29, 1973]. Когда подходящий агонист связывается со специфическими рецепторами поверхности клетки, то активируется аденилат-циклаза, которая превращает с повышенной скоростью Mg⁺²-Аденозинтрифосфат (АТФ) в циклический АМФ.

Циклический АМФ модулирует активность большинства, если не всех клеток, которые дают вклад в патофизиологию несвойственной (аллергической) астмы. Как таковое, увеличение содержания циклического АМФ может привести к положительным эффектам, включающим: 1) релаксацию гладких мышц воздушного пути, 2) ингибирование выделения медиатора тучных клеток, 3) подавление дегрануляции нейтрофилов, 4) подавление дегрануляции базофилов, и 5) подавление активации моноцитов и макрофагов. Поэтому вещества, которые активируют аденилатциклазу или ингибируют фосфодиэстеразу, должны быть эффективными при подавлении несоответствующей активации гладких мышц воздушного пути и большого множества воспалительных клеток. Принципиальный клеточный механизм инактивации циклического АМФ представляет собой гидролиз 3'-фосфодиэфирной связи одним или несколькими ферментами семейства изозимов, называемых циклическими нуклеотидными фосфодиэстеразами (ФДЭ).

Теперь показано, что определенный циклический нуклеотидный фосфодиэстеразный изозим (ФДЭ IV) является ответственным за разложение циклического АМФ в гладких мышцах воздушного пути и воспалительных клетках [Торфи, "фосфодиэстеразные изозимы: Потенциальные цели для новых противоастматических агентов", в книге "Новые медикаменты для астмы", ред Барнз, Ай-Би-Си Текникал Сервисиз Лтд., 1989]. Как показали исследования, ингибирование этого фермента не только дает релаксацию гладких мышц воздушного пути, но также подавляет дегранулирование тучных клеток, базофилов и нейтрофилов, наряду с ингибированием активности моноцитов и нейтрофилов. Более того, положительные эффекты ингибиторов ФДЭ IV заметно усиливаются, когда повышается аденилатциклазная активность клеток мишени с помощью подходящих гормонов или аутокоидов, как в случае живого организма. Таким образом, ингибиторы ФДЭ IV были бы эффективны в астматических легких, где имеется повышенное содержание простогландина E₂ и простациклина (активаторы аденилат-циклазы). Такие вещества могли бы обеспечить уникальный подход в фармакологии бронхиальной астмы и обладают значительными терапевтическими преимуществами по сравнению с медикаментами, имеющимися на рынке.

Вещества этого изобретения также ингибируют продуцирование фактора некроза опухоли, сывороточного гликопротеина. Избыточное или неконтролируемое производство фактора некроза опухоли (ФНО) участвует в передаче или в обострении ряда заболеваний, включающих ревматоидный артрит, ревматоидный спондиллит, остеоартрит, подагрический артрит, и др. артритные состояния; сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грам-отрицательный сепсис, синдром токсического шока, синдром респираторного расстройства у взрослых, церебральную малярию, хроническое воспалительное состояние легких, силикоз, легочный сакроидоз, костные ресорбционные заболевания, реперфузионное повреждение, реакцию хозяина против трансплантата, отторжение аллотранспланта, лихорадку и миалгию из-за инфекции, такой как грипп, кахексия, вторичная в отношении инфекции, или злокачественная кахексия, вторичная в отношении синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) человека, связанный со СПИДом комплекс, келоидное образование, рубцовое тканевое образование, болезнь Крона, язвенный колит или пирез, кроме ряда других аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, и системный эритематоз волчанки.

СПИД возникает в результате инфицирования Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Были идентифицированы, по меньшей мере, три типа или штамма ВИЧ, а именно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Вследствие ВИЧ инфекции оказывается поврежденным иммунитет, передаваемый Т-клетками, и у зараженных людей обнаруживаются серьезные оппортунистические инфекции и/или необычные неоплазмы. Вход вируса ВИЧ в Т-лимфоцит требует активации Т-лимфоцита. Такие вирусы, как ВИЧ-1 или ВИЧ-2 заражают Е-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия и/или репликация такого вирусного белка передается или поддерживается такой клеточной активацией. Когда активированный Т-лимфоцит инфицируется вирусом иммунодефицита человека, Т-лимфоцит должен поддерживаться в активированном состоянии, чтобы обеспечивать экспрессию гена ВИЧ и/или репликацию ВИЧ.

Цитокины, особенно фактор некроза опухоли, вовлечены в экспрессию и/или вирусную репликацию белка ВИЧ, которые передаются активированными Т-клетками. Следовательно, вмешательство в цитокиновую активность, такое как ингибирование производства цитокина, а именно фактора некроза опухоли, у людей, инфицированных вирусом ВИЧ, помогает ограничивать поддержание активации Т-клеток, тем самым снижается распространение ВИЧ инфекции на ранее здоровые клетки. В результате понижается или исключается распространение иммунной дисфункции, вызванной ВИЧ инфекцией. Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как купферные и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ инфекции. Эти клетки, например, Т-клетки, являются мишенью для вирусной репликации, причем уровень вирусной репликации зависит от состояния активации этих клеток (смотри Розенберг и др., Иммунопатогенез ВИЧ инфекции, Достижения в Иммунологии, том 57, 1989). Было продемонстрировано, что монокины, такие как фактор некроза опухоли, активируют репликацию вируса ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах (см. Поли и др. Proc. Natl. Acad. Sci., т. 87, с. 782-84, 1990), поэтому ингибирование продуцирования монокинов или их активности способствует ограничению распространения ВИЧ, как указано выше для Т-клеток.

Фактор некроза опухоли также участвует в различных ролях с другими вирусными инфекциями, таких как цитомегаловирус (ЦМВ), вирус гриппа, аденовирус и вирус лишая, по причинам, аналогичным указанным выше.

Фактор некроза опухоли также связан с дрожжевыми и грибковыми инфекциями. Было показано конкретно, что Candida ablicans вызывает производство фактора некроза опухоли в человеческих моноцитах и природных клетках-убийцах вне организма (смотри Рийни и др., Инфекция и Иммунитет, том 164, с. 389-95, 1991; а также Вазан и др., Противомикробные агенты и хемотерапия, т. 35, N 10, с. 2046-48, 1991; Льюк и др. Журнал инфекционных заболеваний, т. 162, с. 211 - 214, 1990).

Способность подавлять вредные воздействия фактора некроза опухоли продолжается применением веществ, которые ингибируют фактор некроза опухоли у млекопитающих, которые нуждаются в таком применении. Сохраняется потребность в веществах, которые полезны при лечении болезненных состояний, медиируемых фактором некроза опухоли, и которые обостряются или вызываются избыточным и/или неконтролируемым производством фактора некроза опухоли.

Это изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которая показана ниже, полезным при передаче или ингибировании ферментативной активности (или каталитической активности) фосфодиэстеразы IV (ФДЭ IV). Эти новые вещества формулы (I) также могут ингибировать активность фактора некроза опухоли.

Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают вещество формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Это изобретение также относится к способу передачи или ингибирования фармацевтической активности (или каталитической активности) ФДЭ IV у млекопитающих, в том числе людей, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), показанной ниже, млекопитающим, нуждающимся в лечении.

Это изобретение дополнительно предоставляет способ лечения аллергического и воспалительного заболевания, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), млекопитающим, в том числе людям, нуждающимся в лечении.

Это изобретение также предоставляет способ лечения астмы, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), млекопитающим, в том числе людям, нуждающимся в лечении. Это изобретение относится также к способу ингибирования производства фактора некроза опухоли у млекопитающих, в том числе у людей, который включает назначение эффективного количества вещества формулы (I), млекопитающим, нуждающимся в лечении. Этот способ может использоваться для профилактического лечения или предотвращения некоторых болезненных состояний, передаваемых фактором некроза опухоли, ответственным за это.

Это изобретение дополнительно относится к способу лечения людей, пораженных вирусом ВИЧ, который включает назначение таким людям эффективного количества вещества формулы (I), ингибирующего фактор некроза опухоли.

Вещества формулы (I) также полезны при лечении дополнительных вирусных инфекций, вирусы которых являются чувствительным к повышенной регуляции фактором некроза опухоли или вызывают производство фактора некроза опухоли в организме.

Вещества формулы (I) также полезны при лечении дрожжевых и грибковых инфекций, в которых дрожжи и грибки являются чувствительными к повышенной регуляции фактором некроза опухоли или вызывают производство фактора некроза опухоли в организме.

Вещества этого изобретения представляются формулой (I): в которой R¹ представляет - (CR₄R₅)_rR₆, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более галогенами; r равно 0-6; R₄ и R₅ независимо выбирают из водорода или C_1-2-алкила; R₆ представляет водород или C_3-6-циклоалкил, где циклоалкильная группа может быть необязательно замещена 1-3 метильными группами или одной этильной группой; X представляет YR₂; Y представляет O; X₂ представляет O или NR₈; X₃ представляет водород;
X₄ представляет

X₅ представляет H, OR₈ или NR₈R₈;
R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из -CH₃ и -CH₂CH₃, необязательно замещенных одним или более галогенами;
s равно 0;
R₃ представляет CN;
Z представляет C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NOR₈)R₁₄, (5-тетразолил), (3- или 5-оксадиазолил [1,2,4] ), (2-оксадиазолил [1,3,4]), причем все гетероциклические кольцевые системы могут быть необязательно замещены один или более раз C₁-C₆-алкилом, необязательно замещенным CN;
Y' представляет O или S;
R₇ представляет C_1-6-алкил, необязательно замещенный -CN;
R₈ независимо выбирают из водорода или C_1-4-алкила;
R₁₀ равен R₁₁;
R₁₁ представляет водород или C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами фтора;
R₁₄ представляет водород или R₇;
или их фармацевтически приемлемые соли.

Из соединений формулы I наиболее предпочтительны соединения, представляющие собой:
метиловый эфир 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты;
4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1- карбоновая кислота;
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогекс-1-ан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)циклогекс-1-ан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4- цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4- цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты];
трис-(гидроксиметил)аммонийметановая соль цис-[4-циано-4-(3- циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1- карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- дифторметоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- дифторметоксифенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)- циклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-карбоксамид];
цис-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1- карбоксамид];
транс-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1- карбоксамид];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4]- оксадиазол-5-ил)циклогексан];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4]- оксадиазол-5-ил)циклогексан];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4] - тиадиазол-5-ил)циклогексан];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси- 1-трис(метилтио)метилциклогексан];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоксамид];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоксамид];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- 1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоксамид];
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1- циклогексан-1-карбоксамовая кислота];
N-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1- циклогексан-1-карбоксамовая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-циклогексан- 1-N-(2-цианоэтил)карбоксамид];
цис-[1-(2-цианоэтил)-5-(4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-1-циклогексил)тетразол]; и
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1- (тетразол-5-ил)циклогексан].

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу IV и фактор некроза опухоли, включающее активное средство и наполнитель, отличием которой является то, что она содержит в качестве активного средства соединение формулы I в эффектном количестве, а также способ ингибирования фосфодиэстеразы IV и фактора некроза опухоли путем введения в качестве активных средств веществ формулы I в эффективном количестве или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем.

