Способ получения препарата клодроната

 

Клодронат кристаллизуют в форме динатрийклодроната тетрагидрата из водного раствора динатрийклодроната. Образующийся динатрийклодронат тетрагидрат подвергают сухому гранулированию посредством сжатия. При сжатии кристаллическая решетка динатрийклодроната тетрагидрата сохраняется неповрежденной. Далее осуществляют стадию дробления и просеивания через сито с выделением гранул определенного размера. Сухой гранулированный динатрийклодронат тетрагидрат при необходимости смешивают с наполнителями, смазывающими агентами и дезинтегрирующими агентами. Кристаллизацию осуществляют путем добавления к водному раствору динатрийклодроната полностью или частично растворимого в воде органического растворителя, в котором динатрийклодронат плохо растворим, и постепенным снижением начальной температуры, которая выше комнатной температуры. Исключение стадии мокрого гранулирования приводит к упрощению способа и к получению качественных гранул со стабильными свойствами. 2 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предметом данного изобретения является способ получения препарата клодроната (clodronate) посредством сухого гранулирования, в котором кристаллическая фаза применяемого исходного клодроната представляет собой стабильный и удобный в обращении тетрагидрат двунатриевой соли клодроновой кислоты (CH₂Cl₂O₆P₂Na₂4H₂O) определенной кристаллической структуры.

Клодронат или двунатриевая соль (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты, тетрагидрат, полезен, например, для применения в лечении и профилактике заболеваний, связанных с метаболизмом кальция, таких как костная резорбция, гиперкальциемия и остеопороз. Благодаря способности образовывать прочный комплекс с ионом Ca²⁺, клодронат удаляет избыток кальция из цикла кровообращения, препятствует растворению фосфата кальция из костной ткани и/или воздействует через механизмы клеточной проводимости. Однако необходимо вводить клодронат в относительно больших дозах в течение длительного периода. Поэтому проблема препаратов клодроната состоит в том, чтобы добиться достаточно высокого содержания и концентрации активного ингредиента в капсуле или таблетке без применения капсул или таблеток чрезмерно большого размера, что неудобно для пациента.

На практике оказалось, что необработанный клодронат, используемый в качестве исходного материала, ввиду наличия некоторых свойств трудно поддается смешению для получения гомогенной смеси с другими наполнителями и активными ингредиентами, присутствующими в препарате.

Способы, использовавшиеся ранее для получения препаратов клодроната, раскрываются, например, в опубликованном Европейском патенте EP 275468, который относится к способу получения препарата клодроната посредством мокрого гранулирования. В этом способе исходные материалы смешивают в сухом виде, добавляют гранулирующую жидкость, смесь гранулируют и полученные гранулы сушат.

Наличие некоторых свойств клодроната приводит к тому, что полученный таким образом порошкообразный клодронат неоднороден по составу и неудобен в обращении (слипается, является очень слаботекучим). Поэтому на практике его очень трудно смешать с другими веществами, применяемыми в препарате, а также затруднена его последующая технологическая обработка, ввиду чего требуется большое количество смазывающего агента. Вследствие неоднородности технического порошка образуется негомогенный и обладающий плохой текучестью (подвижностью) продукт, что влияет также на возможность точного дозирования конечного лекарственного средства.

Абсорбция клодроната, так же как и других бисфосфонатов, в значительной степени зависит от особенностей организма и питания, поэтому гомогенность лекарства и фармацевтического препарата имеет большое значение для назначения подходящей дозы и последовательности лечения.

Насыпной объем исходного технического клодроната в общем случае значительно изменяется при использовании различных способов получения из-за трудноконтролируемой кристаллизации в процессе получения исходного материала, в которой четырем молекулам кристаллической воды, с одной стороны, требуется определенное время для того, чтобы занять свое место в кристаллической решетке для получения однородной и неспекающейся композиции, но в которой, с другой стороны, слишком медленное проведение кристаллизации приводит к неприемлемо большому кристаллическому объему. В способе мокрого гранулирования это приводит к тому, что для получения конечного продукта в виде гранул с одним и тем же насыпным объемом, количество грануляционной жидкости изменяется в зависимости от качества исходного клодроната. Как отмечалось выше, способ мокрого гранулирования, таким образом, очень трудоемок, а лабораторный способ и его конечный результат зачастую, однако, являются непредсказуемо неточными. Способ мокрого гранулирования всегда связан со значительными временными затратами и дорогостоящей сушкой гранул. В дополнение к стадии получения исходного материала, на стадии сушки способа мокрого гранулирования требуется второе балансирование, связанное с наличием четырех молекул кристаллизационной воды.

