Новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов

 

4-Арилпиперазины и 4-арилпипперидины формулы 1, где А - N или СН; W - С, SO; R¹ R² - Н или С_1-4алкил; n = 0-4; R³, R⁴ - Н, алкил, ОН или взятые вместе как кислород, представляют карбонильную группу; R⁵ - Н, C_1-8алкил, C_1-8-алкокси, нитро, амино, C_1-8-ациламино; R⁶ - Н; R⁷ - О, S, если W = С; R⁷ - О, если W = SO (другие обозначения см. в п .1 ф-лы), обладают ингибирующей активностью в отношении допамин-2 рецепторов. 4 с. и 31 з.п. ф-лы, 8 табл.

Известно, что антипсихотические препараты ослабляют симптомы таких душевных заболеваний, как шизофрения. Примеры таких лекарств включают такие производные фенотиазина, как промазин, хлорпромазин, флюпеназин, тиоридазин и прометазин, такие тиоксантены, как хлорпротиксен, такие бутирофеноны, как галоперидол и клозапин. Хотя эти агенты могут быть эффективными при лечении шизофрении, все они, за исключением клозапина, оказывают экстрапирамидальные побочные эффекты, такие как тики лица или замедленную дискинезию. Так как антипсихотические препараты приходится принимать годами или десятилетиями, такие выраженные побочные действия могут осложнить выздоровление, и привести к дальнейшей изоляции больного от общества.

Соединения, обладающие некоторой структурной схожестью с соединениями настоящего изобретения раскрыты в EPO заявке 88309581.2, в патентах США N 4772604, 4782061, 4362738, 3988371, 4666924, 4931443 и 4992441. Другие несколько похожие соединения раскрыты в J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1988, 26, 105 и J. Med. Chem. 1991, 34, 2133.

В настоящем изобретении раскрыты новые соединения, которые объединяют антипсихотическое действие с минимальными или пониженными побочными эффектами, такими как экстрапирамидальная симптоматика и повышенная кислотная стабильность по сравнению с некоторыми известными ранее соединениями.

Краткое содержание изобретения: Соединения общей формулы I: где Ar, W, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и n имеют указанные ранее значения, являются потенциальными антипсихотическими агентами, пригодными для лечения психических состояний, таких как шизофрения, у животных и у человека. Многие из них демонстрируют пониженную тенденцию к созданию экстрапирамидальных побочных эффектов и/или улучшенной кислотной стабильностью по сравнению с соединениями, известными специалистам к настоящему времени. Соединения настоящего изобретения могут также быть полезны при лечении других расстройств центральной нервной системы, таких как беспокойство и агрессия. Кроме того, некоторые из соединений, представленные формулой 1, могут быть полезны при лечении запоров, диареи, рвоты и гипертензии. Соединения настоящего изобретения могут также иметь и другие широкие терапевтические применения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой 1: где A является N или CH, W является C или SO, R¹ и R² независимо выбирают из любого H или C₁-C₄ алкила, n = 0-4, R³ и R⁴ либо оба являются H, либо один из них является H, а другой является C₁ - C₄ алкилом или гидроксилом, или оба они взятые вместе с в качестве кислорода, составляют карбонильную группу, при условии, что, если n = 0, оба R³ и R⁴ не могут вместе представлять карбонил.

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из одного, из H, C₁ - C₈ алкила, C₁ - C₈ алкокси, нитро, галоида, галоидалкила, C₁ - C₈ алкилтио, амино, C₁ - C₈ моно- или -ди-алкиламино, или C₁-C₈ алкиламидо. Предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁶ были независимо выбраны из любого из H, C₁ - C₈ алкила, C₁ - C₈ алкокси, нитро, амино или C₁ - C₈ алкиламидо R⁷ является O или S, если W является C; и R⁷ является О, если W является SO.

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из любого из H, C₁ - C₈ алкила, фенила, замещенного фенила, аралкила, где алкильная часть является C₁ - C₈, алкоксикарбониламидо, ацила, C₃ - C₁₀ циклоалкила;
или -NR⁸R⁹, взятые вместе, могут образовывать кольцо с 4-10 атомами, предпочтительно 4-8 кольцевыми атомами, причем это кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, предпочтительно, насыщенным, замещенным или незамещенным, и может содержать еще один гетероатом кроме кольцевого N, например S, O или N в кольце, более предпочтительно, если дополнительным гетероатомом является N или O, и еще более предпочтительно, если этим дополнительным гетероатомом является O, но самым предпочтительным является вариант, когда вовсе нет дополнительного гетероатома; или необязательно - NR⁸R⁹ кольцо может быть скомбинировано с 2-4 членным углеродным фрагментом с образованием конденсированного бициклического соединения, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и замещенным или незамещенным; или необязательно NR⁸R⁹ кольцо может быть скомбинировано с четырехчленным фрагментом, содержащим, по крайней мере, два атома углерода и вплоть до двух генероатомов, выбранных из S или O, но предпочтительно O, с образованием спироциклической кольцевой системы, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, предпочтительно, насыщенной, замещенной или незамещенной. Более предпочтительно, если 2-4 членный углеродный фрагмент скомбинирован c -NR⁸R⁹ кольцом, которое содержит 5-7 кольцевых атомов, причем N является единственным гетероатомом в кольце, образуя при этом конденсированную циклическую систему. Наиболее предпочтительно, если
-NR⁸R⁹ кольцо является насыщенным до того, как его конденсируют с 2-4 членным углеродным фрагментом.

Ar является таким арилом, как фенил или нафтил, гетероарилом или замещенным арилом, где арил может быть независимо замещен одним или более из C₁ - C₈ алкила, циклоалкила, гидроксиалкила, C₁ - C₈ алкокси, арилокси, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, циано, C₁ - C₈ алкилтио, галоида, нитро, C₁ - C₈ галоидалкила, амино или C₁ - C₈ моно- или ди-алкиламино. Предпочтительными заместителями являются такие алкокси, как изопропокси или метокси. В качестве галоида предпочтительными заместителями являются фтор, хлор или бром. Необязательно присутствующие гидроксил или гидроксиалкильные группы можно превратить в простые или сложные эфиры. Примеры подходящих гетероарильных циклов включают пиримидинил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, имидазил, пиррол, фуран, тиофен, триазолил и тиазолил. Предпочтительными гетероарильными циклами являются пиримидинил и пиридинил. Наиболее предпочтительным Ar является замещенный фенил.

Ar может быть также конденсированной циклической системой формулы II:

где B вместе с двумя атомами углерода фенильной группы образует полностью или частично ненасыщенную циклическую группу, содержащую 5-7 атомов в кольце, и внутри кольца 0-3 гетероатома из группы O, S и N могут присутствовать, при условии, что в сумме число атомов кислорода и серы не более 2, и что атомы азота в кольце могут быть замещены R¹², выбранным из любого из группы H, C₁ - C₈ алкила, гидроксиалкила или C₁ - C₈-ацила.

R¹⁰ и R¹¹ можно независимо выбирать из любого алкила, циклоалкила, фенила, замещенного фенила или гетероарила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, моно- или ди-алкиламино, моно- или ди-ариламино, гидрокси, амино, алкил-, алкокси-, амино- или моно- или ди-алкиламинокарбонила, нитро, циано, галоида, трифторметила, трифторметокси, амино или моно- или ди-алкиламиносульфонила. R¹⁰ может также быть оксо- или тиооксогруппой. Переменная имеет значения 0-3, а p меняется от 0 до 2. Более предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ выбирать из любого алкокси, галоида или циано.

Более предпочтительными значениями для фрагмента формулы II являются: B образует вместе с двумя атомами углерода фенильной группы и полностью или частично ненасыщенное кольцо, состоящее из 5 атомов, причем это кольцо содержит, по крайней мере, один атом кислорода, R¹⁰ и R¹¹ представляют алкил, алкокси, гидрокси, нитро, циано, галоид или трифторметил. R¹⁰ и R¹¹ более предпочтительно выбирают из любого алкокси, галоида или циано. R¹⁰, предпочтительно, находится в мета- или орто-положении по отношению к пиперазиновой /пиперидиновой группе. Переменные m и p меняют значения от 0 до 2. Наиболее предпочтительными из этих соединений являются те, в которых m и p каждый равны 0.

Если R¹⁰ или R¹¹ содержит алкильную группу, она предпочтительно является разветвленной или неразветвленной алкильной группой, содержащей 1-5 атомов углерода. В качестве циклоалкильной группы R¹⁰ или R¹¹ составляют циклическую систему, содержащую 3-7 кольцевых атома, и не более 10 атомов углерода, включая любые заместители в целом. Если R¹⁰ или R¹¹ представляют гидроксиалкильную группу, то такая группа содержит, предпочтительно, 1-5 атомов углерода. В качестве атома галоида R¹⁰ или R¹¹ предпочтительно, является фтором, хлором или бромом. Необязательно присутствующие гидроксильные или гидроксиалкильные группы можно этерифицировать или превратить в сложноэфирные.

Если R¹⁰ или R¹¹ является замещенным фенилом, он может быть замещен одним или более C₁ - C₈ алкилом, C₁ - C₈ алкокси, галоидом, трифторметилом, C₁ - C₈ алкилтио, ди-алкиламино /где каждый алкил предоставляет C₁ - C₈/, C₁ - C₈ алкиламино, нитро или моно- или ди-алкиламиносульфонил /где каждый алкил является C₁ - C₈/.

Если -NR⁸, R⁹, взятые вместе, образуют кольцо, конденсированную кольцевую систему или спироциклическую кольцевую систему, такие кольца могут быть замещенными одним или более из C₁ - C₈ алкила, C₁ - C₈ алкокси, фенила, замещенного фенила /где фенил может быть замещен любым из заместителей, перечисленных для R¹⁰ или R¹¹ замещенного фенила/, гидрокси, аралкила, например бензила, где алкильная часть представлена C₁ - C₈, оксо или триоксо. Предпочтительными заместителями для -NR⁸R⁹ кольца являются C₁ - C₈ алкил, гидрокси или оксо. Предпочтительными заместителями для конденсированной системы являются C₁ - C₄ - алкокси. Спироциклическая кольцевая система является, предпочтительно, незамещенной и насыщенной.

Примеры предпочтительных циклических систем, в которых -NR⁸R⁹, взятые вместе, образуют кольцо, содержащее 4-10 кольцевых атомов, включают пирролидин, пиперидин, гексагидроазепин, октагидроазоцин, оксазин и 2,6-диметилпиперидин.

