Тригидрат метансульфоната (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4- гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола

 

Изобретение относится к обладающему клиническими преимуществами тригидрату метансульфонатной соли (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола. 2 ил., 4 табл.

Данное изобретение относится к новому и обладающему клиническими преимуществами тригидрату метансульфонатной соли (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил) - 1-пропанола /далее в описании указан как "тригидрат мезилатной соли"/. Этот тригидрат мизилатной соли, а также соответствующие безводная мезилатная соль и свободное основание - (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола /далее в описании указаны как соответственно "безводный мезилат" и "свободное основание"/ проявляют активность в качестве антагонистов NMDA (M-метил-D- аспаргиновая кислота) рецепторов и могут использоваться для лечения эпилепсии, состояния страха, церебральной ишемии, мышечных спазмов, слабоумия, вызванного множественным инфарктом, травматического поражения головного мозга, боли, слабоумия, связанного со СПИДом, гипогликемии, мигрени, бокового амиотрофического склероза, зависимости от лекарств и алкоголя, синдромов отмены лекарств и алкоголя, психотических состояний, недержания мочи и дегенеративных заболеваний ЦНС /центральной нервной системы/, таких как припадок, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.

Свободное основание, безводный мезилат и способы их получения описаны, главным образом, в патенте США 5185343, выданном 9 февраля 1993 года. Эти вещества и их применение для лечения некоторых из указанных выше заболеваний описаны конкретно в патенте США 5272160, выданном 21 декабря 1993 года. Их применение для лечения указанных выше заболеваний описано в патентной заявке PCT/IB 95/00380, разработанной в США и поданной 18 мая 1995 года. Применение этих соединений в сочетании с соединением, способным повышать и, таким образом, восстанавливать баланс возбудительной обратной связи от вен трального латерального ядра таламуса в кору головного мозга для лечения болезни Паркинсона, описано в патентной заявке PCT/IB 95/00398, которая разработана в США и подана 26 мая 1995 года. Указанные патенты США и заявки включены здесь в качестве ссылок.

NMDA представляет собой возбуждающую аминокислоту. Возбуждающие аминокислоты являются важной группой нейромедиаторов, которые передают нервный импульс в центральную нервную систему. Глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота представляют собой два эндогенных лиганда, которые активируют возбуждающие аминокислотные /excitatory amino acid - (EAA)/ рецепторы. Есть два типа EAA рецепторов - ионотропный и метаботропный, которые отличаются механизмом преобразования сигнала. Существуют по меньшей мере три различных ионотропных EAA рецептора, характеризующихся селективным антагонистом, который активирует каждый тип: рецепторы NMDA, AMPA (2-амино-3-(5-метил-3-гидроксиизоксазол- 4-ил)пропионовая кислота) и каиновой кислоты. Ионотропные EAA рецепторы соединяются с ионными каналами, которые проницаемы для натрия и, в случае NMDA рецепторов, для кальция. Метаботропные рецепторы, связанные с фофсфоиноситидным гидролизом посредством мембран-ассоциированного G-белка, активируются кискаловой (quisqualic) кислотой, иботеновой (ibotenic) кислотой и (1S, 3R)-1-аминоциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты.

NMDA рецептор представляет собой макромолекулярный комплекс, состоящий из ряда различно связывающихся сайтов, которые "запирают" на ионных каналах проницаемость для ионов натрия и кальция. Hansen and Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev. , 10, 55-94 (1990). Существуют связывающие сайты для глютаминовой кислоты, глицирина и полиаминов и сайт внутри ионного канала, где соединения, такие как фенциклидин (PCP), вызывают усиление их антагонистических эффектов.

Конкурентными NMDA антагонистами являются соединения, которые блокируют NMDA рецептор, взаимодействуя с глютамат-связывающим сайтом. Способность конкретного соединения к конкурентному связыванию с NMDA глутамат-рецептором может быть определена с использованием метода радиолигандного связывания, как описывается в публикации Murphy et al., British J. Pharmacol., 95, 932-938 (1988). Антагонисты могут быть отличными от антагонистов, использующихся в методе кортикального клина крысы (rat cortical wedge assay), как описано в публикации Harrison and Simmond, British J. Pharmacol., 84, 381-391 (1984). Примеры конкурентных NMDA антагонистов включают D-2-амино-5-фосфонопентановую кислоту (D-AP5) и D-2-амино-7- фосфоногептановую кислоту, Schoepp et al., J. Neur. Transm., 85, 131-143 (1991).