В соответствии с данным изобретением неожиданно было установлено, что с помощью кристаллизации клодроната, особенно в форме стабильного, неспекающегося и неслипающегося динатрийклодроната тетрагидрата, имеющего предопределенную кристаллическую структуру с предопределенными параметрами и, следовательно, предопределенные свойства, и посредством сухого гранулирования в контролируемых условиях, проводимого таким образом, что кристаллическая структура динатрийклодроната тетрагидрата остается неизменной, устраняются ранее имевшие место проблемы в обращении с клодронатом и исключается громоздкий способ мокрого гранулирования, недостатком которого также является получение продукта не определенного состава. В частности, четыре молекулы кристаллизационной воды в динатрийклодронате должны быть точно дозированы только один раз, уже в процессе получения исходного материала. В способе сухого гранулирования не требуется такая регулировка состава исходного продукта, как в способе мокрого гранулирования. Возможные различия состава исходного материала различных партий не оказывают влияния, и не наблюдается даже небольших различий в насыпном объеме при условии, что клодронат получен из кристаллизованного, стабильного динатрийклодроната тетрагидрата, который стабилен в процессе сухого гранулирования. В результате получаются удобные в обращении гранулы, качество которых постоянно от партии к партии. Гранулы являются легкотекучими и поэтому легко смешиваются с другими компонентами для образования гомогенной композиционной массы.

Благодаря хорошим характеристикам применения гранул, полученных способом сухого гранулирования, а также особенно когда используется легко фильтруемый, стабильный, не слеживающийся и не слипающийся динатрийклодронат тетрагидрат, нет необходимости в применении всех дополнительных компонентов или они нужны в значительно меньших количествах, чем в предшествующих способах. Следовательно, количество активного ингредиента в препарате можно увеличивать, и увеличивать точно до необходимого уровня.

Таким образом, сухое гранулирование является эффективным методом уменьшения до минимума насыпного объема клодроната, используемого в качестве исходного материала.

Это преимущество особенно важно в том случае, когда клодронат применяется в форме капсул, и результатом такого преимущества является возможность уменьшения размера капсулы, на сколько это можно.

Таким образом, предметом данного изобретения является способ получения препарата клодроната, который включает следующие стадии: - кристаллизация клодроната в виде динатрийклодроната тетрагидрата из водного раствора динатрийклодроната, - сухое гранулирование образующего динатрийклодроната тетрагидрата посредством сжатия таким образом, что кристаллическая структура динатрийклодроната тетрагидрата сохраняется, дробление и выделение посредством просеивания через сито гранул подходящего размера, - необязательное смешение сухого гранулированного динатрийклодроната тетрагидрата с подходящими компонентами, такими как наполнители и смазывающие агенты и, если это необходимо, дезинтегрирующие агенты.

В способе, согласно данному изобретению, клодронат сначала кристаллизуют из водного раствора динатрийклодроната в виде динатрийклодроната тетрагидрата. С помощью подбора условий кристаллизации получают стабильный динатрийклодронат с четырьмя молекулами кристаллизационной воды в виде хлопьев или иголок, легко подвергающийся технологической обработке, или в виде мелкого кристаллического порошка с хорошей текучестью. В обоих случаях композиция кристаллической фазы является одной и той же (CH₂Cl₂O₆P₂Na₂4H₂O), причем кристаллическая форма является триклинной с центром симметрии (AR P1; a = 5,911, b = 9,190, c = 11,284, α = 89,39, β = 87,36, γ = 88,57, V = 612,1, Z = 2). Одна из четырех молекул кристаллизационной воды является некоординированной. Один из атомов натрия координирован с одним атомом хлора. Структура образования узлами с четырьмя выходящими из них связями не ограниченной длины, которые параллельны оси a и которые связаны друг с другом через водородные мостики.