Примеры предпочтительных конденсированных циклических систем для - NR⁸R⁹ представлены формулами III и IV:

В том смысле, как здесь использовано, определение -NR⁸R⁹ спироциклическая система, является системой из двух циклов, имеющих один общий атом, являющийся единственным общим членом двух колец. Наиболее предпочтительная спироциклическая система представлена формулой V:

В том смысле, как здесь использовано, если нет других указаний, алкил и алкокси независимо от того, используют их отдельно, или как часть группы заместителя, включают разветвленные или неразветвленные цепи. Так, например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопроил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет.-бутил, н-пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил. Алкокси радикалами являются содержащие кислород эфиры, полученные из ранее описанных разветвленных или неразветвленных алкильных групп. Естественно, если алкильный или алкоксильный заместитель является разветвленным, он должен содержать, по крайней мере, 3 атома углерода.

Термин арил в том смысле, как он использован, один или в сочетании с другими членами, относится к ароматической углеводородной группе, например фенилу или нафтилу. Термин "гетероарил" относится к ароматической углеводородной группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из любого из S, O, или N. Термин "аралкил" относится к C₁ - C₈ алкильной группе, замещенной арильной группой. Термин ацил, если нет других указаний, означает бензоил или C₁ - C₈ алконоильную группу, которые могут быть необязательно замещены. Что касается до заместителей, термин независимо означает, что если возможно существование более чем одного заместителя, они могут быть одинаковы или различны.

Соединения по способу настоящего изобретения могут иметь 1,2 - 1,3- или 1-4 - положения по отношению к W заместителю с -C/R³/R⁴/ группой на замещенном W фенильном кольце. Предпочтительные соединения имеют 1,2 - или 1,3 - отношение для этих двух групп. R⁵ и R⁶ заместители могут быть расположены в любом из других незамещенных положений кольца.

Наиболее предпочтительной подгруппой соединений формулы I является соединение формулы Ia:

где R⁸ и R⁹ имеют указанные ранее значения, а R¹² и R¹³ имеют значения, указанные для заместителей Ar в формуле I. Предпочтительные R⁸ и R⁹, взятые вместе, с N образуют насыщенное кольцо, содержащее 5-8 кольцевых атомов, а один из R¹² и R¹³ является C₁ - C₈ алкокси, а другой является H. Наиболее предпочтительной C₁ - C⁸ алкоксигруппой является изо-пропокси или метокси.

Примеры наиболее предпочтительных соединений включают:
1-/3-/4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/- пиперидинскуцинат,
Гексагидро-1-/3-//4-/2-/1-метил/этокси/фенил/-1-пиперазинил/- метил/бензоил/-1H-азепинмоногидрохлорид,
1-/3-/4-/1,1-бензодиоксан-5-ил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/- пиперидинперхлорат /5:7/,
1-/2-//4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/- пиперидиндигидрохлорид,
1-/3-/4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперазинил/метил/-бензоил- 2,6-диметилпиперидингидрохлорид /3:2/, и
1-/3-/4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперидинил/метил/бензоил/- пиперидинмоногидрохлорид.

Настоящее изобретение, определенное формулой I, включает рацематы и отдельные изомеры, например, обусловленные наличием стереоспецифического углерода, как например, если заместителем является 2-бутил. Кроме того, в объем настоящего изобретения входят соединения в форме гидратов и в других сольватных формах.

Представители солей соединений формулы I, которые можно использовать, получены из таких кислот, как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, перхлоркислота, серная, азотная, фосфорная, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винно-каменная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензол-сульфоновая, пара-толуолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, салициловая, пара-аминосалициловая, 2-феноксибензойная, 2-ацетоксибензойная или соли, полученные с сахарином. Такие соли можно получить, подвергая взаимодействию свободное основание формулы I с кислотой, и выделяя соль. Соединения формулы I можно получить в соответствии со схемой реакции 1:
Схема реакции 1

Как показано, 1-2-, 1,3- и 1,4 - дизамещенные бензамиды или сульфонамиды можно получить в последовательности реакции с соответствующим галоидалкилбензоилгалидом или галоидалкилбензолсульфонилгалидом. Первую конденсацию с нужным амином проводят в непротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран /ТГФ/ при охлаждении /например, в интервале - 78^oC до 5^oC/, причем нужно принять предосторожности, чтобы предотвратить экзотермическую реакцию и избежать реакции галоидалкильной функциональности. Основание, присутствующее в реакции /для удаления образующегося НХ/, обычно является таким третичным амином, как триэтиламин или ди-изопропилэтиламин, или может быть молярный избыток /по крайней мере/ аминного реагента /например, R⁸R⁹NH/. Промежуточный галоидалкильный бензамид, полученный таким образом, можно затем непосредственно перевести в продукт в реакции с арилпиперазином или арилпиперидином, или его можно выделить после экстрактивной обработки и/или хроматографии. Если реакцию промежуточного продукта ведут in situ до получения продукта в ТГФ, обычно для завершения реакции требуется нагревание /30-67^oC/. Если промежуточное соединение выделяют, а затем подвергают взаимодействию с арилпиперазином или арилпиперидином, оптимальными растворителями являются такие диполярные апротонные растворители, как диметилформамид /ДМФ/ или N-метил-2-пирролидинон. Используемое на этой последней стадии основание может быть третичным амином или карбонатом калия или натрия. При использовании двухстадийного способа /то есть с выделением промежуточного продукта/ продукт можно в некоторых случаях получить в чистом виде после перекристаллизации в виде соли без хроматографической обработки.

1,2- и 1,3 - галоидметилбензоилкалиды, которые используют при m = 1 в схеме реакции 1, являются коммерчески доступными от Fluka, Carbolabs или Pfaltz и Bauer, их можно получить известными в литературе способами или их модификациями /См. Ger. Offen 2,835,440, 28 Feb. 1980 и J. Johnson и I. Pattison. Hetero, Chem. 1986, 23, 249/. Галоидметилбензоилгалиды с заместителями были также описаны в такой литературе, как в случае метоксизаместителей в R.Quelet et al. Bull. Soc. Chem., France 1969, 1698. Конечный продукт обычно хроматографируют до получения чистого соединения, а затем превращают его в приемлемую солевую форму.

1,3- или 1,4 - дизамещенные аналоги можно получить таким же способом, как и представленные выше производные. Существуют альтернативные способы для получения соединений этого типа. Так, например, их можно синтезировать в реакции сочетания /в присутствии палладия/ бромарилпроизводного с моноокисью углерода и пиперидином /J. Org. Chem. 1974, 39, 333327/, как представлено в схеме реакции 2 для случая 1,4-дизамещения.

Получение сульфонамидных аналогов /W = SO, R⁷ = 0 и n = 0 в 1/ требует получения необходимого галоидметилсульфонилгалида за счет галоидирования соответствующих толуолсульфонилгалидов по метильному положению бензила N-бромсукцинимидом /в присутствии перекиси бензоила/. Галоидметилсульфонилгалиды используют обычно таким же образом, как и в случае бензоилхлорида /например, смотри реакцию схемы 1/.

Многие арилпиперазины коммерчески доступны от Aldrich Chemical Сомраnу или их можно получить стандартными способами, известными специалистам /см. например, G. E.Martin et al. Medchem. 1989, 32, 1052/. Эти пиперазины /VII, A= N/ можно получить в соответствии со схемой реакции III, где Ar имеет значения, описанные в связи с формулой I, а Z является отщепляемой группой, такой как галоид /например, хлор/:

При осуществлении схемы реакции 3 амин XII нагревают с анилином или ароматическим гетероциклическим первичным амином XI при температуре от около 50 до 150^oC в таком растворителе, как н-бутанол с выделением пиперазина VII /A = N/.

Пиперазины формулы VII /A= N/, где Ar является фрагментом формулы II, описаны как формула /2/ в патенте США 4782061, опубликованном ранее как EPO 185429 и EPO 190472 от 15 июня 1986 и 13 августа 1986, соответственно, причем оба этих документа включены по ссылке. Другие пиперазины формулы VII /A= N /, где Ar является фрагментом формулы II, описаны как формула 29 в EPO 138280, опубликованной 24 апреля 1985 г, которая включена сюда по ссылке.

Пиперазин, использованный для получения соединений N 30 и 31 в таблице 2, получают способом J. van Wijngaarden et al. (J. Med. Chem. 1988, 31, 1934). Пиперидин, использованный при получении соединений N 15 и 38-41 получают способом представленным в схеме реакции 4:

Пиперазин, использованный для синтеза соединений N 78-80, получали как изображено в схеме реакции 5.

Пиперазины, необходимые для получения 2-фторпиперазинильных соединений N 9 и 10, получают нуклеофильным замещением 1,2-дифторбензола нужным пиперазином, как в реакции 2,5-диметилпиперазина с 1,2-дифторбензолом в присутствии амида натрия.

В другом варианте некоторые соединения настоящего изобретения можно получить способом, представленным на схеме 6:

Арилпиперазины VII /A= N/ можно конденсировать с соединениями XXII, в которых V представляет отщепляемую группу, подходящую для участия в реакции замещения /например, галоид, пара-толуолсульфонат, трифторметансульфонат/, до получения соединений XXIII. Обычно эту реакцию замещения ведут в диполярном аротонном растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, используя карбонат натрия, карбонат калия или третичный амин /например, триэтиламин или ди/изопропил/амин/ в качестве основания, обычно при нагревании /30-80^oC в течение 2-4 часов/. Полученный кетон / XXIII/ можно превратить в амид XXIV в реакции аминокарбонилирования, описанной в схеме реакции 2. Восстанавливая карбонильную группу XXIV с применением боргидрида натрия в спиртовом растворителе /EtOH, изо-PrOH/ при комнатной температуре /2-30 часов/, можно получить спирт XXV. Дальнейшее восстановление XXV методом каталитического гидрирования /H₂, палладий на угле в спиртовом растворителе /например, EtOH/ в присутствии добавленной минеральной кислоты /например, HCl/ для облегчения хода реакции позволяет получить соединения XXVI.

Соединения настоящего изобретения можно также получить по схеме реакции 7

Карбонильное соединение XXVII подвергают взаимодействию с соединениями VII в реакции восстановительного аминирования до получения соединений XXVIII. Эту реакцию можно вести, используя боргидрид натрия в изопропоксиде титана. Ее можно также вести, формируя имин из VII и XXVII, а затем восстанавливая его каталитически водородом в присутствии катализаторов - благородных металлов /например, палладия или платины/. Гидролиз нитрильной функциональности XXVIII до получения XXIX ведут в присутствии гидроксида натрия или гидроксида калия, обычно при кипячении с обратным холодильником в спиртовом растворителе. Затем соединение XXIX объединяют с R⁸R⁹NH до получения амида XXX, используя один из стандартных реагентов для осуществления этой трансформации, например, используя дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол.