Данное изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, страдающих болезнью Паркинсона, который включает введение указанному млекопитающему метансульфоната (1S,2S)-транс-2-метил-2-(4-гидрокси-4- пентилпиперидин-1-ил)-1-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)этанола тригидрата и соединения, способного повышать возбудительную обратную связь из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга таким образом, что баланс возбудительной обратной связи из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга указанного млекопитающего, нарушенный в результате болезни Паркинсона, восстанавливается. Патентная заявка PCT/IB 95/00398, которая указана выше и включена здесь в качестве ссылки, относится к применению для лечения болезни Паркинсона свободного основания и безводного мезилата в сочетании с таким реагентом, повышающим возбудительную обратную связь.

Мезилат тригидрат по существу является лучшим терапевтическим средством по сравнению с безводным мезилатом. Он представляет собой более стабильную кристаллическую форму, чем соответствующая безводная соль, имеет существенно более продолжительный период полураспада и менее подвержен разрушению кристаллической структуры благодаря включению воды в кристалл.

Сущность изобретения Данное изобретение относится к тригидрату метансульфоната(1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола.

Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей дегенеративные заболевания центральной нервной системы /ЦНС/, такие как припадок, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; травмы спинного мозга, эпилепсию, состояние страха, церебральную ишемию, мышечные спазмы, слабоумие, вызванное множественными инфарктами, травматическое поражение головного мозга, боль, слабоумие, вызванное СПИДом, гипогликемию, мигрень, боковой амиотрофический склероз, зависимость от лекарств и алкоголя, синдромы отмены лекарств и алкоголя, психотические состояния и недержание мочи у млекопитающих, в том числе у человека, содержащей тригидрат метансульфоната (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в количестве, которое оказывает антагонистическое действие на NMDA рецепторы, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей дегенеративные заболевания ЦНС, такие как припадок, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; эпилепсию, состояние страха, церебральную ишемию, мышечные спазмы, слабоумие, вызванное множественными инфарктами, травматическое поражение головного мозга, боль, слабоумие, вызванное СПИДом, гипогликемию, мигрень, боковой амиотрофический склероз, зависимость от лекарств и алкоголя, синдромы отмены лекарства и алкоголя, психотические состояния и недержание мочи у млекопитающих, в том числе у человека, содержащей тригидрат метансульфоната (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в количестве, эффективном для лечения такого заболевания, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение относится также к способу лечения заболевания, выбранного из группы, включающей дегенеративные заболевания ЦНС, такие как припадок, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; эпилепсию, состояние страха, церебральную ишемию, мышечные спазмы, слабоумие, вызванное множественными инфарктами, травматическое поражение головного мозга, боль, слабоумие, вызванное СПИДом, гипогликемию, мигрень, боковой амиотрофический склероз, зависимость от лекарств и алкоголя, синдромы отмены лекарства и алкоголя, психотические состояния, недержание мочи у млекопитающих, в том числе у человека, включающему введение указанному млекопитающему тригидрата метансульфоната (1S,2S)-1- (4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в количестве, эффективном для лечения такого заболевания.

Данное изобретение относится также к способу лечения заболевания, выбранного из группы, включающей дегенеративные заболевания ЦНС, такие как припадок, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; эпилепсию, состояние страха, церебральную ишемию, мышечные спазмы, слабоумие, вызванное множественными инфарктами, травматический ушиб головного мозга, боль, слабоумие, вызванное СПИДом, гипогликемию, мигрень, боковой амиотрофический склероз, зависимость от лекарств и алкоголя, синдромы отмены лекарства и алкоголя, психотические состояния и недержание мочи у млекопитающих, в том числе у человека, включающему введение указанному млекопитающему тригидрата метансульфоната (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола в количестве, оказывающем антагонистическое действие на NMDA рецепторы.

Данное изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона у млекопитающих, в том числе у человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного для лечения болезни Паркинсона количества синергического сочетания тригидрата метансульфоната (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола и средства, способного восстанавливать баланс возбудительной обратной связи из вентрального латерального ядра таламуса в кору головного мозга.