Кристаллизацию можно проводить посредством контролированного добавления к водному раствору динатрийклодроната органического растворителя, который полностью растворим в воде или является частично растворимым в воде, но в котором плохо растворим динатрийклодронат, и постепенного снижения температуры при перемешивании, в результате чего динатрийклодронат кристаллизуется в форме тетрагидрата. В качестве водорастворимых органических растворителей могут применяться, например, водорастворимый низший спирт, такой как метанол или этанол, н-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, гликоль, простые гликолевые эфиры, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, среди которых предпочтительны этанол, метанол, моно-метиловый и этиловый эфиры гликоля, тетрагидрофуран, диоксан или ацетон, особенно предпочтительным растворителем является этанол. В качестве частично растворимых в воде органических растворителей, могут использоваться, например, хлористый метилен, хлороформ, метилэтилкетон, этилацетат, бутанол или смесь этих растворителей с полностью растворимыми в воде растворителями. Начальной температурой процесса является температура, которая выше комнатной температуры, например 30 - 120^oC, предпочтительно 60 - 100^oC, особенно предпочтительно 70 - 90^oC и наиболее предпочтительна температура около 80^oC. Скорость и способ добавления растворителя должна быть такими, чтобы клодронат не осаждался преждевременно или без молекул кристаллизационной воды. После добавления температуру понижают. Конечная температура, до которой понижают начальную температуру, равную 80^oC, заключается в области 0 - 20^oC, предпочтительно равна приблизительно 15^oC. Температура может понижаться непрерывно или постадийно, например, через промежуточную стадию, где температура составляет приблизительно 40^oC.

Проводя кристаллизацию с соответственно низкой скоростью, как описано выше, получают динатрийклодронат тетрагидрат в виде легко подвергающихся дальнейшей обработке мелких хлопьев или игольчатых кристаллов. Размер кристаллов можно регулировать изменением скорости добавления органических растворителей и/или скорости снижения температуры.

Кристаллизацию можно также проводить посредством медленного выпаривания водного раствора динатрийклодроната, в результате которого уменьшается содержание воды. Выпаривание проводят в присутствии или в отсутствии водорастворимого или частично водорастворимого органического растворителя, выбранного из перечисленных выше, а также в присутствии органического растворителя, который является плохо растворимым в воде, в двухфазной системе при температуре по меньшей мере около 20^oC, но не превышающей 100^oC, предпочтительно 40 - 70^oC, и при перемешивании раствора. При необходимости можно проводить выпаривание при пониженном давлении, в результате чего температура может быть значительно снижена. В качестве водорастворимого органического растворителя, можно использовать, например, водорастворимый низший спирт, такой как этанол, н-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, гликоль или гликолевый эфир. В качестве органического растворителя, плохо растворимого или частично растворимого в воде, можно использовать, например хлористый метилен, хлороформ, метилэтилкетон, этилацетат, бутанолы, такие как 1- и изобутанол, или смесь этих растворителей с указанными выше растворителями, особенно предпочтительны хлористый метилен, хлороформ, 1-бутанол, гликоль или монометиловый или моноэтиловый эфир гликоля.

Остатки органического растворителя, которые могут присутствовать, можно удалять, например, промывкой этанолом или сушкой при температуре, при которой кристаллический тетрагидрат еще не выделяет одну молекулу кристаллизационной воды, наиболее легко выделяющуюся из кристалла (при температуре < 50^oC). В результате кристаллизации, проводимой таким образом, получают динатрийклодронат тетрагидрат в виде мелкого кристаллического порошка с хорошими характеристиками применения.