Антипсихотическую активность соединений настоящего изобретения можно определить в тесте по блокированию установившейся реакции уклонения /у крыс/ /CAR/ /ссылки : Cook L. и E. Weidley Ann. N.Y.Acad. Sci., 1957, 6, 740-752 и Davidson A.B. и E. Weidley in Life Sci., 1976, 18, 1279-1284. Этот тест проводят для соединений, раскрытых в настоящем изобретении, и полученные результаты приведены в таблицах 1 - 5. Значение - 20%, в тесте CAR обычно берут за минимальное значение для соединения, которое признается активным в данной дозе. В дополнении было оценено сродство соединений для некоторых рецепторов, обнаруженных в центральной нервной системе, сродство для Д-2 /допамин-2/ рецепторам также указано в таблицах 1-5. Так как модуляция этого рецептора обычно признана благоприятной при лечении шизофрении /G.P.Reynolds Trends Pharmacol Sci. 1992, 13, 116/, сродство к этому рецептору указывает на потенциальную применимость для тестируемых соединений. Сродство Д-2 порядка 1000 нМ или менее, было взято как предсказуемая антипсихомическая активность. Как класс, соединения настоящего изобретения также демонстрируют заметно низкую каталептогеническую реакцию у крыс. Тест на каталепсию проведен для оценки ответственности лабильности антипсихотиков к продуцированию экстрапирамидальных побочных эффектов. Представительные данные для нескольких предпочтительных соединений в единичной дозе представлены в таблице 6.

Единственными соединениями, которые до настоящего времена не выявили антипсихотической активности ни в одном из тестов, которым они подвергались, являются соединения N 8, 20, 24, 27, 36, 37, 47, 48, 65 и 87. Из них только соединения N 8, 20, 24, 47 и 48 не выявили активности в любом из других непсихотических тестов, в которых они подвергались исследованиям.

Было обнаружено, что соединения 53 и 54 являются потенциальными ингибиторами вызванной апоморфином рвоты у собак, и эти данные также представлены в таблице 7. Этот последний тест используют для предклинической оценки антипсихотиков, и он также указывает, что соединения можно использовать клинически для лечения рвоты.

Некоторые из соединений настоящего изобретения также демонстрируют применимость при лечении запоров и диареи и/или синдрома раздражения кишечника, как указано в таблице 8. Для определения такой активности использовали тест со стеклянными шариками на крысах, который будет описан далее.

Соединения N 37 и 87 были также оценены на полностью оправившихся неанестезированных крысах со спонтанной гипертензией /модель SHR/, который будет описан далее. Они были признаны активными, так как в дозах 30 мг/кг р.о. они вызывали перепад среднего артериального давления. Для соединения N 37 это падение составило 26 мм рт.ст, которое устанавливалось спустя 0,5 часа и длилось 3,5 часа. Для соединения N 87 падение составило 37 мм рт. ст. и устанавливалось спустя 0,25 часа и длилось 5,75 часа.

Блокирование установившейся реакции уклонения у крыс.

Аппаратура: Операционные камеры для крыс, помещенных в звукоизоляционные будки /и то и другое от Капден Инстра мент Лтд/, были использованы в тесте. Тестовая камера /20 см высотой, 250 см шириной и 23 см глубиной/ сконструирована из алюминия и плексигласса, причем пол составлен из решетки из брусков из нержавеющей стали /0,3 см диаметра/ на расстоянии 1,5 см друг от друга. В камере располагается рабочий рычаг из нержавеющей стали на высоте 6 см над уровнем пола шириной 2,5 - 1,3 см. Стимулирующий шок создают через решетку пола с помощью модуля твердотельного Coulbourn Instruments. Параметры теста и отбор данных происходят автоматически. Тренировка : Самцы штамма Фишер 344, полученные от Charles Rivers Кингстон, N.Y. весом более 200 г, отдельно помещались при достаточном питании и питье. Крыс тренировали в течение двух недель, пока не достигали критического уровня уклонения в тесте /90% уклоняющихся крыс/. Час тренировки проводили примерно в одно и то же время ежедневно в течение 4-5 дней в неделю. Тренировочная ссестия состояла из 120 циклов, причем установленный стимул повторяли каждые 30 с. Испытание начинали с представления установленного стимула /свет и звук/. Если крыса реагировала нажатием рабочего рычага в течение 15 с подачи установленного стимула, опыт оканчивали, а животное аккредитовывали как CAR. Если животное не реагировало на установленный стимул, его обозначали как некондиционный стимул /UCS/. Шок был 0,7 мА, он сопровождался светом и звуком в течение 5 с. Если крыса нажимала на рычаг в течение 10 с, шок снимали и регистрировали реакцию уклонения. Если крыса не нажимала на рычаг за время подачи шокового напряжения опыт заканчивали после 10 с шока и регистрировали отсутствие реакции как отсутствие уклонения. Нажатие рычага в промежутках не оказывало воздействия. Если крыса показывала 90% CAR в течение двух недель, ее включали в тестовую схему дважды в неделю /см. далее/ до стабилизации характеристики базовой линии. Перед введением препарата необходимы значения CAR порядка 90% и или выше.

Определение величины ЕД₅₀
Тренированных крыс включали в цикл одночасовой сессии в два последующих дня в то же время и в той же камере каждый день. Сессия состояла из 60 циклов, по одному в минуту. Установленный стимул подавали 15 с /максим./, а неустановленный 5 с /максимум/. В первый день вводили раствор носителя крысам в момент времени, предшествующий тестовому циклу, соответствующий времени предварительной обработки для тестового соединения. Способ введения и объем носителя также подгоняли для конкретного тестового соединения. Только те животные, которые демонстрировали более 90% CAR на 1 день, получали тестовое соединение на 2 день.

Статистическая обработка: ЕД₅₀ /дозы, необходимые для снижения среднего числа CAR до 50% от контрольного значения/ определяют следующим образом. Процент изменения в CAR в день введения лекарства сравнивают со значением, полученным для введения носителя. Процент изменения /% изменения / в CAR определяют, используя следующую формулу:
% изменения CAR = //% CAR в день 2/% CAR в день 1/ × 100/-100.

Отрицательная величина означает блокаду CAR, тогда как положительная величина указывает на повышение CAR. Результаты тестов приведены как % изменения для группы крыс. Утрата уклонения представляет собой меру общего седативного потенциала соединения и рассчитывается для каждого животного следующим образом:
% утраты = N утрат уклонений / N опытов
% утрат, то есть неспособность уклонений, также приведена в среднем для группы. За утратой уклонений тщательно следят, и сессию заканчивают, если наблюдают 10 утрат. Значения ЕД₅₀ и 95% предостоверности рассчитывают, используя линейный регрессионный анализ. Полученные результаты приведены в таблицах 1-5 /CAR/.

В таблицах в приведенных в них формулах существуют следующие обозначения: OiPr - изопропокси, Me - метил, Meo - метокси, Et - этил, Ph - фенил, н-Bu - нормальный бутил, с C₆H₁₁ - циклогексил BOC - трет-бутилоксикарбонил, Ac - ацетил, Nt - не участвовал в конкретном тесте. Данные для потери уклонения представлены в CAR 5 мг/кг, если нет других указаний. Если в колонке форма соли прочерк, это означает, что соединение исследовали в виде свободного основания. Если в колонке М.р. /Т.плавления/ прочерк это означает, что соединение является маслом при комнатной температуре.

Анализ на связывание рецепторов
Активность по связыванию D₂ допамина соединений определяли, используя P₂ фракцию - синаптосомальные мембраны, полученные от самцов крыс Вистар. В D₂ анализе использовали P₂ фракцию полосатого тела, лиганд ³H - спиперон в концентрации 0,05 нМ и 1 мМ галоперидола в качестве контроля. Инкубирование вели в 3 мМ калийфосфатном буфере в течение 45 мин при 37^oC. В этих условиях специфическое связывание составило 75% от полного связывания, а значения K₁ для некоторых известных лекарств были: 0,37 нМ для галоперидола и 82 мН для клозапина.

Данные этого анализа были проанализированы путем расчета процента ингибирования связывания обработанных лигандов в данных концентрациях тестового соединения. Значения K₁, там где приведены, получены из логарифмического анализа кривых концентрация - ингибирование.

Тест на каталепсию у крыс
Тест на каталепсию проводили по способу Clinesehmidt, B.V.; McKenry, M. A. ; Papp, N.L.; Pflueger, A.B.; Stone, C.A.; Totaro, J.A.; Williams, M.J. Pharm. Exp. Therag. 1979, 208, 406-476. Передние лапы крыс /самцов штамма Спраг-Доули, полученных от Charles River 170-240 г/ осторожно помещают на черную корку /3,5 см высоты/ и отмечают время до тех пор, пока передние лапы не будут убраны с корки. Каждой крысе дают 3 цикла с максимальным временем 60 с на корке. Сумма трех циклов оценивается как оценка для каждой крысы. Процент каталепсии оценивают как процент 180 с - максимальное время, которое крыса позволяет своим передним лапам оставаться на корке. Времена 60 мин и 240 мин используют как основные времена до обработки. В каждой тестовой сессии используют две контрольные группы, животных обрабатывают физиологическим раствором /или носителем/, что служит негативным контролем, а животные, обработанные галопериодолом, служат положительным контролем. Зависящее от дозы соотношение для соединений определяли по времени максимальной каталепсии /60 или 240 мин/. Полученные результаты представлены в таблице 6.

Блокирование рвоты, вызванной апоморфином у собак.

Эта процедура представляет собой модификацию описания: Janssen, P.A.J.; Niemegeers, C.J.E.; Schellekens, K. Arzn. - Forch. 1965, 15, 1196-1206.

Животным вводили тестовую дозу апоморфина HCl для того, чтобы вызвать рвоту, и определяли эффективность тестового соединения по блокированию этой рвоты. Обычно эта эффективность соответствует антагонистам апоморфина /Niemegeers, C.J.; Janssen, P.A.J. Life Seiences. 1976, 24, 2201- 2216/.