Данное изобретение относится также к способу лечения болезни Паркинсона у млекопитающих, в том числе у человека, включающему лечение указанного млекопитающего эффективным для лечения болезни Паркинсона количеством синергического сочетания тригидрата метансульфоната (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола и средства, повышающего возбудительную обратную связь, выбранного из группы, включающей агонисты допамина, агонисты допамина D1, агонисты допамина D2, агонисты взаимодействия допамин/адренорецептор, агонисты взаимодействия допамин/ 5-НТ, ингибитор поглощения/5-НТ-1A, агонисты взаимодействия допамин/опиат, агонисты адренорецепторов, агонисты взаимодействия 2- адренорецептор/допамин D2, ингибиторы поглощения допамина, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы моноаминоксидазы-B, катехолметил, ингибиторы трансфераз /СОМТ/ и леводопа.

На фиг. 1 представлено изображение спектра порошковой рентгенографии тригидрата мезилата /получен на дифрактометре марки Siemens D 5000 после уравновешивания безводного мезилата при относительной влажности 81% (OB), выраженный в виде интенсивности /CPS/ в зависимости от угла рассеяния /два-тета градусов/.

На фиг. 2 представлено изображение спектра порошковой рентгенографии безводного мезилата, полученного на дифрактометре марки Siemens D 5000 и выраженного в виде интенсивности в зависимости от угла рассеяния /два-тета, градусы/.

В таблицах 1 и 2, приведенных в конце описания, описываются отдельные пики из спектров, приведенных на фиг. 1 и 2 соответственно, с помощью величины угла рассеяния /два-тета/, d-параметра (d), относительной интенсивности /отн.инт./ и максимальной интенсивности /макс.инт./.

Подробное описание изобретения.

Тригидрат мезилатной соли представляет собой белое кристаллическое вещество, которое дает хорошо различимые узкие пики рентгеновской дифракции /фиг.1/ в отличие от безводного мезилата, у которого диаграмма рентгеновской дифракции имеет слабое разрешение пиков, увеличенный фон и пик при 20>26^o отсутствует /фиг. 2/. Для тригидрата мезилата наблюдается только одна кристаллическая форма. Эта кристаллическая форма обладает хорошей растворимостью в воде /25 и 15 мг/мл в водных буферных растворах с pH 3 и 7 соответственно/.

Тригидрат мезилатной соли может быть получен следующим способом. Свободное основание растворяют в воде при 30^oC. В этот раствор добавляют по меньшей мере 1 эквивалент метансульфоновой кислоты и полученную смесь нагревают до 60-65^oC. Теплый раствор фильтруют для получения раствора, свободного от частиц. Раствор упаривают до приблизительно 40% от первоначального объема, охлаждают до температуры ниже 10^oC, отфильтровывают и сушат до получения содержания воды /измеренного методом титрования Карла Фишера/ менее чем приблизительно 11,3%. Полученный кристаллический тригидрат мезилатной соли затем может быть дополнительно очищен перекристаллизацией.

Безводный мезилат при хранении в окружающей среде с относительной влажностью 81% будет превращаться в тригидрат мезилатной соли.

Свободное основание и безводный мезилат могут быть получены методом, описанным в патенте США 5272160, который указан выше и включен здесь в качестве ссылки. Разделение рацемического 1-(4-гидроксифенил)-2- (4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола для получения свободного основания и соответствующего (1R, 2R) энантиомера проводят по методике, приведенной в Примере 1. Другой способ получения свободного основания описан в Примере 2, который также представляет собой пример синтеза тригидрата мезилатной соли.

Гидроскопичность тригидрата мезилатной соли изучалась при контролированных относительных влажностях (OB) 0%, 52% и 98% и при нормальных условиях (24-27^oC, 31-64% OB). Изменение веса не наблюдалось при относительных влажностях 52% и 98% или при нормальных условиях. Потеря кристаллической воды наблюдалась при относительной влажности 0%. Наблюдаемая при 0% OB потеря кристаллической воды была обратимой, безводная форма быстро превращалась в равновесную гидратную форму при выдерживании при более высокой влажности. Потеря веса наблюдалась также при хранении насыпных образцов в полиэтиленовых пакетах при 40^oC/30% OB / за 9 месяцев потеря веса составила > 10%/.