Преимущественным является использование в качестве исходного материала для получения препарата клодроната динатрийклодронат с четырьмя молекулами воды с кристаллической формой, которая получена таким же, как и описанный выше, способом и представляет собой хлопья, иголочки или порошок и является стабильной и удобной в обращении. Однако в том случае, когда равновесие сдвигают, например, с помощью удаления или добавления кристаллизационной воды, т. е. с помощью нагревания или увлажнения, лекарственный исходный материал становится клейким или спекается и, таким образом, более неудобен в применении. Так как первая молекула из четырех молекул кристаллизационной воды относительно легко и быстро отщепляется при температуре более 50^oC, очень важно выдержать такие условия на различных стадиях процесса производства фармацевтического препарата, чтобы структура тетрагидрата была сохранена.

Динатрийклодронат тетрагидрат, который кристаллизуется описанным выше способом, может идентифицироваться порошковой рентгенографией или рентгенокристаллографией. Полученные размеры кристаллических структур полностью соответствуют опубликованным данным (Nardelli and Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289). Таким образом, структура клодроната, использованного в сухом гранулировании данного изобретения, и структура клодроната, кристаллизованного для этой цели в соответствии с данным изобретением, совпадают.

В соответствии с данным изобретением было найдено, что если динатрийклодронат, кристаллизованный описанным выше способом, подвергают сухому гранулированию в контролируемых условиях, то структура динатрийклодроната тетрагидрата сохраняется и образуются плотные, удобные в обращении гранулы, однородного состава.

В соответствии с данным изобретением гранулирование выполняют методом сухого гранулирования, посредством чего динатрийклодронат тетрагидрат раскатывают, предпочтительно между валиками, в тонкий лист или в массу, которые затем дробят и просеивают через сито с выделением гранул подходящего размера. Сухое гранулирование выполняют при таких температуре и давлении, что кристаллическая структура динатрийклодроната тетрагидрата сохраняется неповрежденной. В тех случаях, когда сухое гранулирование проводят с использованием роликового уплотнителя, сжимающее давление составляет 30 - 90 бар, предпочтительно 40 - 75 бар и наиболее предпочтительно приблизительно 50 - 65 бар. Скорость вращения валиков в процессе сжатия составляет 8 - 16, предпочтительно 8 оборотов в минуту. Сжатие проводят при температуре, близкой к комнатной температуре, но не превышающей 40 - 50^oC, предпочтительно при 20 - 30^oC.

Гранулы, полученные сухим гранулированием, можно при необходимости, смешивать с подходящими компонентами, такими, как наполнители или сматывающие агенты и, если это нужно, дезинтегрирующие агенты. В соответствии с данным изобретением, содержание дополнительных компонентов может быть низким, благодаря хорошим характеристикам применения гранулированного порошка клодроната, полученного способом сухого гранулирования.

Применение различных дополнительных компонентов при получении препарата клодроната описано в различных публикациях, например в DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Ни в способе получения препаратов клодроната, ни в способах получения других известных бисфосфонатных препаратов не уделено внимания возможной роли кристаллизационной воды.

Дополнительные компоненты, необязательно применяемые в препаратах твердого клодроната и его смесях, являются таковыми, что не связывают и не способствуют выделению воды, для того, чтобы не повредить его тетрагидратную структуру. Наполнителями (агентами для балансирования веса) для применения в препаратах клодроната могут быть, например, лактоза, особенно α-лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или его производные, маннит, глюкоза, сахароза, или смесь двух или более наполнителей.

Предпочтительным наполнителем в соответствии с данным изобретением является α- лактоза моногидрат, которую берут в количестве, необходимом для доведения содержания динатрийклодроната в препарате до нужного уровня. Количество наполнителя составляет приблизительно 0 - 20% (вес.), более часто приблизительно 2 - 12% (вес.) из расчета на вес конечного препарата.

При необходимости в нужном количестве могут использоваться также другие компоненты, например, придающие препарату приятный или сладкий вкус, такие как натуральные или синтетические вкусовые и подслащивающие добавки.