Подробное описание изобретения
Это изобретение относится к новым веществам формулы (I) и фармацевтическим композициям, включающим вещество формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Это изобретение также относится к способу переноса или ингибирования ферментативной активности (или каталитической активности) ФДЭ IV у млекопитающих, нуждающихся в лечении, которое включает назначение указанному млекопитающему эффективного количества вещества формулы I.

Ингибиторы фосфодиэстеразы IV являются эффективными при лечении множества аллергических и воспалительных заболеваний, включающих: астму, хронический бронхит, атопический дерматит, крапивницу, аллергический ринит, аллергический конъюктивит, весенний конъюктивит, эозинофиловую гранулому, псориаз, ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, заболевание Крона, реперфузионное повреждение миокарда и мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок и синдром респиративного расстройства у взрослых. Кроме того, ингибиторы ФДЭ IV являются эффективными при лечении диабетической вялости (Kidney Int., т. 37, с. 362, 1990; Kidbney Int., т. 35, с. 494, 1989) и нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия и многоинфарктное слабоумие.

Вещества формулы I также являются полезными при лечении вирусных инфекций, когда такие вирусы чувствительны к сверхрегуляции фактором некроза опухоли (ФНО) или могут вызывать производство ФНО в организме. Вирусы, рассматриваемые здесь для лечения, представляют собой те, которые производят ФНО в результате инфекции, или те, которые чувствительны к ингибированию, такому как вызванному непосредственной или косвенной пониженной репликацией, под действием ингибиторов формулы I. Такие вирусы включают, но не ограничиваются, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловирус (ЦМВ), грипп, аденовирус и вирусы группы герпес, такие как, но не ограниченные ими, герпес зостер и герпес симплекс.

Более конкретно это изобретение относится к способу лечения млекопитающих, страдающих от вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает назначение таким млекопитающим эффективного количества вещества формулы I, ингибирующего фактор некроза опухоли.

Вещества формулы I также могут использоваться в сочетании с ветеринарным лечением животных, отличающимся от лечения людей, при необходимости ингибирования производства ФНО. Переносимые фактором некроза опухоли заболевания, излечиваемые терапевтически или профилактически у животных, включают такие, которые указаны выше, но в особенности вирусные инфекции. Примеры таких вирусов включают, но не ограничиваются, кошачий вирус иммунодефицита (КВИ) или другую ретровирусную инфекцию, такую как лошадиный вирус инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, висна-вирус, маэди-вирус и другие лентивирусы.

Вещества формулы I также эффективны при лечении дрожжевых и грибковых инфекций, когда такие дрожжи и грибки являются чувствительными к сверхрегуляции посредством ФНО или могут вызывать производство ФНО в организме. Предпочтительным для лечения болезненным состоянием является грибковый менингит. Кроме того, вещества формулы I могут назначаться в сочетании с другими медикаментами, выбранными для системных дрожжевых и грибковых инфекций. Медикаменты, выбранные для грибковых инфекций, включают, но не ограничиваются классом соединений, названных полимиксинами, таких как Полимицин B, классом соединений, названных имидазолами, таких как клотримазол, эконазол, миконазол и кетоназол; классом соединений, названных триазолами, такими как флуконазол и итраназол, и классом соединений, названных Амфотерицинами, в особенности Амфотерицин B и липосомный Амфотерицин B.

Совместное назначение противогрибкового медикамента с веществом формулы I может осуществляться в любой предпочтительной композиции для этого вещества, такой как хорошо известная для специалистов в этой области, например, различные рецептуры Амфотерицина B. Совместное назначение противогрибкового агента с веществом формулы I может означать одновременное назначение, или на практике, раздельное введение агентов млекопитающим, но последовательно. В частности, вещества формулы I могут вводиться с рецептурой Амфотерицина B, именно для системных грибковых инфекций. Предпочтительным организмом для лечения является вид Candida. Вещества формулы I могут назначаться совместно с антивирусными или антибактериальными агентами, аналогичным образом.

Вещества формулы I также могут применяться для ингибирования и/или снижения токсичности противогрибковых, антибактериальных или антивирусных агентов путем введения эффективного количества вещества формулы I млекопитающим, нуждающимся в таком лечении. Предпочтительно, вещество формулы I назначается для ингибирования или понижения токсичности соединений класса Амфотерицина, в частности Амфотерицина B.

Когда R₁ в веществах формулы I является алкилом, замещенным одним или несколькими атомами галогена, последний предпочтительно является фтором или хлором, более предпочтительно, алкил C1-C4 замещен одним или несколькими атомами фтора. Предпочтительной длинной галоидзамещенной алкильной цепочки является одним или два атома углерода, причем наиболее предпочтительными являются группы трифторметил, дифторметил, фторметил, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃ и -CH₂CHF₂. Предпочтительными заместителями R₁ для веществ формулы I являются -метилен-циклопропил, -метилен-циклоалкил C5-C6, циклоалкил C4-C6, полициклоалкил C7-C11, (3- или 4-циклопентенил), фенил, тетрагидрофуран-3-ил, бензил или алкил C1-12, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, -(CH₂)_1-3C(O)O(CH₂)_0-2CH₃, -(CH₂)_1-3O(CH₂)_0-2-CH₃ и -(CH₂)_2-4OH. Когда радикал R₁ содержит группу (CR₄R₅), то радикалы R₄ и R₅ независимо являются атомом водорода или алкилом. Это обеспечивает связывание индивидуальных метиленовых звеньев, таких как (CR₄R₅)_n или (CR₄R₅)_m; причем каждое поыторяющееся метиленовое звено не зависит от другого, например (CR₄R₅)_n, в которой n равно 2, может представлять собой, например -CH₂CH(CH₃)-. Отдельные атомы водорода в повторяющихся метиленовых звеньях или в разветвленных углеводородах необязательно могут быть замещены атомом фтора, независимо от любых других, образуя например, указанные выше предпочтительные замещения R₁.

Когда R₁ является полициклоалкилом C7-C11, примерами являются бицикло[2,2,1] -гептил, бицикло[2,2,2] октил, бицикло[3,2,1] октил, трицикло[5,2,1,0^2,6] децил и др., дополнительные примеры которых описаны Саккамано и сотр. в заявке WO 87/06576, опубликованной 5 ноября 1987, описание которой включено в изобретение со ссылкой во всей полноте.

Предпочтительно Z представляет собой (C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈, C(NR₈)NR₈R₈, циано-, C(NOR₈)R₈, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(NR₈)NR₈R₈, C(NCN)NR₈R₈, C(NCN)SR₉, (1-, 4- или 5-(R₈)-2-имидазолил), (1-, 4- или 5-(R₈)-3-пиразолил), (1-, 2- или 5-(R₈)-4-триазолил[1,2,3]), (1-, 2-, 4- или 5-(R₈)-3-триазолил[1,2,4]), (1- или 2-(R₈)-5-тетразолил), (4-или 5-(R₈)-2-оксазолил), (3-или 4-(R₈)-5-изоксазолил), (3-R₈)-5-оксадиазолил- [1,2,4])-, (5-(R₈)-3-оксадиазолил[1,2,4]), (5-(R₈)-2-оксадиазолил[1,3,4]), (5-(R₈)-2-тиадиазолил- [1,3,4] ), (4-или 5-(R₈)-2-тиазолил), (4- или 5-(R₈)-2- оксазолидинил), (4- или 5-(R₈)-2-тиазолидинил), (1-, 4- или 5-(R₈)-2-имидазолидинил); более предпочтительными являются те соединения, в которых радикал R₈ группы Z представляет собой R₄.

X₅ является предпочтительно атомом водорода, C1-C2-алкилом, необязательно замещенным одним-тремя атомами фтора, группой -OR₈, циано-, C(O)R₈ , C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ или NR₈R₈.

Предпочтительно группами X формулы I являются те, в которых X представляет собой YR₂ и Y является атомом кислорода. Предпочтительно группой X₂ в формуле I является та, в которой X₂ является кислородом. Предпочтительно группой X₃ формулы I является та, в которой X₃ является атомом водорода. Предпочтительными группами R₂, если они имеются, являются алкилы C1-C2, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена. Атомами галогена предпочтительно являются фтор и хлор, более предпочтительно фтор. Более предпочтительными группами R₂ являются те, в которых R₂ является метилом или фтор-замещенными алкилами, особенно алкилами C1-C2, такими как трифторметильная, дифторметильная или группа -CH₂CHF₂. Наиболее предпочтительными являются дифторметильная и метильная группы. Предпочтительными группами R₃ являются C(O)NH₂, -C≡CR₈, циано-, -C(Z')H, -CH₂OH, -CH₂F, дифторметил и трифторметил. Более предпочтительными являются -C≡CH и циано. Z' предпочтительно представляет собой -O- или -NOR₈ .

Предпочтительные группы R₇ включают необязательно замещенный -(CH₂)_1-2 (циклопропил), -(метилен)_0-2 (циклобутил), -(метилен)_0-2(циклопентил), (метилен)_0-2(циклогексил), (метилен)_0-2(2-, 3- или 4-пиридил), (метилен)_1-2 - (2-имидазол), (метилен)₂ (4-морфолинил), (метилен)₂ (4-пиперазинил), (метилен)_1-2(2-тиенил), (метилен)_1-2(4-тиазолил)- и (метилен)_0-2 фенил.

Когда R₁₀ и R₁₁ в группе -NR₁₀R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пяти- семичленное кольцо, необязательно содержащее, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, предпочтительные кольца включают, но не ограничиваются 1-имидазолилом, 1-пиразолилом, 1-триазолилом, 2-триазолилом, 1-тетразолилом, морфолинилом, пиперазинилом и пирролилом. Соответствующие кольца могут быть дополнительно замещены, если это используется, при доступном атоме азота или углерода функциональной группой R₇, которая описана здесь для формулы I. Примеры таких заместителей при атоме углерода включают, но не ограничиваются ими, 2-(R₇)-1-имидазолил, 4-(R₇)-1-имидазолил, 5-(R₇)-1-имидазолил, 3-(R₇)-1-пиразолил, 4-(R₇)-1-пиразолил, 5-(R₇)-1-пиразолил, 4-(R₇)-2-триазолил, 5-(R₇)-2-триазолил, 4-(R₇)-1-триазолил, 5-(R₇)-1-триазолил, 5-(R₇)-1-тетразолил и 5-(R₇)-2-тетразолил. Применяемые заместители при атоме азота включают, но не ограничиваются ими, 1-(R₇)-2-тетразолил, 2-(R₇)-1-тетразолил, 4-(R₇)-1-пиперазинил. Там, где это применимо, кольцо может быть замещено один или несколько раз радикалом R₇.

Предпочтительными группами NR₁₀R₁₄, которые содержат гетероциклическое кольцо, являются 5-(R₁₄)-1-тетразолил, 2-(R₁₄)-1-имидазолил, 5-(R₁₄)-2-тетразолил или 4-(R₁₄)-1-пиперазинил.

