Способ получения мази "диоксиколь"

 

Мазь получают путем смешения активного компонента с полиэтиленоксидной основой. Активный компонент включает диоксидин, метилурацил и тримекаин. Полиэтиленоксидная основа состоит из смеси полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500. Тримекаин смешивают с полиэтиленоксидной основой, нагретой до температуры, предпочтительно 65 - 70^oC. Массу перемешивают, охлаждают ют до температуры не ваше 33^oC и вводят концентрат, предварительно полученный смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м.м. 400, взятыми в соотношении 1:4:(2,5 - 3,5). Соотношение тримекаина с полиэтиленоксидной основой составляет 1:22. Соотношение полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500 в полиэтиленоксидной основе составляет предпочтительно 4:1. Соотношение диоксидина, метилурацила и тримекаина в активном компоненте составляет 1: 4:4. Активный компонент и полиэтиленоксидную основу берут в соотношении 1:10. Мазь может быть использована в хирургии для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса. Способ получения мази прост и технологичен за счет исключения трудоемких стадий размола активного компонента и просеивания. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения мази на гидрофильной основе, и может быть использовано в хирургии для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса.

Известен способ получения мази "Диоксиколь", который включает следующие стадии: измельчение порошков тримекаина, метилурацила и диоксидина в шаровой мельнице, просеивание через сито с получением порошков активного компонента размером 90-100 мкм и смешивание их с полиэтиленоксидной основой, полученной сплавлением полиэтиленоксида м.м. 1500 (ПЭО 1500) с полиэтиленоксидом м.м. 400 (ПЭО 400) при температуре 55-60^oC (I).

Данный способ является наиболее близким аналогичным техническим решением к предлагаемому. Мазь "Диоксиколь", полученная известным способом, сочетает в себе выраженное лечебное действие на гнойную рану и низкую общую токсичность с отсутствием у препарата аллергических, кумулятивных и местно-раздражающих свойств.

Однако технологические трудности, связанные с измельчением порошков тримекаина, метилурацила и диоксидина в шаровой мельнице, и их последующее просеивание усложняют известный технологический процесс, делают его неэффективным, трудоемким и экономически невыгодным при его реализации в промышленных условиях.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении разработанного способа, выражается в повышении эффективности и упрощении технологического процесса при сохранении высоких лечебных свойств мази "Диоксиколь".

Для достижения указанного технического результата в способе получения мази для лечения гнойных ран путем смешения активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, с полиэтиленоксидной основой, состоящей из смеси полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500, согласно изобретению смешивают тримекаин с полиэтиленоксидной основой, нагретой до температуры ее плавления, при соотношении указанных ингредиентов, равном 1 : 22, затем массу перемешивают, охлаждают до температуры не выше 33^oC и вводят концентрат, предварительно полученный смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м.м. 400, взятыми в соотношении 1 : 4 : (2,5-3,5) соответственно.

Причем нагревание полиэтиленоксидной основы осуществляют предпочтительно до температуры 65-70^oC. При этом ПЭО-400 и ПЭО-1500 в полиэтиленоксидной основе используют предпочтительно в соотношении 4 : 1 соответственно.

Кроме того, в активном компоненте используют диоксидин, метилурацил и тримекаин в соотношении 1 : 4 : 4 соответственно, при этом активный компонент и полиэтиленоксидную основу берут в соотношении 1 : 10.

Проведенные исследования показали, что при смешении тримекаина с полиэтиленоксидной основой, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, происходит растворение тримекаина в основе при температуре 65-70^oC, что позволяет исключить его предварительное измельчение в шаровой мельнице.

При этом выбранное соотношение тримекаина и полиэтиленоксидной основы, равное 1 : 22, является оптимальным и способствует равномерному распределению тримекаина в основе.

Кроме того, в процессе исследований было показано, что метилурацил и диоксидин не растворяются в полиэтиленоксидной основе. Именно предварительное получение концентрата смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м. м. 400 при выбранном их соотношении, равном 1 : 4 : (2,5-3,5), обеспечивает получение массы однородной консистенции с размером частиц диоксидина и метилурацила не более 40 мкм. Отклонение от выбранного соотношения диоксидин : метилурацил : ПЭО-400 менее 1 : 4 : 2,5 приводит к получению густой массы, ее растирание затрудняется и дальнейшее получение концентрата на растирочной машине становится невозможным. Увеличение соотношения более 1 : 4 : 3,5 приводит к тому, что масса становится текучей и также плохо поддается растиранию.

В результате проведенных экспериментов было показано, что введение концентрата диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 в раствор тримекаина в полиэтиленоксидной основе при температуре не выше 33^oC дает возможность получить мазь с высокими лечебными свойствами и длительным сроком хранения (до 3-х лет).