Животным не давали пищи, по крайней мере, 16 часов до тестирования, но они имели свободный доступ к воде. После одной из нескольких предварительных обработок, дозу 1 мг/кг апоморфин HCl подкожно вводили, и регистрировали количество рвот, вызванных в течение последующих 20 минут. В начале серии и спустя неделю после тестирования всем собакам вводили физиологический раствор перед дозой апоморфина HCl. У всех предварительно обработанных физиологическим раствором собак наблюдали рвоту. Во время курса исследований каждую собаку тестировали от 5 до 11 раз с промежутками 2-21 день между тестами. Данные анализировали для определения ЕД₅₀ дозы для блокирования рвоты, вызванной апоморфином HCl. Дозы рассчитывали для блокирования рвоты у 50% собак и определяли 95% предел доверительности в PROBIT анализе. Полученные результаты представлены в таблице 7.

Тест со стеклянными шариками на крысах
Тест со стеклянными шариками на крысах проводили для оценки действия соединений на пропульсивную моторику прямой кишки. Самцам крыс Charles-River весом 50 - 90 г не давали пищи в течение, по крайней мере, 18 часов, и содержали в отдельных клетках с достаточным количеством воды. Затем группе крыс вводили дозы указанным образом в соответствующее заранее указанное время. Затем в прямую кишку через анус вводили стеклянный шарик 4 мм диаметром на глубину 3,5 см с помощью стеклянной палочки диаметром 4 мм. Затем крыс помещали в стеклянные сосуды с открытым верхом и в течение 60 минут вели за ними наблюдение. Время выталкивания шариков регистрировали для каждой крысы. Крыс, которые не выталкивали шарика спустя 60 минут, умертвляли и проводили вскрытие, подтверждая наличие шарика в прямой кишке. Время выталкивания 0-15 мин предполагает потенциальную возможность использования лекарства при лечении запоров. Значение 40-60 минут предполагает применимость в качестве лекарства при диарее. Значения 16-39 демонстрируют неактивность в этом тесте. Представленные данные суть средние времена выталкивания, которые вместе со стандартной ошибкой приведены в таблице 8. Проведены статистический анализ с использованием одной переменной и фишеровского LSD сравнения. Вероятность менее чем 0,05 считается статистически значимой.

Тест на спонтанную гипертензию у крыс /SHR/
Взрослых самцов весом 350 - 450 г SHR /TAc : N -(SHR/ГBP/, Tacouic Гагмs Cermantown, New-York подготавливают для прямого измерения артериального давления, помещают в отдельные клетки и поддерживают постоянную внутриартериальную инфузию для обеспечения эффективности катетра. Крысам дают семидневный постоперационный период для полного восстановления водно-солевого равновесия и восстановления веса. Крыс делят на группы для введения носителя или лекарства /по 3 в каждой группе/. Лекарство однородно суспендируют в 1% метилцеллюлозном носителе и дают орально под давлением. Снимают параметры непрерывно у находящихся в сознании крыс и в среднем через каждые 15 минут в течение первых 2 часов, а затем ежечасно в течение 24 часов после дозы.

Для того, чтобы учесть дневные изменения давления, которые не связаны с лекарством, 24 часовые кривые для каждого параметра обработанных препаратом SHR сравнивали с параметрами параллельной контрольной группы. Так как средний разброс для отдельных животных составил около 5 мм рт. ст. артериального давления и около 11 ударов в минуту сердечных сокращений, различия с контрольной группой, превышающие 10 мм рт.ст. и 22 уд. мин/2 SEM/, рассматривают как зависящие от активности лекарства. Величину и длительность рассчитывают для каждой кривой, которая достигает максимальной длительности и отвечает указанным критериям.

Для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения один или более из соединений или его солей настоящего изобретения, в качестве активного ингредиента, тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с принятой в фармацевтике практикой, причем носитель может быть во множестве форм в зависимости от нужной формы препарата, например для орального или парентерального введения. При получении композиций для оральных доз можно использовать любую обычную фармацевтическую среду. Так, для жидких препаратов для орального приема, например, для суспензий, элексиров и растворов, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты, красители и т.п.; для твердых форм для орального приема, таких как, например, порошки, капсулы, и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмал, сахар, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие, дисинтегрирующие агенты и т.п. Благодаря легкости приема, таблетки и капсулы представляют наиболее удобную форму, и в этом случае, естественно, используют твердые носители. При желании таблетки могут быть покрыты сахаром или по стандартной методике покрыты составом для высвобождения в кишечнике. Для парэнтерального использования носитель обычно содержит стерильную воду, хотя и другие ингредиенты, например, для придания растворимости или для консервации, могут быть включены. Суспензии для инъекций также могут быть приготовлены, и в этом случае можно использовать соответствующий жидкий носитель, суспендирующие агенты и т.п. Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно, содержат единичные дозы, например, таблетки, капсулы, порошки, инъекционные дозы, чайные ложки и т.д., от около 50 до около 100 мг активного ингредиента, хотя могут быть использованы и другие единичные дозы.

В терапевтическом применении в качестве антипсихотических агентов соединения настоящего изобретения можно вводить в количестве от около 0,5 до 5 мг/кг в день, и более предпочтительно, 1-3 мг/кг в день. Однако, эти дозы могут меняться в зависимости от конкретного пациента, подлежащего лечению, состояния и используемого соединения. Определение оптимальной дозы для конкретной ситуации находится в сфере компетенции специалистов.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не являются ограничительными. Примерами 1, 6 и 10-19 описывают получение конкретных соединений, перечисленных в таблицах, которые следуют за примерами, тогда как остальные примеры описывают получение промежуточных соединений, описанных в схемах реакций.

Конкретные примеры
Пример 1
1-/3-/4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/ пиперидин гидрохлорид /3:2/ /CPN 53/
Раствор 3-/хлорметил/бензоилхлорида /6 мл, 42,3 ммоля/ в 70 мл ТГФ обрабатывают диизопропилэтиламином /33,1 мл, 0,19 моля/. Этот раствор охлаждают в бане со смесью ацетон/сухой лед и обрабатывают пиперидином /4,18 мл/ 42,3 ммоля/ за период 2 мин. Спустя 5 минут ледяную баню удаляют, а раствору дают нагреваться до комнатной температуры. Спустя всего час N-/2-изопропоксифенил/пиперазинфумарат /14,45 г, 43 ммоля/ добавляют. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем при кипячении с обратным холодильником в течение 7 часов. Раствору дают остыть до комнатной температуры, затем обрабатывают водой и метиленхлоридом. Органический слой сливают, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Полученный продукт очищают на силикагеле /EtOH/ гексан 6:4/, растворяют в изопропиловом спирте, обрабатывают концентрированной HCl /примерно 2,5 мл/, а затем тщательно растирают с этиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси iPrOH/ этиловый эфир до получения 9,1 г /45%/ белого порошка, т. пл. 222-227^oC. Спектр ¹H ЯМР в CDCl₃ подтверждает предполагаемую структуру.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₆H₃₅N₃O₂ · 1,5 HCl : C 65,57 H 7,72 N 8,82 Cl 11,17 Найдено: C 65,77 H 7,89 N 8,78 Cl 11,07.

Соединения N 2-16, 18-23, 29-44, 46-65, 68-72, 74-85, 87-96 и 98 получают, используя общий способ, описанный в примере 1 или незначительные его модификации, при необходимости внося изменения в выбор исходного амина, /3-хлорметил/бензоилхлорид, и арилпиперазин или арил-пиперидин. Конкретно, соединение N 2 получают, заменяя пиперидин смесью цис и транс 2,5-диметилпирролидино. Синтез для соединения N 3 включает замену N-/2-изопропоксифенил/пиперазина /JPP/ на N-/2-цианофенил/пиперазин, а пиперидина на цис-2,6- диметилпиперидин. Соединение N 4 требует смеси цис и транс/гексагидро/индола вместо пиперидина. При получении соединения N 5 используют индолин вместо пиперидина. Соединение N 6 требует N-/2-пиримидинил/фенилпиперазина вместо JPP 2-метокси-5- /хлорметил/бензоилхлорида вместо /3-хлорметил/-бензоилхлорида, и цис-2,6-диметилпиперидина вместо пиперидина. Для соединения N 7 используют 2-нитро-5- /хлорметил/бензоил-хлорид вместо /3-хлорметил/бензоилхлорида. Для соединения N 8 используют N-/фенил/-2-метилпиперазин вместо JPP. При получении соединений N 9-11 используют N-/2-фторфенил/-2- метилпиперазин, N-/2-фторфенил/-цис-2,5-диметилпиперазин и N-/2-пиримидинил/-пиперазин, соответственно, вместо JPP, и цис-2,6 - диметилпиперидин вместо пиперидина. Синтез соединений 12 и 13 требует использования 2,2,6,6-/тетраметил/пиперидина и /S/-2- /бензилоксикарбонил/пирролидина, соответственно, вместо пиперидина. Для соединения 14 используют N-/3,4-дихлорфенил/пиперазин вместо JPP и цис-2,6-диметилпиперидин вместо пиперидина. Для получения соединения 15 используют 4-/2-/изопропокси/фенил/ пиперидин /XVII/ вместо JPP, 2-метокси-5-/хлорметил/бензоилхлорид вместо /3-хлорметил/бензоилхлорида, и цис-2,6-диметилпиперидин вместо пиперидина. Для соединения 16 используют /S/-2-/гидроксиметил пирролидин вместо пиперидина. Для соединения 18 используют N-/2-метилфенил/пиперазин вместо JPP - 2-карбоэтоксипиперидин вместо пиперидина. Для получения соединений N 19 используют 2-карбоэтоксипиперидин вместо пиперидина. Для получения соединения N 20 используют N-/2-пиримидин/пиперазин вместо JPP и /S/-2- /гидроксиметил/пирролидин вместо пиперидина. Для получения соединения N 21 используют 2-/гидроксиметилпиперидин вместо пиперидина. Соединение N 22 требует использования N-/2-фторфенил/пиперазина вместо JPP. Для соединения N 23 используют N-/2-пиримидинил/пиперазин вместо JPP и индолин вместо пиперидина. Для соединения N 26 используют 2-/гидроксиметил/пирролидин вместо пиперидина. Для соединения N 27 используют N-2/-/Me-CH/OH/CH₂O/Ph/пиперазин вместо пиперидина. Для соединения N 29 используют 2-метокси-5-/хлорметил/бензоилхлорид вместо /3-хлорметил/бензоилхлорида. Для соединения N 30 используют 7-/N- пиперазинил/бензофуран вместо JPP. Для соединения N 31 используют 7-/N-пиперазинил/бензофуран и гомопиперидин вместо JPP и пиперидина. Для соединения N 32 используют 3-/N-пиперазинил/бензотиазол вместо JPP. Для получения соединения N 33 используют 5-/N-пиперазинил/ бензодиоксан вместо JPP. Для получения соединения N 34 используют 5-/N-пиперазинил/бензодиоксан вместо JPP и гомопиперадин вместо пиперидина. Для получения соединения N 35 используют 1-/N-пиперазинил/нафталин вместо JPP. Для соединения N 36 используют N-/3,4-метилендиокси/-фенил/пиперазин вместо JPP. Для получения соединения N 37 используют 2-/N-пиперазинил/ пиримидин вместо JPP. Для получения соединения N 38 используют XVII вместо JPP. Для получения соединения N 39 используют XVII вместо JPP и гомопиперидин вместо пиперидина. Для получения соединения N 40 используют XVII вместо JPP и цис-2,6-диметилпиперидин вместо пиперидина.