Предпочтительные кольца для R₁₃ включают (2-, 4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5-пиразолил), (4-или 5-триазолил [1,2,3] ), (3- или 5-триазолил [1,2,4]), (5-тетразолил), (2-, 4- или 5-оксазолил), (3-, 4- или 5-изоксазолил), (3- или 5-оксадиазолил [1,2,4], (2-оксадиазолил [1,3,4]), (2-тиадиазолил [1,3,4]), (2-, 4- или 5-тиазолил), (2-, 4- или 5-оксазолидинил), (2-, 4- или 5-тиазолидинил), или (2-, 4- или 5-имидазолидинил).

Когда группа R₇ является необязательно замещенным гетероциклическим кольцом, таким как имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил или тиазолил, то само гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено радикалом R₈ при доступном атоме азота или углерода, таким как 1-(R₈)-2-имидазолил, 1-(R₈)-4-имидазолил, 1-(R₈)-5-имидазолил, 1-(R₈)-3-пиразолил, 1-(R₈)-4-пиразолил, 1-(R₈)-5-пиразолил, 1-(R₈)-4-триазолил или 1-(R₈)-5-триазолил. Это кольцо может быть замещено один или несколько раз радикалом R₈, где это возможно.

Предпочтительными являются те вещества формулы (1), в которых R₁, представляет собой -CH₂-циклопропил, -CH₂- C5-C6-циклоалкил, -C4-C6-циклоалкил, тетрагидрофуран-3-ил, (3- или 4- циклопентил), бензил или C1-C2-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, и группу -(CH₂)_2-4OH; R₂ является метилом или фторзамещенным алкилом, R₃ является циано-группой или -C≡CR₈; и X - это YR₂.

Наиболее предпочтительными являются те вещества, в которых R₁ представляет собой -CH₂-циклопропил, циклопентил, метил или -CF₂H; R₃ является циано-группой или -C≡CH; X это YR₂; Y - атом кислорода; X₂ - атом кислорода; X₃ - атом водорода и R₂ является метилом или -CF₂H.

Предпочтительным подклассом веществ формулы (1) являются вещества формулы (1a),

в которой
R₁ представляет собой -CH₂-циклопропил, -CH₂-C5-C6-циклоалкил, C4-C6-циклоалкил, C7-C11-полициклоалкил, (3- или 4-циклопентенил), фенил, тетрагилрофуран-3-ил, бензил или C1-C2-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, -(CH₂)_1-3C(O)O(CH₂)_0-2CH₃, -(CH₂)_1-3O(CH₂)_0-2CH₃, и (CH₂)_2-4OH;
X представляет собой YR₂, атом галогена, нитро-, -NR₄R₅ или формиламино-;
X₄ представляет собой

X₅ представляет собой атом водорода, R₉ , -OR₈, циано-, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₈ или -NR₈R₈;
Y - атом кислорода или - S(O)_m;
m' равно 0, 1 или 2;
R₂ представляет собой метили или этил, необязательно, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R₃ - это атом водорода, C1-C4 алкил, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, галоидзамещенный C1-C4- алкил, циано-, -CH₂OR₈, -C(Z')H, -C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₁₀ или -C≡CR₈;
Z' - это атом кислорода или NOR₈;
Z представляет собой C(O)R₁₄, C(O)R₁₄, C(O)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄ C(NCN)SR₉, (1-, 4- или 5-[R₁₄]-2-имидазолил), (1-, 4- или 5-[R₁₄]-3-пиразолил), (1-, 2-, или 5-[R₁₄]-4-триазолил[1,2,3]), (1-, 2-, 4- или 5-[R₁₄]-3-триазолил[1,2,4]), (1-или 2-[R₁₄]-5-тетразолил), (4- или 5-[R₁₄] -2-оксазолил), (3-или 4-[R₁₄]-5-изоксазолил), (3-[R₁₄]-5-оксадиазолил[1,2,4] ), (5-[R₁₄]-3-оксадиазолил [1,2,4]), (5-[R₁₄]-2-оксадиазолил [1,3,4] , (5-[R₁₄]-2-тиадиазолил [1,3,4]), (4- или 5-[R₁₄]-2-тиазолил), (4- или 5-[R₁₄] -2-оксазолидинил), (4- или 5-[R₁₄]-2-тиазолидинил), (1-, 4- или 5-[R₁₄]-2-имидазолидинил);
R₇ представляет собой -(CR₄R₅)_qR₁₂ или C_1-6алкил, в которых R₁₂ или алкильная группа C_1-6 необязательно замещены один или несколько раз алкилом C1-C2, необязательно замещенным одним-тремя атомами фтора, -фтор, -бром, -хлор, нитро-, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -OR₈, циано-, -C(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -С(NCN)SR₉, NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀ S(O)₂R₉, -S(O)_m, R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, тиазолил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил;
q равно 0, 1 или 2;
R₁₂ является циклоалкилом C₃ - C₇, (2-, 3- или 4-пиридилом), (1- или 2-имидазолилом), пиперазинилом, морфолинилом, фуранилом, (2-или 3-тиенилом), (4- или 5-тиазолилом), или фенилом;
пунктирная линия в формуле (а) представляет собой простую или двойную связь;
R₈ выбирают независимо из атома водорода или R₉;
R₉ - это алкил C1-C4, необязательно замещенный одним или тремя атомами фтора;
R₁₀ - это группа -OR₈ или R₁₁;
R₁₁ является атомом водорода или алкилом C_1-4, необязательно замещенным одним-тремя атомами фтора; или когда R₁₀ и R₁₁ такие как NR₁₀R₁₁, они могут образовать вместе с атомом азота пяти-семичленное кольцо, необязательно содержащее, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из атомов O/N/ или S;
R₁₃ представляет собой оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил или тиадиазолил, и каждое из этих гетероциклических колец связано через атом углерода и каждое может быть незамещенным или замещенным одной или двумя алкильными группами C₁-C₂;
R₁₄ является атомом водорода или радикалом R₇; или когда R₁₀ и R₁₄ такие как NR₁₀R₁₄, они могут образовать вместе с атомом пяти-семичленное кольцо, необязательно содержащее, по меньшей мере, один дополнительный гетероатом, выбранный из атомов O, N или S;
при условии, что:
a), когда R₁₂ представляет собой N-имидазолил, N-триазолил, N-пирролил, N-пиперазинил, или N-морфолинил, тогда q не равно 1; или
b) когда R₁, представляет собой OCF₂H или OCF₃, X является атомом фтора, группой -OCF₂H или -OCF₃, X₅ представляет собой атом водорода, Z является группой -C(O)OR₁₄ и R₁₄ является незамещенным алкилом C₁-C₇, тогда R₃ отличается от атома водорода;
или их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами веществ формулы (1) являются:
метиловый 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты;
4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота;
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбонвой кислоты];
метиловый эфир цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота];
трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбоновой кислоты];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-циклогексан-1- карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1- карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид];
цис-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид];
транс-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид];
цис-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1-карбогидразид];
цис-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1-(2 -ацетилкарбогидразид)];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил) циклогексан];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил) циклогексан];
цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4] тиадиазол-5-ил) циклогексан];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис (метилтио)метилциклогексан];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид];
метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан- 1-карбоновой кислоты];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид];
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота];
N-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоксамовая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-N- (2-цианоэтил)карбоксамид];
цис-[1-(2-цианоэтил)-5-(4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклогексил)тетразол]; и
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил) циклогексан].

Некоторые вещества формулы I могут существовать как в рацемической, так и в оптически активных формах; некоторые могут также существовать в определенных диастереоизомерных формах, обладающих определенными физическими и биологическими свойствами. Все эти вещества рассматриваются, как находящиеся в объеме защиты настоящего изобретения. Следовательно, другим аспектом настоящего изобретения является назначение либо рацемата, отдельной энантиомерной формы, отдельной диастереоизомерной формы, или смеси этих форм.

Термины цис- и транс- определяют стереохимию в положении C-1 циклогексанового кольца относительно группы R₃ в положении C-4.

Термины алкил C1-C3, алкил C1-C4, алкил C1-C6 или "алкил" включают неразветвленные и разветвленные радикалы с 1-10 атомами углерода в цепочке, если длина цепи к тому же не ограничена, включает, но не ограничивается метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом и т. п. "Алкенил" включает радикалы с неразветвленной и разветвленной цепочкой длиной от 1 до 6 атомов углерода, если ее длина к тому же не ограничена, включает, но не ограничивается винилом, 1-пропенилом, 2-пропенилом, 2-пропинилом или 3-метил-2-пропенилом. "Циклоалкил" или "циклоалкилалкил" включает группы из 3 - 7 атомов углерода, такие как циклопропил, циклопропилметил, циклопентил или циклогексил. "Арил" или "аралкил", если оговорено иное, означают ароматическую кольцевую или кольцевую систему и 6 - 10 атомов углерода, такую как фенил, бензил, фенетил, или нафтил. Предпочтительно арил является моноциклическим, т.е. фенилом. Алкильная цепочка включает радикалы с прямой или разветвленной цепочкой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Термин "гетероарил", используемый здесь, означает ароматическую кольцевую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридил, пиримидил, пиразолил, пирролил, фуранил или тиенил. Используемый здесь термин "галоид" означает галогены, т.е. хлор, фтор, бром или иод.

Фраза "ингибирующий продуцирование интерлейкина-1" или "ингибирующий продуцирование фактора некроза опухоли" означает:
a) снижение избытка уровней ИЛ-1 или ФНО в организме, соответственно, человека до нормального уровня, или ниже нормально, путем ингибирования выделения ИЛ-1 in vivo всеми клетками, включая моноциты или макрофаги, но не ограничиваясь ими;
b) снижающее регулирование до трансляционного или транскрипционного уровня избыточных уровней ИЛ-1 или ФНО, соответственно, в организме человека до нормальных уровней или ниже нормальных; или
c) снижающее регулирование, путем ингибирования непосредственно синтеза, уровней ИЛ-1 или ФНО как послетрансляционного события.

"Медиируемое (опосредованное) ФНО заболевание или болезненные состояния" означает любое или все болезненные состояния, в которых ФНО играет роль, либо посредством производства самого ФНО, либо с помощью ФНО вызывается выделение другого цитокина, такого как ИЛ-1 или ИЛ-6, но не ограничиваясь ими. Болезненное состояние, в котором, например, ИЛ-1 является основным компонентом, и производство которого или его действие обостряются или секретируются в ответ на ФНО, может поэтому рассматриваться как болезненное состояние, медиируемое ФНО. Так как бета-ФНО (также известный как лимфотоксин) имеет близкую структурную гомологию с альфа-ФНО (также известен как кахектин) и поскольку каждый вызывает аналогичные биологические отклики и связывается с таким же клеточным рецептором, как альфа-, так и бета-ФНО ингибируются веществами настоящего изобретения, и таким образом, называются здесь обобщенно как "ФНО", если специально не указано иное. Предпочтительно ингибируются альфа-ФНО.