И наоборот, у безводного мезилата при нормальных условиях наблюдалось увеличение веса, как показано в таблице 3, представленной в конце описания.

Спектры протонного магнитного резонанса и углеродного ядерного магнитного резонанса тригидрата мезилатной соли.

Спектры протонного магнитного резонанса и углеродного ядерного магнитного резонанса тригидрата мезилатной соли описаны ниже. Химические сдвиги в CD₃OD /относительно тетраметилсилана /TMC// определяли на основании двух измерений методами ¹H-¹H коррелированной спектроскопии /COSY/, ¹H-¹³С неискаженного увеличения поляризационного перемещения /DEPT/ и корреляцией ¹H-¹³С гетероядерного химического сдвига /HETCOR/. Результаты экспериментальных измерений протонного магнитного резонанса и ядерного магнитного резонанса углерода приведены в табл. 4 и согласуются со структурой тригидрата мезилатной соли.

Примечания к табл. 4: (1) 6' и 2' положения химически не эквивалентны, поэтому значения могут взаимно налагаться; (2) положения 5'' и 3'' химически не эквивалентны, поэтому значения могут взаимно налагаться. Картина протонного расщепления при 1,96-2,06 м.д. проявлялась в виде двух дуплетов при использовании высокочастотной аппаратуры /500 МГц/. Полагают, что он обусловлен влиянием соли, образующейся из мезилата.

Тригидрат мезилатной соли аналогично безводному мезилату и свободному основанию обладает селективной нейрозащитной активностью, которая основана на его антиишемической активности и способности блокировать возбудительные аминокислотные рецепторы. Предпочтительная методика для оценки нейрозащитной активности этого соединения описана в публикации Ismall A. Shalaby et al., J.Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992). Эта статья включена здесь в качестве ссылки и описана ниже.

Культура клеток. Семнадцатидневные фетальные гиппокампальные клетки крысы выращивают на культуральных планшетах PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) в течение 2-3 недель в культуральной среде, содержащей сыворотку /минимум жизненно важной среды с несущественными аминокислотами, содержащей 1 мМ глютамина, 21 мМ глюкозы, пенициллин/стрептомицин /5000 ед. каждый/, 10% фетальной телячьей сыворотки /1-7 дней/ и 10% сыворотки лошади /1-21 дни/клетки/, либо помещают на 96-ячеечные титрационные микропланшеты при плотности 80000 клеток на ячейку, либо в 24-ячеечные микропланшеты при плотности 250000 клеток на ячейку. Культуры выращивают при 37^oC в инкубаторе культуры ткани, содержащем СО₂ в соотношении 5% CO₂/95% воздух. Профилерацию не нейронных клеток регулируют добавлением 20 мкМ уридина и 20 мкМ 5-фтор-2-деоксиуридина /Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo/ из 6-8- дневной культуры. Среду культуры заменяют каждые 2-3 дня свежим источником.

Токсичность в отношении глютамата. Культуры оценивают на токсичность в отношении глютамата через 2-3 недели от первоначального посева. Культуральную среду удаляют и культуры промывают дважды CSS (миллимоли): NaCl, 12 ; KCl, 5,4; MgCl₂, 0,8; CaCl₂, 1,8; глюкоза, 15 и 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, 25 мМ (pH 7,4). Культуры затем выдерживают в течение 15 мин (37^o) в растворах глютамата различной концентрации. После этого выдерживания культуры промывают три раза CSS и дважды свежим раствором культуральной среды без сыворотки. Исследуемое соединение добавляют за 2 минуты перед и во время 15-минутного выдерживания в глютамате. В некоторых опытах соединение добавляют в различное время после выдерживания в глютамате и при лечении в последующие 20-24 часа.

Жизнеспособность клеток определяют стандартным способом через 20-24 часа после выдерживания в экзитоксине измерением активности цитозольного фермента LDH. Активность LDH определяют из культуральной среды каждой из 96 ячеек на панели микротитратора. 50 мкл образца среды добавляют к равному объему фосфатно-натриевого буфера /0,1 М, pH 7,4/, содержащему 1,32 мМ пуривата натрия и 2,9 мМ NADH. Способность спектрального поглощения при 340 нм общей реакционной смеси для каждой из 96 ячеек измеряют при помощи автоматического считывающего микротитровального устройства каждые 5 секунд в течение 2 минут /Molecular Devices; Menio Park, CA/. Интенсивность поглощения автоматически вычисляют с использованием программы IBM SOFTmax (version 1.01; Molecular Devices) и используют в качестве показателя LDH активности.