В качестве смазывающих агентов (агентов, улучшающих текучие свойства) могут использоваться традиционно применяемые для этих целей вещества, такие как стеариновая кислота или ее соли (Mg-, Ca-), тальк, крахмал, коллоидный кремнезем или смесь двух или более смазывающих агентов, предпочтительными являются стеараты и/или тальк. Количество смазывающего агента может и должно быть низким, так как например, необязательные кальций- или магний-содержащие агенты в препарате связывают клодронат в комплекс, в результате чего снижается абсорбционная способность лекарства. С помощью способа данного изобретения количество смазывающих агентов в препарате может быть значительно снижено или вообще они могут быть исключены из препарата, в результате чего количество активного ингредиента сохраняется высоким, и его абсорбционная способность в организме не снижается. Таким образом, количество смазывающего агента может составлять, например 0 - 10% (вес.), особенно 2 - 6% (вес.) из расчета на вес конечного препарата.

В препарат при необходимости могут добавляться дезинтегрирующие агенты. Такими известными агентами являются, например микрокристаллическая целлюлоза, сшитая натрия карбоксиметилцеллюлоза, крахмал или его производные, кроскармелоза, кросповидон или смеси двух или более дезинтегрирующих агентов. В способе данного изобретения дезинтегрирующие агенты могут применяться в количестве, например 0 - 3% (вес.), особенно приблизительно 0,5 - 1% (вес. ) из расчета на вес конечного продукта.

С помощью применения таких добавок при необходимости можно также регулировать скорость растворения препарата, а также место его разложения (будет ли он разлагаться в желудке или позднее, при прохождении желудочно-кишечного тракта). Поэтому препарат может быть покрыт известными пленкообразующими агентами, которые растворимы при определенной pH, такими, как например щеллак, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, ацетаттримиллитат целлюлозы или различные производные акриловой и метакриловой кислоты. Пленкообразующие агенты хорошо известны специалистам данной области и являются коммерчески доступными.

Полученная смесь является пригодной для введения в форме самых разных композиций, полученных с применением кристаллического клодроната. Таким образом, он может заполняться в капсулы, сдавливаться с получением таблеток или использоваться в виде гранул или в виде порошка в соответствии с хорошо известными способами, а также может применяться в виде композиций, покрытых оболочкой. Особенно предпочтительны капсулы и таблетки, размер которых может быть небольшим, благодаря способам данного изобретения.

Лекарственный препарат, полученный в соответствии со способом данного изобретения, предпочтительно включает 60 - 80% (вес.) безводного динатрийклодроната. Предпочтительно он включает 65 - 75% (вес.) безводного динатрийклодроната (что соответствует приблизительно 81 - 94% тетрагидратной формы), приблизительно 2 - 12% (вес.) наполнителя, например лактозы, приблизительно 2 - 6% (вес.) смазывающего агента, например талька или стеарата кальция, и приблизительно 0 - 1% (вес.), особенно 0,5 - 1% (вес.) дезинтегрирующего агента, из расчета на вес конечного продукта.

Характерными композициями, полученными в соответствии с данным изобретением, являются композиции, вес.%, представленные в табл. 1.

Приведенные далее примеры иллюстрируют данное изобретение, без его ограничения.

Пример 1 200 кг исходного клодроната растворяют в 600 кг воды с помощью нагревания до температуры 70 - 80^oC. pH среды доводят до 3,1 1-N-ным раствором соляной кислоты. 320 кг этанола вливают в полученный раствор в течение 30 - 40 минут. С помощью циркулирующей охлаждающей воды раствор охлаждают до температуры 35 - 45^oC, а затем охлаждающим солевым раствором до температуры 10 - 15^oC. Кристаллическую массу центрифугируют и промывают 10%-ной смесью вода-этанол. Высушенный на центрифуге продукт просеивают во влажном состоянии и сушат при температуре 30^oC. Высушенный продукт смешивают, просеивают через сито и помещают в закрытые емкости. Выход составляет 190 кг тетрагидрата динатрийклодроната с насыпной плотностью 0,25 - 0,45 г/мл.

Образующийся динатрийклодронат тетрагидрат подвергают сухому гранулированию с помощью сжатия в роликовом уплотнителе под давлением приблизительно 60 бар при комнатной температуре 20 - 25^oC до достижения подходящей насыпной плотности. Обычно нужную насыпную плотность получают, когда размер гранул составляет более 0,5 мм.