"Цитокин" означает любой секретируемый полипептид, который влияет на функции клеток и является молекулой, которая модулирует взаимодействия между клетками в иммунных, воспалительных или кроветворных откликах. Цитокин включает, но не ограничивается монокинами и лимфокинами, без учета того, какие клетки их производят. Например, монокин обычно считается произведенным и выделенным моноядерной клеткой, такой как макрофаг и/или моноцит, но также и многие другие клетки производят монокины, такие как природные клетки-убийцы, фибробласты, базофилы, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, астроциты мозга, стромальные клетки костного мозга, эпидермальные кератиноциты и B-лимфоциты. Обычно считается, что лимфокины производятся лимфоцитовыми клетками. Примеры цитокинов для настоящего изобретения включают, но не ограничиваются Интерлейкином-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, альфа-фактор некроза опухоли (альфа ФНО) и бета ФНО. Цитокин, ингибированный по настоящему изобретению для использования при лечении ВИЧ-инфицированных людей, должен быть цитокином, который вовлечен в а) инициирование и/или поддержание активации Т-клеток и/или в генную экспрессию и/или репликацию вируса ВИЧ, переносимого активированными Т-клетками, и/или б) в любое опосредованное цитокином заболевание, связанное с такой проблемой как кахексия или вырождение мышц. Предпочтительно, таким цитокином является альфа-ФНО.

Все вещества формулы I являются полезными в способе ингибирования производства ФНО, предпочтительно с помощью макрофагов, моноцитов или макрофагами и моноцитами, у млекопитающих, включая людей, которые в этом нуждаются. Все вещества формулы I являются эффективными в способе ингибирования или медиирования ферментативной или каталитической активности ФДЭ IV и при лечении переносимых тем самым болезненных состояний.

Способы получения
Получение соединений формулы I может быть осуществлено квалифицированным специалистом в соответствии с методиками, изложенными в примерах ниже. Приготовление любого другого вещества формулы I, не описанного здесь, может быть проведено с помощью аналогичных способов, описанных здесь, которые включают:
а) для веществ формулы I, в которой R₃ является атомом водорода, циано-группой, -OR₉, алкилом C1-C4 или галоид-замещенным алкилом C1-C4, в котором X или X₃ отличается от брома, иода, нитро-группы, амино-, формиламино- или группы -S(O)_мʹ когда м' равно 1 или 2, в которой Z представляет собой -CHO и присутствует двойная связь, путем взаимодействия соединения формулы (2)

в которой R₁ является такой, как определено в отношении формулы I, или группа, превращаемая в R₁, и X и X₃ - такие как определено в отношении формулы I, или группа, способная превратиться в X или X₃, и R₃ является такой, как определено в отношении формулы I, или группой, превращаемой в R₃, с нитрометаном в подходящем не реагирующем растворителе, в присутствии основания (катализатор), давая вещества формулы (I), в которой R₃ является атомом водорода, циано-, -OR₉, алкилом C1-C4 или галоидзамещенным алкилом C1-C4, в котором X и X₃ отличаются от брома, иода и нитро-группы, амино-, формиламино- или -S(O)_мʹ, когда м' равно 1 или 2, в которой Z является группой -CH₂NO₂ и присутствует двойная связь, путем обработки таких соединений основанием, таким как метоксид натрия, в присутствии например, буферированного трихлорида титана, получают вещества формулы I, в которой R₃ является атомом водорода, циано-группой, -OR₉, алкилом C1-C4 или галоидзамещенным алкилом C1-C4, в котором X или X₃ отличается от брома, иода, нитро-, амино-, формиламино- или -S(O)_мʹ , когда м' равно 1 или 2 и в которой Z представляет собой -CHO и присутствует двойная связь. Восстановление двойной связи в таких соединениях формулы I предоставляет соответствующие вещества формулы I с насыщенным кольцом; окисление альдегидной функции таких или насыщенных, или ненасыщенных соединений формулы (I) предоставляет соответствующие карбоксилаты формулы I (Z равно COOH), которые могут быть превращены по стандартным методикам при соответствующем манипулировании с любой химически чувствительной функциональной группой в соответствующие сложные эфиры, амиды, нитрилы, оксазолидиноны и др. группы Z формулы I.

Альтернативно, взаимодействие соединения формулы (2), например, с тозилметилизоцианидом и трет-бутилатом калия (с последующим гидролизом) представляет вещества формулы I, в которой R₃ является атомом водорода, циано-группой, -OR₉, алкилом C1-4, или галоидзамещенным алкилом C1-C4, в которой X и X₃ отличаются от брома, иода, нитро-группы, амино-, формиламино- или -S(O)_мʹ, когда м' равно 1 или 2, в которой Z представляет собой группу -CO₂R₁₅, имеется двойная связь и R₁₅ является атомом водорода или простым алкилом; эти затем могут быть превращены по стандартным методикам с надлежащим манипулированием (защита/удаление защиты) с любой химически чувствительной функциональной группой, в соответствующий сложный эфир, амид, нитрил, оксазолидинон и др., Z группы формулы I.

Альтернативно, взаимодействие соединения формулы (2) например, с ангидридом трифторметансульфо-кислоты в присутствии основания - подходящего третичного амина, или с алкиллитием при пониженной температуре, с последующей обработкой N-фенилтрифторсульфонимидом, предоставляет соответствующий енол-трифлат, который затем взаимодействует с моноксидом углерода в присутствии спирта или амина с подходящим палладиевым катализатором, давая вещества формулы I, в которой R₃ является атомом водорода, циано-группой, -OR₉, алкилом C1-C4 или галоидзамещенным алкилом C1-C4, в которой X и X₃ отличаются от брома, иода и нитрогруппы, амино-, формиламино- или -S(O)_мʹ, когда м' равно 1 или 2, в которой Z представляет собой группу -CO₂R₁₅ или CONR₁₀R₁₄, присутствует двойная связь, и R₁₅ является атомом водорода или простым алкилом; эти вещества затем могут быть превращены по стандартным методикам с надлежащим манипулированием (защита/удаление защиты) с любой химически чувствительной функциональной группой, в соответствующий сложный эфир, амид, нитрил, оксазолидинон и др., Z группы формулы I.

Альтернативно, взаимодействие вещества формулы (2) например, с литий-трис(метилтио)метаном при пониженной температуре, с последующим гидролизом с солью ртути и обработкой спиртом, предоставляет вещества формулы I, в которой R₃ является атомом водорода, циано-группой, -OR₉, алкилом C1-C4 или галоидзамещенным алкилом C1-C4, в которой X и X₃ отличаются от брома, иода, нитро-, амино, формиламино- или -S(O)_мʹ, когда м' равно 1 или 2, в которой Z представляет собой CO₂R₁₅ и X₅ является гидроксилом, отсутствует двойная связь и R₁₅ является атомом водорода или простым алкилом. Такие соединения также могут быть получены взаимодействием соединения формулы (2) с иодистым триметилсульфоксонием или иодистым триметилсульфонием и подходящим основанием, таким как гидрид натрия, для того чтобы получить экзо-эпоксид, с последующей обработкой водным раствором гидроксида калия, например, в диметилсульфоксиде и окислением образовавшегося первичного спирта в карбоксил, обеспечивает вещества формулы I, в которой R₃ является атомом водорода, циано-группой, -OR₉, алкилом C1-C4, или алкилом C1-C4, замещенным галоидом, в которой X и X₃ отличаются от брома, иода и нитро-группы, амино-, формиламино- или -S(O)_мʹ, когда м' равно 1 или 2, в которой Z представляет собой CO₂R₁₅ и X₅ является гидроксилом, двойная связь отсутствует и R₁₅ является атомом водорода или простым алкилом; R₅ гидроксил может быть алкилированным, и эти соединения затем могут быть превращены по стандартным методикам с надлежащим манипулированием (защита/удаление защиты) с любой химически чувствительной группой, в соответствующие сложные эфиры, амиды, нитрилы, оксазолидинон и др. группы Z формулы I.

Альтернативно, взаимодействие соединения формулы (2) например, с 2-литий-2-(триметилсилил)-1,3-дитианом с последующим кислотным гидролизом с солью ртути, такой как дихлорил ртути, или взаимодействие соединения формулы (2), например, с натрий-/диэтил-трет-бутокси(циано)метилфосфонатом с последующей обработкой уксусным ангидридом и галогенидом цинка, после которой обрабатывают смесь алкоксидом, предоставляет вещества формулы I, в которой R₃ является атомом водорода, циано-группой, -OR₉, алкилом C1-C4, галоидзамещенным аклилом С1-С4, в которой X и X₃ отличаются от брома, иода, нитро-группы, амино, формиламино- или -S(O)_мʹ, когда м' равно 1 или 2, в которой Z представляет собой -CO₂R₁₅, отсутствует двойная связь и R₁₅ является атомом водорода или простым алкилом и R₅ является атомом водорода; эти затем могут быть превращены по стандартным методикам с надлежащим манипулированием (защита/удаление защиты) с любой химически чувствительной функциональной группой в соответствующие сложный эфир, амид, нитрил, оксазолидинон и др. Z группы формулы I.

Приготовление таких веществ формулы I, в которой R₃ является группой -C(= Z')H протекает аналогичным образом, исходя из соединения формулы (2), в которой группа = Z' является альдегидной защищающей группой, такой как диметилацеталь или диоксолан, с последующим удалением альдегидной защиты и последующим манипулированием по стандартным методикам, которые известны квалифицированным специалистам, с получением остальных веществ формулы I, в которой Z' отличается от атома кислорода или R₃ отличается от атома водорода, циано-группы, -OR₉, алкила C1-C4 или галоидзамещенного алкила C1-C4.

При надлежащем манипулировании (защита/удаление защиты) любых химически чувствительных функциональных групп:
a) соединения формулы I, в которой X или X₃ является формиламином, могут быть получены на последней стадии путем формирования соединения, в котором X или X₃ является амино-группой, образовавшейся после удаления защищающей группы при аминной функциональности; такие защищающие группы хорошо известны специалистам в этой области (смотри Т.Гриин и П. Вутс, Защитные группы в органическом синтезе, 2-е издание, Дж. Уилей, Нью-Йорк, 1991);
c) соединения формулы I, в которой X и X₃ являются атомом брома или иода, могут быть приготовлены из аналогично освобожденных от защиты аминов путем диазотирования амина и замещения диазония;
d) соединения формулы I, в которой X или X₃ является нитро-группой, могут быть приготовлены из аналогично освобожденного от защиты амина путем окисления амина в нитрогруппу;
e) соединения формулы I, в которой Y является группой -S(O)_мʹ, когда м' равно 1 или 2, могут быть приготовлены из веществ формулы I, в которой Y представляет собой атом серы путем окисления группы SR₂ в условиях, которые хорошо известны квалифицированным специалистам в этой области.

Вещества формулы (2), в свою очередь, могут быть приготовлены способами, которые описаны в одновременно поданной заявке на патент США N 07/862083, зарегистрированной 2 апреля 1992 г. и в соответствующей частично продолжающейся заявке, поданной в тот же день.

Можно признать, что вещества формулы I могут существовать в двух определенных диастереоизомерных формах, обладающих определенными физическими и биологическими свойствами; такие изомеры могут быть выделены стандартными хроматографическими методами.

