Производные бензоилгуанидина и их соли с кислотами

 

Описываются новые производные бензоилгуанидина общей формулы (I), где А является группой формулы или -NR3-(СН2)2-NR3-, где R3 - алкил с 1-4 атомами углерода, R1 - группа R4 - SO2-, где R4 - алкил с 1-5 атомами углерода, R2 - радикал формулы (а), (б), (в), где Е и G - различные и означают азот или группу СH, и их соли с кислотами, которые представляют собой активное вещество лекарственных средств. 1 табл.

Изобретение относится к новым бензоилгуанидинам, обладающим биологической активностью.

Известны производные бензоилгуанидина, обладающие биологической активностью (см.заявку ЕР N 416 499, опубликованную 13-го марта 1991 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента высокоактивных производных бензоилгуанидина.

Данная задача решается производными бензоилгуанидина общей формулы (1) где A является группой формулы или -NR3-(CH2)2-NR3-, где R3 является алкилом с 1-4 атомами углерода, R1 является группой R4-SO2-, где R4 означает алкил с 1-5 атомами углерода. R2 является радикалом формул

где E и G являются различными и означают азот или группу CH,
и их соли с кислотами.

Если новые соединения имеются в виде различных стереоизомеров или цис- и транс-изомеров, то под вышеприведенные формулы подпадают как чистые изомерные формы, так и их смеси.

Новые соединения получают обычными методами, в частности согласно следующим способам.

1. Взаимодействие соединения формулы (II)

где R1 имеет вышеуказанное значение,
с амином формулы (III)
R2 - A - H (III)
где R2 и A имеют вышеуказанное значение.

Реакцию осуществляют при нагревании в полярном, по возможности безводном растворителе или смеси растворителей, в частности диметилсульфоксиде, диметилформамиде, предпочтительно в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин.

Для получения таких соединений, в которых R2 означает остаток формулы (а) получают также за счет того, что амин формулы (IV)

где R1 имеет вышеуказанное значение, а A' означает группу формулы (r), (д) или (е)



где R3 имеет вышеуказанное значение, а n означает 0 или 1, подвергают взаимодействию с производным хиназолинона формулы (V)

описанным в п. 1 образом.

3. Взаимодействие соединения формулы (VI)

где R означает низший алкил и бензил, а R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,
с гуанидином. Реакция не ограничена сложными эфирами с радикалом R, имеющим вышеуказанное значение, но специалист целесообразно будет использовать хорошо получаемый сложный эфир, как, например, сложный метиловый или этиловый эфир, или сложный эфир, конверсия которого приводит к получению непроблематичного спирта.

Предпочтительно используют такой спирт, который также содержится в сложноэфирной группе. Так, например, используют сложный метиловый эфир формулы (VI) и реакцию осуществляют в среде метанола при температуре кипения реакционной смеси. Этот способ наилучше пригоден для получения предлагаемых соединений.

Если целевые продукты имеются в виде стереоизомеров, то используют соответствующие исходные соединения или возможно образующиеся в процессе смеси разделяют на компоненты.

Исходные вещества, которые еще не известны, можно также получать стандартными способами. Если, например, вместо N-амидино-карбоксамидов формулы (II) или (III) используют соответствующие сложные эфиры, то получают исходные вещества формулы (VI).

Соединения формулы (I) можно использовать в качестве активных веществ в лекарствах или они могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для получения таких активных веществ. Так, например, новые соединения тормозят обмен натриевых и возможных ионов, а также натриевых и литиевых ионов. Предлагаемые активные вещества можно использовать в качестве антигипертенсивных, муколитических, диуретических и канцеростатических веществ. Кроме того, их можно также применять для лечения болезней, которые связаны с ишемией (например, сердечной, мозговой, желудочно-кишечной, легочной и почечной ишемиями печени и скелетной мускулатуры). Соответствующими болезнями являются, например, коронарные болезни сердца, стенокардия, эмболия в малом круге кровообращения, острая или хроническая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, мозговой инфаркт (например, после восстановления кровоснабжения участков мозга после снятия закупорки сосудов, также в комбинации с активатором плазминогена из ткани, стрептокиназой, урокиназой и т. д.), острые и хронические нарушения кровообращения мозга. При повторной перфузии ишемического сердца (например, после приступа стенокардии или инфаркта миокарда) в соответствующей области могут возникать необратимые нарушения кардиомиоцитов. В таком случае предлагаемые соединения можно использовать для кардиозащиты. Кроме того, следует подчеркнуть, что новые соединения отличаются незначительными побочными действиями, причем следует упомянуть почти полное отсутствие действия на a1- и/или a2-рецепторы.

В связи с ишемией следует также назвать способность новых соединений к предотвращению повреждений у трансплантатов (например, в целях защиты трансплантата до, во время и после имплантации), которые могут возникать в связи с трансплантациями.

Для применения активных веществ пригодны стандартные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, капсулы, грануляты, инъекционные растворы, апплицируемые в случае необходимости через нос препараты, причем содержание активного вещества в отдельной дозе обычно составляет 1 - 200 мг, предпочтительно 20-100 мг. Все препараты готовят известными приемами.