Получают капсулы следующего состава из расчета на одну капсулу: Динатрийклодронат /из расчета на безводный/ - 400,00 мг Тальк - 22,80 мг Стеарат кальция - 2,85 мг Безводный коллоидный кремнезем - 2,85 мг Лактоза (ad 570,0 мг) - 41,50 мг
Таким образом, концентрация динатрийклодроната безводного в композиции составляет 70,2%. Гранулы сухого гранулированного динатрийклодроната тетрагидрата смешивают со стеаратом кальция, тальком, безводным кремнеземом и лактозой. Смесью наполняют капсулы разм. N 1.

Пример 2
Динатрийклодронат тетрагидрат гранулируют сухим гранулированием, как описано выше. Получают капсулы следующего состава /из расчета на капсулу/:
Безводный динатрийклодронат - 400,00 мг
Лактоза (ad 570,0 мг) - 70,00 мг
Сухой гранулированный динатрийклодронат тетрагидрат смешивают с лактозой и полученной смесью наполняют капсулы N 1.

Пример 3
Динатрийклодронат тетрагидрат гранулируют сухим гранулированием, как описано выше. Получают капсулы следующего состава /из расчета на капсулу/:
Безводный динатрийклодронат - 400,00 мг
Тальк - 22,80 мг
Безводный коллоидный кремнезем - 2,85 мг
Лактоза (ad 570 мг) - 45,15 мг
Сухой гранулированный динатрийклодронат тетрагидрат смешивают с тальком, безводным кремнеземом и лактозой и полученной смесью наполняют капсулы N 1.

Пример 4
Динатрийклодронат тетрагидрат гранулируют сухим гранулированием, как описано выше. Получают таблетки следующего состава /из расчета на таблетку/:
Безводный динатрийклодронат тетрагидрат - 400,00 мг
Натрий кроскармелоза - 10,00 мг
Безводный кремнезем - 10,00 мг
Стеарат магния - 5,20 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (ad 650 мг) - 124,80 мг
Сухой гранулированный динатрийклодронат тетрагидрат смешивают с натрий кроскармелозой, безводным кремнеземом и микрокристаллической целлюлозой с получением гомогенной смеси. Затем к смеси добавляют стеарат магния и смешивают. Полученную порошкообразную смесь таблетируют, используя перфоратор подходящего размера, например перфоратор круглой формы, выпуклый с диаметром 12 мм, для получения таблеток подходящей прочности, например, 7-9 кг.

Пример 5
Динатрийклодронат тетрагидрат гранулируют способом сухого гранулирования, как описано выше. Получают дозированные порошки для применения непосредственно в виде порошка или для смешения с водой. Порошок имеет следующий состав из расчета на одно саше:
Безводный динатрийклодронат тетрагидрат - 400,00 мг
Аспартам - 25,00 мг
Вкусовой агент: например, лимонный - 31,25 мг
Стеарат магния - 3,75 мг
Маннит (ad 625 мг) - 65,00 мг
Сухой гранулированный динатрийклодронат тетрагидрат, аспартам, вкусовой агент и маннит смешивают в гомогенную смесь. Затем добавляют стеарат магния и смешивают. Порошкообразную смесь помещают в саше подходящего размера.

Пример 6
Гранулы, покрытые оболочкой.

Динатрийклодронат тетрагидрат получают способом сухого гранулирования, описанным выше. Гранулы покрывают пленкой в аппарате воздушного суспензирования. Покрытие имеет следующий состав:
Метилгидроксипропил целлюлозы фталевый эфир - 8,3%
Диэтилфталат - 0,8%
Этанол (96%) - 72%
Очищенная вода - 18,9%
Покрытые оболочкой гранулы могут быть помещены в капсульные оболочки или в саше подходящего размера.