Следующие примеры и методы предоставлены для иллюстрирования осуществления и применения изобретения. Эти материалы не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.

Синтетические примеры
Пример 1
Метиловый эфир 4-циано-4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/циклогекс-1-ен-1- карбоновой кислоты
4-Циано-4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/-1- циклогексенилтрифторметилсульфонат
К раствору 1,95 мл диизопропиламина (13,9 ммоль) в 12 мл тетрагидрофурана при 0^oC в атмосфере аргона добавляют 5,8 мл 2,5-молярного раствора н-бутиллития (14,15 ммоль), образовавшийся раствор перемешивают 25 минут и затем охлаждают до -78^oC. В эту смесь добавляют раствор 4-циано-4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/циклогексан-1-она (2 г, 6,64 ммоль) в 9 мл тетрагидрофурана. Образовавшуюся смесь перемешивают при -78^oC в течение 2 часов и в это время добавляют 4,98 г (13,9 ммоль) N-фенилтрифторметилсульфонимида. Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, и спустя 5 часов смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт сушат карбонатом калия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают методом флэш-хроматографии, при элюировании смесью 4:1 гексан/этилацетат, получая 1,09 г масла (37%).

Метиловый эфир 4-циано-4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/ циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-циано-4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/-1-циклогексенил трифторметилсульфоната (1,0 г, 2,24 ммоль) в 8 мл смеси 1:1 метанол/диметилформамид добавляют 0,66 мл триэтиламина (4,72 ммоль) и 0,13 г тетракис/трифенилфосфин/палладия (0,11 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в атмосфере моноксида углерода в течение 3 часов. Эту смесь распределяют между водой и этилацетатом, органический экстракт промывают водой три раза, один раз рассолом, сушат карбонатом калия и упаривают. При очистке методом флэш-хроматографии с элюированием смесью 3: 1 гексан/этилацетат получают 0,64 г беловатого твердого вещества (80%), температура плавления (Т.пл.) 128-129^oC.

Анализ: вычислено для C₂₁H₂₅NO₄ · 1/8 H₂O:
C 70,52, H 7,12, N 3.92
найдено: C 70,45, H 6,93, N 3,87.

Пример 2
4-Циано-4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 4-циано-4-/3-циклопентилокси-4-метоксифенил/циклогекс-1-ен-1- карбоновой кислоты (0,07 г, 0,18 ммоль) в 0,5 мл метанола (содержащего достаточное количество тетрагидрофурана, чтобы растворить сложный эфир) в атмосфере аргона добавляют раствор 0,03 г гидроксида калия (0,55 ммоль) в 0,4 мл воды. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют 3-нормальной соляной кислотой и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органическую фазу после кислотной экстракции сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая вязкое масло, которое затвердевает при стоянии. Это твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси гексан/хлористый метилен, получая 0,05 г (82%) вещества с т.пл. 161 - 163^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₃NO₄ · 1/2 H₂O:
C 68,55, H 6,90, N 4,00;
найдено: C 68,65, H 6,55, N 3,82.

Пример 3
Метиловый эфир цис- и транс-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты
Методика 3А.

К раствору 0,26 г метилового эфира 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен- 1-карбоксилата (0,73 ммоль) в 12 мл метанола добавляют 0,15 г катализатора - 10% палладия на активированном угле, - и образовавшуюся смесь подвергают гидрогенизации при давлении 50 фунт/кв.дюйм (3,5 атм) в течение 5 часов. Смесь фильтруют через слой Целита и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, экстракт сушат карбонатом калия и упаривают до твердого вещества, которое представляет собой в основном цис-эфир (0,14 г, 54%), т.пл. 94 - 95^oC.

Анализ, вычислено для C₂₁H₂₇NO₄ · 1/8 H₂O:
C 70,32, H 7,38, N 3,90;
найдено: C 70,33, H 7,59, N 3,81.

Методика 3B
2-/4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексилиден/-1,3-дитиан
К раствору 9,25 мл 2-триметилсилил-1,3-дитиана (48,7 ммоль) в 80 мл осушенного тетрагидрофурана при 0^oC в атмосфере аргона быстро добавляют 19,2 мл 2,5-молярного раствора н-бутиллития (48 ммоль) в гексане. Спустя 10 минут смесь охлаждают до -78^oC, и добавляют раствор 7,53 г 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-она (23 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана. Спустя 10 минут добавляют водный раствор хлорида натрия, и смеси дают нагреться до комнатной температуры и разбавляют ее водой. Эту смесь объединяют с продуктом трех аналогичных последовательных реакций, проведенных с кетоном (3,04, 6,01 и 6,1 г, суммарно 48,3 ммоль), объединенную смесь экстрагируют три раза хлористым метиленом, экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 10% этилацетата в гексане дает более твердое вещество (26 г, 87%) с т. пл. 115-116^oC.

Метиловый эфир цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты/
Добавляют 13,8 мл 70%-ной перхлорной кислоты (160 ммоль) и 34,1 г хлорида ртути (126 ммоль) к раствору 13 г 2-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексилиден/-1,3-дитиана (31,3 ммоль) в 0,5 л метанола в атмосфере аргона, и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов, затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 42 часов. Смесь разбавляют хлористым метиленом, фильтруют через Целит, и фильтрат объединяют с фильтратом такой же реакции, проведенной независимо в таком же объеме. Смесь нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, органический экстракт промывают 3 раза водным раствором сульфита натрия, сушат сульфатом магния и упаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании 15% этилацетата в гексане дает цис-эфир в виде белого твердого вещества (12,4 г, 56%) с т. пл. 119-120^oC, наряду с дополнительным количеством слегка загрязненного продукта (2,6 г, 12%).

Метиловый эфир транс/-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты/
Транс-эфир также был выделен из этой смеси в виде твердого вещества (1,04 г, 5%) с т.пл. 50-51^oC.

Анализ, вычислено для C₂₁H₂₇NO₄ · 3/4 H₂O:
C 67,99, H 7,74, N 3,78;
найдено: C 67,98, H 7,35, N 3,65.

Пример 4
Метиловый эфир цис- и транс-/4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты.

Методика 4A
2-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексилиден/-2-трет-бутоксиацетонитрил
Гидрид натрия (80%-ная дисперсия, 0,35 г, 11,7 ммоль) промывают 3 раза пентаном, суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляют 2,66 г диэтилового эфира трет-бутил(циано)метилфосфоновой кислоты (10,7 ммоль). Спустя 0,5 часа добавляют 1,77 г раствора 4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-она (5,34 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана, и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Смесь охлаждают, добавляют водный раствор хлористого натрия и воду, смесь экстрагируют 3 раза эфиром, экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Очистка путем флэш-хроматографии при элюировании 20% этилацетата в гексане дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,18 г, 52%).

Метиловый эфир цис- и транс-/4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты/.

Смесь 0,25 г 2-/4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианогексилиден/-2-трет-бутилоксиацетонитрила (0,59 ммоль) и 0,1 г хлорида цинка (0,7 ммоль) в 1,5 мл уксусного ангидрида в атмосфере аргона нагревают при кипении в течение 10 минут, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют 3 раза эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Раствор этого ацетата в 6 мл метанола обрабатывают раствором метоксида натрия (25% в метаноле, 0,17 мл, 0,71 ммоль), и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 2 часов. Эту смесь подкисляют 1-нормальной соляной кислотой, добавляют воду, и смесь экстрагируют 3 раза хлористым метиленом. Органический экстракт высушивают сульфатом магния и выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии и элюирование 20% этилацетата в гексане дает транс-изомер в виде бесцветного масла (0,07 г, 30%).

Анализ, вычислено для C₁₇H₁₇F₄NO₄:
C 54,40, H 4,57, N 3,73;
найдено: C 54,57, H 4,51, N 3,58.

Этот цис-изомер также был выделен в виде желтого масла (0,1 г, 47%).

Методика 4В
Метиловый эфир цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты]
Раствор цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цивноциклогексан-1-карбоновой кислоты] (0,07 г, 0,10 ммоль) из Примера 10 и 0,12 мл триметилсилилхлорида (0,95 ммоль) в 5 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, и остаток очищают методом флэш-хроматографии при элюировании 15% этилацетата в гексане, поучая бесцветное масло (0,05 г, 63%).

Анализ, вычислено для C₁₇H₁₇F₄NO₄:
C 54,40, H 4,57, N 3,73;
найдено: C 54,45, H 4,49, N 3,42.

Пример 5
цис-/-4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновая кислота/ и цис-/4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота
К раствору 0,12 г метилового эфира цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты/ (0,34 ммоль) в 0,9 мл метанола, содержащего достаточное количество тетрагидрофурана, чтобы растворить сложный эфир, в атмосфере аргона добавляют раствор 0,06 г гидроксида калия (0,9 ммоль) в 0,7 мл воды. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органическую фазу после кислотной экстракции сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Это вещество очищают методом флэш-хроматографии, элюируя 4% метанола в хлороформе, получают 0,05 г белого твердого вещества (44%) с т.пл. 157^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₅NO₄ · 1/8 H₂O:
C 68,75, H 7,40, N 4,01;
найдено: C 68,74, H 7,08, N 3,84.

Аналогичным образом была приготовлена цис-/4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота/ в виде твердого вещества с т. пл. 143-144^oC.

Анализ, вычислено для C₁₆H₁₅F₄NO₄:
C 53,19, H 4,18, N 3,88;
найдено: C 53,57, H 3,91, N 3,59.

Пример 6
цис-[4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1- карбоновая кислота], соль трис(гидроксиметил)аммонийметана.

К раствору цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты] (0,17 г, 0,5 ммоль) в 2 мл метанола добавляют водный раствор 1-молярного раствора трис(гидроксиметил)аминометана (0,5 мл). Спустя 10 минут растворитель выпаривают, добавляют толуол и метанол, и жидкости удаляют в вакууме. При растирании в эфире получают 0,18 г белого твердого вещества (79%) с т.пл. 191 - 194^oC.

Анализ, вычислено C₂₄H₃₆N₂O₇ · 2,5 H₂O: C 56,57, H 8,11, N 5,50;
найдено: C 56,44, H 7,75, N 5,62.

Пример 7
транс-/4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан- карбоновая кислота/
К раствору метилового эфира транс-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан- 1-карбоновой кислоты (0,68 г, 1,9 ммоль) в 8 мл метанола, содержащего достаточное количество тетрагидрофурана, чтобы растворить сложный эфир, в атмосфере аргона добавляют 4 мл воды и 0,32 г гидроксида калия (5,7 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют 3 раза 10% метанола в хлористом метилене. Органический экстракт сушат сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очистка методом флеш-хроматографии при элюировании 4% метанола в хлористом метилене дает белое полутвердое вещество (0,43 г) с т.пл. 157-158^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₅NO₄:
C 69,95, H7,34, N 4,08;
найдено: C 69,69, H 7,30, N 4,07.