Для получения соединения N 41 используют XVII вместо JPP и морфолин вместо пиперидина. Для получения соединения N 42 используют 4-карбоэтоксипиперидин вместо пиперидина. Для получения соединения N 43 используют N-/метил/фенэтиламин вместо пиперидина. Для получения соединения N 45 используют 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декан вместо пиперидина. Для получения соединения N 46 используют N-/2,5- диметоксифенил/пиперазин вместо JPP. Для соединения N 47 используют N-/2,5-диметоксифенил/пиперазин вместо JPP, и пирролидин вместо пиперидина. Для получения соединения N 48 используют N-/2,6-диметоксифенил/пиперазин вместо JPP.

Для получения соединения N 49 используют N-/3-нитрофенил/пиперазин вместо JPP. Для получения соединений N 51, 52, 55 и 56 используют азациклобутан, пирролидин, гомопиперидин, азациклобутан и морфолин вместо пиперидина, соответственно. Для получения соединений N 57, 58, 59, 60 и 61 используют 3,3-диметилпиперидин, 4-метилпиперидин, цис-2,6-диметилпиперидин, 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-/диметокси/изохинолин и смесь цис- и транс-пергидроизохинолинов вместо пиперидина, соответственно. Для получения соединений N 62, 63 и 64 используют N-/фенил/пиперазин, N-/карбоэтокси/пиперазин и N-/бензил/пиперазин вместо пиперазина, соответственно. Для получения соединения N 65 используют N-/3-трифторметилфенил/пиперазин вместо JPP и пиперидина. Для получения соединений N 68, 69, 70, 71 и 72 используют диэтиламин, дибутиламин, N-/метил/бутиламин, циклогексиламин и N-/метил/циклогексиламин, соответственно, вместо пиперидина. Для получения соединений N 74, 75, 76 и 77 используют N-/метил/бензиламин, 4-фторанилин, 2-аминометил-1-этилпирролидин и аммиак вместо пиперидина. Для получения соединения N 78 используют XXI вместо JPP. Для соединения N 79 используют XXI вместо JPP и гомопиперидин вместо пиперидина. Для соединения N 80 используют XXI вместо JPP и морфолин вместо пиперидина. Для получения соединения N 81 используют N-/2-пропилфенил/пиперазин вместо JPP. Для получения соединения N 82 используют N-/2-пропилфенил/пиперазин вместо JPP и гомопиперидин вместо пиперидина. Для получения соединения N 83 используют N-/2-этоксифенил/пиперазин вместо JPP и гомопиперидин вместо пиперидина. Для получения соединения N 84 используют N-/2-метоксифенил/пиперазин вместо JPP. Для соединения N 85 используют N-/2-метоксифенил/пиперазин вместо JPP и гомопиперидин вместо пиперидина. Для получения соединений N 87, 88, 89, 90, 91 и 92 используют N-/4-хлорфенил/пиперазин, N-/2-трифторметилфенил/пиперазин, N-/2-хлорфенил/пиперазин, N-/2-цианофенил/- пиперазин, N-/3-хлорфенил/пиперазин и N-/3-трифторметил/-пиперазин вместо JPP, соответственно. Для получения соединения N 93 используют N-/2-хлорфенил/пиперазин вместо JPP и гомопиперидин вместо пиперидина. Для получения соединений N 94 и 95 используют N-/3,5- дихлорфенил/пиперазин и фенилпиперазин вместо JPP. Для соединений N 96 и 98 используют пиперадин с 3-азабицикло[3.2.2]нонаном и N-/трет. -бутилоксикарбонил/-1,6-диамино-гексан, соответственно.

Кроме того, соединение N 24 получают из соединения N 19, в стандартной методике омыления для гидролиза сложного эфира. Соединение N 97 получают из соединения N 98, обрабатывая его паратолуолсульфокислотой в метаноле и в реакции стандартного сольволиза для удаления трет.-бутоксикарбонильной группы. Аналогичным способом соединение N 44 получают, используя кислотный сольволиз для удаления кетальной группы соединения N 45.

Для получения соединения N 17 используют стандартный способ реакции восстановления ароматической нитрогруппы соединения N 7. Кроме того, соединение N 2 получают стандартным ацилированием ароматического амина соединения N 7.

Пример 2
1-бром-2/1-метилэтокси/бензол /XIV/
Смесь 2-бромфенола /23,2 мл, 0,20 молей/, карбоната калия /33,2 г, 0,24 моля/ и 2-бромпропана /28,0 мл 0,30 моля/ в 200 мл диметилформамида перемешивают в предварительно нагретой масляной бане /60^oC/ в течение 5 часов. Затем охлажденную реакционную смесь разделяют между эфиром и водой. Водный слой выделяют, а водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенный органический раствор промывают большим количеством воды, 3 н водным NaOH, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения 39,3 г /91%/ XIV в виде бледно-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки. Структура подтверждена по данным ГХ/МС и 90 Мг Гц ¹H ЯМР.

Пример 3
1-карбоэтокси-4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-4-пиперидинол /XV/
К суспендированному раствору стружек магния /10,07 г, 0,414 моля/ в безводном эфире /150 мл/ при 22^oC в атмосфере аргона добавляют приблизительно 0,15 мл 1,2-дибромэтана. Затем 43,7 г /0,200 моля/ XIV в 200 мл эфира добавляют по каплям. После того, как добавляют 50% арилгалида, реакционная смесь начинает интенсивно кипеть. Колбу охлаждают в ледяной бане. После приостановки кипения ледяную баню удаляют, и остальной арилгалид добавляют за 1,5 часа. Полученный реагент Гриньяра охлаждают в бане со смесью сухой лед/эфир в течение 2 часов, а затем обрабатывают 34,0 мл /0,221 ммоля/ 98% 1-карбоэтокси-4-пиперидона.

После завершения добавления кетона, реакционной смеси дают нагреться до 22^oC и перемешивают в течение 2 часов. Затем реакцию гасят холодным водным аммонийхлоридом, что приводит к образованию эмульсии. После добавления 1М водного раствора HCl образуется два слоя. Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством эфира, объединенные органические растворы промывают 10% водным бисульфитом натрия, 1,0М HCl, насыщенным NaHCO₃ и сушат над K₂CO₃. После фильтрования и концентрирования получают 56,36 г XV в виде желтого вязкого масла, которое используют далее без дополнительной очистки. Структура этого масла подтверждена данными ¹H ЯМР.

Пример 4
1-карбоэтокси-4-/2-/1-метилэтокси/фенил/пиперидин /XVI/
Неочищенный раствор XV /36 г/, 10% палладий на угле /1,80 г./, 5 мл концентрированной HCl и 125 мл MeOH встряхивают в аппарате Парра при давлении водорода 55,5 пси и 22^oC в течение 3 дней. Реакционную смесь отфильтровывают над Целитом и остаток концентрируют. Этот материал разделяют между эфиром и водой. Органический раствор сушат /MgSO₄/, фильтруют и концентрируют до получения 29,34 г XV 1 в виде светложелтого масла, которое используют без дополнительной очистки. Структура подтверждена по данным МС и ¹H ЯМР.

Пример 5
4-/2-/1-метилэтокси/фенил/пиперидингидрохлорид /XVII/
Смесь неочищенного XVI /29,3 г/ и гидроксида натрия в виде таблеток /6,12 г, 0,106 моля/ в ДМСО /100 мл/ перемешивают на предварительно нагретой масляной бане при 100^oC в течение 4 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду /200 мл/ и неочищенный продукт экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 21,34 г неочищенного темно-коричневого масла, которое растворяют в 1н водном растворе HCl и промывают эфиром. Кислый водный раствор подщелачивают 3н NaOH, и полученный продукт экстрагируют в метиленхлорид. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 13,34 г полутвердого продукта. Этот материал растворяют в изопропиловом спирте, подкисляют до pH 3 концентрированной HCl. Подкисленный раствор разбавляют эфиром, что вызывает осаждение моногидрохлоридной соли, которую собирают фильтрованием и сушат в вакууме до получения 11,21 г XVII в виде бежевого порошка. Структура подтверждена по данным МС.

Пример 6
1-/3-//4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперидинил/метил/бензоил/ пиперидин гидрохлорид /СР N 38/
Суспендированную смесь XVII /3,75 г, 0,0146 моля/, N-/3-/хлорметил/бензоил/пиперидина /3,45 г, 0,0145 моля/ и триэтиламина /4,50 мл 0,0322 моля/ в N-метилпирролидиноне /15 мл/ перемешивают в предварительно нагретой масляной бане /80^oC/ в течение 18 часов. Реакционную смесь разделяют между метиленхлоридом и водой. Разделяют фазы. Органический слой промывают большим количеством воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 5,90 г коричневого масла. После хроматографической обработки с мгновенным испарением на силикагеле с использованием 4% MeOH в хлороформе, и превращения в соответствующую HCl соль, получают 2,66 г соединения N 38 в виде грязно-белых иголок. Структура подтверждена по данным ¹H ЯМР, МС и ИК.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₇H₃₆N₂O₂ · HCl:
C 70,95 H 8,16 N 6,13 Cl 7,76 Найдено: C 70,69 H 7,91 N 5,71 Cl 7,70
Пример 7
4-фтор-1-метилэтокси-1-нитробензол /XIX/
Суспендированную оранжевую смесь 5-фтор-2-нитрофенола /XVIII, 10,0 г, 63,6 ммоля/ карбоната калия /8,84 г 64,0 ммоля/ и 2-бромпропана /6,00 мл, 63,6 ммоля/ в 63 мл диметилформамида перемешивают при 22^oC в атмосфере аргона. Через день добавляют дополнительно 2,0 мл 2-бромпропана, и полученную смесь нагревают при 60^oC в течение 1 дня. Затем реакционную смесь разделяют между метиленхлоридом и 3н NaOH. Органический слой выделяют, и основной водный слой экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида. Объединенные органические растворы промывают водой /5х200 мл/, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 12,02 г /95%/ оранжевого масла, чистота которого по данным газовой хроматографии составляет 95%. Его используют без дополнительной очистки.