Формула изобретения

1. Способ получения препарата клодроната, отличающийся тем, что включает следующие стадии: кристаллизацию клодроната в форме динатрийклодроната тетрагидрата из водного раствора динатрийклодроната; сухое гранулирование образующегося динатрийклодроната тетрагидрата посредством сжатия таким образом, что кристаллическая структура динатрийклодроната тетрагидрата сохраняется, дробление и выделение просеиванием через сито гранул подходящего размера; необязательное смешивание сухого гранулированного динатрийклодроната тетрагидрата с подходящими компонентами, такими, как наполнители и смазывающие агенты и, если это необходимо, дезинтегрирующие агенты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что динатрийклодронат тетрагидрат кристаллизуют из водного раствора динатрийклодроната добавлением к водному раствору динатрийклодроната полностью или частично растворимого в воде органического растворителя, в котором динатрийклодронат плохо растворим, и постепенным снижением начальной температуры, которая выше комнатной температуры.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что начальная температура находится в интервале 30 - 120^oC, особенно в интервале 60 - 100^oC, и ее постепенно снижают до приблизительно 0 - 20^oC.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что начальная температура находится в интервале 70 - 90^oC и ее постепенно снижают до приблизительно 15^oC.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что динатрийклодронат тетрагидрат кристаллизуют в двухфазной системе выпариванием водного раствора динатрийклодроната в присутствии частично растворимого в воде органического растворителя, в котором динатрийклодронат плохо растворим, и в присутствии или в отсутствии водорастворимого органического растворителя.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что кристаллизацию выполняют при температуре, минимальное значение которой составляет 20^oC и максимальное значение которой составляет 100^oC, предпочтительно при температуре 40 - 70^oC.

7. Способ по любому из пп.2 - 6, отличающийся тем, что водорастворимым органическим растворителем является этанол, метанол, гликоль, монометиловый или моноэтиловый эфир гликоля, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран, особенно этанол, и частично растворимым в воде органическим растворителем, в котором динатрийклодронат плохо растворим, является хлористый метилен, хлороформ, метилэтилкетон, этилацетат, бутанол или их смесь.

8. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сухое гранулирование проводят при температуре не более 40 - 50^oC, предпочтительно при 20 - 30^oC.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сухое гранулирование проводят прокаткой между валиками под давлением 30 - 90 бар, предпочтительно 40 - 75 бар, и особенно 50 - 65 бар.

10. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что наполнителем является лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или его производное, маннит, глюкоза, сахароза или смесь двух или более наполнителей, особенно, α-лактоза моногидрат.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что количество наполнителя составляет приблизительно 0 - 20 вес.%, особенно 2 - 12 вес.%, из расчета на вес конечного препарата.

12. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что смазывающим агентом является стеарат кальция, стеарат магния, тальк, крахмал, коллоидный кремнезем или смесь двух или более смазывающих агентов, особенно стеарат кальция.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что количество смазывающего агента составляет приблизительно 0 - 10 вес.%, особенно 2 - 6 вес.%, из расчета на вес конечного препарата.

14. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что дезинтегрирующим агентом является натрийкарбоксиметилцеллюлоза, крахмал или его производное, кроскармеллоза, кросповидон или смесь двух или более дезинтегрирующих агентов.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что количество дезинтегрирующего агента составляет приблизительно 0 - 3 вес.%, особенно 0,5 - 1 вес.%, из расчета на вес конечного препарата.

16. Способ по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что образующийся сухой гранулированный динатрийклодронат тетрагидрат подвергают дополнительной технологической обработке с получением лекарственной формы, которая содержит 60 - 80 вес.%, особенно 65 - 75 вес.% безводного динатрийклодроната, из расчета на вес конечного препарата.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что получают капсулу, которая содержит 65 - 75 вес.% динатрийклодроната тетрагидрата, вычисленного на безводную форму, приблизительно 2 - 12 вес.% наполнителя, например лактозы, особенно α-лактозы моногидрата, приблизительно 2 - 6 вес.% смазывающего агента, например талька или стеарата кальция, и приблизительно 0 - 1 вес.% дезинтегрирующего агента из расчета на вес конечного препарата.

18. Фармацевтический препарат клодроната, отличающийся тем, что он получен в соответствии с любым предыдущим пунктом.

РИСУНКИ

Рисунок 1