Пример 8
цис- и транс-/4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил) циклогексан-1-карбоновая кислота/
8A. 2-/4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогексилидин/-2-трет-бутилоксиацетонитрил
Это вещество, полученное практически так, как описано выше для 2-/4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексилиден/-2-трет- бутилоксиацетонитрила в Методике A Примера 4, было выделено в виде белого твердого вещества с т.пл. 109-110^oC.

8B. Метиловый эфир цис- и транс-/4-циано-4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты/
Эти вещества, приготовленные практически так, как описано выше для метилового эфира цис- и транс-/4-3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты/ в Методике A Примера 4, были выделены в виде твердых веществ: цис-изомер (0,35 г, 33%), т.пл. 105-106^oC; транс-изомер (0,52 г, 49%), т.пл. 103-104^oC.

8C. Метиловый эфир цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты/
Суспензию 0,35 г метилового эфира цис-/4-циано-4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты/ (1,20 ммоль), измельченного карбоната калия (0,5 г, 3,6 ммоль) и 0,35 мл бромметилциклопропана (3,6 ммоль) в 15 мл осушенного диметилформамида в атмосфере аргона нагревают при 85^oC в течение 4 часов. Эту смесь охлаждают, разбавляют водой и 3 раза экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают 4 раза водой, 1 раз рассолом, сушат карбонатом калия и упаривают. Очистка методом флеш-хроматографии с элюированием 20% этилацетата в гексане, дает 0,34 г масла (82%).

8D. цис-/4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновая кислота/
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше для цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты в Примере 7, было выделено в виде твердого вещества с т.пл. 165 - 167^oC.

Анализ, вычислено для C₁₉H₂₃NO₄ · 1/5 H₂O: C 68,53, H 7,08, N 4,21;
найдено: C 68,70, H 7,07, N 4,16.

8E. метиловый эфир транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты/
Указанное в заголовке соединение, приготовленное практически так, как описано выше для метилового эфира цис-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты/ в Примере 8C, было выделено как твердое вещество с т.пл. 127,5 - 128^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₅NO₄ · 3/8 H₂O:
C 68,60, H 7,41, N 4,00;
найдено: C 68,50, H 7,28, N 3,88.

8F. транс-/4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновая кислота/
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше для цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты/ в Примере 7, было выделено как твердое вещество с т.пл. 148^oC.

Анализ: вычислено для C₁₉H₂₃NO₄
C 69,28, H 7,04, N 4,25;
найдено: C 68,97, H 7,03, N 4,25.

Пример 9
цис- и транс-/4-Циано-4-(циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил) циклогексан-1-карбоновая кислота/
9A. 2-/4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил) циклогексилиден/-1,3-дитиан
Это вещество, приготовленное практически так, как описано выше для 2-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексилиден/ -1,3-дитиана в Методике B Примера 3, было выделено как твердое вещество с т.пл. 84 - 85^oC.

9B. Метиловый эфир цис- и транс-/4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил) циклогексан-1-карбоновой кислоты/
Эти вещества, приготовленные практически так, как описано выше для метилового эфира цис- и транс-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты в Методике B Примера 3, были выделены в виде масел.

9C. цис-/4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил) циклогексан-1-карбоновая кислота/
Это вещество, приготовленное практически так, как описано выше для цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклогексан-1-карбоновой кислоты в Примере 7, было выделено как твердое вещество с т.пл. 134-135^oC.

Анализ, вычислено для C₁₉H₂₁F₂NO₄:
C 62,46, H 5,79, N 3,83;
найдено: C 62,15, H 5,83, N 3,88.

9D. транс-/4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил) циклогексан-1-карбоновая кислота/
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше для цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты/ в Примере 7, было выделено как твердое вещество с т.пл. 128-129^oC.

Пример 10
цис-/4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1- карбоксамид/
К раствору метилового эфира цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты/ (0,22 г, 0,62 ммоль) и 0,08 мл формамида (2,08 ммоль) в 2 мл диметилформамида при 100^oC в атмосфере аргона по частям добавляют в течение 20 минут 25%-ный раствор метоксида натрия (0,1 мл, 0,43 ммоль) в метаноле. Спустя еще 1,25 часа при 100^oC, смесь охлаждают, выливают в изопропанол, фильтруют, и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают 3 раза водой, сушат сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании 3% метанола в хлористом метилене, дает 0,06 г белой пены (28%).

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₆N₂O₃ · 3/8 H₂O:
C 68,79, H 7,72, N 8,02;
найдено: C 68,86, H 7,49, N 7,93.

Пример 11
цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4] - оксадиазол-5-ил)циклогексан/
цис- и транс-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-циано-циклогексан-1-карбоксамид/
Эти вещества, приготовленные практически так, как описано выше для цис-/4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан- 1-карбоксамида/ в Примере 14, были выделены как твердое вещество: (цис-изомер с т.пл. 109-110^oC) и как масло (транс-изомер).

цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4] оксадиазол-5-ил)-циклогексан
Раствор цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-циано-циклогексан-1-карбоксамид/ (0,06 г, 0,17 моль) в N,N-диметилацетамид-диметилацетале (0,5 мл) нагревают при 110^oC в атмосфере аргона в течение 1 часа, охлаждают, и растворитель выпаривают. Диоксан (0,35 мл), 0,35 мл уксусной кислоты, 0,22 г хлористоводородного гидроксиламина (0,29 ммоль) и 0,9 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия (0,26 ммоль) добавляют к смеси и нагревают ее при 95^oC в атмосфере аргона в течение 2,5 часов. Смесь охлаждают, добавляют воду, смесь экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, органический экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии, при элюировании 4% метанола в хлористом метилене, дает 0,03 г твердого вещества (37%). Этот продукт объединяют с 0,04 г продукта из аналогичной последовательности реакции и растирают в гексане, получая светло-коричневое твердое вещество с т.пл. 83-84^oC.

Анализ, вычислено для C₁₈H₁₇F₄N₃O₃:
C 54,14, H 4,29, N 10,52;
найдено: C 54,11, H 4,35, N 10,13.

Пример 12
цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4] оксадиазол-5-ил)циклогексан/
цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбогидразид/
Раствор метилового эфира цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)- 4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 0,53 ммоль) и 0,28 мл гидразин-гидрат (9,0 ммоль) в 2,5 мл этанола нагревают при кипении в течение 6 часов, и затем перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Добавляют воду, смесь экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании 4% метанола в хлористом метилене, дает 0,12 г твердого вещества (58%) с т. пл. 80 - 81^oC.

цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-(2-ацетилкарбогидразид)/
Раствор 0,11 г метилового эфира цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбогидразида] (0,29 ммоль), 0,09 мл триэтиламина (0,65 ммоль) и 0,05 мл уксусуного ангидрида (0,54 ммоль) в 7,5 мл этанола нагревают при кипении в течение 1 часа, охлаждают, и растворитель выпаривают. Добавляют воду, смесь экстрагируют хлористым метиленом 3 раза, экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить 0,11 г белого твердого вещества (85%) с т.пл. 144-145^oC.

цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,3,4] оксадиазол-5-ил)циклогексан/
Раствор 0,1 г цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1- (2-ацетилкарбогидразида)/ (0,24 ммоль) и 0,25 мл оксихлорида фосфора (2,68 ммоль) в 3 мл толуола нагревают при кипении в атмосфере аргона в течение 1,5 часа. Смесь охлаждают, добавляют воду, смесь экстрагируют 3 раза смесью 5% метанола в хлористом метилене, органический экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Очистка флэш-хроматографии при элюировании смесью 1:2 гексан /этилацетат, дает масло.

Анализ, вычислено для C₁₈H₁₇F₄N₃O₃ · H₂O:
C 51,80, H 4,59, N 10,07;
Найдено C 52,00, H 4,25, N 9,76.

Пример 13
цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4] -тиадиазол-5-ил)циклогексан/
Раствор 0,1 г цис-/4-(3,4-Бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексил-1-(2- ацетилкарбогидразида (0,24 ммоль) и 0,13 г реактива Лоуссона (0,32 ммоль) в 3 мл толуола нагревают при кипении в атмосфере аргона в течение 0,5 часа. Смесь охлаждают, добавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, смесь экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, органический экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 1:1 гексан/этилацетат, дает твердое вещество с т.пл. 66 - 67^oC.

Анализ, вычислено для C₁₈H₁₇F₄N₃O₂S:
C 52,04, H 4,13, N 10,12;
найдено: C 51,67, H 4,06, N 9,92.

Пример 14
цис-/4-Циано-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1- трис(метилтио)метилциклогексан/
н-Бутиллитий (0,4 мл, 1,9-молярного раствора, 0,76 ммоль) по каплям добавляют в течение 5 минут к раствору 0,11 мл трис(метилтио)метана (0,83 ммоль) в 3 мл осушенного тетрагидрофурана при -78^oC в атмосфере аргона. Спустя 15 минут по каплям добавляют раствор 0,2 г 4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексанон (0,67 ммоль) в 3 мл осушенного тетрагидрофурана в течение 10 минут. Спустя 30 минут добавляют водный раствор хлорида аммония, и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, органический экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 25% этилацетата/гексан дает 0,25 г белого твердого вещества (84%) с т.пл. 123- 124^oC.

Анализ, вычислено для C₂₂H₃₁NO₃S₃:
C 58,24, H 6,89, N 3,09;
найдено: C 58,57, H 6,81, N 2,92.

Пример 15
Метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты]
Хлорид ртути (0,23 г, 0,85 ммоль) и 0,08 г оксида ртути (0,37 ммоль) добавляют к раствору 0,1 г цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси- 4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексана] (0,22 ммоль) в 2 мл смеси 12:1 метанол/вода в атмосфере аргона, и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Эту смесь фильтруют через Целит, фильтрат разбавляют водой и экстрагируют 3 раза хлористым метиленом, органический экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 35% этилацетата/гексан дает 0,67 л липкого твердого вещества, которое растирают в смеси эфир/гексан, чтобы получить 0,47 г (59%) твердого вещества с т.пл. 102-103^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₅NO₅ · 1/2H₂O:
C 65,20, H 7,11, N 3,80;
Найдено: C 65,31, H 7,11, N 3,54.

Пример 16
цис-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоновая ксилота]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так. как описано выше, в Примере 5, для цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1- кабоновой кислоты], выделяют в виде твердого вещества с т.пл. 168 - 169^oC.

Анализ, вычислено для C₁₉H₂₃NO₅ · 1/4H₂O:
C 65,22, H 6,77, N 4,00;
Найдено: C 64,94, H 6,22, N 3,80.

Пример 17
цис-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоксамид]
Раствор цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты] , (0,15 г, 0,42 ммоль) и следы цианида натрия в 1,5 мл метанола, помещенные в реактор под давлением, охлаждают до -78^oC и конденсируют в пробке 2 мл безводного аммиака, пробирку запаивают, дают ей нагреться до комнатной температуры, и смесь перемешивают в течение 2 суток. Дают испариться аммиаку, и реакционную смесь распределяют между водой и хлористым метиленом. Органический экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают растворитель. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 3% меитанол/хлороформ дает 0,054 г (38%) твердого вещества с т.пл. 144-145^oC.