При температуре выше 33^oC происходит разложение диоксидина, мазь приобретает розовый оттенок, и использовать ее в лечебных целях не представляется возможным.

Выбранное массовое соотношение активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, и полиэтиленоксидной основы, равное 1 : 10, позволяет получить мазь "Диоксиколь", имеющую высокие лечебные свойства. Основа хорошо смешивается с лекарственными веществами, при этом получается мазь однородной мягкой консистенции. Уменьшение количества основы приводит к увеличению концентрации активного компонента на единицу массы мази, что может привести к появлению побочных явлений, а ее увеличение является нецелесообразным, т. к. замедляется высвобождение активного вещества, тем самым снижается лечебный эффект мази.

Использование полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, взятых в соотношении 4 : 1, позволяет получить мазь "Диоксиколь", которая хорошо наносится и равномерно распределяется по ране даже без применения тампонов и марлевых салфеток. Кроме того, она не препятствует газообмену и деятельности желез, обладает осмотической активностью, что особенно благоприятно сказывается при лечении мажущих и загрязненных ран, когда мазь действует как вымывающее и очищающее средство. Одновременно с этим данная основа усиливает и пролонгирует антимикробный эффект диоксидина, как в отношении патогенного стафилококка, так и его ассоциаций с грамотрицательной флорой - синегнойной палочкой, протеем и кишечной палочкой. При этом в присутствии гноя и некротических масс антимикробный эффект мази не снижается.

Проведенные экспериментальные исследования показали, что выбранные условия проведения процесса с эффективным подбором соотношений компонентов мази являются оптимальными и позволяют значительно упростить технологический процесс получения мази "Диоксиколь", повысить его эффективность и получить мазь с высокими лечебными свойствами. Исключение стадии размола активного компонента и просеивания, связанных с запыленностью производственных помещений, позволяет улучшить экологию технологического процесса получения мази.

Способ осуществляют следующим образом.

В реактор загружают полиэтиленоксид м.м. 400 и добавляют метилурацил и диоксидин в виде порошков, при этом выдерживают массовое соотношение диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 равным 1 : 4 : 2,5-3,5. Для получения равномерной однородной смеси осуществляют энергичное перемешивание. При растирании поддерживают температуру не выше 28^oC. Концентрат растирают до дисперсности частиц не более 40 мкм.

В другой реактор загружают основную часть полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, нагревают до температуры расплавления, предпочтительно до 65-70^oC, и вводят порошок тримекаина, выдерживая соотношение смеси полиэтиленоксидов и тримекаина равным 22 : 1. При этом выдерживают соотношение активного компонента и основы равным 1 : 10, а массовое соотношение диоксидина, метилурацила и тримекаина используют равным 1 : 4 : 4 соответственно.

В процессе растворения тримекаина в основе температуру в реакторе поддерживают в пределах 65-70^oC.

После полного растворения тримекаина раствор охлаждают до температуры не выше 33^oC и загружают предварительно полученный концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО-400 с температурой не выше 33^oC. Массу в реакторе перемешивают до получения однородной мази. По окончании перемешивания мазь охлаждают, фильтруют и перекачивают в сборник.

Получают мазь светло-коричневого цвета с зеленоватым оттенком.

Ниже приведены примеры осуществления способа.

Пример 1. В реактор загружают полиэтиленоксид м.м. 400 в количестве 30 г, добавляют метилурацила 40 г и диоксидина 10 г в виде порошков, при этом выдерживают соотношение диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 равным 1 : 4 : 3,0. Интенсивно перемешивают до достижения равномерной консистенции. При растирании поддерживают температуру не выше 28^oC. Концентрат растирают до дисперсности частиц не более 40 мкм.

В другой реактор загружают основную часть полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, в количестве 880 г, нагревают до температуры 65-70^oC и вводят порошок тримекаина в количестве 40 г, выдерживая соотношение смеси полиэтиленоксидов и тримекаина равным 22 : 1. При этом выдерживают соотношение активного компонента и основы равным 1 : 10. В процессе растворения тримекаина в основе температуру в реакторе поддерживают в пределах 65-70^oC.

После полного растворения тримекаина раствор охлаждают до температуры 28^oC и загружают предварительно полученный концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО-400 с температурой 28^oC. Массу перемешивают до получения однородной консистенции. По окончании перемешивания мазь охлаждают, фильтруют и перекачивают в сборник. Получают мазь светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком.

Пример 2. Получение мази "Диоксиколь" осуществляют аналогично примеру 1. Загружают ПЭО-400 в количестве 25 г, метилурацил - 40 г и диоксидин - 10 г, выдерживая их соотношение равным 2,5 : 4 : 1 соответственно.