Получение производных бензоилгуанидина иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Дигидрохлорид N-[2-(4-амино-6,7-диметокси)-хиназолиноил)]-N'-[1-[4-(N-амидино-карбамоил) -2-метилсульфонил]фенил-N,N'диметил-1,2-диаминоэтана

а) Смесь 11,65 г (40 ммоль) N-[(4-амино-6,7-диметокси)-2-хинозолинил]-N, N'-диметил-1,2-диаминоэтана, 99 г (40 ммоль) сложного метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонил-бензойной кислоты и 6,1 мл триэтиламина в 55 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 80oC в течение двух часов. После охлаждения продукт реакции осаждают путем добавления 90 мл воды, отсасывают и используют без дальнейшей очистки на следующей стадии. Выход: 14,7 г твердого продукта.

14,7 г полученного на стадии а) сложного эфира суспендируют в 200 мл диметилформамида, смешивают с очищенным фильтрацией раствором из 11,9 г гидрохлорида гуанидина, 90 мл метанола и 2,9 г натрия и получаемую смесь перемешивают с обратным холодильником (100oC на масляной бане) в течение 30 минут, причем метанол отгоняют. Реакционную смесь сгущают, получаемый остаток очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола, диметилформамида и аммиака в соотношении 70 : 30 : 10 : 5. Получаемый продукт растворяют в смеси ацетона и диметилформамида и переводят в дигидрохлорид. Выход: 16,6 г; т.пл.: > 250oC.

Пример 2
Дигидрохлорид N-[2-(4-амино-6,7-диметокси)хиназолинил] -N'-[1-[4-(N-амидинокарбамоил)- 2-метилсульфонил]фенил-N,N'-пиперазина

а) 5,8 г (19,44 моль) сложного метилового эфира 4-пиперазинил-3-метилсульфонил-бензойной кислоты, 4,65 г (19,44 ммоль) 1-амино-3-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина в 115 мл н-амилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают выкристаллизовавший продукт реакции (6,37 г).

б) К раствору гуанидина, получаемому из 1,91 г (20 ммоль) гидрохлорида гуанидина и 20 ммоль гидрида натрия в 40 мл диметилформамида, добавляют 2,06 г (4 ммоль) полученного на стадии а) сложного эфира и получаемую смесь нагревают в атмосфере азота до температуры 100-110oC. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают от нерастворимых компонентов и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с применением в качестве элюента раствора сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола и аммиака в соотношении 7 : 30 : 5.

В солянокислом метанольном растворе получают 1,2 г вышеприведенного соединения с т. пл. 240-243oC.

Аналогично вышеприведенным примерам получают сведенные в следующей таблице соединения.

Производные бензоилгуанидина общей формулы I

где A является группой формулы

или -NR3-(CH2)2-NR3,
где R3 является алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
R1 является группой R4-SO2-, где R4 означает алкил с 1 - 5 атомами углерода,
R2 является радикалом формул a, б, в



где E и G являются различными и означают азот или группу СН,
и их соли с кислотами.

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным пиперазинилпентамида формулы I, которые ингибируют протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

Изобретение относится к новым производным 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена и их кислотно-аддитивным солям, которые активны по отношению к рецепторам допамина в центральной нервной системе, в частности являются потенциальными антагонистами рецепторов допамина D, к медицинским средствам, содержащим указанные производные в качестве активных ингредиентов, и к использованию указанных производных при лечении заболеваний центральной нервной системы

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается (l)-(-)-2(аминокарбонил)-N-(4-амино-2,6-дихлорфенил) -4-[5,6-бис(4-фторфенил)пентил]-1-пиперазинацетамида, его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или гидрата и способа его получения

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений

Изобретение относится к новым производным арилалкиламинов, а также к содержащей их фармкомпозиции, которая может найти применение при патологиях, в которых задействована система нейрокининов

Изобретение относится к производным метотрексата, более конкретно, к новым производным метотрексата, пригодным в качестве антиревматического агента, агента, излечивающего псориаз, и концеростатического агента

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-пиперидинил-индазола ф-лы Ri Аи Q-Alk-N те () где , Ci-Ce - алкил, фенил, замещенный одним атомом галогена, Ci-Ce-алк ил кар бон ил, Ci-Сб-алкилоксикарбонил или фенилкарбонил, в котором фенил замещен одним атомом галогена; Ra - Н, галоь„ или Ci-Ce-алкилокси; Alk - Ci-d-алканди ил; Q - бициклический гетероциклический радикал ф-лы, где Ш - Ci -С4 -- алкил; Z - -S-; -CRs CRe-, -СИ г 5 и Re - каждый независимо Н или Ci-Сб-элкил; А - бивалентный радикал - (СН2)2-; (СН2}з-, -СН-СН- или, когда Z - CRs CRe-, тогда А может быть -0-, или его фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения, котсрые являются антагонистами нейротрансмиттеров

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазо(1,2-а)пиримидинов ф-лы N N FV-X R ххм где R{ - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который может - быть замещен одним или несколькими атомами фтора; RЈ и одинаковые или различные Н, С -С -алкил или R2- и R -тетраметилен; Х - 0 или S; R - Cj - Cj-алкил, которые обладают анксиолитическими свойствами Цель - разработка способа получения более активных соединений

 

Наверх