Морфологическую оценку нейронной жизнеспособности определяют используя фазово-контрастную микроскопию. 96- ячеечный культуральный планшет не позволяет получить хорошую фазово-контрастную визуализацию, поэтому для этой цели используют клетки, выращенные на 24-ячеечных планшетах. Количественно оба культуральных посева равно чувствительны к глютаматной токсичности и проявляют 2-3-кратное повышение LDH активности после выдерживания в течение 24 часов в 0,1-1,0 глютамате.

Реагенты. DTG может быть закуплен у фирмы Aldrich Chemical Company (MilwauKee, WI), а галоперидол - у Research Biochemicals Inc. (Natick,MA). Спермин может поставляться от Sigma Chemical Co. Сыворотка лошади и фетальная телячья сыворотка могут быть закуплены у фирмы Hyclone (Logan,UT). Культуральная среда, глютамин и пенициллин/стрептомицин могут быть закуплены у фирмы Gibco Со. (Grand Island, NY).

Данные анализа. Нейротоксичность может быть количественно оценена измерением активности LDH, присутствующего в культуральной среде в течение 20-24 часов после глютаматной экспозиции. Повышение LDH активности в культуральной среде связано с деструкцией и дегенерацией нейронов (Koh and Choi, 1987). Ввиду того, что действительные количества LDH изменяются в зависимости от различных культур, данные выражают традиционным способом относительно обработанных буферным раствором сестринских ячеек этого же культурального планшета. Для получения индекса LDH активности для культур, обработанных глютаматом и лекарствами, значения LDH из контрольных культур вычитают из значений LDH для обработанных групп. Данные для обработок лекарствами выражают как процент повышения в LDH, индуцированной 1 мМ глютамата (или NDMA) для каждого опыта. Концентрации NDMA антагонистов, необходимые для обращения 50% LDH повышения, индуцированного экзитоксинами (IC₅₀), вычисляют, используя пробит анализ по совокупным результатам трех независимых опытов.

Селективная нейрозащитная антиишемическая активность и активность блокирования возбудительной аминокислоты тригидрата мезилатной соли по данному изобретению придают ей полезное качество для лечения заболеваний, выбранных из группы дегенеративных заболеваний ЦНС, включающей припадок, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; эпилепсию, состояние страха, церебральную ишемию, мышечные спазмы, слабоумие в результате множественного инфаркта, травматическое поражение головного мозга, боль, слабоумие, вызванное СПИДом, гипогликемию, мигрень, боковой амиотрофический склероз, лекарственную и алкогольную зависимость, симптомы отмены лекарства и алкоголя, психотические состояния и недержание мочи.

В системном лечении таких заболеваний дозировка обычно составляет от приблизительно 0,02 до 250 мг/кг/день /0,001-12,5 г/день при обычном весе человека 50 кг/ в одной дозе или в нескольких дозах независимо от способа введения. Более предпочтительный интервал доз составляет от около 0,15 мг/кг/день до около 250 кг/кг/день. Конечно, в зависимости от точной природы заболевания и состояния пациента лечащий врач может назначить дозы, выходящие за пределы этой области. Пероральное введение обычно является предпочтительным. Однако, если пациент не способен проглатывать лекарство или оральная абсорбция является нарушенной, предпочтительным способом введения должен быть парентеральный /внутримышечно, внутривенно/ или местный.

Тригидрат мезилатной соли может быть введен в виде фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Такие композиции обычно приготавливаются общеизвестным способом с использованием твердых или жидких наполнителей в соответствии с нужным способом введения: для перорального введения - в форме таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, суспензий, гранул, порошков и т.п.; для парентерального введения - в виде пригодных для инъекций растворов или суспензий и т.п.; для местного введения - в форме растворов, лосьонов, мазей и т.п.

Пример 1.