Последующие операции осуществляют по примеру 1. Соотношение активного компонента и полиэтиленоксидной основы составляет 1 : 10. Растворение тримекаина в количестве 40 г осуществляют в основной части полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, взятой в количестве 885 г, и нагревают до температуры плавления. Концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО-400 загружают в раствор тримекаина в полиэтиленоксидной основе, охлажденный до температуры 30^oC. После проведения остальных операций согласно примеру 1 получают мазь светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком.

Пример 3. Получение мази "Диоксиколь" осуществляют аналогично примеру 1. В реактор загружают ПЭО м.м. 400 в количестве 35 г, добавляют метилурацила 40 г и диоксидина 10 г, при этом выдерживают соотношение диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 равным 1 : 4 : 3,5. В параллельном реакторе осуществляют растворение тримекаина в количестве 40 г в основной части основы, состоящей из смеси ПЭО м.м. 400 и ПЭО м.м. 1500, количество которой составляет 875 г. В полученную массу, охлажденную до 33^oC, вводят концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО м.м. 400. При этом соотношение активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, и полиэтиленоксидной основы составляет 1 : 10. После проведения остальных операций согласно примеру 1 получают 1000 г мази светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком.

Для изучения лечебной эффективности мази "Диоксиколь", полученной предлагаемым способом, был проведен эксперимент на двух группах животных (кроликах) на модели гнойной раны, зараженной смесью культур патогенного стафилококка и палочки сине-зеленого гноя. Контроль за течением раневого процесса осуществлялся на основании клинических признаков, качественного и количественного состава микрофлоры, pH раневого экссудата, цитологической картины, скорости краевой эпителизации и гистологических данных.

Лечение осуществлялось следующим образом. После хирургической обработки раны рыхло тампонировались стерильными салфетками, пропитанными мазью "Диоксиколь" (опытная группа) или 1%-ным раствором диоксидина, мазью Вишневского (контрольная группа). Перевязки выполнялись ежедневно.

В опытной группе животных количество микробов в ране резко уменьшилось уже на 2-3 сутки. К 5 суткам у 8 животных раны были практически стерильны, у 2 высевалась микрофлора в количестве, не принимаемом во внимание в практической деятельности. К 7 суткам 50% ран эпителизировалось. В контрольной группе на всем протяжении эксперимента в ранах отмечалась высокая зараженность, а к 5 суткам у 6 животных появился протей.

Клинически в опытной группе уже через сутки от начала лечения у всех животных отмечалось исчезновение перифокальной инфильтрации, уменьшение гнойного отделения из ран, в отдельных случаях частичное отхождение некротических тканей. Через 3 суток раны очистились от некротических тканей, отделяемое стало серозного характера, появились сочные грануляции и краевая эпителизация. У контрольной группы животных через 5 суток положительной динамики со стороны заживления ран отмечено не было.

Дополнительно было проведено изучение токсичности, местно-раздражающего действия и антибактериальной активности мази "Диоксиколь", полученной предлагаемым способом.

Полученные результаты показали низкую токсичность и практическую безвредность мази, полученной новым способом, ее высокую антибактериальную активность в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, а также их ассоциаций.

Таким образом, сравнивая технико-экономические показатели предлагаемого технического решения с известным, можно сделать следующие выводы.

Предлагаемый новый способ получения мази "Диоксиколь" позволяет - упростить технологию процесса и повысить его эффективность за счет исключения трудоемких стадий размола активного компонента и просеивания, связанных с запыленностью производственных помещений, при этом сохраняются высокие лечебные свойства мази.

Данные технико-экономические преимущества делают новый способ получения мази экономически выгодным при его реализации в промышленных условиях.

Источники информации 1. Лабораторный технологический регламент на производство мази "Диоксиколь". Харьковский государственный фармацевтический институт. 1983 г.

Формула изобретения

1. Способ получения мази для лечения гнойных ран путем смешения активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, с полиэтиленоксидной основой, состоящей из смеси полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500, отличающийся тем, что смешивают тримекаин с полиэтиленоксидной основой, нагретой до температуры ее плавления, при соотношении указанных ингредиентов, равном 1 : 22, затем массу перемешивают, охлаждают до температуры не выше 33^oC и вводят концентрат, предварительно полученный смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м.м. 400, взятыми в соотношении 1 : 4 : (2,5 - 3,5).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что нагревание полиэтиленоксидной основы осуществляют предпочтительно до температуры 65 - 70^oC.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что полиэтиленоксид м.м. 400 и полиэтиленоксид м. м. 1500 в полиэтиленоксидной основе используют предпочтительно в соотношении 4 : 1 соответственно.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в активном компоненте используют диоксидин, метилурацил и тримекаин в соотношении 1 : 4 : 4 соответственно, при этом активный компонент и полиэтиленоксидную основу берут в соотношении 1 : 10.