Структура подтверждена по данным МС и 90 МгГц ¹H ЯМР.

Пример 8
4-фтор-2-метилэтоксианилин (XX)
Раствор XIX (9,50 г, 45,3 ммоль) и 10% палладия на угле (0,50 г) в абсолютированном этаноле (100 мл) встряхивают в аппарате Парра под давлением водорода 53 psi = 18,07 кг/см² при 22^oC в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через Целит, разбавляют хлороформом, сушат (над MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением 8,37 г масла пурпурного цвета, 97% чистоты по данным ГХ, которое используют без дальнейшей очистки. Структуру подтверждают по данным ГХ/МС и ¹H ЯМР.

Пример 9
1-(4-фтор-2-метилэтоксифенил)пиперазин (XXI)
Чистый раствор XX (8,35 г, 47,9 ммоль), гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)амина (12,83 г, 71,9 ммоль) и триэтиламина (10 мл 71,7 ммоль) в хлорбензоле (70 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 25 часов. Затем темно-коричневую реакционную смесь разделяют между 3н NaOH и метиленхлоридом. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO₄), фильтруют и концентрируют с выходом 15,9 г коричневого масла. Это очищенное свободное основание растворяют в MeOH, обрабатывают фумаровой кислотой (5,25 г) и разбавляют простым эфиром. Соль монофумарата осаждают, собирают фильтрованием и просушивают в вакуумном термостате при 60^oC с выходом 11,38 г коричневого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. Структуру подтверждают по данным МС и 90 МГц ¹H ЯМР.

Пример 10
Фумарат 1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/- метил/бензоил/2-пиперидона /СР # 66)
Раствор 2-пиперидинона (10,0 г, 0,101 моль), пиридина (16,35 г, 0,207 моль) и бензола (300 мл) охлаждают в ледяной бане, и по каплям приливают раствор 3-(хлорметил)бензоил хлорида (19,2 г, 0,102 моль) в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при нормальной температуре. Затем добавляют воду (300 мл). Органический слой отделяют, промывают 1н HCl (200 мл) и тремя порциями воды по 200 мл, сушат (над NaSO₄), фильтруют и концентрируют до получения 16,5 г желтого масла. Добавление простого эфира при охлаждении дает 7,25 г кремового кристаллического твердого вещества. Данные 1H ЯМР соответствуют предполагаемой структуре.

Смесь промежуточных продуктов, полученных ранее (6,25 г, 0,025 моль), N-(2-метилэтоксифенил)пиперазин фумарата (8,40 г, 0,025 моль), иодида калия (4,50 г, 0,027 моль), триэтиламина (9,57 г, 0,095 моль) и N-метил-2-пирролидинона (50 мл) перемешивают 5,5 часов при комнатной температуре, обрабатывают водой (250 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют, сушат (над NaSO₄), фильтруют и концентрируют с получением 6,3 г оранжевого масла. Этот материал очищают на 200 г силикагеля с мгновенным испарением (элюируя смесью EtOAc метилен хлорида 1:1) с получением 3,40 г СР # 66 в виде прозрачного масла. Обработка масла фумаровой кислотой (0,90 г) в iPrOH (20 мл) дает белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из iPrOH с получением 1,80 г (13%) СР # 66 в виде белого порошка, т.пл. 131.5 - 133^oC. Данные ¹H ЯМР в ДМСО - d₆ соответствуют предполагаемой структуре.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₃₃N₃O₃ : C₄H₄O₄ C 65,32; H 6,76; N 7,62. Найдено: C 65,28; H 6,87; N 7,41
Таким же образом, с различными исходными амидами или арилпиперазиновыми компонентами реакции, были получены соединения # 67, 73 и 86. В частности, получение соединения # 67 требует использования 2-азациклооктанона вместо пиперидинона. Соединение # 73 требует использования N-(метил)ацетамида вместо пиперидинона. Соединение # 86 требует использования N-(2-метоксифенил)пиперазина вместо IPP и 2-азациклооктанонона вместо пиперидинона.

Пример 11
Дигидрохлорид-1-/4//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/- метил/бензоил/пиперидина (СР # 103).

Раствор 20 г N-(2-метилэтоксифенил)пиперазинфумарата разделяют между водным NaOH и метиленхлоридом. Органический слой удаляют, а водный слой промывают очень тщательно метиленхлоридом. Органические слои сушат (над MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением 12,5 г свободного основания пиперазина, чистого по данным тонкослойной хроматографии. Это масло обрабатывают ТГФ (100 мл), 4-бромбензилбромидом (16,3 г, 65,3 ммоль) и триэтиламином (9,1 мл, 65,3 ммоль).

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, обрабатывают EtOAc, промывают водой, затем продукт экстрагируют 1 н HCl (3 раза), причем к органическому слою добавляют гексан, который содействует экстрагированию. Объединенные водные экстракты подщелачивают (~ pH 10, NaOH), и затем продукт экстрагируют метиленхлоридом (дважды), сушат (над MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением 20,5 г желтого масла (89%) МС (бомбардировка быстрыми электронами): m/e 389 (М+1).

Смесь масла, полученного ранее (7 г, 18 ммоль) и 5,36 мл (54 ммоль) пиперидина обрабатывают Cl₂ Pd (PPh₃)₂ (0,81 ммоль, 4,5 мольн.%) и нагревают при 95-105^oC при 1 атм CO в течение 8 часов. Затем смесь охлаждают и обрабатывают водой и метиленхлоридом. Органический слой отделяют, сушат (над MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на двух высокоэффективных жидкостных хроматографических колонках Waters Prep 500 HPLC (EtOAc/гексан; 45 : 55); получают 3,35 г желтого масла, чистого по данным тонкослойной хроматографии. Это масло растворяют в tPrOH, фильтруют через фильтр Миллипор, обрабатывают концентрированной водной HCl (1,5 мл) и затем тщательно растирают с простым эфиром. Получившийся белый твердый осадок перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/простой эфир, сушат в течение ночи при 70^oC в вакууме с получением 2,9 г (32%) СР # 103 в виде белого порошка, т. пл. 205-208^oC. Данные ¹H ЯМР в CDCl₃ подтверждают предполагаемую структуру.

Элементный анализ. Рассчитано для C₂₆H₃₅N₃O₂ · 2HCl · 0,25H₂O C, 62,59; H, 7,51; N 8,42; Cl, 14,21; H₂O, 0,90 Найдено: C, 62,67; H, 7,83; N 8,16; Cl, 13,87; H₂O 2,82.

Таким же образом, используя 4-бромфенилэтилбромид вместо 4-бромбензилбромида, в последовательности реакции получают соединение # 99.

Пример 12
Дигидрохлорид 1-/2-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/1-пиперазинил/ метил/бензоил/пиперидина (СР # 111)
Раствор 2-(бромметил)бензоилбромида (12,03 г, 43,28 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают в атмосфере азота до -78^oC. Раствор обрабатывают пиперидином (4,28 мл, 43,3 ммоль) и триэтиламином (27,2 мл, 195 ммоль). Это ведет к образованию большого количества белого осадка. Раствору дают медленно нагреться. Когда температура раствора становится равной ~0^oC, добавляют N-(2-метилэтоксифенил)пиперазинфумарат (27,2 мл, 195 ммоль). Раствор нагревают в масляной бане при 70^oC в течение часа. Затем смесь обрабатывают водой и метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой выделяют, сушат (над MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением 24 г масла коричневого цвета. Масло очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (гексан/Et₃N, 9:1). Эта система растворителя дает фракцию, которая содержит 2,5 г продукта высокой степени чистоты по данным тонкослойной хроматографии. Ее растворяют в iPrOH, фильтруют через фильтр Миллипор и обрабатывают концентрированной водной HCl (1,13 мл), продукт тщательно растирают с простым эфиром. Получившееся твердое вещество перекристаллизовывают из смеси iPrOH/простой эфир с получением 1,7 г СР # 111 в виде белого порошка (8%), т.пл. 192,5-196^oC. Данные ¹H ЯМР в ДМСО-d₆ подтверждают предполагаемую структуру.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₆H₃₅N₃O₂ · 2HCl: C, 63,15; H, 7,54; N 8,50; Cl, 14,34. Найдено: C, 63,16; H 7,65; N 8,63; Cl, 13,92
Соединения # 108-110, 112 и 113 получают таким же образом при изменении компонентов исходного амина в последовательности реакции. В частности, получение соединений # 108, 109, 110, 112 и 113 требует замены пиперидина на 4-(карбоэтокси)пиперидин, 3,3-(диметил)пиперидин, морфолин, N-(метил)циклопентиламин и гомопиперидин, соответственно.

Пример 13
1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/метил/ фенилсульфонил/-4-гидроксипиперидин (СР # 107).

N-бромсукцинимид (6,28 г, 0,035 моль), m-толуолсульфонилхлорида (6,72 г, 0,036 моль) и перекиси бензоила (0,67 г, 0,0019 моль) объединяют в CCl₄ (40 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и промывают CCl₄. Фильтрат концентрируют с получением хлорида m-бромометилбензолсульфонила, 9,74 г, в виде вязкого желтого масла.

Смесь хлорида m-бромметилбензолсульфонила (2,50 г, 0,0093 моль), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и метиленхлорида охлаждают до 0-5^oC в бане с ледяной водой и обрабатывают раствором 4-гидроксипиперидина (0,99 г, 0,0097 моля) в метиленхлориде (20 мл). Полученную смесь перемешивают в течение часа при 0^oC, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои соединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Фильтрование и выпаривание дают 3,16 г масла. Раствор этого материала, N-(2-изопропоксифенил)пиперазина (2,14 г, 0,0097 моль), N,N-диизопропиламина (1,32 г, 1,78 мл 0,01 моль) и тетрагидрофурана (40 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 12 часов, охлаждают и выпаривают. Остаток разделяют между метиленхлоридом и 3н раствором гидроксида натрия и отделяют органический слой. Высушивание над безводным сульфатом магния и выпаривание дают масло, которое очищают хроматографически на силикогеле с мгновенным испарением с использованием метонол: этанол : метилен хлорида (1: 1: 98) как элюэнта, с получением 1-/3-/4/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/метил/фенил сульфонил/-4-гидроксипиперидина (СР # 107). Этот материал растворяют в диэтиловом эфире и добавляют к раствору безводной соляной кислоты и диэтилового эфира. Полученную суспензию отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и перемешивают в ТГФ в течение 1,5 часов. Фильтрование и высушивание при 65^oC в вакууме дает 1,90 г (33%) соли гидрохлорида, т.пл. 127-130^oC, структура которого подтверждается данными ¹H ЯМР и МС.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₅H₃₅N₃O₄ 2HCl H₂O 0,76 тетрагидрофураноата: C, 54,36; H, 7,33; N 6,79; H₂O 2,90 Найдено: C: 54,45; H, 7,53; N 6,45; H₂O 2,97.