Энантиомерные (1S,2S)- и (1R,2R)-1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-гидрокси- 4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанолы.

(+)-Винную кислоты (300 мг, 2 ммоль) растворяют в 30 мл теплого метанола. Рацемический 1S^*, 2S^*-1-(4-гидроксифенил)-2- (4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол (655 мг, 2 ммоль) добавляют одной порцией. При перемешивании и небольшом нагреве получают бесцветный гомогенный раствор. При выдерживании его при комнатной температуре в течение 24 часов получают 319 мг /66%/ хлопьевидного белого осадка. Этот продукт перекристаллизовывают из метанола, в результате получают 263 мг (+)-тартрата левовращающего соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого вещества; т.пл. 206,5-207,5^oC; [α]_D = -36,2^oC. Эту соль /115 мг/ добавляют к 50 мл насыщенного NaHCO₃. К смеси добавляют этилацетат /5 мл/ и смесь энергично перемешивают в течение 30 минут. Водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы соединяют и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом кальция и упаривают. Желтовато-коричневый остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, в результате чего получают 32 мг /39%/ белого вещества, представляющего собой левовращающее соединение, указанное в заголовке; т. пл. 203-204^oC; [α]_D = 56,9^oC. Анализ. Вычислено для C₂₀H₂₅NO₃): С 73,37; H 7,70; N 4,28. Найдено: С 72,61; H 7,45; N 4,21.

Фильтрат из полученной выше (+)-тартратной соли обрабатывают 100 мл насыщенного водного NaHCO₃ и тщательно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом кальция и упаривают, в результате получают 380 мг восстановленного исходного материала /частично повторно растворенного/. Этот материал обрабатывают (-)-винной кислотой /174 мг/ в 30 мл метанола, как описано выше. После выдерживания в течение 24 часов и фильтрования получают 320 мг /66%/ продукта, который дополнительно перекристаллизовывают из метанола, в результате получают 239 мг соли (-)-тартрата правовращающего соединения, указанного в заглавии; т. пл. 206,5-207,5^oC; [α]_D = +33,9^o. Последний превращают в правовращающее соединение, указанное в заглавии, описанным выше способом с выходом 49%; т. пл. 204-205^oC; [α]_D = +58,4^o. Анализ: Найдено, %: С 72,94; H 7,64; N 4,24.

Пример 2.

(1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидинил)-1- пропанол метансульфонат тригидрат.

Стадия 1.

В стеклянный реактор объемом 50 галлонов (189,27 л), снабженный футеровкой, загружают 17,1 галлонов (64,729 л) ацетона, 8,65 килограммов /кг/ (57,7 моль) 4-гидроксипропиофенона, 9,95 кг (72,0 моль) карбоната калия и 6,8 литров /л/ (57,7 моль) бензилбромида. Смесь нагревают до температуры кипения (56^oC) и кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии /ТСХ/ показывает, что реакция по существу завершена. Суспензию упаривают при атмосферном давлении до объема 10 галлонов (37,853 л) и добавляют 17,1 галлонов (64,73 л) воды. Суспензию гранулируют при 25^oC в течение 1 часа. Продукт фильтруют на фильтре 30'' Lapp, промывают 4,6 галлонами (17,41 л) воды, а затем смесью 6,8 галлонов (25,74 л) гексана и 2,3 галлона (8,71 л) изопропанола. После сушки под вакуумом при 45^oC получают 13,35 кг (96,4%) указанного в заглавии продукта.

Вторую промывку проводят 9,8 мг (65,25 моль) 4'-гидроксипропиофенона по описанной выше методике. После сушки получают 15,1 кг (96%) представленного выше продукта.

Стадия 2.

