Эпоксиазетидиноны

 

Изобретение относится к новым эпоксиазетидинонам общей формулы I, где R1 представляет собой 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино, R2 - алкиламиносульфонил, содержащий от 1 до 4 атомов С, R3 - бензилокси, R4 = R5 и представляет собой водород. Эти соединения пригодны в качестве промежуточных соединений для получения новых потенциальных ингибиторов -лактамаз. 2 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение касается эпокси-азетидинонов, которые представляют собой новые промежуточные соединения для синтеза 1-оксапенамов и других возможных ингибиторов -лактамаз.

Согласно нашей информации о существующем уровне техники известно, что радикал бутеновой кислоты при атоме азота 4-оксоазетидина превращается в эпоксид лишь в случае 2-галоген- и 2-пропенилоксипроизводных. Вследствие электрофильного характера алкенов, имеющих двойную связь, сопряженную с электроноакцепторной группой, такой как кетогруппы и карбоксигруппы, существует столь мало эпоксиазетидинонов, и, исходя из этого, очень сложно провести реакцию алкенов с пероксидами и перкислотами (The Chem. Het. Comp.; Small Ring Het., Part 3, Oxiranes 1985, p. 25).

Дифенилметиловый эфир 2-[2-оксиранилметокси-4-оксо-3-{ [(фенилметокси)карбонил] амино} -1- азетидинил]-3,3-диметилоксиранкарбоновой кислоты получали исследователи фирмы Sionogi and Co., Ltd., Япония, в качествепромежуточногосоединениядляполучения7-амино-1-оксадетиацефалоспорина [DE 2735408 (1978)]. В другом известном случае метиловый эфир 2-[2-хлор-4-оксо-3{ [(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил] -амино} -1-азетидинил] -3,3-диметилоксиранкарбоновой кислоты получали исследователи из университета Quenn's Univ. King. , Канада, [GB 1,510,795] и также использовали его при получении 1-оксацефема [DE 2531843 (1976)].

В своих исследованиях мы установили, что некоторые производные 4-оксоазетидин-2-сульфоновых кислот, имеющих заместитель при двойной связи, сопряженной с карбонильной группой карбоновой кислоты, или их производных, образованных замещением при атоме азота азетидина, могут быть преобразованы в соответствующие эпокси-азетидиноны. Согласно нашим сведениям об известном уровне техники, эпоксиды 4-оксоазетидин-2-сульфоновых кислот и их производных неизвестны.

Целью настоящего изобретения являются эпоксиазетидиноны общей формулы (1) где заместители имеют следующие значения: R1 представляет собой 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино, R2 представляет собой алкиламиносульфонил, содержащий от 1 до 4 атомов C, R3 представляет собой бензилокси, R4 = R5 представляет собой водород.

Следующей целью настоящего изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве промежуточных соединений в процессах получения соединений на основе 1-оксапенама и других соединений на основе -лактама, обладающих потенциальной ингибиторной активностью в отношении -лактамаз. Тем самым, подразумеваются также производные 1-оксапенама типа клавуланатов, о которых, имея в виду результаты, полученные с клавулановой кислотой, известно, что они являются потенциальными ингибиторами -лактамаз.

Настоящее изобретение представлено следующими примерами, и их в целом можно использовать как основу для получения других аналогов азетидинона.

Пример 1.

(5R,6R) Бензиловый эфир 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метил-4'- изоксазолил]карбониламинопенициллановой кислоты Клоксациллин-натрий (10 г, 22 ммоль) растворяли в диметилформамиде (600 мл) и при перемешивании добавляли к раствору бензилбромид (2,9 мл, 24 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционную смесь по каплям добавляли к смеси воды со льдом (600 мл). Получившуюся суспензию перемешивали в течение еще 2 часов, раствор декантировали и твердую фазу растворяли в дихлорметане (200 мл). Раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. При этом оставалось 7,18 г (67,6%) маслянистого продукта.

При помощи хроматографии на колонке с силикагелем в растворителе, представляющем собой систему бензол-этилацетат, выделяли продукт с Rf = 0,54 (бензол-этилацетат = 5:1).

ИК (пленка): 3400m, 1785vs, 1740s, 1670vs, 1600m, 1500m, 1440-1450bm, 1295s, 1200m, 1185m, 750m и 700m см-1.