Пример 14
1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/метил/ тиобензоил/пиперидингидрохлорид (СР # 1)
Раствор 1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/1-пиперазинил/ метил/-бензоил/пиперидина (СР # 36, 3,86 г, 0,0092 моль) и толуола (50 мл) обрабатывают 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4- дифосфатан-2,4-дисульфидом (2,22 г, 0,0055 моль), и полученную смесь нагревают до 90^oC в течение часа.

Реакционную смесь охлаждают с последующим добавлением толуола (50 мл) и тщательно перемешивают с избытком 3н раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в масляный остаток. Хроматографически обрабатывая этот материал на силикогеле с мгновенным испарением, с использованием 1,5 - 2,5% метанола в метиленхлориде, получают СР # 1, который превращают в его гидрохлоридную соль в эфирной соляной кислоте, 3,61 г (77%), т.пл. 221 - 224^oC (с разложением, без поправки).

Предполагаемая структура соответствует данным ¹H ЯМР, МС (с химической ионизацией) и ИК.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₆H₃₅N₃OS · HCl;
C, 61,60; H 7,30; N 8,23.

Найдено: C, 61,48; H, 7,47; N 8,28.

Пример 15
1-/4-/2-/4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/этил/- бензоил/пиперидиноксалат (СР # 99)
Свободное основание 2-изопропоксифенилпиперазина получают путем обработки соли фумарата водным бикарбонатом, с последующей экстракцией хлороформом с получением масла коричневого цвета (30,6 г 139 ммоль), которое растворяют в 200 мл безводного ДМСО. К этому раствору добавляют 4-бромфенэтилбромид (44,0 г, 167 ммоль), иодид натрия (4,85 г, 37,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (73,6 г, 570 ммоль). Этот раствор перемешивают в течение трех дней в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната, который несколько раз экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, последовательно промывают водным раствором бикарбоната и рассолом, сушат (над MgSO₄) и концентрируют до получения вязкого твердого вещества коричневого цвета. Этот материал очищают в аппарате Waters Delta Prep 3000LC (35% гексан-дихлорметан до чистого дихлорметана) с получением 34,9 г (62%) целевого аралкилпиперазина и в виде светло-коричневого твердого вещества. Смесь этого материала (5,0 г, 12,4 ммоль), пиперидина (3,17 г, 37. - ммоль) и Cl₂Pd (PPh₃)₂ (0,39 г, 0,558 ммоль) при давлении моноокиси углерода 1 атм нагревают при 100^o в течение 3 дней. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии дает ~40% превращения в новый продукт. К реакционной смеси добавляют дополнительно 0,39 г палладиевого катализатора, и смесь дополнительно нагревают в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждают, и к полученному черному твердому веществу добавляют хлороформ и воду. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют хлороформом несколько раз. Хлороформовые экстракты объединяют, сушат (над Na₂SO₄) и концентрируют до получения масла коричневого цвета, которое очищают на силикогеле с мгновенным испарением (10% гексан-хлороформ до чистого хлороформа) с получением 1,13 г чистого 110 (свободное основание) в виде зеленого твердого вещества. Этот материал растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (0,33 г). Затем, когда добавляют диэтиловый эфир и гексан, из раствора выделяется осадок кремового цвета. Это твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир до получения 0,69 г (13%) соединения N 99, т.пл. 202-205,5^oC. Данные ¹H ЯМР в ДМСО-d₆ соответствуют предполагаемой структуре.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₇H₃₇N₃O₂, 1,1 C₂H₂O₄: C, 66,27; H 7,48, N 7,99. Найдено C, 66,00; H 7,67 N 7,84.

Пример 16
1-4-/4-/4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/- 4-оксобутил/бензоил/пиперидин фумарат (СР # 100)
Свободное основание 2-изопропоксифенилпиперазина получают путем обработки фумаратной соли водным бикарбонатом, за которой следует экстракция хлороформом с получением масла коричневого цвета (41,0 г, 186 ммоль), которое растворяют в 435 мл безводного ДМСО. К этому раствору добавляют 4-бром-4-хлорбутирофенон (58,4 г, 223 ммоль), иодид натрия (6,49 г, 50 - ммоль) N, N-диизопропилэтиламин (98,6 г, 763 ммоль). Этот раствор перемешивают в атмосфере аргона в течение 7 дней. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната, который экстрагируют несколько раз простым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, последовательно промывают водным раствором бикарбоната и рассолом, сушат (над MgSO₄) и концентрируют до получения вязкого твердого вещества. Этот материал очищают в аппарате Waters Delta Prep 3000LC (45% гександихлорметана в чистом дихлорметане) до получения 19,0 г (23%) предполагаемого ГП галобутирофенонпиперазина в виде светло-коричневого твердого вещества. Смесь этого материала (5,0 г, 11,2 ммоль), пиперидина (2,87 г, 33,7 ммоль) и Cl₂Pd (PPh₃)₂ (0,35 г, 0,505 ммоль) под давлением монооксиуглерода 1 атм нагревают при 100^oC в течение 20 часов. Анализ тонкослойной хроматографией показывает ~ 60% превращение в новый продукт. Дополнительно добавляют 0,35 г палладиевого катализатора, и реакционную смесь нагревают в течение еще 20 часов. Реакционную смесь охлаждают, и к полученному черному твердому веществу добавляют хлороформ и воду. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют хлороформом несколько раз. Хлороформовые экстракты объединяют, сушат (над Na₂SO₄) и концентрируют до получения масла коричневого цвета, которое очищают на силикагеле с мгновенным испарением (элюируя хлороформoм до 1% метанол-хлороформа) с получением 1,25 г чистого свободного основания продукта в виде масла золотисто-коричневого цвета. (свободное основание соединения # 100). Этот материал растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (0,30 г). Когда добавляют диэтиловый эфир и гексан, из раствора выделяется рыхлый белый осадок. Это твердое вещество перекристаллизовывают из смеси aцетон/простой эфир с получением 0,74 г (11%) арилпиперазиноксобутилбензамида # 100, т. пл. 154-155,5^oC. Данные ¹H ЯМР в ДМСО-d₆ подтверждают предполагаемую структуру.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₉H₃₉N₃O₃ · 1.1 C₄H₄O₄: C, 66,27; H, 7,23; N 5,31. Найдено C 66,26; H 7,09; N 6,77.

Пример 17
1-/4-/4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/-4- гидроксибутил/бензоил/пиперидинбисоксалат (СР # 101)
К раствору соединения 100 (4,98 г, 10,4 ммоль), описанного ранее, в абсолютированном этаноле добавляют боргидрид натрия (0,47 г 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 20 часов и охлаждают на льду. Прикапывают холодную 1н соляную кислоту (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение минуты, затем подщелачивают твердым карбонатом калия. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты объединяют, сушат (над Na₂SO₄) и концентрируют до получения зеленой пены, которую очищают на силикогеле с мгновенным испарением (элюируя смесью 1% метанол-хлороформ до 5% метанол-хлороформа) с получением 1,25 г чистого спирта в виде желтой пены. Это соединение растворяют в горячем метаноле, и добавляют щавелевую кислоту (0,33 г). Когда добавляют простой эфир и гексан, образуется белый осадок. Это твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир до получения 0,44 г (9%) соединения 101, т.пл. 141 - 144,5^oC. Данные ¹H ЯМР в ДМСО-d₆ подтверждают предполагаемую структуру.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₉H₄₁N₃O₃ · 2C₂H₂O₄: C, 60,08; H, 6,88; N 6,37. Найдено C, 60,32; H, 6,99; N 6,56.

Пример 18
1-/4-/4-/4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/бутил/ бензоил/пиперидингидробромид (102)
Смесь соединения 101 (3,20 г, 6,67 ммоль), 20% гидроксида палладия на активированном угле (1,00 г) и концентрированной соляной кислоты (1,7 мл, 20,0 ммоль) в 100 мл 95% этанола объединяют в колбе Парра. Смесь встряхивают под давлением водорода 60 psi = 20,46 кг/см² при 50^oC в течение 8 дней. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через Дикалит. Фильтрат концентрируют до получения пены оливково-зеленого цвета. К этому материалу добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната и хлороформ. Полученную смесь пропускают через Дикалит и слои разделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты объединяют, сушат (над Na₂SO₄) и концентрируют до получения масла светло-коричневого цвета, которое очищают на силикагеле с мгновенным испарением (элюируя 1% метанол-хлороформом) с получением 2,46 г чистого соединения 102 (свободное основание) в виде золотисто-коричневого масла. Это соединение растворяют в горячем метаноле и концентрируют, добавляют HBr (1,1 мл). После добавления простого эфира и гексана образуется рыжевато-коричневый осадок. (Это твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир с получением 1,36 г (32%) соединения 102, т.пл. 197,5 - 198,5^oC. Данные ¹H ЯМР в ДМСО-d₆ подтверждают предполагаемую структуру.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₉H₄₁N₃O₂ · 2,0HBr: C, 55,69; H, 6,93; N 6,72; Br 25,55.

Найдено C, 55,44; H, 7,11; N 6,49; Br 24,68.

Пример 19
1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/-1-этил/ бензоил/пиперидиноксалатгидрат (СР # 25)
Смесь 1-/2-(метилэтокси)фенил/пиперазина (JPP, 7,28 г 0,033 моль), 3-ацетилбензонитрила (4,80 г, 0,033 моль) и изопропоксида титана (11,74 г, 0,041 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, нагревают до 80^oC в течение нескольких минут и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют метанол (150 мл) и смесь нагревают, чтобы большая часть твердых продуктов растворилась. После охлаждения до комнатной температуры добавляют боргидрид натрия (2,27 г, 0,060 моль) порциями, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют во вращающемся испарителе и остаток разделяют между 3н NaOH/CH₂Cl₂. Органический слой отделяют, сушат (над K₂CO₃), фильтруют и выпаривают до получения маслянистого остатка, который пропускают через силикагель с мгновенным испарением, используя в качестве элюента смесь 4:1 гексан/EtOAc с получением 3-/1-/4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/этил/бензонитрила в виде масла (1,55 г, 13,5%).