В атмосфере азота в реактор объемом 100 галлонов (378,533 л), снабженный футеровкой, загружают 75 галлонов (283,90 л) метиленхлорида и 28,2 кг (117,5 моль) продукта стадии 1. Раствор перемешивают в течение пяти минут, затем загружают 18,8 кг брома. Реакционную массу перемешивают в течение 0,5 часа при температуре 22^oC. Анализ методом ТСХ показывает, что реакция по существу прошла полностью. К раствору добавляют 37 галлонов (140,06 л) воды и смесь перемешивают в течение 15 минут. Метиленхлорид отделяют и промывают 18,5 галлонами (70,03 л) насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Метиленхлорид упаривают при атмосферном давлении до конечного объема 40 галлонов (151,413 л) и добавляют 60 галлонов (227,120 л) изопропанола. Упаривание продолжают до тех пор, пока температура дефлектора не достигнет 80^oC и конечный объем не составит 40 галлонов (151,413 л). Суспензию охлаждают до 20^oC и гранулируют в течение 18 часов. Продукт отфильтровывают на фильтре 30'Lapp, промывают 10 галлонами (37,85 л) изопропанола. После сушки под вакуумом при 45^oC получают 29,1 кг (77%) представленного выше продукта.

Стадия 3.

В атмосфере азота в стеклянный реактор объемом 20 галлонов (75,71 л), снабженный футеровкой, загружают 4,90 кг (15,3 моль) продукта со стадии 2, 7,0 галлонов (26,497 л) этилацетата, 2,70 кг (215,3 моль) 4-гидрокси-4-фенилпепиридина и 1,54 кг триэтиламина (15,3 моль). Раствор нагревают до температуры кипения (77^oC) и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Полученную суспензию охлаждают до 20^oC. Анализ методом ТСХ показывает, что реакция по существу завершена. Побочный продукт /триэтиламин гидробромид/ отфильтровывают на фильтре 3'Lapp, промывают 4 галлонами (15,14 л) этилацетата. Фильтрат упаривают в вакууме до объема 17 литров. Концентрат помещают в 48 литров гексана и полученную суспензию гранулируют в течение 2 часов при 20^oC. Продукт отфильтровывают на фильтре 30'Lapp и промывают 4 галлонами гексана. После сушки в вакууме при 50^oC получают 4,9 кг (77%) указанного выше продукта.

Вторую промывку проводят с 3,6 кг (11,3 моль) продукта со стадии 2 в соответствии с описанной выше методикой. После сушки получают 4,1 кг указанного продукта.

Стадия 4.

В атмосфере азота в стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л) с футеровкой загружают 87,0 галлонов (329,32 л) 2B-этанола и 1,7 кг (45,2 моль) боргидрида натрия. Полученный раствор перемешивают при 25^oC и загружают 9,4 кг (22,6 моль) продукта со стадии 3. Суспензию перемешивают 18 часов при 25-30^oC. Анализ методом ТСХ показывает, что реакция по существу прошла полностью до нужного "Трео"-диастереомера. К суспензии добавляют 7,8 литров воды. Суспензию упаривают в вакууме до конечного объема 40 галлонов (151,413 л). После гранулирования в течение 1 часа продукт фильтруют на фильтре 30'Lapp и промывают 2 галлонами (7,57 л) 2B-этанола. Влажный продукт, 9,4 галлона (323,93 л) 2B-этанола и 8,7 галлонов (32,93 л) воды загружают в стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л) с футеровкой. Суспензию кипятят (78^oC) с обратным холодильником 16 часов. Суспензию охлаждают до 25^oC, фильтруют на фильтре 30'Lapp и промывают 7 галлонами (26,50 л) воды, а затем 4 галлонами (15,14 л) этанола. После сушки на воздухе при 50^oС получают 8,2 кг (86,5 %) представленного в уравнении реакции продукта. Этот продукт перекристаллизовывают следующим образом.

В стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л) с футеровкой загружают 7,9 кг (18,9 моль) продукта со стадии 3, 20 галлонов (75,71 л) 2B-этанола и 4 галлона (15,14 л) ацетона. Суспензию нагревают до 70^oC, получая раствор. Раствор упаривают атмосферой до объема 15 галлонов (56,78 л). Суспензию охлаждают до 25^oC и гранулируют 1 час. Продукт отфильтровывают на фильтре 30'Lapp. Влажный продукт и 11,7 галлонов (44,29 л) этанола 2B загружают в стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л), снабженный футеровкой. Суспензию нагревают до температуры кипения (78^oC) и кипятят с обратным холодильником 18 часов. Суспензию охлаждают до 25^oC, фильтруют на фильтре 30'Lapp и промывают 2 галлонами (7,57 л) 2B-этанола. После сушки на воздухе при 50^oC получают 5,6 кг (70,6 %) указанного в уравнении реакции продукта.