300 МГц, 1H-ЯМР (CDCl3) : 1,32 (6H, s, CMe2), 2,78 (3H, s, CH3-изоксазол), 4,33 (1H, s, C3H), 5,15 (2H, s, CH2-C6H5), 5,44 (1H, d, J = 4,32 Гц, C5H), 5,76 (1H, dd, J = 4,3 и 9,3 Гц, C6H), 5,97 (1H, d, J = 9,3 Гц, CONH), 7,57 - 7,26 (9H, m, C6H4 и C6H5) ppm.

Пример 2 Сульфоксид (5R,6R) бензилового эфира 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'- метил-4'-изоксазолил]карбониламинопенициллановой кислоты (5R, 6R) Бензилового эфира 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метил-4'-изоксазолил] карбониламинопенициллановой кислоты (7,2 г, 14 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (30 мл) и добавляли к этому раствору при перемешивании 30% перекись водорода (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре и затем ее добавляли по каплям в смесь воды со льдом (60 мл). Получившуюся суспензию перемешивали в течение приблизительно 5 часов. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили. Сырой продукт (4,8 г, 66,5%) кристаллизовали из этилацетата. Т.пл.: 153-155oC; Rf = 0,36 (бензол-этилацетат = 5:1).

Элементный анализ для C26H24N3ClO6S (542,00)
рассч.: C 57,61; H 4,46; N 7,75; Cl 6,54; S 5,92%
найдено: C 57,64; H 4,51; N 7,83; Cl 6,90; S 5,79%
ИК (CH2Cl2): 3360s, 1790vs, 1755vs, 1675 vs, 1605s, 1500vs, 1455m, 1340m, 1295m, 1270m, 1205vs, 1035m, 765m, 755s, 735s, 700m см-1.

300 МГц 1H ЯМР (CDCl3) : 1,02 и 1,55 (6H, 2s, CMe2), 2,73 (3H, s, CH3-изоксазол), 4,53 (1H, s, C3H), 4,96 (1H, d, J = 4,6 Гц, C5H), 5,14 и 5,26 (2H, 2d, J = 11,7 Гц, CH2-C6H5), 6,12 (1H, dd, J = 4,6 и 10,3 Гц, C6H), 6,90 (1H, d, J = 10,3 Гц, CONH), 7,27 - 7,53 (9H, m, C6H4 и C6H5) pmm.

Пример 3
(2R, 3R)-1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)-2- изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино -4-оксозетидин
Готовили суспензию CaO (1,22 г, 22 ммоль) в толуоле (200 мл) и затем при помощи колонки Дина-Старка (Dean-Stark column) отгоняли около 20 мл растворителя. В охлажденную (40oC) суспензию добавляли при перемешивании сульфоксид (5R, 6R) бензилового эфира 6-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метил-4'-изоксазолил]- карбониламинопенициллановой кислоты (2,0 г, 3,7 ммоль) и N-хлорсукцинимид (0,55 г, 4,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждали приблизительно до 15oC и затем добавляли изопропиламин (0,9 мл, 11 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще трех часов, смесь фильтровали, фильтрат промывали водой (3х30 мл), сушили над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и снова выпаривали вплоть до получения почти белого пенистого твердого вещества. Сырой продукт (2,06 г 93%) очищали путем хроматографии на колонке с силикагалем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат. Вследствие различной конфигурации при атоме серы выделялись два эпимера сульфинамидов. Rf = 0,32 (дихлорметан-этилацетат = 4:1); Т.пл.: 53oC.

ИК (KBr): 4310-3290bm, 1780vs, 1725m, 1675s, 1605m, 1515-1495bm, 1450-1430bm, 1385m, 1365m, 1335m, 1290m, 1210s, 1110m, 1060m, 970m, 695m см-1.

300 МГц 1H ЯМР (CDCl3) : 1,05 (6H, ABq, J=6,3 Гц, CHMe2), 2,09 и 2,22 (6H, 2s, CMe2), 3,31-3,38 (2H, m, S-NH и CHMe2), 4,81 (1H, J=5,4 Гц, C2H), 5,12 и 5,30 (2H, 2d, J=12,3 Гц, CH2-C6H5), 5,71 (1H, dd, J=5,1 и 9,9 Гц, C2H), 6,32 (1H, d, J=9,9 Гц, CONH), 7,23-7,54 (9H, m, C6H5 и C6H4) ppm.

Rf = 0,22 (дихлорметан-этилацетат = 4:1); Т.пл.: 65oC.