Раствор этого материала (1,55 г, 4,4 ммоль), 10 н NaOH (10 мл) и EtOH (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют выпариванием, а осадок растворяют в воде (50 мл). Добавление уксусной кислоты (5 мл) вызывает образование белого осадка, который отфильтровывают с получением 3-/1-/4-/2-(1-метилэтокси)- фенил/-1-пиперазинил/этил/бензойной кислоты в виде белого твердого вещества, 1,26 г (77%).

Этот материал растворяют в ДМФ (11 мл) и подвергают взаимодействию порциями с 1,1'-карбонилдиимидазолом (0,32 г, 0,002 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем подвергают взаимодействию с пиперидином (0,314 г, 3,7 моль). После дополнительного перемешивания в течение 2 часов добавляют воду (105 мл), и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают концентрированным раствором NaCl, разделяют, сушат (над K₂CO₃) фильтруют и выпаривают до получения соединения # 25 (свободное основание) в виде желтого масла (0,60 г). Этот материал растворяют в EtOH и подвергают взаимодействию с щавелевой кислотой (0,17 г, 0,0019 моль). Добавление простого эфира вызывает осаждение твердого вещества, которое собирают фильтрацией, с получением соединения # 25 (соль оксалата) в виде белого твердого вещества (0,123 г, 14%), т.пл. 124 - 135^oC.

Данные Н-1 ЯМР и МС анализ подтверждают предполагаемую структуру.

Элементный анализ: Рассчитано для C₂₇H₃₇N₃O₂ · C₂H₂O₄ H₂O: C, 64,07; H, 7,60; N 7,73; H₂O, 3,31.

Найдено: C, 64,29; H, 7,37; N 7,64; H₂O, 1,22.

Примеры препаративных форм фармацевтической композиции
Пример 20. Таблетки
Ингредиенты - Количество (мг)
Соединение Примера 18 - 80
Микрокристаллическая целлюлоза - 100
Диоксид кремния, мелкодисперсный - 15
Стеариновая кислота - 5
Всего - 200 г
Пример 21. Твердые капсулы
Ингредиенты - Количество (мг)
Соединение Примера 10 - 100
Крахмал - 70
Микрокристаллическая целлюлоза - 70
Стеарат магния - 10
Всего - 250
Пример 22. Раствор для инъекций
Ингредиенты - Количество (мг)
Соединение Примера 5 - 120
Вода для инъекций - До 100 мло

Формула изобретения

1. 4-Арилпиперазины и 4-арилпиперидины общей формулы I:

где А представляет N или СН;
W представляет С или SO;
R¹ и R² представляют Н или С₁-С₄-алкил;
n = 0-4;
R³ и R⁴ либо оба являются Н, либо один из них является Н, а другой С₁-С₄-алкилом или гидроксилом, либо оба они, взятые вместе как кислород, представляют карбонильную группу, при условии, что, если n = 0, R³ и R⁴ не могут быть взяты вместе как кислород;
R⁵ является Н, С₁-С₈-алкилом, С₁-С₈-алкокси, нитро, амино, С₁-С₈-ациламино;
R⁶ является водородом;
R⁷ представляет О или S, если W представляет С;
R⁷ представляет О, если W представляет SO;
R⁸ представляет собой водород, С₁-С₈-алкил, С₆-циклоалкил, фенил, монозамещенный галогеном, С₁-С₈-ацил;
R⁹ представляет собой водород, С₁-С₈-алкил, необязательно замещенный амино- или С₁-С₄-ациламиногруппой, аралкил, где алкил содержит 1-8 атомов углерода, цикло-С₅-алкил, или R⁸ и R⁹ вместе с N -атомом образуют кольцо, содержащее 4-8 кольцевых атомов, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₈-алкил, С₁-С₄-алкилгидрокси, карб-С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкокси, фенил, необязательно замещенный трифторметильной группой или алкоксигруппой, бензил, -О, и которое может содержать, в дополнение к кольцевому N -атому, в кольце один гетероатом, такой как N или О; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота соединяются с С₄ фрагментом с образованием конденсированной бициклической системы, насыщенной или ненасыщенной, необязательно замещенной С₁-С₈-алкоксигруппой, или N, R⁸ и R⁹ вместе с 4-членным фрагментом, содержащим два атома кислорода, образуют спироциклическую систему;
Ar представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, галогена, трифторметила, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкокси, нитро, нафтила, пиримидинила, пиридинила, конденсированного с бензольным кольцом 5-членного гетероцикла, содержащего в качестве гетероатома один или два гетероатома, такие, как кислород или сера, или его кислотно аддитивные соли.

2. Соединение по п.1, где Ar представляет собой 5-членный гетероцикл, конденсированный с фенилом, где указанный гетероцикл содержит в кольце один или два атома кислорода, где фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, галогена, трифторметила, при условии, что R⁶ находится в мета-положении, или орто-положении относительно пиперазинового кольца.

3. Соединение по п.2, где фенил является незамещенным.

4. Соединение по п.1, где Ar является фенилом, замещенным алкоксильной группой; А представляет N; n = 0, а R¹, R², R³ и R⁴ представляют Н.

5. Соединение по п.4, где алкоксигруппа является изопропоксигруппой.

6. Соединение по п.1, где R⁸ и R⁹, вместе с атомом азота образуют 4-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое дополнительно содержит атом N или О.

7. Соединение по п.6, где 4-8-членное кольцо является незамещенным.

8. Соединение по п.6, где 4-8-членное кольцо замещено одним или более С₁-С₈-алкилом, С₁-С₄-алкокси, фенилом, необязательно замещенным С₁-С₈-алкокси, трифторметилом.

9. Соединение по п.1, где R⁸ и R⁹ вместе с азотом образуют 4-8-членное насыщенное кольцо, которое соединяется с С₄-фрагментом с образованием конденсированного кольца.

10. Соединение по п. 1, где R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и 4-членным фрагментом образуют спироциклическую систему, содержащую 2 атома кислорода, разделенные 2 атомами углерода.

11. Соединение по п.4, где W является С, где R⁷ является О, и где каждый из R⁶ и R⁵ является Н.

12. Соединение по п.4, где W является SO, R⁷ является О и каждый из R⁶ и R⁵ является Н.

13. Соединение по п.4, где W является С, R⁷ является S и каждый из R⁶ и R⁵ является Н.

14. Соединение по п.6, где R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют насыщенное кольцо, содержащее 4-8 кольцевых атомов.

15. Соединение по п.1, где Ar является замещенным фенилом, и он замещен одним или более С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси, галогеном, трифторметилом.

16. Соединение по п.10, где Ar замещен одним или более С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси, галогеном, и где R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют насыщенное кольцо, содержащее 4-8 атомов углерода, причем N является единственным гетероатомом в кольце.

17. 4-Арилпиперазины и 4-арилпиперидины общей формулы Ia

где R⁸ представляет собой Н, С₁-С₈-алкил, С₆-циклоалкил, фенил, монозамещенный галогеном, С₁-С₈-ацил; R⁹ представляет собой Н, С₁-С₈-алкил, необязательно замещенный амино или С₁-С₄-ациламино группой, С₆-С₁₅-аралкил, где алкил содержит от 1 до 8 атомов углерода, цикло-С₅-алкил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют кольцо, содержащее 4-8 кольцевых атомов, причем это кольцо может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₈-алкил, С₁-С₄-алкилгидрокси; карб-С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкокси, фенил необязательно замещенный трифторметилом или алкокси, бензил, -О, причем кольцо может содержать в кольце 1 гетероатом, выбранный из О или N; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом N могут быть соединены с 4-членным фрагментом, содержащим 2 атома кислорода с образованием спироциклической системы;
R¹² представляет собой водород, галоген; и R¹³ выбирают из Н, С₁-С₈-алкила, С₁-С₈-алкокси, циано, нитро, галогена, фенила или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

18. Соединение по п.17, где R¹² является С₁-С₈-алкокси.

19. Соединение по п.17, где R⁸ и R⁹, взятые с атомом N, образуют кольцо, содержащее 5-7 атомов углерода.

20. Соединение по п.17, представляющее собой гексагидро-1-/3-//4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперазинил/-метил/бензоил/-1Н-азепинмоногидрохлорид.

21. Соединение по п. 17, представляющее собой 1-/3-//4-/1,4-бенздиоксан-5-ил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/пиперидинперхлорат (5:7).

22. Соединение по п.1, представляющее собой 1-/2-//4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/пиперидин дигидрохлорид.

23. Соединение по п.17, представляющее собой 1-/3-//4-/2-/1-метилэтокси/фенил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/-2,6-диметилпиперидингидрохлорид.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении допамин-2 рецепторов, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она включает соединение по п.1 в эффективном количестве.

25. Способ ингибирования допамин-2 рецепторов при лечении психотических состояний у животных путем введения антипсихотических средств, отличающийся тем, что животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что болезненным состоянием является шизофрения.

27. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят соединение, в котором Ar является фенилом, замещенным С₁-С₄-алкокси.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что вводят соединение, в котором R⁸ и R⁹ вместе с атомом N, образуют кольцо, содержащее 4-8 атомов углерода.

29. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят соединение, представляющее собой 1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/пиперидинсукцинат.

30. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят соединение, представляющее собой гексагидро-1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)-фенил/-1-пиперазинил/метил/бензоил/1-азепинмоногидрохлорид.

31. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят соединение, представляющее собой 1-/3-//4-(1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил/метил/бензоил/пиперидинперхлорат (5:7).

32. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят соединение, представляющее собой 1-/2-//4-/2-(1-метоксиэтокси)фенил/1-пиперазинил/-метил/бензоил/пиперидиндигидрохлорид.

33. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят соединение, представляющее собой 1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/1-пиперазинил/-метил/бензоил/-2,6-диметилпиперидингидрохлорид.

34. Способ по п.25, отличающийся тем, что вводят соединение, представляющее собой 1-/3-//4-/2-(1-метилэтокси)фенил/-1-пиперидинил/метил/бензоил/пиперидинмоногидрохлорид.

35. Соединение по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении допамин-2-рецепторов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18