Стадия 5.

Под атмосферой азота в стеклянный реактор объемом 50 галлонов (189,27 л) с футеровкой загружают 25 г 10% палладия на углероде (50% водн.влажн.), 5,5 кг (13,2 моль) продукта со стадии 4 и 15,5 галлонов (58,67 л) тетрагидрофурана /ТГФ/. Смесь гидрируют при 40-50^oC в течение 2 часов. После этого анализ методом ТСХ показывает, что восстановление прошло полностью. Смесь фильтруют через 14'' sparkler precoated с целитом и промывают 8 галлонами (30,283 л) ТГФ. Фильтрат переносят в чистый стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л) с футеровкой, упаривают под вакуумом до объема 7 галлонов (26,50 л) и загружают 21 галлон (79,49 л) этилацетата. Суспензию упаривают под атмосферным давлением до объема 10 галлонов (37,85 л) и температуры 72^oC. Суспензию охлаждают до 10^oC, фильтруют на 30'Lapp и промывают 2 галлонами (7,57 л) этилацетата. После сушки при 55^oC получают 3,9 кг (90%) указанного выше продукта /т.е. свободного основания/.

Стадия 6.

В стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л) загружают 20 галлонов (75,71 л) метанола и 3,7 кг (11,4 моль) продукта со стадии 5 /т.е. свободного основания/. Суспензию нагревают до 60^oC и загружают 1,7 кг (11,4 моль) D-(-)-винной кислоты. Полученный раствор кипятят (65^oC) с обратным холодильником в течение 3 часов, после чего образуется суспензия. Суспензию охлаждают до 35^oC, фильтруют на 30''Lapp и промывают 1 галлоном (3,785 л) этанола. Влажный твердый продукт загружают в стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л) с футеровкой, где находятся 10 галлонов (37,85 л) метанола. Суспензию перемешивают 18 часов при 25^oC. Суспензию фильтруют на 30''Lapp и промывают 2 галлонами (7,57 л) метанола. После сушки на воздухе при 50^oC получают 2,7 кг (101 %) указанного выше продукта /т.е. соли винной кислоты и свободного основания (R-(+)-энантиомера)/. Этот материал очищают следующим образом.

В стеклянный реактор объемом 100 галлонов (378,53 л) с футеровкой загружают 10,6 галлонов (40,12 л) метанола и 2,67 кг (5,6 моль) указанной соли винной кислоты. Суспензию кипятят (80^oC) с обратным холодильником 18 часов. Суспензию охлаждают до 30^oC, фильтруют на 30''Lapp и промывают 4 галлонами метанола. После сушки на воздухе при 50^oC получают 2,05 кг (76,7 %) представленного выше продукта /т.е. соли винной кислоты и свободного основания/.

Стадия 7.

В nalgene tub объемом 55 литров загружают 30 литров воды и 1056 г (12,6 моль) гидрокарбоната натрия при 20^oC. К полученному раствору добавляют 2,0 кг (4,2 моль) продукта со стадии 6 /т.е. соли свободного основания и винной кислоты/. Суспензию перемешивают в течение 4 часов, в процессе чего образуется большое количество пены. После прекращения пенообразования суспензию фильтруют на 32 см воронке и промывают 1 (3,785 л) галлоном воды. После воздушной сушки при 50^oC получают 1,28 кг (93,5 %) изображенного на схеме продукта /т.е. свободного основания/.

Стадия 8.

В колбу объемом 22 литра загружают 1277 г (3,9 моль) продукта со стадии 7 и 14 литров воды. Суспензию нагревают до 30^oC и добавляют 375 г (3,9 моль) метансульфоновой кислоты. Полученный раствор нагревают до 60^oC, фильтруют через целит и промывают 2 литрами волы. Фильтрат, не содержащий частиц твердого вещества, упаривают в вакууме до объема 6 литров. Суспензию охлаждают до 0-5^oC и гранулируют 1 час. Продукт отфильтровывают через 18'' фильтровальную воронку и промывают 635 мл чистой воды. После сушки при 25^oC в течение 18 часов получают 1646 г (88 %) продукта, представленного на схеме реакции /т.е. тригидрат мезилатной соли/.

Формула изобретения

Тригидрат метансульфоната (1S, 2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7