ИК (KBr): 3410-3220bw, 1780vs, 1720m, 1672s, 1600m, 1580-1495bm, 1385m, 1365m, 1290m, 1215s, 1055s, 970w, 755m, 705w см-1.

300 МГц 1H ЯМР (CDCl3): 1,09 (6H, t, J=6,3 Гц, CHMe2), 1,96 и 2,24 (6H, 2s, CMe2), 2,80 (3H, s, Me-изоксазол), 3,38 (1H, m, CHMe2), 3,86 (1H, J=6,3 Гц, S-NH), 4,66 (1H, d, J=5,1 Гц, C2H), 5,14 и 5,25 (2H, 2d, J = 12.2 Гц, CH6-C6H5), 5,73 (1H, 2d, J=4,8 и 9.4 Гц, C3H), 6,96 (1H, d, J=9,4 Гц, CONH), 7,26-7,55 (9H, m, C6H5 и C6H4) ppm.

Пример 4
(2R, 3R) 1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)-2- изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидин
Суспензию (2R, 3R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'- метилпропен-1'-ил)-2-изопропиламиносульфинил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'- метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина (4,0 г, 6,5 ммоль) в дихлорметане (160 мл) охлаждали до 5oC и добавляли к ней при перемешивании 30% перекись водорода (35,0 мл) и муравьиную кислоту (13,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре, добавляли к нему дихлорметан (150 мл) и слои разделяли. Органическую часть промывали водой, сушили над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением. Сырой продукт (4,0 г, 98%) подвергали хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат. При этом выделяли 3,6 г (89%) продукта, имеющего Rf = 0,80 (дихлорметан-этилацетат = 4:1) и Т.пл. 70-75oC.

ИК (CH2Cl2): 3400m, 1790vs, 1730s, 1685vs, 1605s, 1520vs, 1440-1425bm, 1390 и 1370m, 1335s, 1290m, 1260m, 1215s, 1061m, 1005m, 895m, 760s, 760m см-1.

300 МГЦ 1H (ЯМР) (CDCl3): 1,00 (6H, ABq, J=6,6 Гц, CHMe2), 1,92 и 2,23 (6H, 2s, CMe2), 2,78 (3H, s, Me-изоксазол), 3,29 (1H, m, CHMe2), 3,83 (1H, d, J=8,1 Гц, S-NH), 4,96 (1H, d, J=5,1 Гц, C2H), 5,07 и 5,30 (2H, 2d, J=12,1 Гц, CH2-C6H5), 5,86 (1H, dd, J=5,1 и 10,2 Гц, C3H), 6,3 (1H, d, J=10,2 Гц, CONH), 7,27-7,55 (9H, m, C6H5 и C6H4) ppm.

Пример 5
(11, R, 2R,3R) 1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метил-1',2'-эпоксипропен-1'-ил)-2- изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидин
Из сульфонамида:
a) (1R, 2R) 1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)- 2-изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидин (2,0 г, 3,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и к этому раствору добавляли при перемешивании раствор м-хлорпербензойной кислоты (0,62 г, 3,57 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 часов и экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением вплоть до получения почти белого пенистого твердого вещества, которое затем подвергали хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат. Выделяли продукт, имеющий Rf = 0,47 (дихлорметан-этилацетат = 10:1) и Т.пл. 142-143oC (изопропанол).

m/e 631 (M++1)
Элементный анализ для C29H31N4ClO8S (631,11)
рассч.: C 55,19; H 4,95; N 8,88; Cl 5,62; S 5,08%;
найдено: C 55,00; H 5,22; N 8,58; Cl 5,95; S 4,86%.

ИК (CH2Cl2): 3400m, 3320s, 1800vs, 1755s, 1735m, 1680vs, 1535-1505bs, 1460m, 1420m, 1375m, 1335s, 1270-1240bm, 1125s, 1060m, 1005m, 760s, 735s, 700m см-1.

300 МГц 1H ЯМР (CDCl3) : 0,98 и 1,17 (6H, 2d, J=6,6 Гц, CHMe2), 1,43 и 1,52 (6H, 2s, CMe2), 2,76 (3H, s, Me-изоксазол), 3,47-3,54 (1H, m, CHMe2), 4,54 (1H, d, J=5,4 Гц, C2H), 4,80 (1H, d, J=7,7 Гц, S-NH), 5,17 и 5,32 (2H, 2d, J=11,8 Гц, CH2-C6H5), 5,91 (1H, dd, J=5,4 и 10,5 Гц, C3H), 6,29 (1H, d, J=10,2 Гц, CONH), 7,27-7,51 (9H, m, C6H5 и C6H4) ppm.

b) Способ примера 5а) повторяли при температуре -10oC, при которой реакция (1R, 2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил- 2'-метилпропен-1'-ил)-2-изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'- метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина происходила за период времени около 6 часов. После очистки сырого продукта на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат выделяли продукт, идентичный соединению, описанному в примере 5а).

с) Раствор (1R,2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)- 2-изопропиламиносульфонил-3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина (200 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 5oC и к этому раствору добавляли 30% перекись водорода (2,0 мл) и муравьиную кислоту (0,60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при температуре 5oC. Слои разделяли, органический слой промывали водой (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Путем хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат выделяли продукт, идентичный продукту, описанному в примере 5а).

Из сульфинамида:
d) К раствору (1R,2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпропен-1'-ил)-2-изопропиламиносульфинил- 3-[3'-(о-хлорфенил)-5'-метилизоксазол-4'-ил] карбониламино-4-оксоазетидина (200 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (120 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,0 часов, а затем ее обрабатывали как в примере 5а). Из сырого продукта путем хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат выделяли продукт, идентичный продукту, описанному в примере 5а).

e) Из сырого продукта, полученного как описано в примере 4, путем хроматографии на колонке с силикагелем при помощи смеси растворителей дихлорметан-этилацетат получали вещество, идентичное веществу, описанному в примере 5а).


Формула изобретения

1. Эпоксиазетидиноны общей формулы I

где R1 - 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино;
R2 - алкиламиносульфонил, содержащий 1 - 4 атомов С;
R3 - бензилокси;
R4 = R5 и представляет собой водород.

2. Соединение по п. 1, где R1 - 3-о-хлорфенил-5-метилизоксазол-4-ил-карбониламино, R2 - изопропиламиносульфонил, R3 - бензилокси, R4 = R5 и представляет собой водород.

3. Эпоксиазетидиноны общей формулы I по любому из пп.1 и 2 в качестве промежуточных веществ для получения новых аналогов оксапенама, в особенности потенциальных ингибиторов -лактамаз.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым лактамам с биологической активностью, в частности к новым производным азетидинона, обладающим гипохолестеринемической активностью

Изобретение относится к новым 2-бром и 2-нитрокси-производным 3,3-дибром-4-оскоазетидинов общей формулы I, где R1 и R2 представляют бром; R3 представляет где R4 представляет водород, метил, бензил; Х представляет бром или нитроксигруппу

Изобретение относится к новым цис-N-иминометил-3,4-дизамещенным-2-азетидинонам и к их использованию для получения N-ацил-2-азетидинонов, которые являются промежуточными соединениями в полусинтезе таксола и его производных, обладающих противораковым действием

Изобретение относится к способу получения 1-бета-метилкарбапенемов

Изобретение относится к способу получения бета-фенилизосерина и его аналогов общей формулы (I) из ароматического альдегида и альфа-метилариламина-S с промежуточным прохождением лактама общей формулы (II)

Изобретение относится к -лактаму формулы III или его энантиомеру, где R1 означает С1-С6-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6алкоксигруппой; R2 означает гидроксизащитную группу, такую как этоксиэтил; а R3 означает С1-С6-алкил, - или -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6алкоксигруппой, для синтеза таксолов, и к способу получения таксолов как природного таксола, так и таксолов, не встречающихся в природе

Изобретение относится к новым производным азетидинона общей формулы в которой R1 представляет собой гидроксизащитную группу; R2 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов; R3 представляет собой пиридильную группу, которая не замещена или замещена С1-С3-алкильной группой; незамещенную хинолильную группу или фенильную группу, которая имеет заместитель формулы -СYNR5R6 и/или С1-С3-алкильную группу, где Y представляет собой атом кислорода или серы, а R5 и R6 одинаковые или различные и каждый представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или фенильную группу; или R5 и R6 вместе образуют пирролидинил, пиперидил, морфолинил, или азепинил; R4 представляет собой атом водорода; Z представляет собой атом серы или атом кислорода

Изобретение относится к производным таксола, которые обладают лучшей водорастворимостью по сравнению с таксолом и показывают хорошую противоопухолевую активность

Изобретение относится к замещенным азетидинонам общей формулы I, приведенной в описании

Изобретение относится к производным азетидинонов формул или включая внутреннюю соль или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизующийся сложный эфир, или сольват, и способам их получения
Наверх