Анализ, вычислено для C₁₉H₂₄N₂O₄ · 1/4H₂O:
C 65,41, H 7,08, N 8,03;
найдено: C 65,16, H 6,96, N 7,86.

Пример 18
Метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты]
К раствору 0,62 г (1,7 ммоль) цис-[4-циано-4-(3- циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1- карбоновой кислоты] и 5 мл иодметана в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,62 г (2,7 ммоль) оксида серебра (I) в атмосфере аргона, и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают, фильтруют через Целит, и фильтрат выпаривают. Очистка методом флюш-хроматографии при элюировании смесью 20% этилацетата/гексан дает 0,55 г (86%) твердого вещества с т.пл. 75 - 76^oC.

Анализ, вычислено для C₂₁H₂₇NO₅:
C 67,54, H 7,29, N 3,90;
найдено: C 67,46, H 7,30, N 3,80.

Пример 19
цис-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше, в Примере 5 для цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты], выделяют в виде твердого вещества с т. пл. 110 - 112^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₅NO₅:
C 66,84, H 7,01, N 3,09;
найдено: C 66,64, H 7,29, N 3,95.

Пример 20
цис-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоксамид]
Раствор цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- 1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты] (0,13 г, 0,36 ммоль) и 0,05 мл (0,45 ммоль) N-метилморфолина в 2,5 мл 1,2-диметоксиэтана при комнатной температуре в атмосфере аргона обрабатывают 0,05 мл (0,39 ммоль) изобутилхлорформиата. Спустя 10 минут добавляют 6 капель концентрированного раствора гидроксида аммония, и смесь дополнительно перемешивают 30 минут. Добавляют воду, смесь экстрагируют 3 раза 5% метанола в хлористом метилене, органический экстракт сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 3% метанол/хлороформ 0,13 г твердого вещества (100%) с т.пл. 165 - 166^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₆N₂O₄S · 3/8H₂O
C 65,78, H 7,35, N 7,67;
найдено: C 65,65, H 7,23, N 7,47.

Пример 21
Метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты]
транс-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- циклогексан-1,1-диил]оксиран]
К смеси 0,33 г (11 ммоль) гидрида натрия (80% в минеральном масле) и 1,69 г (7,67 ммоль) иодистого триметилсульфоксония при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям добавляют 12 мл диметилсульфоксида, и реакционную смесь перемешивают 30 минут. Добавляют раствор 2,00 г (6,68 ммоль) 4-циано-4-(3-циклопропилметокси-3-метоксифенил)циклогексанона в 5 мл диметилсульфоксида, и перемешивание продолжают еще 30 минут. Реакционную смесь закаливают насыщенным раствором хлорида аммония, распределяют между водой и этилацетатом, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 1:3 этилацетат/гексан, получая бесцветное масло (1,42 г, 68%).

Анализ, вычислено для C₁₉H₂₃NO₃ · H₂O:
C 68,86, H 7,30, N 4,23;
найдено: C 69,22, H 7,11, N 4,17
Был также выделен исходный материал (0,6 г, 30%).

транс-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксиметил-1-циклогексанол]
Смесь 1,31 г (4,18 ммоль) транс-[4-циано-4-(3- циклопропилметокси- 4-метоксифенил)циклогексан-1-метиленоксида] и 0,14 г (2,5 ммоль) гидроксида калия в 140 мл смеси 85:15 диметилсульфоксид/вода в атмосфере аргона нагревают при температуре 100 - 110^oC в течение 1 часа. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органический экстракт промывают 5 раз водой, сушат сульфатом магния и выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 3,5:96,5 метанол/дихлорметан дает 0,96 г (69%) липкого белого твердого вещества с т.пл. 38 - 42^oC.

Анализ, вычислено для C₁₉H₂₅NO₄:
C 68,86, H 7,60, N 4,23;
найдено: C 68,96, H 7,62, N 4,03.

транс-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид]
К раствору 0,28 мл (3,21 ммоль) оксалилхлорида в 3,5 мл дихлорметана при -78^oC в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор 0,46 мл (6,48 ммоль) диметилсульфоксида в 3,5 мл дихлорметана таким образом, чтобы температура смеси не превышала -60^oC. По каплям добавляют 0,89 г (2,68 ммоль) транс[4-циано-4-(3- циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксиметил-1-циклогексанола] в 7 мл дихлорметана, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Триэтиламин (1,80 мл, 12,9 ммоль) добавляют в течение 10 минут, затем спустя 5 минут, реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь закаливают водой и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают 1%-ной соляной кислотой, 5%-ным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме, получая неочищенный альдегид (0,85 г, 97%).

Метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты]
К раствору 0,79 г (2,4 ммоль) транс-[4-циано-4-(3- циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1- карбоксальдегида] в 25 мл метанола при 0^oC в атмосфере аргона быстро добавляют раствор 0,36 г гидроксида калия (6,43 ммоль) в 5 мл метанола, и затем раствор 0,80 г (3,15 ммоль) иода в 5 мл метанола. Спустя 15 минут, реакционную смесь подкисляют 1-нормальной соляной кислотой и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают водным раствором бисульфита натрия до исчезновения окрашивания, затем водой, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 35:65 этилацетат/гексан дает 0,82 г (94%) белого твердого вещества с т.пл. 148 - 149^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₅NO₅ · 1/4H₂O:
C 66,01, H 7,06, N 3,84;
найдено: C 65,86, H 6,92, N 3,85.

Пример 22
транс-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)- 1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше, в Примере 5 для цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты], выделяют в виде твердого вещества с т. пл. 147 - 148^oC.

Анализ, вычислено для C₁₉H₂₃NO₅:
C 66,07, H 6,71, N 4,06;
найдено: C 66,02, H 6,71, N 4,04.

Пример 23
Метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4- метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше, в Примере 18 для метилового эфира цис-[4-циано-4- (3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1- карбоновой кислоты] , выделяют в виде твердого вещества с т.пл. 84 - 85^oC.

Анализ, вычислено для C₂₁H₂₇NO₅:
C 67,54, H 7,29, N 3,75;
найдено: C 67,34, H 7,25, N 3,77.

Пример 24
транс-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил-1- метоксициклогексан-1- карбоновая кислота]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше, в Примере 5 для цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)циклогексан-1- карбоновой кислоты], выделяют в виде твердого вещества с т.пл. 158 - 159^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₅NO₅ · 1/4H₂O:
C 66,01, H 7,06, N 3,85;
найдено: C 65,98, H 6,91, N 3,75.

Пример 25
транс-[4-Циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1- метоксициклогексан-1-карбоксамид]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше, в Примере 20 для цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-1-метилоксициклогексан-1-карбоксамида] , выделяют в виде твердого вещества с т.пл. 168 - 169^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₆N₂O₄ · 1/8H₂O:
C 66,60, H 7,34, N 7,70;
найдено: C 66,60, H 7,30, N 7,74.

Пример 26
цис-[4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан- 1-карбоксамовая кислота]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше, в Примере 20 для цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамида] , но используя гидроксиламин, вместо аммиака, выделяют в виде твердого вещества с т.пл. 100 - 102^oC.

Анализ, вычислено для C₂₀H₂₆N₂O₄:
C 67,02, H 7,31, N 7,82;
найдено: C 66,75, H 7,58, N 7,42.

Пример 27
N-Метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота]
Указанное в заголовке вещество, приготовленное практически так, как описано выше, в Примере 20 для цис-[4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1- карбоксамида], но используя N-метилгидроксиламин, вместо аммиака, выделяют в виде твердого вещества с т.пл. 75 - 76^oC.

Анализ, вычислено для C₂₁H₂₈N₂O₄ · 1/4H₂O:
C 66,91, H 7,62, N 7,43;
найдено: C 66,95, H 7,54, N 7,35.

Пример 28
цис-[4-Циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- циклогексан-1-N-(2-цианоэтил)карбоксамид]
К раствору 0,55 г (1,6 ммоль) цис-[4-Циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] 0,24 г (1,76 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 0,11 г (1,6 ммоль) 3-аминопропионитрила в 10 мл дихлорметана при 0^oC в атмосфере аргона добавляют 0,34 г (1,76 ммоль) хлористоводородного 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Спустя 6 часов, смесь разбавляют дихлорметаном, промывают дважды 10%-ным водным раствором карбоната калия, дважды 10%-ной соляной кислотой и сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают, и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая 0,54 г твердого вещества (85%) с т. пл. 146 - 147^oC.

Анализ, вычислено для C₂₃H₂₉N₃O₃:
C 69,85, H 7,39, N 10,62;
найдено: C 69,49, H 7,41, N 10,46.

Пример 29
цис-[1-(2-Цианоэтил)-5-(4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)циклогексил)тетразол]
К раствору 0,15 г (0,37 ммоль) цис-[4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-N- (2-цианоэтил)карбоксамида], 0,19 г (0,73 ммоль) трифенилфосфина и 0,097 мл (0,73 ммоль) триметилсилилазида в 2 мл осушенного тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют по каплям 0,12 мл (0,73 ммоль) диэтилазодикарбоксилата, и смесь перемешивают в темноте в течение 24 часов. Добавляют 0,81 г (1,48 ммоль) церийаммоний нитрата в 10 мл воды при 0^oC, смесь экстрагируют 3 раза дихлорметаном, экстракт сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью этилацетата/гексан 2 : 1 и последующей перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан дает 0,03 г белого твердого вещества (19%) с т.пл. 149 - 150^oC.

Анализ, вычислено для C₂₃H₂₈N₆O₂:
C 65,69, H 6,71, N 19,99;
найдено: C 65,45, H 6,72, N 19,91.

Пример 30
цис-[4-Циано)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1- (5-тетразолил)циклогексан]
Смесь 0,098 г (0,23 ммоль) цис-[1-(2-цианоэтил)-5-(4- циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил)тетразола] и гидроксида натрия 0,018 г (0,46 ммоль) в 2 мл смеси 10 : 1 тетрагидрофурана и воды при комнатной температуре в атмосфере аргона перемешивают в течение ночи. Смесь подкисляют 3-нормальной соляной кислотой, экстрагируют 3 раза этилацетатом, экстракт сушат сульфатом магния, и растворитель выпаривают. Очистка методом флэш-хроматографии при элюировании смесью 80 : 20 : 2 хлороформ/метанол/вода, с последующим растиранием в смеси этилацетат/гексан дает 0,038 г белого твердого вещества (45%) с т.пл. 190 - 191^oC.

Анализ, вычислено для C₂₁H₂₅N₅O₂ · 1/2H₂O:
C 63,91, H 6,96, N 18,60;
найдено: C 64,07, H 6,79, N 18,54.

Способы лечения
Для того, чтобы использовать вещество формулы (I) или его фармацевтически премлемую соль для лечения людей и других млекопитающих, обычно его вводят в рецептуру в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Вещество формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы при получении медикамента для профилактического или терапевтического лечения любого болезненного состояния у людей и других млекопитающих, которое опосредовано ингибированием ФДЭ IV, такие как астма, аллергия или воспалительные заболевания, но не ограничивается ими. Вещества формулы (I) назначаются в количестве, достаточном для лечения такого заболевания человека или другого млекопитающего.

Метод лечения и слежения за проявлением у ВИЧ-инфицированных людей иммунной дисфункции или проблем, связанных с заболеванием, переносимым цитокином, описан в заявке Ханна WO 90/15534, 27 декабря 1990 г. В общем, начальный режим лечения может быть таким же, который, как известно, является эффективным для создания помех активности ФНО для других болезненных состояний, опосредованных ФНО, с помощью соединений формулы (I). У людей, находящихся на лечении, могут регулярно проверяться количество T-клеток и отношение T4/T8 и/или могут проводиться измерения виремии, такие как определение концентрации реверсной транспиразы или вирусных белков, и/или прослеживается развитие таких проблем, связанных с переносимыми монокином заболеваниями, как кахексия или вырождение мышц. Если после нормального режима лечения эффект не наблюдается, тогда увеличивают количество агента, назначаемого для создания препятствий монокинной активности, например, на 50% в неделю.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать эффективное, нетоксичное количество вещества формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Вещества формулы (I) назначаются в традиционных формах дозировки, приготовленных путем объединения вещества формулы (I) в количестве, достаточном для получения активного ингибирования производства ФНО, соответственно, со стандартными фармацевтическими носителями, в соответствии с традиционными методиками. Эти методики могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение компонентов в соответствии с желаемым препаратом.

Таким образом, если используется твердый носитель, препарат может таблетироваться, помещаться в жесткую желатиновую капсулу, в порошкообразный или гранулированной форме, или в форме драже или лепешек. Количество твердого носителя может широко варьироваться, но предпочтительно находиться в пределах примерно от 25 мг до 1 г. Когда используется жидкий носитель, то препарат может иметь вид сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекции, такой как ампульная или неводная жидкая суспензия. Когда композиция находится в форме капсулы, пригодным является любое стандартное капсулирование, например, с использованием упомянутых выше носителей в оболочке жесткой желатиновой капсулы. Когда композиция находится в форме капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, может рассматриваться любой фармацевтический носитель, который обычно используется для приготовления дисперсий или суспензий, например, водные клеи, целлюлозы, силикаты или масла, причем они заключаются в капсулу с мягкой желатиновой оболочкой. Сиропная рецептура обычно может состоять из суспензии или раствора вещества или его соли в жидком носителе, например, этаноле, глицерине или воде с вкусовым или красящим агентом.

Режим удобной суточной дозировки для перорального назначения составляет примерно от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 40 мг/кг вещества формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободное основание; активный компонент может быть назначен от 1 до 6 раз в сутки в количестве, достаточном для проявления активности. Хотя возможно введение активного компонента в чистом виде, предпочтительно он входит в состав фармацевтической рецептуры. Активный компонент может составлять от 0,001% до 10 вес. %, например, от 1 до 2% от веса рецептуры для местного назначения, хотя он может составлять вплоть до 10 вес.%, но предпочтительно не более чем 5 вес.% и еще более предпочтительно от 0,1 до 1% от веса рецептуры.

Рецептуры настоящего изобретения включают активный компонент вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями этого компонента и необязательно любой другой терапевтический компонент. Этот носитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что является совместимым с другими компонентами рецептуры и не оказывает вредного действия на пациента.

Специалисту в этой области будет понятно, что форма и характер фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя диктуется количеством активного компонента, с которым он будет сочетаться, способом назначения и другими хорошо известными переменными.

При введении этих веществ в соответствии с настоящим изобретением не ожидается никаких токсических эффектов.

Примеры использования
Пример A
Ингибирующий эффект соединений формулы (I) на производство фактора некроза опухоли человеческими моноцитами вне организма.

Ингибирующий эффект соединений формулы (I) на производство фактора некроза опухоли человеческими моноцитами вне организма может быть определен по протоколу, который описан Баджером и др. в заявке на Европатент 0411754 A2, опубликованной 6 февраля 1991 г., и в заявке Ханна WO 90/15534 от 27 декабря 1990 г.

Пример B
Две модели эндотоксического шока были использованы для определения активности веществ формулы (I) в отношении ФНО в организме. Используемый в этих моделях протокол описан Баджером и др. в заявке на Европатент 0411754 A2, опубликованной 6 февраля 1991 г., и в заявке Ханна WO 90/15534 от 27 декабря 1990 г.

Вещества, приведенные здесь в примерах, продемонстрировали положительный отклик in vivo в отношении снижения уровня ФНО в сыворотке, вызванной инъекцией эндотоксина.

Пример С
Выделение изозимов ФДЭ
Активность и селективность веществ формулы (I) в отношении ингибирования фосфодиэстеразы могут быть определены с использованием набора из пяти определенных изозимов ФДЭ. В качестве источников различных изозимов были использованы следующие ткани: 1) свиная аорта - ФДЭ 1b, 2) сердце морской свинки - ФДЭ 1c, 3) сердце морской свинки - ФДЭ III, 4) человеческие моноциты - ФДЭ IV и 5) собачьи трахеолы - ФДЭ V (также называемые 1a). ФДЭ 1a, 1b, 1c, и III были частично очищены с использованием стандартных хроматографических методик (Торфи и Цислински, Mol. Pharmacol., т. 37, с. 206 - 214, 1990). ФДЭ IV очищали до кинетической гомогенности путем последовательного использования анионного обмена с последующей гепарин-сефарозной хроматографией (Торфи и др., J. Biol. Chem. т. 267, с. 1798 - 1804, 1992).

Активность фосфодиэстеразы была испытана, как описано в протоколе Торфи и Цислински, Mol. Pharmocol., т. 37, с. 206 - 214, 1990. Были продемонстрированы положительные значения ИК₅₀ (концентрации ингибирования на 50%) для соединений рабочих примеров, описанных здесь для формулы (I), в интервале от наномолей до микромолей.

Пример D
Способность избранных ингибиторов ФДЭ IV усиливать накопление циклического АМФ в интактных тканях оценивалась с использованием клеток U-937 моноцитной клеточной линии человека, которые, как было показано, содержат большое количество ФДЭ IV. Для оценки активности ингибирования ФДЭ IV в интактных клетках, недифференцированные клетки U-937 (приблизительно 10⁵ клеток в реакционной пробирке) были выдержаны с различными концентрациями ингибиторов ФДЭ (0,01 - 1000 микромолей) в течение 1 минуты и с 1 мкм простагландина E2 еще в течение 4 минут. Спустя 5 минут поле нициирования реакции клетки подвергали лизису путем добавления 17,5%-ной перхлорной кислоты, устанавливали нейтральное значение pH добавлением 1-молярного карбоната калия, и содержание циклического АМФ оценивали методом РИА (радиоиммунологического анализа). Общий протокол этого анализа описан Брукером и др. в статье "Радиоиммунный анализ циклического АМФ и циклического ГМФ", Adv. Cyclic. nucleotide Res., т. 10, с. 1 - 33, 1979. Для соединений формулы (I) рабочих параметров, описанных здесь, в этом анализе были продемонстрированы положительные значения ЭК₅₀ (концентрации, эффективные на 50%) в мкм интервале.

Формула изобретения

1. Производные 4-циано-4-фенилзамещеных циклогексанов или циклогексенов формулы I

где R₁ представляет - (CR₄R₅)_rR₆, где алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более галогенами;
r = 0 - 6;
R₄ и R₅независимо выбирают из водорода или C₁ - C₂-алкила;
R₆ представляет водород или C₃ - C₆-циклоалкил, где циклоалкильная группа может быть необязательно замещена 1 - 3 метильными группами или одной этильной группой;
X представляет YR₂;
Y представляет 0;
X₂ представляет 0 или NR₈;
X₃ представляет водород;
X₄ представляет

или

X₅ представляет H, OR₈ или NR₈R₈;
R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из -CH₃ и -CH₂CH₃, необязательно замещенных одним или более галогенами;
s = 0;
R₃ представляет CN;
Z представляет C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NOR₈)R₁₄, (5-тетразолил), (3-или 5-оксадиазолил[1,2,4] ), (2-оксадиазолил[1,3,4]), причем все гетероциклические кольцевые системы могут быть необязательно замещены один или более раз C₁ - C₆-алкилом, необязательно замещенным CN;
Y' представляет O или S;
R₇ представляет C₁ - C₆-алкил, необязательно замещенный -CN;
R₈ независимо выбирают из водорода или C₁ - C₄-алкила;
R₁₀ равен R₁₁;
R₁₁ представляет водород или C₁ - C₄-алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами фтора;
R₁₄ представляет водород или R₇;
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, представляющее собой: метиловый эфир 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты] ; метиловый эфир транс-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты] ; трис-(гидроксиметил)аммонийметановая соль цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота] ; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота] ; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота] ; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] ; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] ; метиловый эфир транс-[4-циано-4(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоксамид] ; цис-[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид] ; транс[4-циано-4-(3,4-бисдифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид] ; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан] ; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4] оксадиазол-5-ил)циклогексан] ; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4] тиадиазол-5-ил)циклогексан]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан] ; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид] ; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид] ; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты] ; транс-{4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота}; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты] ; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота] ; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоксамовая кислота] ; N-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-N-(2-цианоэтил)карбоксамид] ; цис-[1-(2-цианоэтил)-5-(4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил)тетразол] и цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)циклогексан].

3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу IV и фактор некроза опухоли, включающая активное средство и наполнитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного средства соединение формулы I по п.1, в эффективном количестве.

4. Способ ингибирования фосфодиэстеразы IV и фактора некроза опухоли путем введения активных средств, отличающийся тем, что в качестве активных средств вводят вещества формулы I в эффективном количестве или в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем.

5. Цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота] или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу IV и фактор некроза опухоли, включающая активное средство и разбавитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного средства соединение по п.5.

Приоритет по признакам:
02.04.92 по п.1 формулы, где X₄ означает
в которой s = 0; R₁₁ означает C₁ - C₃-алкил, R₁ - R₁₀, R₁₄, X₁, X₂, X₃, X₅, Y, Y', Z имеют значения, указанные в п.1 формулы, и их фармацевтически приемлемые соли; по п. 2, соединения, представляющие собой 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метиловый эфир 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота;
30.10.92 по п.1, где X₄ означает
R₁₁ означает C₁ - C₄-алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами фтора, остальные радикалы имеют значения, указанные в п.1, или их фармацевтически приемлемые соли; по п.2: соединения, представляющие собой метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновой кислоты] ; метиловый эфир цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты]; метиловый эфир транс-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновой кислоты] ; трис-(гидроксиметил)аммонийметановая соль цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] ; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] ; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4] оксадиазол-5-ил)циклогексан] ; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан] ; цис-[4-(3,4-бисдифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4] -тиадиазол-5-ил)циклогексан] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан] ; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновой кислоты] ; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; метиловый эфир транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид] ; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; метиловый эфир цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновой кислоты]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид].