Триазоловые соединения или их фармакологически приемлемые соли и противогрибковая композиция

 

Описываются новые триазоловые соединения обшей формулы I, где значения Аr¹, Аr², R⁰, R¹-R⁵, p, q, s, r, A указаны в п.1 формулы, проявляющие противогрибковую активность. Описывается также противогрибковая композиция на их основе. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к 1,2,4-триазоловому соединению формулы (I), которое является особенно эффективным для лечения грибковых заболеваний человека и животных.

Предпосылки создания изобретения В публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKAI) N Sho 61-85369 указывается, что соединение, аналогичное соединению настоящего изобретения, в котором часть молекулы, соответствующая части молекулы формулы -A-(CO)_p-(R²C=CR³)_q-(C=C)_r-(R⁴C=CR⁵)_s-Ar² в формуле (I), представляет алкильную, циклоалкилалкильную или циклоалкильную группу, обладает противогрибковой активностью.

Однако для разработки более эффективного противогрибкового средства авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования, в результате которых было получено соединение, обладающее прекрасной противогрибковой активностью.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) где Ar¹ представляет фенильную группу или фенильную группу, имеющую 1-3 заместителя (где указанные заместители являются атомом галогена или трифторметильной группой); Ar² представляет фенильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (где ароматическая гетероциклическая группа имеет по крайней мере один атом азота, кислорода или серы) либо фенильную группу, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1-3 заместителя [где указанными заместителями являются: низшая алкильная группа; низшая алкокси-группа; атом галогена; низшая алкильная группа, замещенная атомом или атомами галогена; низшая алкокси-группа, замещенная атомом или атомами галогена; нитро-группа; циано-группа; группа -S(O)_mR⁶ (R⁶ представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом или атомами галогена, а m равно 0, 1 или 2) или группу -NHCOR⁷ (где R⁷ представляет низшую алкильную группу), и где ароматическая гетероциклическая группа имеет по крайней мере один атом азота, кислорода или серы]; R⁰ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; R¹ представляет низшую алкильную группу;
R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную атомом или атомами галогена, где q и/или s равно 2, а каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет группу, которая может быть такой же или отличаться от других групп R², R³, R⁴ и R⁵ соответственно;
n равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1;
q, r и s равно 0, 1 или 2;
A представляет 4-7-членную алифатическую карбоциклическую группу, содержащую 4-7 атомов углерода, или 4-7-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;
или к его фармакологически приемлемой соли.

Вышеупомянутым атомом галогена является, например, атом фтора, хлора или брома, а предпочтительно атом фтора или хлора.

Низшей алкильной группой является, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная или трет-бутильная группа, а предпочтительно метильная, этильная, пропильная или изопропильная группа.

Низшей алкокси-группой является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- или трет-бутокси-группа, а предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси- или изопропокси-группа.

5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой Ar² является, например, фурильная, тиенильная, пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, тиазолильная, пиридильная, пиримидильная или пиразильная группа, а предпочтительно фурильная, тиенильная, пирролильная или пиридильная группа.

4-7-членной алифатической карбоциклической группой, содержащей 4-7 атомов углерода и представленной A, является, например, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое или циклобутановое кольцо, а предпочтительно циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо.

4-7-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей по крайней мере один атом азота, кислорода или серы и представленной A, является, например, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гомопиперидиновое, оксэтановое, тетрагидрофурановое, тетрагидропирановое, тиэтановое, тетрагидротиофеновое, пентаметиленсульфидное, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиновое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиановое, дигидроксазиновое, тетрагидроксазиновое, дигидротиазиновое или тетрагидротиазиновое кольцо, а предпочтительно азетидиновое, пиперидиновое, 1,3-диоксановое, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиновое, тетрагидроксазиновое или 1,3-дитиановое кольцо.

Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором:
Ar¹ представляет дихлорфенильную, дифторфенильную, хлорфенильную, фторфенильную, (трифторметил)фенильную или фтор(трифторметил)фенильную группу; предпочтительно 2,4-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-фторфенильную, 4-(трифторметил)фенильную или 2-фтор-4-(трифторметил)фенильную группу; а особенно предпочтительно 2,4-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную или 4-(трифторметил)фенильную группу;
Ar² представляет фторфенильную, хлорфенильную, дифторфенильную, дихлорфенильную, (трифторметил)фенильную, (трихлорметил)фенильную, фтор-(трифторметил)фенильную, (дифторметокси)фенильную, (трифторметокси)фенильную, (2,2,2-трифторэтокси)фенильную, (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенильную, (2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную, фтор-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенильную, нитрофенильную, фтор-нитрофенильную, цианофенильную, хлор-цианофенильную, (метилтио)фенильную, (метилсульфинил)фенильную, (метилсульфонил)фенильную, (трифторметилтио)фенильную, (трифторметилсульфинил)фенильную, (трифторметилсульфонил)фенильную, хлорпиридильную, (трифторметил)пиридильную, (2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридильную, (трифторметил)фурильную, хлор-тиенильную или (трифторметил)тиенильную группу; предпочтительно 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 2,4-дихлорфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(трихлорметил)фенильную, 2-фтор-4-(трифторметил) фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 3-(трифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенильную, 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную, 2-фтор-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенильную, 4-нитрофенильную, 2-фтор-4-нитрофенильную, 4-цианофенильную, 2-хлор-4-цианофенильную, 4-(метилтио)фенильную, 4-(метилсульфинил)фенильную, 4-(метилсульфонил)фенильную, 4-(трифторметилтио)фенильную, 4-(трифторметилсульфинил)фенильную, 4-(трифторметилсульфонил)фенильную, 6-хлор-3-пиридильную, 6-(трифторметил)-3-пиридильную, 5-хлор-2-пиридильную, 6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-3-пиридильную, 5-(трифторметил)-2-фурильную, 5-хлор-2-тиенильную или 5-(трифторметил)-2-тиенильную группу; а особенно предпочтительно 4-хлорфенильную, 4-(трифторметилтио)фенильную, 4-(трифторметилсульфонил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную или 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную группу;
R⁰ представляет атом водорода, метильную, этильную или пропильную группу; предпочтительно атом водорода, метильную или этильную группу; а особенно предпочтительно атом водорода или метильную группу;
R¹ представляет метильную, этильную или пропильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу; а особенно предпочтительно метильную группу;
R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, метильную, этильную, пропильную или трифторметильную группу; предпочтительно атом водорода, метильную или трифторметильную группу; а особенно предпочтительно атом водорода или трифторметильную группу;
n равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 0;
p равно 0 или 1, а особенно предпочтительно 0;
q равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 1;
r равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 0 или 1;
s равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 1;
A представляет циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, тетрагидрофурановое, тетрагидропирановое, тетрагидротиофеновое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиановое, тетрагидроксазоновое или тетрагидротиазиновое кольцо; предпочтительно циклобутановое, циклогексановое, азетидиновое, пиперидиновое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиановое, тетрагидроксазиновое или тетрагидротиазиновое кольцо; а особенно предпочтительно циклогексановое, пиперидиновое, 1,3-диоксановое или 1,3-дитиановое кольцо.

Предпочтительным соединением (I) может быть, например, соединение, в котором Ar¹ представляет 4-хлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 2,4-дихлорфенильную или 4-(трифторметил)фенильную группу; R⁰ представляет атом водорода или метильную группу; R¹ представляет метильную группу; а часть молекулы, представленная формулой
-S(O)_n-A-(CO)_p-(R²C=CR³)_q-(C=C)_r-(R⁴C=CR⁵)_s-Ar
является группой, укзанной в таблице 1.

Предпочтительными соединениями в таблице 1 являются соединения, имеющие заместители 4, 6, 7, 13, 16, 18, 22, 25, 32, 36, 40, 43, 44, 47, 52, 53, 61, 63, 71, 76, 96, 107, 123, 127, 142, 174, 176, 177, 178, 181, 182, 183 и 186, а особенно предпочтительными соединениями являются:
2-(2,4-дифторфенил)-3-[[2-[2-[4-(трифторметил)фенил] винил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 2);
2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[2-[4- (трифторметокси)фенил] винил]-1,3-диоксан-5-ил] тио]-2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 11);
2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 3-[[2-[4-[4- (трифторметил)фенил] - 1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил] тио]-2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 15);
2-(2,4-дифторфенил)-3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-5-ил] тио] - 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 16);
2-(2,4-дифторфенил)-3- [[2-[4-[4-(хлорфенил)-5,5,5-трифтор- 1,3- пентадиен-1,3-пентадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-1-ил] тио]-1- (1H-1,2,4- триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 18);
2-(2,4-дифторфенил)-3- [[1-[4-(трифторметокси) циннамоил] пиперидин-4-ил] тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 21);
2-(2,4-дифторфенил)-3- [[1-[4-нитроциннамоил] пиперидин-4-ил] тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 23);
2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[1-[5-[4- (трифторметокси) фенил] - 2,4-пентадиеноил] пиперидин-4-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 24);
3-метил-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- [4-(трифторметил)фенил]-3- [[2-[4-трифторметил)фенил]- 1,3-бутадиен-1-ил]-1,3- диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 31);
2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[4- (трифторметилтио) фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 32);
3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-5-ил]тио]- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- [4-(трифторметил) фенил] -2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 33);
1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- [4-(трифторметил)фенил] -3- [[2-[4-[4- (трифторметил) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 34);
2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[4-[4- (трифторметилсульфинил) фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 35);
2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[4-[4- (трифторметил) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] -циклогексил] тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 36);
2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[6- [4-(трифторметил) фенил] -1,3,5-гексатриен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 37);
2-(2,4-дифторфенил)- 3-метил-1-(1H-1,2,4-триазол-ил)-3- [[2-[4-[4-(трифторметил) фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил] тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 38);
2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[4-[4- (трифторметил) фенил] -1-бутен-3-ин-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 39).

Триазоловое соединение (I) настоящего изобретения имеет по крайней мере два асимметрических атома углерода, а поэтому оно может существовать в виде оптических изомеров и диастереомеров. В случае оптических изомеров оба антипода могут быть получены общими методами оптического разрешения или асимметрического синтеза. Кроме того, диастереомеры могут быть разделены стандартными методами разделения, такими как фракционированная перекристаллизация и хроматография. Соединение (I) настоящего изобретения включает один из этих изомеров или их смеси.

Триазоловое соединение (I) настоящего изобретения может быть использовано в качестве противогрибкового агента непосредственно или в виде фармакологически приемлемой соли. Фармакологически приемлемой солью соединения (I) является, например, соль неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота; соль карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавельная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота и яблочная кислота; соль сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, а также соль аминокислот, таких как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; при этом предпочтительной является соль карбоновых кислот.

Кроме того, соединения настоящего изобретения также включают гидрат соединения (I) и гидрат соли соединения (I).

Соединение (I) и его фармакологически приемлемая соль, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обладают прекрасной противогрибковой активностью, и в случае, если соединение (I) и его фармакологически приемлемая соль используются в качестве противогрибкового агента, то они могут быть введены либо в том виде, в каком они были получены, либо в виде смеси, например, с подходящим фармакологически приемлемым эксипиентом или разбавителем как перорально, например в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропа, так и парентерально, например в форме препаратов для инъекций.

Указанные препараты могут быть получены известными методами с использованием добавок, таких как наполнители (например, производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, заваренный кипятком картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилированный крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низшая гидроксипропил-замещенная целлюлоза, кальций-содержащая карбоксиметилцеллюлоза и натрий-содержащая карбоксиметилцеллюлоза с мостиковой связью; аравийская камедь; декстрин; Pullulan; производные солей кремниевой кислоты, такие как летучий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический силикат алюминия и магнийалюминат мета-кремниевой кислоты; фосфатные производные, такие как фосфат кальция; карбонатные производные, такие как карбонат кальция; и сульфатные производные, такие как сульфат кальция; связующие вещества (например, вышеуказанные наполнители, желатин; поливинилпирролидон и Макрогол); дезинтегрирующие агенты (например, вышеуказанные наполнители, химически модифицированные производные крахмала-целлюлозы, такие как натрийкросскармелоза, натрий-содержащий карбоксиметилированный крахмал и поливинилпирролидон с мостиковой связью); замасливатели (например, тальк; стериновая кислота и стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния; коллоидный кремнозем; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; гликоль; карбоновая кислота, такая как фумаровая кислота и адипиновая кислота; карбоксилат натрия, такой как бензоат натрия; сульфаты, такие как сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремниевая кислота, такая как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты и производные крахмала, указанные выше при определении наполнителей); стабилизаторы (например, п-гидроксибензоаты, такие как метил и пропил парааминобензойной кислоты); спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимерозал; уксусный ангидрид и сорбиновая кислота); корригенты (например, подслащивающие вещества; заквашивающие вещества и обычно используемые отдушки); суспендирующие агенты (например, полисорбат 80 и натрий-содержащая карбоксиметиловая целлюлоза); разбавители и растворители для препаратов (например, вода, этанол и глицерин). Хотя конкретная доза может варьироваться в зависимости от состояния и возраста пациента, однако, предпочтительно, если эта доза вводится от 1 до 6 раз в день в зависимости от состояния пациента; при этом в случае перорального введения ее нижний предел составляет 1 мг при каждом введении (предпочтительно 5 мг), а верхний предел составляет 2000 мг (предпочтительно 1000 мг) для взрослых; а в случае внутривенного введения нижний предел дозы составляет 0,1 мг при каждом введении (предпочтительно 0,5 мг), а верхний предел составляет 600 мг (предпочтительно 500 мг) для взрослых.

Из соединений формулы (I) настоящего изобретения соединение (Ia), в котором R⁰ представляет атом водорода, а n = 0, может быть получено в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:

(где Ar¹ и R¹ являются одинаковыми и определены выше, а R⁸ имеет формулу
-A-(CO)_p-(R²C=CR³)_q-(C=C)_r-(R⁴C=CR⁵)_s-Ar,
определенную выше). Более конкретно нужное соединение (Ia) получают посредством реакции эпоксидного соединения (2), описанного в публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKA1) N Hei 2-191262 (июнь 27, 1990), с меркаптаном (3) или его уксуснокислым эфирным производным в основных условиях. Растворителем, используемым в данной реакции, является предпочтительно спирт, такой как метанол, этанол и пропанол; апротонный растворитель, такой как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тетрагидрофуран. Однако, если реакцию проводят в вышеуказанном апротонном растворителе с использованием ацетилового производного, то в этом случае подходящими растворителями являются спирты или вода. В качестве основания в этой реакции могут быть использованы гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. Используемое количество составляет 0,1-2 молярных эквивалента на соединение (2). Меркаптан (3) или его уксуснокислотное производное (4) используют в 1-3 молярных эквивалентах. Реакцию осуществляют при температуре от комнатной до 100^oC в течение 2-10 часов. Соединение (Ia) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными способами (маслообразный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, затем очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации).

В частности, R⁸SH (3) или R⁸SAc (4), используемые в вышеуказанной реакции, могут быть получены способом, описанным ниже. Более конкретно соединение (3) или (4), в котором A в R⁸ представляет 1,3-диоксановое кольцо, а p = 0, может быть получено с использованием известного соединения (5) [см.: O. E. Van Lohuizen, P.E.Verkade, Rec. trav. chim., 78, 460 (1959)] в качестве исходного соединения в соответствии с нижеприведенной реакционной схемой (что касается реакционных условий и методов выделения в каждой стадии, то их описание см. в сравнительных примерах 3, 4, 5, 6 и 7):






(где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r и s определены выше). Из ненасыщенных альдегидов (6), используемых в вышеописанной реакции, соединение (6a), в котором r = 0, может быть в основном получено посредством ненасыщенного сложного эфира (7a) в соответствии с нижеописанной схемой (что касается реакционных условий и способа выделения в каждой стадии, то их описание см. в сравнительных примерах 8, 9, 10, 20, 21, 22, 23, 33 и 49):




(где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q и s определены выше, а DIBAL-H обозначает гидрид диизобутилалюминия).

Из вышеописанных альдегидов (6) соединение (6b), в котором r = 1 или 2, может быть в основном получено посредством ненасыщенного сложного эфира (7b) в соответствии с нижеописанной реакционной схемой (что касается реакционных условий и способа выделения, то их описание приводится в сравнительных примерах 44, 45, 46, 47 и 48):




(где R², R³, R⁴, R⁵, q, r и s определены выше, а DIBAL-H обозначает гидрид диизобутилалюминия).

Кроме того, соединение (3b) или (4b), в котором A в R⁸ группы R⁸SH (3) или R⁸SAc (4) представляет 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу (азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин), a p = 1, может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой (что касается реакционных условий и способа выделения в каждой стадии, то их описание приводится в сравнительных примерах 16 и 17):





(где R², R³, R⁴, R⁵, q, r и s определены выше, t = 3, 4, 5 или 6, а Boc обозначает трет-бутоксикарбонил).

Хлорангидрид (10), используемый в вышеуказанной реакции, может быть получен путем обработки карбоновой кислоты, полученной путем щелочного разложения ненасыщенного сложного эфира (7a) или (7b), описанного выше, тионилхлоридом.

Из соединений настоящего изобретения, имеющих формулу (I), соединение (Ia), в котором R⁰ представляет атом водорода, а n = 0, может быть также получено в соответствии с нижеприведенной схемой:

(где Ar¹, R¹ и R⁸ определены выше, а X представляет атом хлора, брома или йода, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или толуолсульфонилокси). Более конкретно нужное соединение (Ia) получают посредством реакции производного триазолилмеркаптоспирта (11), описанного в публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKAI) N Hei 3-240778 (октябрь 28, 1991), с алкилирующим агентом (12) в присутствии основания. Растворителем, подходящим для этой реакции, является метанол, этанол, пропанол, бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, ацетон, бензол, толуол, ксилол и т.п. Основанием, которое может быть использовано в данной реакции, является триэтиламин, диизопропилэтиламин, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т. п. , при этом количество используемого основания составляет 1-3 молярных эквивалента, исходя из количества соединения (11). Алкилирующий агент (12) используют в количестве 1-3 молярных эквивалента. Температура реакции составляет от -50^oC до 100^oC, а время прохождения реакции составляет от 2 до 10 часов. Соединение (Ia) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными способами (маслообразный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации).

Алкилирующий агент R⁸-X (12), используемый в вышеуказанной реакции, может быть получен в соответствии с нижеприведенной реакционной схемой. Соединение (12a), в котором A в R⁸ представляет 1,3-диоксановое кольцо, а p = 0, может быть получено, например, посредством реакции диолового соединения (13), полученного путем обработки вышеупомянутого соединения (5) кислотой в метаноле, с вышеуказанным ненасыщенным альдегидом (6) в кислотных условиях (сравнительные примеры 56 и 57):



(где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r и s определены выше). Кроме того, соединение (12b), в котором A в R⁸ представляет 4-7-членную азот-содержащую гетероциклическую группу (азетидин, пирролидин, пипередин, гомопиперидин), а p = 1, может быть получено, например, посредством реакции соединения (14), полученного путем обработки вышеуказанного циклического аминового производного (8) соляной кислотой, с вышеуказанным хлорангидридом (10) в присутствии основания, такого как триэтиламин



(где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r, s и t являются такими, как они были определены выше).

Из соединений настоящего изобретения, имеющих формулу (I), соединение (Ib), в котором R⁰ представляет атом водорода, n = 0, p = 0, а A представляет 1,3-диоксановое кольцо, может быть также получено в соответствии с нижеприведенной реакционной схемой:





(где Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p, q и r являются такими, как они были определены выше). Более конкретно нужное соединение (Ib) получают путем осуществления реакции вышеуказанного эпоксидного соединения (2) с тиоуксуснокислотным производным (15), полученным путем реакции вышеуказанного известного соединения (5) с тиоацетатом натрия в тех же самых условиях, в которых проводят реакцию соединений (2) и (4), в результате чего получают соединение (16), которое подвергают реакции деблокирования стандартным методом, таким как обработка кислотой, а затем полученное соединение (17) подвергают реакции с вышеуказанным альдегидным соединением (6). Реакцию соединения (17) с соединением (6) обычно осуществляют в кислотных условиях. Кислотой, которая может быть использована в данной реакции, является, например, хлористый водород, серная кислота, азотная кислота, трифторид бора, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; при этом количество используемой кислоты составляет 1-2 молярных эквивалента в расчете на соединение (17). Альдегид (6) используют в 1-2 молярных эквивалента. В качестве растворителя используют апротонный растворитель, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Реакцию осуществляют при температуре от 0^oC до точки кипения растворителя за период времени, составляющий от 2 до 10 часов. Хотя вода, продуцируемая в процессе реакции, может быть удалена путем азеотропной дистилляции, однако, в качестве дегидратирующего агента могут быть использованы молекулярные сита. Соединение (Ib) может быть получено путем нейтрализации реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия, а затем обработано в соответствии со стандартной техникой (маслообразный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации).

Из соединений настоящего изобретения, соединение (Ic), в котором R⁰ представляет атом водорода, n = 0, p = 1, а A представляет 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу (азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин), может быть получено в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:



(где Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q, r, s и t являются такими, как они были определены выше, а Boc обозначает трет-бутоксикарбонил). Более конкретно нужное соединение (Ic) получают с помощью реакции вышеуказанного эпоксидного соединения (2) с меркаптаном (18), полученным путем обработки вышеуказанного тиоуксуснокислотного производного (9) щелочью в тех же самых условиях, в которых проводилась реакция соединения (2) с соединением (3), в результате чего получают соединение (19), которое подвергают реакции деблокирования путем его обработки кислотой в соответствии со стандартной техникой, а затем полученное соединение (20) подвергают реакции с вышеуказанным хлорангидридом (10). Реакцию соединений (20) и (10) осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, метиленхлорид, хлороформ или тетрагидрофуран, в присутствии соответствующего основания стандартными методами (см. сравнительные примеры NN 13, 14, 18 и 19).

Из соединений настоящего изобретения формулы (I) соединение, в котором n = 1 или n = 2, может быть получено способом, описанным ниже. Более конкретно соединение (I), в котором n = 1, может быть получено путем окисления соединения (I), в котором n = 0, полученного вышеуказанным способом, в растворителе с использованием 1 эквивалента окисляющего агента, а соединение (I), в котором n = 2, может быть получено путем окисления этого соединения с использованием 2 или более эквивалентов окисляющего агента. Выбор конкретно используемого в данной реакции растворителя не имеет решающего значения при условии, что он не ингибирует реакцию и способен растворять исходные соединения до определенной степени; при этом предпочтительным растворителем является галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид и хлороформ. В качестве окисляющего агента может быть использована, например, перуксусная кислота и 3-хлорпербензойная кислота. Данную реакцию осуществляют при температуре 0-50^oC, а предпочтительно при комнатной температуре, обычно в течение периода времени от 30 минут до 2 часов. Соединение (I) (n = 1 или 2) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными способами (после промывания реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации).

Из соединений настоящего изобретения, имеющих формулу (I), соединение (Id), в котором R⁰ представляет низший алкил, а n = 0, может быть получено в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:

(где Ar¹, R⁰, R¹ и R⁸ являются такими, как они были определены выше). Более конкретно нужное соединение (Id) получают посредством реакции бромкетона (21), полученного в соответствии с методикой, описанной в публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKAI), N Hei 7-2802 (6 янв. 1995), с вышеуказанным маркаптаном (3) или его уксуснокислотным производным (4) в щелочных условиях, и в результате этой реакции образуется тиоэфирное производное (22), которое затем подвергают реакции с йодидом триметилсульфоксония и 1,2,4-триазолом в присутствии основания. Растворителем, используемым в реакции соединения (21) с соединением (3) или (4), являются предпочтительно спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, а в качестве основания могут быть использованы гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия и этоксид натрия. Растворителем, используемым в реакции превращения тиоэфирного производного (22) в (Id), являются предпочтительно спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и трет-бутанол, и апротонные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тетрагидрофуран. В качестве основания в этой реакции могут быть использованы гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия в количестве, составляющем 2-5 эквивалентов в расчете на количество соединения (22). Йодид триметилсульфоксония и 1,2,4-триазол используют в 1-2 молярных эквивалентах в расчете на количество соединения (22) соответственно. Реакцию проводят при температуре от комнатной до 100^oC в течение 2-10 часов. Соединение (Id) (n = 0) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными методами (неочищенный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации). Из соединений (I) соединение (Ie), в котором n = 0, p = 0, а A представляет 1,3-диоксановое кольцо, может быть получено из соединения (23) (в котором R⁸ обозначает группу, представленную формулой:

и которое является соединением (Id), полученным вышеописанным способом) через получение триола (24) в соответствии с нижеприведенной схемой:



(где R⁰ представляет низший алкил, а Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q, r и s определены выше). Реакционные условия в соответствующих стадиях реакции аналогичны реакционным условиям в реакции (16) ---> (17) ---> (I b).

Более подробно настоящее изобретение описано ниже в соответствующих примерах, сравнительных примерах, экспериментальных примерах в примерах получения препаратов, которые, однако, не должны рассматриваться как ограничение изобретения.

В частности, альдегидные соединения, используемые в примерах, были синтезированы методами, описанными в литературе и/или в цитатах, взятых из литературы (где литература указана в скобках). Альдегидные соединения, для которых литература не указана, являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены известными методами, описанными в литературе, указанной в примерах в скобах, или в цитатах, взятых из указанной литературы, или методами, описанными в сравнительных примерах настоящего описания.

Наилучший вариант осуществления изобретения
Пример 1
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(E)-1-метил-2-[4- (трифторметил)фенил]винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол

В 2 мл диметилформамида растворяли 166 мг (0,48 ммоль) транс-4-(ацетилтио)-2-[(E)-1-метил-2-[4-(трифторметил)фенил] винил] - 1,3-диоксана, как описано в сравнительном примере 7, а затем добавляли 110 мг (0,44 ммоль) (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксирана и 0,15 мл (0,24 ммоль) 1,6 М раствора метилата натрия в метаноле в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали в течение шести часов при температуре 55^oC. После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Маслообразное вещество, полученное путем отгонки растворителя, подвергали колоночной хроматографии на 15 г силикагеля, а затем элюировали гексаном/этилацетатом (2:1), в результате чего получали 180 мг (выход = 74%) целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7 Гц), 1,90 (3H, д, J = 1,5 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 7 Гц), 3,0 - 3,9 (3H, м), 4,1 - 4,6 (2H, м), 4,80 (1H, д, J = 14 Гц), 4,94 (1H, с), 5,02 (1H, д, J = 1 Гц), 5,05 (1H, д, J = 14 Гц), 6,4 - 7,0 (3H, м), 7,1 - 7,6 (1H, м), 7,40 (2H, д, J = 9 Гц), 7,62 (2H, д, J = 9 Гц), 7,80 (2H, с).

Пример 2
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- [[транс-2-[(E)-2-[4-(трифторметил) фенил] винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол

Реакцию и обработку осуществляли способом, описанным в примере 1, с использованием (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксирана и транс-5-(ацетилтио)-2-[(E)-2-[4-(трифторметил)фенил] винил] -1,3-диоксана, в результате чего получали нужное соединение с выходом 70% (температура плавления = 73 - 75^oC).

Удельное вращение [α]²_D⁵= -73,8^o (с = 1,00, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 3,43 (H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,65 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,67 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,33 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,0 Гц), 4,46 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,0 Гц), 4,82 (1H, д, J = 13,8 Гц), 5,03 (1H, д, J = 13,8 Гц), 5,04 (1H, шир.с.), 5,14 (1H, д, J = 4,6 Гц), 6,25 (1H, дд, J = 15,8, 4,6 Гц), 6,7 - 7,8 (2H, м), 6,83 (1H, д, J = 15,8 Гц), 7,3 - 7,45 (1H, м), 7,49 (2H, д, J = 6,8 Гц), 7,58 (2H, д, J = 6,8 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 3
(2R, 3R)-3-[[Транс-4- [(E)-2-(4-хлорфенил)винил] циклогексил]тио]- 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 1, с использованием (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-[(1H-1,2,4- триазол-1-ил)метил] оксирана и транс-1-(ацетилтио)-4-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]циклогексана, в результате чего получали целевое соединение с температурой плавления 64 - 66^oC и выходом, составляющим 31%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -84,1^o (c = 2,69, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,16 (3H, д, J = 7,3 Гц), 1,2 - 1,6 (4H, м), 1,9 - 2,0 (2H, м), 2,1 - 2,25 (3H, м), 2,70 (1H, тт, J = 11,2, 4,0 Гц), 3,36 (1H, кв., J = 7,3 Гц), 4,60 (1H, с), 4,83 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,10 (1H, д, J = 13,9 Гц), 6,11 (1H, дд, J = 15,8, 7,3 Гц), 6,32 (1H, д, J = 15,8 Гц), 6,74 (2H, т-подобный, J = 9 Гц), 7,26 (4H, c), 7,37 (1H, тд, J = 8,6, 6,5 Гц), 7,76 (1H, с), 7,83 (1H, с).

Пример 4
(2R, 3R)-3-[[Транс-2-[(E)-2- (4-хлорфенил)винил]-1,3- диоксан-5-ил] тио] -2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол

В 14 мл метиленхлорида растворяли 294 мг (0,82 ммоль) (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола, как описано в сравнительном примере 2, а затем добавляли 191 мг (1,15 ммоль) транс-4-хлорциннамальдегида [Bull. Chem. Soc. Japan 52, 555 (1979)] и 233 мг (1,23 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и 1,5 г молекулярных сит 4, после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа 15 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия, а затем смесь перемешивали в течение десяти минут с последующим удалением молекулярных сит путем фильтрации. Органические слои собирали и осушали, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное таким образом маслообразное вещество подвергали колоночной хроматографии на 15 г силикагеля, элюировали гексаном/этилацетатом (3:2) в качестве растворителя и получали 280 мг (выход 67%) целевого соединения (транс-изомер (A)) в виде маслообразного продукта. После этого полученное маслообразное вещество элюировали смесью гексан/этилацетат (1:1), в результате чего получали 35 мг (выход 8%) цис-изомера (B) в виде маслообразного вещества.

Удельное вращение [A][α]²_D⁵= -68° (c = 1,22, CHCl₃)
Удельное вращение [B][α]²_D⁵= -80° (c = 1,30, CHCl₃)
ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: (A) 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 3,41 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,66 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,32 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,6 Гц), 4,44 (1H, ддд, J = 11,2 Гц, 4,6 Гц, 2,6 Гц), 4,82 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,01 (1H, с), 5,04 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,11 (1H, д, J = 4,6 Гц), 6,15 (1H, дд, J = 15,8, 4,6 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,76 (1H, д, J = 15,8 Гц), 7,25 - 7,45 (5H, м), 7,78 (2H, с); (B) 1,21 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,11 (1H, с-подобный), 3,50 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 4,2 - 4,4 (4H, м), 4,88 (1H, J = 14,5 Гц), 4,93 (1H, с), 5,16 (1H, д, J = 14,5 Гц), 5,23 (1H, д, J = 4,6 Гц), 6,21 (1H, дд, J = 16,5 - 4,6 Гц), 6,65 - 6,8 (2H, м), 6,76 (1H, д, J = 16,5 Гц), 7,25 - 7,45 (5H, м), 7,77 (1H, с), 7,80 (1H, с).

В этилацетате растворяли 54 мг соединения (A) и к полученному раствору добавляли 19 мг щавелевой кислоты, после чего в реакционную смесь добавляли гексан. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, в результате чего получали 65 мг соли щавелевой кислоты с температурой плавления 89 - 92^oC. Аналогичным способом был получен оксалат (B) см т.пл. 94 - 98^oC.

Пример 5
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-([транс-2-[(E)-2-пиридил) винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

В 5 мл метиленхлорида растворяли 120 мг (0,33 ммоль) (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола и к полученному раствору добавляли 60 мг (0,45 ммоль) транс-β-(3-пиридил)акролеина (J. Med. Chem. 18, 839 (1975)), 190 мг (1,00 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и 1,2 г молекулярных сит 4, после чего смесь перемешивали в течение 1 часа и 15 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем молекулярные сита удаляли путем фильтрации и смесь экстрагировали хлороформом. Маслообразное вещество, полученное путем выпаривания растворителя, сначала осушали, а затем подвергали колоночной хроматографии на 15 г силикагеля, элюировали смесью гексан/этилацетат (1:4 - 1:5) и получали 82 мг (выход = 52%) целевого соединения (транс-изомер A) в виде маслообразного продукта. Затем полученный маслообразный продукт элюировали этилацетатом - 5% метанолом - этилацетатом, в результате чего получали 28 мг (выход 15%) цис-изомера B в виде твердого вещества с т.пл. 118 - 125^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: (A) 1,20 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 3,43 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,65 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,68 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,33 (1H, м), 4,46 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,04 (1H, с), 5,04 (1H, д, J = 13,9), 5,14 (1H, д, J = 4,0 Гц), 6,25 (1H, дд, J = 16,5, 4,0 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,81 (1H, д, J = 16,5 Гц), 7,29 (1H, дд, J = 7,9, 4,6 Гц), 7,3 - 7,45 (1H, м), 7,73 (1H, дт, J = 7,9, 1 Гц), 8,51 (1H, дд, J = 4,6, 1 Гц), 8,62 (1H, д, J = 1 Гц); (B) 1,22 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,13 (1H, шир.с), 3,50 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 4,2 - 4,4 (4H, м), 4,88 (1H, д, J = 13,9 Гц), 4,94 (1H, с), 5,17 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,26 (1H, д, J = 4,6 Гц), 6,31 (1H, дд, J = 16,5, 4,6 Гц), 6,65 - 6,8 (2H, м), 6,81 (1H, д, J = 16,5 Гц), 7,26 (1H, дд, J = 7,9, 4,6 Гц), 7,74 (1H, тд, J = 7,2, 6,6 Гц), 7,74 (1H, шир.д., J = 7,9 Гц), 7,77 (1H, с), 8,50 (1H, шир.д, J = 4,6 Гц), 8,63 (1H, шир.с.).

Пример 6
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- [[транс-2-[(E)-2-[4-(трифторметил) фенил] винил]-1,3-диоксан-5-ил] тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3- [(1,3- дигидрокси-2-пропил)тио]- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанола и транс-4-(трифторметил)циннамальдегида, как описано в сравнительном примере 22, в результате чего получали целевое соединение в качестве главного продукта (выход 62%). Физические и спектральные данные совпадали с данными соединений, описанных в примере 2.

Пример 7
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(E)-2-(4-фторфенил) винил] -1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку осуществляли способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3- [(1,3-дигидрокси-3-пропил)тио] - 1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)-2- бутанола и транс-4-фторциннамальдегида [Arch. Pharm. 316, 574 (1983), в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом 66%.

ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 3,1 - 3,9 (4H, м), 4,1 - 4,6 (2H, м), 4,78 (1H, д, J = 14 Гц), 4,99 (1H, д, J = 1,5 Гц), 5,06 (1H, д, J = 14 Гц), 5,09 (1H, д, J = 4 Гц), 6,07 (1H, дд, J = 16,4 Гц), 6,79 (1H, д, J = 16 Гц), 6,5 - 7,6 (7H, м), 7,78 (2H, с).

Полученное соединение смешивали с 1 эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате/гексане, в результате чего получали соль щавелевой кислоты в виде кристаллов с т.пл. 132 - 135^oC.

Пример 8
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[(транс-2-[(E)-2-[2-фтор-(4- трифторметил)фенил]винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку осуществляли способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и транс-2-фтор-4-(трифторметил) циннамальдегида, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом 66%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -72° (c = 0,63, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 7,0 Гц), 3,43 (1H, тт, J = 11,3, 4,6 Гц), 3,65 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,68 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,34 (1H, м), 4,46 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 14,0 Гц), 5,04 (д, J = 14,0 Гц), 5,04 (1H, д, J = 1,1 Гц), 5,15 (1H, д, J = 4,2 Гц), 6,36 (1H, дд, J = 16,3, 4,2 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,97 (1H, д, J = 16,0 Гц), 7,3 - 7,45 (3H, м), 7,58 (1H, т, J = 7,6 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 9
(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[транс-2-[(E)-2-[4-(метилсульфонил) фенил]винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 2-бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2- пропил)тио] -1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола и транс-4-(метилсульфонил)циннамальдегида, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом 58%
ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 3,00 (3H, с), 3,33 (1H, кв, J = 7 Гц), 3,5 - 4,0 (3H, м), 4,2 - 4,8 (2H, м), 4,80 (1H, д, J = 14 Гц), 5,08 (1H, д, J = 14 Гц), 5,15 (1H, д, J = 4 Гц), 6,30 (1H, дд, J = 17,4 Гц), 6,90 (1H, д, J = 17 Гц), 6,55 - 7,0 (2H, м), 7,2 - 7,6 (1H, м), 7,58 (2H, д, J = 8 Гц), 7,80 (2H, с), 7,94 (2H, д, J = 8 Гц).

Пример 10
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(E)-2-(4-нитрофенил) винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку осуществляли способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и транс-4-нитроциннамальдегида, в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде маслообразного вещества с выходом 40%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -64,1° (c = 2,43, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,35 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 3,44 (1H, тт, J = 11,2 Гц, 4,6 Гц), 3,66 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,68 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,34 (1H, м), 4,46 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,04 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,04 (1H, с), 5,16 (1H, д, J = 4,0 Гц), 6,32 (1H, дд, J = 16,5 Гц, 4,0 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,87 (1H, д, J = 16,5 Гц), 7,36 (1H, м), 7,53 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,79 (1H, с), 7,80 (1H, с), 8,19 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Это соединение смешивали с одним эквивалентом щавелевой кислоты в смеси этилацетат/гексан, в результате чего получали соль щавелевой кислоты в виде кристаллов, т.пл. 103 - 105^oC.

Пример 11
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[транс-2-[(E)-2-[4-(трифторметокси) фенил]винил]-1,3-диоксан-5-ил] тио]-2- бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и транс-4-(трифторметокси) циннамальдегида, как описано в сравнительном примере 33, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом 43%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -77° (c = 0,52, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 2,3 Гц), 3,42 (1H, тт, J = 11,2 Гц, 4,6 Гц), 3,65 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,67 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,32 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,0 Гц), 4,45 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,0 Гц), 4,83 (1H, д, J = 14,5 Гц), 5,01 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 14,5 Гц), 5,12 (1H, д, J = 4,0 Гц), 6,15 (1H, дд, J = 16,5 Гц, 4,0 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,79 (1H, д, J = 16,5 Гц), 7,17 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,3 - 7,45 (1H, м), 7,42 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 12
(2R, 3R)-3-[[Транс-2-[(E)-2-[4-цианофенил)винил] -1,3- диоксан-5-ил]тио] -2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 2-бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и транс-4-цианоциннамальдегида [Mol. Cryst. Liq. Cryst. 123 257 (1985)], в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде маслообразного вещества с выходом 66%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -78° (c = 0,52, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,34 (1H, шир.кв, J = 7,0 Гц), 3,43 (1H, тт, J = 11,3 Гц, 4,8 Гц), 3,65 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,67 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,33 (1H, м), 4,46 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,03 (1H, д, J = 1,2 Гц), 5,04 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,14 (1H, д, J = 4,1 Гц), 6,28 (1H, дд, J = 16,1 Гц, 4,1 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,82 (1H, д, J = 16,1 Гц), 7,36 (1H, м), 7,49 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,62 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,79 (2H, с).

Это соединение смешивали с одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате/гексане, в результате чего получали соль щавелевой кислоты в виде кристаллов, т.пл. 164 - 165^oC.

Пример 13
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(E)-2-метил-2- [4-(трифторметил)фенил] винил] -1,3-диоксан-5-ил] тио]-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку осуществляли способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола и транс-β-метил-4-(трифторметил) циннамальдегида, в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде маслообразного вещества с выходом 73%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 7,1 Гц), 2,16 (3H, с), 3,36 (1H, кв., J = 7,1 Гц), 3,41 (1H, тт, J = 11,3 Гц, 4,6 Гц), 3,66 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,68 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,32 (1H, м), 4,44 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,03 (1H, с), 5,04 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,33 (1H, д, J = 6,0 Гц), 5,83 (1H, шир.д., J = 6,0 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 7,3 - 7,45 (1H, м), 7,51 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,59 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 14
(2R, 3R)-3-[[Транс-2-[(E)-2-(5-хлор-2-тиенил)винил] - 1,3-диоксан-5-ил] тио]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку осуществляли способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и транс-β-(5-хлор-2-тиенил) акролеина [Chem. Abst. 51 1284h (1941)], в результате чего получали целевое соединение в виде маслообразного вещества с выходом 50%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -75,7° (c = 0,56, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,33 (1H, кв. , J = 7,3 Гц), 3,40 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,36 (1H, м), 4,42 (1H, м), 4,82 (1H, д, J = 13,8 Гц), 5,02 (1H, шир.с.), 5,03 (1H, д, J = 13,8 Гц), 5,06 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,88 (1H, дд, J = 15,8, 4,6 Гц), 6,7 - 6,85 (3H, м), 6,78 (2H, с), 7,36 (1H, м), 7,87 (2H, с).

Это соединение смешивали с 1 эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате/гексане, в результате чего получали соль щавелевой кислоты в виде кристаллов с т.пл. 53 - 57^oC.

Пример 15
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[транс-2-[(1E, 3E)-4- [4-(трифторметил)фенил]- 1,3-бутадиен-1- ил]- 1,3-диоксан-5-ил] тио]-2- бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E, 4E)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4-пентадиенала, описанных в сравнительном примере 25, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом 67%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -69,8° (c = 1,00, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,33 (1H, кв., J = 7,3 Гц), 3,40 (1H, тт, J = 11,2 Гц, 4,6 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,30 (1H, м), 4,42 (1H, м), 4,82 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,01 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,06 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,84 (1H, дд, J = 15,2, 4,6 Гц), 6,60 (1H, д, J = 15,2, 10,6 Гц), 6,73 (1H, д, J = 15,8 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,85 (1H, дд, J = 15,8, 10,6 Гц), 7,3 - 7,45 (1H, м), 7,49 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,78 (2H, с).

Пример 16
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(1E, 3E)-4-[4- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-5-ил] тио] -1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E, 4E)-5-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,4-пентадиеналя, описанных в сравнительном примере 32, в результате чего получали целевое соединение, имеющее т.пл. 75 - 85^oC (кристаллизация из смеси гексан/эфир), и представляющее собой главный продукт в виде порошка с выходом 60%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -69° (c = 0,56, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,18 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,33 (1H, кв, J = 7,0 Гц), 3,39 (1H, тт, J = 11,3, 4,8 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,30 (1H, м), 4,35 (2H, шир.т., J = 11,8 Гц), 4,41 (1H, м), 4,82 (1H, д, J = 14,1 Гц), 4,99 (1H, д, J = 1,6 Гц), 5,03 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,04 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,75 (1H, дд, J = 15,7, 4,6 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 53,0, 5,1 Гц), 6,56 (1H, дд, J = 15,7, 10,2 Гц), 6,57 (1H, д, J = 15,0 Гц), 6,68 (1H, дд, J = 15,0, 10,2 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,88 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,37 (2H, д, J = 7,8 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 17
(2R, 3R)-3-[[Транс-2- [(1E,3E)-4-(6-хлор-3-пиридил)- 1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил] тио] - 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E,4E)-5-(6-хлор-3-пиридил)-2,4-пентадиеналя, описанных в сравнительном примере 38, в результате чего получали целевое соединение (температура плавления = 88 - 90^oC), а именно главный продукт, в виде кристаллического твердого вещества с выходом, составляющим 69%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -74° (c = 0,59, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,1 Гц), 3,33 (1H, кв, J = 7,1 Гц), 3,40 (1H, тт, J = 11,3, 4,7 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,30 (1H, м), 4,42 (1H, м), 4,82 (1H, д, J = 14,3 Гц), 5,00 (1H, м), 5,03 (1H, д, J = 14,3 Гц), 5,05 (1H, д, J = 4,2 Гц), 5,84 (1H, дд, J = 15,1, 4,2 Гц), 6,56 (1H, д, J = 15,5 Гц), 6,58 (1H, дд, J = 15,1, 10,5 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,80 (1H, дд, J = 15,5, 10,5 Гц), 7,28 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J = 8,3, 2,5 Гц), 7,79 (2H, с), 8,37 (1H, д, J = 2,5 Гц).

Пример 18
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)- 3-[[транс-2-[(1E, 3Z)-4-(4-хлорфенил)-5,5,5-трифтор-1,3-пентадиен- 1-ил] -1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку проводили методом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E, 4Z)-5-(4-хлорфенил)-6,6,6-трифтор-2,4-гексадиеналя, описанных в сравнительном примере 52, в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде маслообразного вещества с выходом = 31%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -59,4° (c = 0,90, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,33 (1H, шир.кв., J = 7,3 Гц), 3,40 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,61 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,31 (1H, м), 4,43 (1H, м), 4,82 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,02 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,09 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,96 (1H, дд, J = 15,2, 4,6 Гц), 6,50 (1H, д, J = 11,9 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,9 - 7,1 (1H, м), 7,25 - 7,4 (5H, м), 7,79 (2H, с).

Пример 19
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(1E, 3E)- 2-метил-4-[4-(трифторметил)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] -1,3- диоксан-5-ил] тио] -1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E,4E)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-2,4-пентадиеналя, описанных в сравнительном примере 10, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом 70%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -68° (c = 0,50, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,27 (3H, д, J = 7,1 Гц), 1,99 (3H, с), 3,34 (1H, кв, J = 7,1 Гц), 3,39 (1H, тт, J = 11,3, 4,8 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,66 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,30 (1H, м), 4,41 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,01 (1H, с), 5,04 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,32 (1H, д, J = 6,2 Гц), 5,66 (1H, д, J = 6,2 Гц), 6,66 (1H, д, J = 16,1 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,86 (1H, д, J = 16,1 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,51 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,57 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,78 (2H, с).

Пример 20
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(1E, 3E)- 3-метил-4-[4-(трифторметил)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] -1,3- диоксан-5-ил] тио] -1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию и обработку проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E,4E)-4-метил-5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4-пентадиеналя, в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде маслообразного вещества с выходом 69%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -63,4° (c = 1,07, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,0 Гц), 2,00 (3H, с), 3,33 (1H, кв., J = 7,0 Гц), 3,41 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,66 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,31 (1H, м), 4,43 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,01 (1H, с), 5,04 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,09 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,81 (1H, дд, J = 16,0, 4,6 Гц), 6,60 (1H, с), 6,63 (1H, д, J = 16,0 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,38 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,59 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 21
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[1-[(E)-4-(трифторметокси) циннамоил] пиперидин-4-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Способ A:
К смеси, содержащей 150 мг (0,340 ммоль) дигидрохлорида (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [(пиперидин-4-ил)тио] -2-бутанола, описанного в сравнительном примере 14, и 3 мл дихлорметана, добавляли 142 мкл (1,02 ммоль) триэтиламина при температуре 0^oC в атмосфере азота и через 5 минут добавляли 128 мг (0,510 ммоль) (E)-4-(трифторметокси)циннамоилхлорида. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и после отгонки растворителя к полученному таким образом остатку добавляли этилацетат, а затем смесь промывали водным раствором хлорида натрия. После отгонки растворителя остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали этилацетатом и получали 160 мг (выход 81%) целевого соединения в виде бесцветной пены.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,6 - 1,8 (2H, м), 2,0 - 2,1 (2H, м), 3,0 - 3,2 (2H, м), 3,35 (1H, кв., J = 7,0 Гц), 3,2 - 3,4 (1H, м), 4,0 - 4,1 (1H, м), 4,2 - 4,3 (1H, м), 4,83 (1H, с), 4,83 (1H, д, J = 14,0 Гц), 5,09 (1H, д, J = 14,0 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,87 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,22 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,55 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,65 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,78 (2H, с), 7,82 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr), см^-1: 3421, 1695, 1686, 1617, 1591.

Масс-спектр m/e: 582, 563, 522, 500, 427, 359, 299, 258, 215, 187, 144, 101, 82.

Способ B:
В 4 мл диметилформамида растворяли 327 мг (0,875 ммоль) 4-(ацетилтио)-1-[(E)-4-(трифторметокси)циннамоил] пиперидина, описанного в сравнительном примере 16, и 200 мл (0,796 ммоль) (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил) метил] оксирана, а затем к смеси добавляли 129 мкл (0,613 ммоль) 28% раствора метилата натрия в метаноле в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 50^oC. После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом, а затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия.

После выпаривания растворителя маслообразное вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали этилацетатом, в результате чего получали 275 мг (выход 59%) соединения в виде бесцветной пены. Полученное соединение является идентичным соединению способа A, о чем свидетельствуют ЯМР-, ИК- и МС-спектры.

Пример 22
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[1-[(E)-4-метилциннамоил) пиперидин-4-ил] тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Соединение в виде бесцветной пены получали из (E)-4-метилциннамоилхлорида (Can. J. Chem. 45 1001 (1967)) способом, описанным в примере 21 (способ A).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,0 Гц), 1,6 - 1,8 (2H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,37 (3H, с), 3,0 - 3,2 (2H, м), 3,2 - 3,4 (1H, м), 3,35 (1H, кв., J = 7,0 Гц), 4,0 - 4,2 (1H, м), 4,4 - 4,6 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 13,9 Гц), 4,84 (1H, с), 5,09 (1H, д, J = 13,9 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,18 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,43 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,65 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,77 (1H, с), 7,82 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3333, 1645, 1599.

Масс-спектр m/e: 512, 510, 452, 430, 425, 367, 357, 289, 229, 224, 188, 145, 117, 82.

Пример 23
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[1-[(E)-4-нитроциннамоил) пиперидин-4-ил] тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Соединение в виде слегка желтоватой пены было получено из (E)-4-нитроциннамоилхлорида способом (способ A), описанным в примере 21.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,26 (3H, д, J = 6,6 Гц), 1,6 - 1,9 (2H, м), 2,1 - 2,3 (2H, м), 3,1 - 3,3 (2H, м), 3,3 - 3,5 (1H, м), 3,42 (1H, кв., J = 6,6 Гц), 4,0 - 4,2 (1H, м), 4,4 - 4,6 (1H, м), 4,89 (1H, д, J = 13,9 Гц), 4,92 (1H, с), 5,15 (1H, д, J = 13,9 Гц), 6,7 - 6,9 (2H, м), 7,10 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,4 - 7,5 (1H, м), 7,73 (2H, д, J = 8,9 Гц), 7,75 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,86 (2H, д, J = 8,9 Гц), 8,29 (1H, с), 8,32 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3361, 1649, 1612, 1518, 1345.

Масс-спектр m/e: 544, 525, 513, 483, 461, 388, 365, 284, 260, 224, 219, 176, 144, 130, 82.

Пример 24
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[1-(2E,4E)-5-[4-(трифторметокси)фенил]-2,4-пентадиеноил] пиперидин-4-ил]тио]-2-бутанол

Соединение в виде бесцветной пены было получено из (2E,4E)-5-[(4-(трифторметокси)фенил] -2,4-пентадиеноилхлорида способом (способ A), описанным в примере 21.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 6,6 Гц), 1,5 - 1,8 (2H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 3,0 - 3,3 (3H, м), 3,34 (1H, кв., J = 6,6 Гц), 3,9 - 4,1 (1H, м), 4,3 - 4,5 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 13,9 Гц), 4,82 (1H, с), 5,08 (1H, д, J = 13,9 Гц), 6,50 (1H, д, J = 14,5 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,8 - 6,9 (2H, м), 7,20 (2H, д, J = 8,9 Гц), 7,3 - 7,5 (2H, м), 7,47 (2H, д, J = 8,9 Гц), 7,78 (1H, с), 7,82 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3395, 1639, 1616, 1596.

Масс-спектр m/e: 608, 589, 548, 526, 453, 433, 385, 325, 241, 224, 213, 144, 127, 82.

Пример 25
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[1-[(E)-3-(пиридин-4-ил)-акрилоил]пиперидин-4-ил]тио]-2-бутанол

Соединение в виде бесцветной пены получали из 4-ацетилтио-1-[(E)-3-(пиридин-4-ил)-акрилоил] пиперидина способом (способ B), описанным в примере 21.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 6,6 Гц), 1,6 - 1,8 (2H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 3,0 - 3,2 (2H, м), 3,35 (1H, кв., J = 6,6 Гц), 3,2 - 3,4 (1H, м), 3,9 - 4,1 (1H, м), 4,3 - 4,5 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 14,5 Гц), 4,86 (1H, с), 5,09 (1H, д, J = 14,5 Гц), 6,7 - 7,8 (2H, м), 7,06 (1H, д, J = 15,2 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,37 (2H, д, J = 5,9 Гц), 7,57 (1H, д, J = 15,2 Гц), 7,78 (1H, с), 7,81 (1H, с), 8,64 (2H, д, J = 5,9 Гц).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3420, 1651, 1615, 1598.

Масс-спектр m/e: 499, 439, 417, 410, 365, 344, 307, 275, 247, 216, 144, 132, 104, 82.

Пример 26
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[1-[(E)-4-(трифторметокси) циннамоил]азетидин-3-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Соединение в виде слегка желтоватой пены получали из (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [(азетидин-3-ил)тио] -2- бутанолдигидрохлорида способом (способ A), описанным в примере 21.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,17 (3H, д, J = 7,1 Гц), 3,32 (1H, кв., J = 7,1 Гц), 4,0 - 4,3 (3H, м), 4,5 - 4,6 (1H, м), 4,6 - 4,7 (1H, м), 4,86 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,05 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,09 (1H, с), 6,43 (1H, д, J = 15,7 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 7,22 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,56 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,65 (1H, д, J = 15,7 Гц), 7,79 (1H, с), 7,81 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3376, 1656.

Масс-спектр m/e: 554, 535, 472, 384, 331, 271, 224, 215, 187, 127, 87.

Пример 27
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(1E,3E)-4- (2,4-дифторфенил)-1,3-бутадиен-1-ил] -1,3-диоксан-5-ил] тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2- пропил)тио] -1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E, 4E)-5-(2,4-дифторфенил)-2,4-пентадиеналя, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом = 61%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -79,1° (c = 1,04, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,18 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,33 (1H, кв, J = 7,0 Гц), 3,39 (1H, тт, J = 11,3 Гц, 4,6 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,30 (1H, м), 4,41 (1H, м), 4,82 (1H, д, J = 14,0 Гц), 5,00 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 14,0 Гц), 5,05 (1H, д, J= 4,6 Гц), 5,79 (1H, дд, J = 15,2, 4,6 Гц), 6,58 (1H, дд, J = 15,2, 9,5 Гц), 6,65 - 6,9 (6H, м), 7,3 - 7,5 (2H, м), 7,79 (2H, с).

Пример 28
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(1E,3E)-4-[6- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)-3-пиридил] -1,3-бутадиен-1-ил] 1,3-диоксан-5-ил] тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанол

В 11 мл метиленхлорида растворяли 404 мг (1,12 ммоль) (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] - 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола и 501 мг (1,73 ммоль) (2E,4E)-5-[6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-3-пиридил] -2,4-пентадиеналя, описанных в сравнительном примере 37, и к полученному раствору добавляли 320 мг (1,68 ммоль) паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата и 4 г молекулярных сит 4, после чего смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 20 мл 3% водного раствора бикарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение пяти минут. После этого молекулярные сита удаляли путем фильтрации и органический слой собирали во фракции, осушали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. 908 мг полученного таким образом маслообразного вещества подвергали колоночной хроматографии на 19 г силикагеля и элюировали гексаном/этилацетатом (1:1), в результате чего получали 448 мг (выход 63%) целевого соединения в виде маслообразного продукта.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -58,6° (c = 0,52, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,33 (1H, кв, J = 7,0 Гц), 3,39 (1H, тт, J = 11,2 Гц, 4,8 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,30 (1H, ддд, J = 11,2, 4,7, 2,1 Гц), 4,42 (1H, ддд, J = 11,2, 4,7, 2,1 Гц), 4,74 (2H, шир.т., J = 12,8 Гц), 4,82 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,01 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,05 (1H, д, J = 4,5 Гц), 5,78 (1H, д, J = 15,5, 4,5 Гц), 6,01 (1H, тт, J = 53,1, 4,6 Гц), 6,51 - 6,62 (2H, м), 6,65 - 6,78 (3H, м), 6,81 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,35 (1H, м), 7,74 (1H, дд, J = 8,6 Гц, 2,3 Гц), 7,79 (2H, с), 8,11 (1H, д, J = 2,3 Гц).

Пример 29
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- [(транс-2-[(1E, 3E)-1-метил- 4-[4-(трифторметил)фенил] - 1,3-бутадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-5-ил]тио]- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R, 3R)-2-(2,4-дифенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил) тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E,4E)-2-метил-5-[4-(трифторметил) фенил]-2,4-пентадиеналя, в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде маслообразного вещества с выходом = 31%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 1,94 (3H, c), 3,34 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 3,39 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,36 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,65 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,33 (1H, м), 4,44 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 13,9 Гц), 4,89 (1H, с), 5,02 (1H, с), 5,04 (1H, д, J = 13,9 Гц), 6,41 (1H, д, J = 11,2 Гц), 6,62 (1H, д, J = 15,8 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J = 15,8, 11,2 Гц), 7,36 (1H, м), 7,50 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,79 (1H, с), 7,80 (1H, с).

Пример 30
(RS)-3-Метил-1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(4-(трифторметил)фенил] -3-[[транс-2-[(E)-2- [4-(трифторметил)фенил]винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (RS)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -3- метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола, описанного в сравнительном примере 55, и транс-4-(трифторметил)циннамальдегида, описанного в сравнительном примере 22, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветной пены.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,36 (3H, с), 1,37 (3H, с), 3,5 - 3,7 (3H, м), 4,2 - 4,3 (1H, м), 4,4 - 4,5 (1H, м), 5,02 (2H, с), 5,11 (1H, д, J = 4,1 Гц), 5,44 (1H, с), 6,25 (1H, дд, J = 16,2, 4,1 Гц), 6,84 (1H, д, J = 16,2 Гц), 7,4 - 7,6 (8H, м), 7,70 (1H, с), 7,93 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3404, 1618, 1508, 1328.

Масс-спектр m/e: 587, 568, 331, 298, 256, 201, 159, 131.

Пример 31
(RS)-3-Метил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[4-(трифторметил) фенил] -3-[[транс-2-[(1E, 3E)-4-[(трифторметил)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (RS)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -3-метил-2-[4-трифторметил) фенил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола, описанного в сравнительном примере 55, и (2E, 4E)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4- пентадиеналя, описанного в сравнительном примере 25, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный, продукт в виде бесцветной пены.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,36 (3H, с), 1,37 (3H, с), 3,4 - 3,7 (3H, м), 4,2 - 4,3 (1H, м), 4,4 - 4,5 (1H, м), 5,01 (2H, с), 5,02 (1H, д, J = 4,3 Гц), 5,39 (1H, с), 5,83 (1H, дд, J = 15,2, 4,3 Гц), 6,59 (1H, дд, J = 15,2, 10,7 Гц), 6,63 (1H, д, J = 15,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J = 15,8, 10,7 Гц), 7,4 - 7,6 (8H, м), 7,73 (1H, с), 7,93 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3398, 1679, 1619, 1328, 1126.

Масс-спектр m/e: 614, 541, 494, 478, 406, 348, 256, 211.

Пример 32
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[транс-2-[(1E, 3E)-4-[4- (трифторметилтио)фенил]- 1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол

Реакцию осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E,4E)-5-[4-(трифторметилтио)фенил]-2,4-пентадиеналя, в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде бесцветной пены.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,1 Гц), 3,3 - 3,5 (2H, м), 3,62 (1H, т, J = 11,4 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,4 Гц), 4,31 (1H, ддд, J = 11,4, 4,7, 2,1 Гц), 4,42 (1H, ддд, J = 11,4, 4,7, 2,1 Гц), 4,83 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,01 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,06 (1H, д, J = 4,5 Гц), 5,83 (1H, дд, J = 15,7, 4,5 Гц), 6,60 (1H, дд, J = 15,7, 10,3 Гц), 6,62 (1H, д, J = 15,7 Гц), 6,7 - 7,8 (2H, м), 6,84 (1H, дд, J = 15,7, 10,3 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,44 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,60 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,79 (2H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3389, 1621, 1680, 1621, 1501, 1117.

Масс-спектр m/e: 599, 580, 557, 530, 500, 438, 338, 376, 346, 284, 258, 224, 183.

Пример 33
(2R^*, 3R^*)-3-[[Транс-2-([1E, 3E)-4-[4-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] -1,3-диоксан-5-ил]тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 1, с использованием (2R^*, 3R^*)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил] -2-бутанола и (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-трифторпропокси)фенил] -2,4-пентадиеналя, описанных в сравнительном примере 32, в результате чего получали целевое соединение (главный продукт) в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,22 (3H, д, J = 6,6 Гц), 3,16 (3H, кв, J = 6,6 Гц), 3,34 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,58 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,61 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,27 (1H, м), 4,35 (2H, шир.т., J = 11,9 Гц), 4,39 (1H, м), 4,57 (2H, д, J = 13,9 Гц), 4,77 (1H, с), 5,02 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,03 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,72 (1H, дд, J = 15,8, 4,6 Гц), 6,05 (1H, тт, J = 52,8, 5,3 Гц), 6,5 - 6,75 (3H, м), 6,88 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,36 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,39 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,54 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,71 (1H, с), 7,83 (1H, с).

Пример 34
(2R^*, 3R^*)-1-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-2-[4- (трифторметил)фенил] -3-[[транс-2-([1E, 3E)-4-[4-(трифторметил)фенил] - 1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 1, с использованием (2R^*, 3R^*)-3-метил-2- [(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксирана и транс-5-(ацетилтио)-2- [(1E, 3E)-4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксана, в результате чего получали целевое соединение в виде маслообразного вещества с выходом 71%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,22 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,17 (1H, кв, J = 7,0 Гц), 3,36 (1H, тт, J = 11,3, 4,7 Гц), 3,59 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,27 (1H, ддд, J = 11,3, 4,7, 2,2 Гц), 4,39 (2H, ддд, J = 11,3, 4,7, 2,2 Гц), 4,57 (1H, д, J = 14,0 Гц), 4,80 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 14,0 Гц), 5,05 (1H, д, J = 4,5 Гц), 5,83 (1H, дд, J = 15,3, 4,5 Гц), 6,59 (1H, дд, J = 15,3, 10,7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 15,3 Гц), 6,85 (1H, дд, J = 15,3, 10,7 Гц), 7,39 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,49 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,54 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,57 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,71 (1H, с), 7,83 (1H, с).

Пример 35
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[транс-2-([1E, 3E)-4-[4- (трифторметилсульфинил)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил] тио]- 2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2-бутанола и (2E, 4E)-5-[4-(трифторметилсульфинил)фенил] -2,4-пентадиеналя, в результате чего было получено целевое соединение, а именно главный продукт, в виде бесцветной пены.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,3 - 3,5 (2H, м), 3,62 (1H, т, J = 11,3 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11,3 Гц), 4,30 (1H, ддд, J = 11,3, 4,8, 2,3 Гц), 4,42 (1H, ддд, J = 11,3, 4,8, 2,3 Гц), 4,83 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,01 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,06 (1H, д, J = 4,5 Гц), 5,83 (1H, дд, J = 15,9, 4,5 Гц), 6,60 (1H, дд, J = 15,9, 10,6 Гц), 6,62 (1H, д, J = 15,9 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,84 (1H, дд, J = 15,9, 10,6 Гц), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,44 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,60 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,79 (2H, с).

Масс-спектр m/e: 616, 600, 547, 400, 370, 342, 284, 252, 224, 183.

Пример 36
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[транс-4-([1E, 3E)-4-[4- (трифторметил)фенил]- 1,3-бутадиен-1-ил] циклогексил]тио]- 2-бутанол

Реакцию проводили способом, аналогичным описанному в примере 1, с использованием (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2- [(1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил]оксирана и транс-1-(ацетилтио)-4- [(1E,3E)-4-[4-(трифторметил)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] циклогексана, описанных в сравнительном примере 43, в результате чего получали целевое соединение с выходом 59% и т.пл. 74 - 76^oC.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -83° (c = 0,90, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,1 - 1,6 (4H, м), 1,17 (3H, д, J = 7 Гц), 1,8 - 2,0 (2H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,69 (1H, тт, J = 12,3 Гц), 3,35 (1H, кв, J = 7 Гц), 4,64 (1H, с, OH), 4,83 (1H, д, J = 15 Гц), 5,10 (1H, д, J = 15 Гц), 5,83 (1H, дд, J = 15,7 Гц), 6,22 (1H, дд, J = 15,7, 10 Гц), 6,48 (1H, д, J = 15 Гц), 6,74 (1H, т, J = 8 Гц), 6,81 (1H, дд, J = 15, 10 Гц), 7,1 - 7,5 (2H, м), 7,45 (2H, д, J = 8 Гц), 7,54 (2H, д, J = 8 Гц), 7,76 (1H, с), 7,84 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 1615, 1500, 1325, 1125, 1068.

Масс-спектр m/e: 563, 544, 340, 310, 277, 224, 159, 127.

Пример 37
(2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[транс-2-([1E, 3E,5E)-6-[4- (трифторметил)фенил]- 1,3,5-гексатриен-1-ил] -1,3-диоксан-5-ил] тио]- 2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола и (2E,4E,6E)-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,4,6-гептатриеналя, описанных в сравнительном примере 28, в результате чего получали целевое соединение в качестве главного продукта в виде маслообразного вещества с выходом, составляющим 65%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,18 (3H, д, J = 6,6 Гц), 3,33 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 3,38 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,61 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,63 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,29 (1H, м), 4,40 (1H, м), 4,83 (1H, д, J = 14,5 Гц), 5,00 (1H, с), 5,02 (1H, д, J = 14,5 Гц), 5,03 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,74 (1H, дд, J = 15,2, 4,6 Гц), 6,35 - 6,55 (3H, м), 6,59 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 6,89 (1H, дд, J = 15,2, 9,9 Гц), 7,35 (1H, м), 7,48 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,78 (1H, с), 7,79 (1H, с).

Пример 38
(RS)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-метил-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[транс-2-([1E, 3E)-4-[4- (трифторметил)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил] тио]- 2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (RS)-2-(2,4-дифторфенил)-3- [[(1,3-дигидрокси-2-пропил) тио] -3-метил-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола и (2E,4E)-5-[4-(трифторметил)фенил]-2,4-пентадиеналя, описанных в сравнительном примере 25, в результате чего получали целевое соединение в качестве главного продукта в виде бесцветной пены.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,36 (6H, с), 3,5 - 3,6 (2H, м), 3,6 - 3,8 (2H, м), 4,2 - 4,4 (1H, м), 4,4 - 4,6 (1H, м), 4,93 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,03 (1H, д, J = 4,3 Гц), 5,23 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,56 (1H, с), 5,84 (1H, дд, J = 15,4, 4,3 Гц), 6,5 - 6,7 (3H, м), 6,7 - 6,9 (2H, м), 7,50 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,57 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,6 - 7,7 (1H, м), 7,74 (1H, с), 8,05 (1H, с).

Пример 39
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[транс-2-([E)-4-[4- (трифторметил)фенил] -1-бутен-3-ин-1-ил] -1,3-диоксан-5-ил]тио]- 2-бутанол

Реакцию проводили способом, описанным в примере 4, с использованием (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола и (E)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2-пентен-4-иналя, описанных в сравнительном примере 48, в результате чего получали целевое соединение, а именно главный продукт, в виде маслообразного вещества с выходом 70%.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -65,1° (c = 0,97, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,33 (1H, кв, J = 7,0 Гц), 3,39 (1H, тт, J = 11,4, 4,9 Гц), 3,60 (1H, т, J = 11,4 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11,4 Гц), 4,30 (1H, м), 4,42 (1H, м), 5,0 - 5,1 (2H, м), 5,04 (1H, д, J = 3,2 Гц), 6,12 (1H, д, J = 16,0 Гц), 6,18 (1H, дд, J = 16,0, 3,2 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 7,36 (1H, м), 7,54 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,58 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 40
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- [[транс-2-фенил-1,3- диоксан-5- ил]тио]- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанол

В 20 мл диметилформамида растворяли 1,65 г (6,57 ммоль) (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксирана и 2,00 г (8,40 ммоль) транс-4-(ацетилтио)-2-фенил-1,3-диоксана, описанных в сравнительном примере 1, и к полученному раствору добавляли 2,5 мл (4,00 ммоль) 1,6 М раствора метилата натрия в метаноле в атмосфере азота, после чего смесь нагревали при перемешивании при температуре 65^oC в течение 2 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное таким образом неочищенное соединение подвергали колоночной хроматографии на 60 г силикагеля и элюировали бензолом/этилацетатом (5: 1), в результате чего получали 2,53 г (выход 91%) целевого соединения в виде твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, в результате чего получали чистый продукт с т.пл. 58 - 60^oC.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -88° (c = 1,07, CHCl₃).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 3400, 1615, 1500, 1139.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,21 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,36 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 3,48 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,75 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,77 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,40 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,6 Гц), 4,51 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,6 Гц), 4,84 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,02 (1H, с), 5,05 (1H, д, J = 13,9 Гц), 5,49 (1H, с), 7,7 - 7,8 (2H, м), 7,3 - 7,45 (4H, м), 7,45 - 7,53 (2H, м), 7,79 (2H, с).

Пример 41
(2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [(транс-2-[(1E, 3E)-4-(2,3,5-трифторфенил)- 1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио] -2-бутанол

В 10 мл тетрагидрофурана растворяли 568 мг (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил)тио]-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола, как описано в сравнительном примере 2, 412 мг (2E,4E)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2,4-пентадиеналя, как описано в сравнительном примере 60, и 440 мг (1,89 ммоля) (+)-камфорсульфокислоты. Полученный раствор концентрировали и высушивали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и раствор снова концентрировали и высушивали в условиях пониженного давления. Такую процедуру выпаривания повторяли еще пять раз. Остаток затем снова растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и полученный раствор оставляли на 2 часа при 5^oC. После этого раствор медленно вливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор Na₂CO₃ и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl с последующей отгонкой растворителя. Полученный в результате этого остаток подвергали хроматографии с использованием 20 г силикагеля и элюировали при помощи смешанного растворителя этилацетат-гексан (1:1) с получением 582 мг (выход 61%) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -42,5° (c = 1,14, CHCl₃)
ИК-спектр ν_max (KBr) см^-1: 3419, 1617, 1500, 1388, 1275, 1140, 1049, 967.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7 Гц), 3,33 (1H, кв, J = 7 Гц), 3,40 (1H, тт, J = 11, 5 Гц), 3,62 (1H, т, J = 11 Гц), 3,64 (1H, т, J = 11 Гц), 4,30 (1H, ддд, J = 11, 5, 2 Гц), 4,43 (1H, ддд, J = 11, 5, 2 Гц), 4,83 (1H, д, J = 14 Гц), 5,01 (1H, с), 5,03 (1H, д, J = 14 Гц), 5,07 (1H, д, J = 4 Гц), 5,87 (1H, дд, J = 15, 4 Гц), 6,4 - 6,8 (4H, м), 6,97 (1H, д, J = 15 Гц), 7,2 - 7,4 (1H, м), 7,36 (1H, д, J = 2 Гц), 7,44 (1H, д, J = 2 Гц), 7,79 (2H, с).

Масс-спектр (FAB) m/e: 602 ((M+H)⁺).

Сравнительный пример 1
Транс-4-(ацетилтио)-2-фенил-1,3-диоксан

В 200 мл диметилформамида растворяли 29,0 г (86,8 ммоль) цис-2-фенил-4-(пара-толуолсульфонилокси)-1,3-диоксана и 17,0 г (149 ммоль) тиоацетата натрия и полученный раствор нагревали при температуре 115 - 120^oC в атмосфере азота в течение одного часа. После охлаждения к реакционной смеси добавляли бензол, а затем смесь промывали водой, а растворитель выпаривали. Полученный таким образом коричневый остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и фракции, проэлюированные смешенным растворителем бензола и гексана (2:1), собирали, а затем перекристаллизовывали из смешанного растворителя бензол - гексан, в результате чего получали 8,99 г (43%-ный выход) целевого соединения с температурой плавления 95 - 96^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 2,37 (3H, с), 3,79 (2H, т, J = 11,2 Гц), 4,03 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 4,31 (2H, дд, J = 11,2, 4,6 Гц), 5,47 (1H, с), 7,35 - 7,5 (5H, м).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 1690, 1383, 1146, 1084.

Масс-спектр m/e: 238 (M⁺), 237, 195, 162 (100%), 149, 116, 107, 73.

Сравнительный пример 2
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[(1,3-дигидрокси-2-пропил] тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол

В 3,5 мл метанола растворяли 253 мг (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил) -3-[[транс-2-фенил- 1,3-диоксан-5-ил] тио] -1- (1H- 1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанола, полученного в примере 40, и к полученному раствору добавляли 0,35 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 250 мг порошкообразного бикарбоната натрия, а затем смесь перемешивали в течение 10 минут, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом маслообразное вещество подвергали колоночной хроматографии на 5 г силикагеля, а затем элюировали 10% метанол/этилацетатом и получали 179 мг (выход 88%) целевого соединения в виде вязкого маслообразного продукта.

Удельное вращение [α]²_D⁵= -61° (c = 1,05, CHCl₃).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 3400, 1618, 1500.

ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ млн.д.: 1,20 (3H, д, J = 6,5 Гц), 3,0 - 4,0 (6H, м), 4,80 (1H, д, J = 14 Гц), 5,16 (1H, д, J = 14 Гц), 6,6 - 7,0 (2H, м), 7,43 (1H, тд, J = 9,8 Гц), 7,74 (1H, с), 7,86 (1H, с).

Сравнительный пример 3
Транс-5-[(4-хлорбензил)тио]- 2-фенил-1,3-диоксан

240 мг (5,50 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном, а затем суспендировали в 15 мл диметилформамида, добавляли 903 мг (5,70 ммоль) 4-хлорбензилмеркаптана и полученную суспензию перемешивали в атмосфере азота. Через 15 минут к смеси добавляли 1,66 г (4,96 ммоль) цис-5-(пара-толуолсульфонилокси)-2-фенил-1,3-диоксана и полученную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 75^oC. После охлаждения к реакционной смеси добавляли бензол и смесь промывали водой, а затем водным раствором хлорида натрия. После отгонки растворителя полученный таким образом кристаллический остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя бензол - гексан, в результате чего получали 670 мг (выход 42%) целевого соединения в виде хлопьеобразного кристаллического твердого вещества, т.пл. 95 - 99^oC.

ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 3,02 (1H, тт, J = 11,2, 5 Гц), 3 (2H, т, J = 11 Гц), 3,72 (2H, с), 4,21 (2H, дд, J = 11,5 Гц), 5,39 (1H), 7,30 (5H, с), 7,38 (4H, с).

Сравнительный пример 4
2-[(4-Хлорбензил)тио]-1,3-пропандиол

В 10 мл метанола растворяли 750 мг транс-5-(хлорбензил)тио]-2-фенил-1,3-диоксана и к полученному раствору добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл), а затем полученную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. После добавления к реакционной смеси 750 мг бикарбоната натрия (порошкообразного) полученную смесь перемешивали в течение 15 минут, а затем твердые вещества удаляли путем фильтрации и растворитель отгоняли. К образовавшемуся остатку добавляли этилацетат и нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрации. Кристаллы, образовавшиеся в результате выпаривания растворителя, перекристаллизовывали из смешанного растворителя бензол - гексан, в результате чего получали 468 мг (выход 86%) целевого соединения с т.пл. 70 - 75^oC.

Сравнительный пример 5
Транс-5-[(4-хлорбензил)тио] -2-(E)-1-метил-2-[4-(трифторметил) фенил]винил]-1,3-диоксан

В 12 мл бензола растворяли 341 мг (1,46 ммоль) 2-[(4-хлорбензил)тио]-1,3-пропандиола и 375 мг (1,75 ммоль) (E)-4-(трифторметил)-α-метилциннамальдегида и к полученному раствору добавляли 3 мг пара-толуолсульфоновой кислоты, а затем смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение двух часов. После охлаждения реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия. Остаток, полученный в результате выпаривания растворителя подвергали колоночной хроматографии на 15 г силикагеля. Фракции, проэлюированные смешанным растворителем гексан - этилацетат (9:1), собирали и полученное таким образом твердое вещество промывали гексаном, в результате чего получали 370 мг (выход 59%) целевого соединения с т.пл. 93 - 95^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,87 (3H, с), 2,99 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,58 (2H, дд, J = 11,9, 11,2 Гц), 3,73 (2H, с), 4,15 (2H, дд, J = 11,9, 4,6 Гц), 4,87 (1H, с), 6,68 (1H, шир.с), 7,25 - 7,3 (4H, м), 7,36 (2H, д, J = 7,9 Гц), 7,57 (2H, д, J = 7,9 Гц).

Сравнительный пример 6
Транс-5-[(4-хлорбензил)сульфинил]-2-[(E)-1-метил-2-[4- (трифторметил)фенил]винил]-1,3-диоксан

В 10 мл метиленхлорида растворяли 382 мг (0,89 ммоль) транс-5-[(4-хлорбензил)тио]-2-[(E)-1-метил-2-[4- (трифторметил)фенил]винил]-1,3-диоксана и к полученному раствору добавляли 188 мг (0,92 ммоль) м-хлорпероксибензойной кислоты (чистота 85%), а затем смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя, промывали смешанным растворителем этилацетат - гексан, в результате чего получали 328 мг (выход 83%) целевого соединения, т.пл. 192 - 194^oC.

ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,88 (3H, д, J = 1,5 Гц), 2,8 - 3,3 (1H, м), 3,8 - 4,5 (4H, м), 4,01 (2H, с), 4,95 (1H, с), 6,73 (1H, шир.с.), 7,15 - 7,75 (8H, м).

Сравнительный пример 7
Транс-4-(ацетилтио)-2- [(E)-1-метил-2-[4-(трифтометил) фенил] винил]-1,3-диоксан

В 8 мл смешанного растворителя тетрагидрофурана и ацетонитрила (1:1) растворяли 309 мг (0,696 ммоль) транс-5-[(4-хлорбензил)сульфинил-2-[(E)-1-метил-2-[4-(трифтометил) фенил]винил]-1,3-диоксана и к полученному раствору добавляли 500 мг (4,67 ммоль) 2,6-лутидина. К полученной смеси при перемешивании в течение приблизительно 5 минут при температуре 0^oC по капле добавляли 500 мг (2,4 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Через 10 минут к реакционной смеси добавляли приблизительно 5 мл водного раствора бикарбоната натрия и смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем экстрагировали этилацетатом. После выпаривания растворителя образовывался маслянистый остаток (около 350 мг), который растворяли в 5 мл метиленхлорида, и к раствору добавляли 210 мг триэтиламина при 0^oC c последующим добавлением к реакционной смеси 109 мг ацетилхлорида. После выдерживания в течение 5 минут, реакционную смесь промывали водой, а растворитель отгоняли. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (10 г) и элюировали смешанным растворителем гексан - бензол (1: 1 - 1:2), в результате чего получали 186 мг (выход 77%) целевого соединения в виде кристаллического твердого вещества. Кристаллическое твердое вещество перекристаллизовывали из смешанного растворителя бензол - гексан, в результате чего было получено пластинчатое кристаллическое твердое вещество, т.пл. 128 - 129^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,92 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,70 (2H, т, J = 11,2 Гц), 3,96 (1H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 4,25 (2H, дд, J = 11,2, 4,6 Гц), 4,94 (1H, с), 6,70 (1H, шир.с), 7,39 (2H, д, J = 8,2 Гц), 7,59 (2H, д, J = 8,2 Гц).

Сравнительный пример 8
Этил (2E,4E)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-2,4-пентадиеноат

45 мг (1,03 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном, а затем суспердировали в 3 мл 1,2-диметоксиэтана и к полученной смеси при перемешивании в атмосфере азота при температуре 0^oC добавляли 273 мг (1,03 ммоль) триэтил 3-метил-4-фосфонокроната. Через 15 минут к смеси добавляли 100 мг (0,57 ммоль) 4-(трифторметил)бензальдегида и полученную смесь перемешивали десять минут. После добавления к реакционной смеси воды со льдом, эту смесь экстрагировали этилацетатом. После выпаривания растворителя неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии на 5 г силикагеля и элюировали смешанным раствором этилацетат - гексан (4: 96), в результате чего получали 159 мг (выход 97%) целевого соединения в виде смеси (5:1) (2E,4E)-изомера и (2Z, 4E)-изомера в виде маслообразного продукта.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: (2E,4E)-изомер: 1,31 (3H, т, J = 6,6 Гц), 2,41 (3H, с), 4,20 (2H, кв, J = 6,6 Гц), 5,95 (1H, с), 6,86 (1H, д, J = 16,5 Гц), 6,95 (1H, д, J = 16,5 Гц), 7,5 - 7,65 (4H, м); (2Z,4E)-изомер (главный сигнал): 2,14 (3H, с), 5,82 (1H, с), 6,92 (1H, д, J = 16,5 Гц), 8,49 (1H, д, J = 16,5 Гц).

Сравнительный пример 9
(2E,4E)-3-Метил-5-[4-(трифторметил) фенил]-2,4-пентадиен-1-ол

Раствор 150 мг (0,53 ммоль) этил (4E)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]- 2,4-пентадиеноата ((2E)/(2Z) = 5/1) (описанного в сравнительном примере 8) в 2 мл толуола перемешивали при 0^oC и к полученному раствору добавляли 0,7 мл (1,06 ммоль) 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Через 20 минут к реакционной смеси добавляли воду со льдом и смесь перемешивали десять минут. Нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрации через Целит, а затем фильтрат экстрагировали этилацетатом и осушали, после чего растворитель выпаривали и получали маслообразное вещество. Это маслообразное вещество хроматографировали на колонках с 5 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем 30-40% этилацетат - гексан, в результате чего получали 90 мг целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,34 (1H, шир.с.), 1,93 (3H, с), 4,37 (2H, д, J = 6,5 Гц), 5,87 (1H, т, J = 6,5 Гц), 6,58 (1H, д, J = 16,1 Гц), 6,88 (1H, д, J = 16,1 Гц), 7,50 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,57 (2H, д, J = 8,5 Гц).

Сравнительный пример 10
(2E,4E)-3-Метил-5-[4-(трифторметил) фенил]-2,4-пентадиеналь

В 10 мл метиленхлорида растворяли 460 мг (1,90 ммоль) (2E,4E)-3-метил-5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4-пентадиен-1-ола и к смеси добавляли 5 г активной двуокиси марганца, а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель: 4% этилацетат/гексан), в результате чего получали 460 мг целевого продукта в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 2,41 (3H, с), 6,13 (1H, д, J = 8,0 Гц), 6,96 (1H, д, J = 16,1 Гц), 7,09 (1H, д, J = 16,1 Гц), 7,55 - 7,7 (4H, м), 10,19 (1H, д, J = 8,0 Гц).

Сравнительный пример 11
4-(Ацетилтио)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин

В 40 мл диметилформамида растворяли 4,12 г (14,7 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метансульфонилокси)пиперидина и к полученному раствору добавляли 2,53 г (2,12 ммоль) тиоацетата калия, а затем смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре 105^oC в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего растворитель выпаривали. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, а затем фракции, проэлюированные смешанным растворителем гексан - этилацетат (5: 1), собирали, в результате чего получали 5,19 г (выход 81%) целевого соединения в виде маслообразного продукта.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,46 (9H, с), 1,5 - 1,6 (2H, м), 1,9 - 2,0 (2H, м), 2,33 (3H, с), 3,0 - 3,1 (2H, м), 3,5 - 3,7 (1H, м), 3,8 - 3,9 (2H, м).

Масс-спектр m/e: 259, 244, 216, 202, 186, 183, 160, 144, 127, 116, 97, 84, 57.

Сравнительный пример 12
1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-меркаптопиперидин

В сухом метаноле растворяли 520 мг (2 ммоль) 4-(ацетилтио)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидина и к смеси добавляли 420 мкл (2 ммоль) 28% раствора метилата натрия в метаноле при охлаждении льдом в атмосфере азота, а затем эту смесь перемешивали в течение 40 минут. Затем к полученной смеси добавляли 173 мкл уксусной кислоты, растворитель отгоняли при комнатной температуре и остаток разводили этилацетатом. Полученную смесь последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и после отгонки растворителя получали 430 мг красновато-оранжевого маслообразного вещества. Это вещество использовали в последующей реакции без очистки.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,46 (9H, с), 1,5 - 1,6 (2H, м), 1,9 - 2,0 (2H, м), 2,8 - 3,0 (3H, м), 3,9 - 4,1 (2H, м).

Масс-спектр m/e: 217, 202, 184, 161, 144, 127, 117, 84, 82.

Сравнительный пример 13
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[1-(трет-бутоксикарбонил) пиперидин-4-ил]тио] -2-бутанол

В 6 мл диметилформамида растворяли 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-меркаптопиперидина (соответствующего 2 ммолям), описанного в сравнительном примере 12, и к раствору при 0^oC в атмосфере азота добавляли 86 мг (1,97 ммоль) 55%-ного гидрида натрия, а затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли 503 мг (2,0 ммоль) (2R, 3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-[(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)метил]оксирана и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 60^oC. После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом и последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Маслообразное вещество, полученное путем выпаривания растворителя, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали этилацетатом, в результате чего получали 557 мг (выход 53%) целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,17 (3H, д, J = 6,6 Гц), 1,47 (9H, с), 1,4 - 1,6 (2H, м), 1,9 - 2,1 (2H, м), 2,9 - 3,1 (3H, м), 3,34 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 3,9 - 4,1 (2H, м), 4,77 (1H, с), 4,82 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,09 (1H, д, J = 14,2 Гц), 6,7 - 6,8 (2H, м), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,77 (1H, с), 7,82 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3401, 1691.

Масс-спектр m/e: 468, 408, 395, 365, 321, 284, 253, 224, 188, 166, 144, 127.

Сравнительный пример 14
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [(пиперидин-4-ил)тио]- 2-бутанола дигидрохлорид

В 20 мл этилацетата растворяли 557 мг (1,05 ммоль) (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил] тио] -2-бутанола и к раствору добавляли 2,63 мл (10,5 ммоль) раствора 4 н. хлористого водорода в этилацетате, а затем смесь перемешивали в течение 8 часов при температуре 40^oC. После охлаждения осажденное вещество собирали путем фильтрации и промывали гексаном, в результате чего получали 460 мг (выход 100%) нужного соединения в виде бесцветного порошка.

ЯМР-спектр (270 МГц, ДМСО-d₆ + CDCl₃) δ млн.д.: 1,23 (3H, д, J = 6,6 Гц), 1,8 - 2,0 (2H, м), 2,3 - 2,5 (2H, м), 3,1 - 3,4 (3H, м), 3,74 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 4,79 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,05 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,3 - 5,6 (1H, шир.с.), 6,8 - 6,9 (1H, м), 7,0 - 7,1 (1H, м), 7,2 - 7,3 (1H, м), 7,79 (1H, с), 8,28 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3366, 3094, 2725, 2483.

Масс-спектр m/e: 368, 308, 286, 284, 253, 224, 213, 183, 165, 144, 116, 113, 84.

Сравнительный пример 15
Гидрохлорид 4-(ацетилтио)пиперидина

В 45 мл этилацетата растворяли 1,25 г (4,82 ммоль) 4-(ацетилтио)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидина, описанного в сравнительном примере 11, и к раствору добавляли 12,0 мл (48,2 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода в этилацетате, а затем смесь перемешивали при температуре 50^oC в течение 4 часов. После охлаждения осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали гексаном, в результате чего получали 885 мг (выход 94%) целевого соединения в виде слегка желтоватого порошка.

ЯМР-спектр (270 МГц, CD₃OD) δ млн.д.: 1,8 - 2,0 (2H, м), 2,1 - 2,3 (2H, м), 2,35 (3H, с), 3,1 - 3,3 (2H, м), 3,3 - 3,5 (2H, м), 3,6 - 3,8 (1H, м).

Сравнительный пример 16
4-(Ацетилтио)-1-[(E)-4-(трифторметокси) циннамоил]-пиперидин

В 17 мл дихлорметана суспендировали 1,28 г (6,53 ммоль) гидрохлорида 4-(ацетилтио)пиперидина и к полученной суспензии при перемешивании и при охлаждении льдом по капле добавляли 2,27 мл (16,3 ммоль) триэтиламина. К реакционной смеси по капле добавляли 1,80 г (7,18 ммоль) (E)-4-(трифторметокси)циннамоилхлорида, растворенного в 6 мл дихлорметана, и полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение одного часа. Затем реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смешанным растворителем гексан - этилацетат (2:1 - 1:1), в результате чего получали 2,32 г (95% выход) целевого соединения в виде слегка желтоватого твердого вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,5 - 1,7 (2H, м), 1,9 - 2,1 (2H, м), 2,34 (3H, с), 3,1 - 3,3 (1H, м), 3,3 - 3,5 (1H, м), 3,7 - 3,8 (1H, м), 3,9 - 4,0 (1H, м), 4,2 - 4,4 (1H, м), 6,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 7,21 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,54 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,63 (1H, д, J = 15,5 Гц).

Масс-спектр m/e: 373, 330, 298, 256, 228, 215, 187, 158, 136, 116, 101.

Сравнительный пример 17
3-(Ацетилтио)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин

Соединение в виде оранжевого маслообразного вещества получали из 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(метансульфонилокси)азетидина способом, описанным в сравнительном примере 11.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,44 (9H, с), 2,33 (3H, с), 3,81 (2H, дд, J = 9,0, 5,5 Гц), 4,1 - 4,2 (1H, м), 4,37 (2H, т, J = 9,0 Гц).

Сравнительный пример 18
(2R, 3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[1-(трет-бутоксикарбонил) азетидин-3-ил]тио] -2-бутанол

Соединение в виде светло-желтой пены получали из 3-(ацетилтио)- 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидина способом, описанным в сравнительных примерах 12 и 13.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,13 (3H, д, J = 7,1 Гц), 1,45 (9H, с), 3,27 (1H, кв, J = 7,1 Гц), 3,7 - 3,9 (2H, м), 3,9 - 4,0 (1H, м), 4,2 - 4,4 (2H, м), 4,84 (1H, д, J = 14,1 Гц), 4,98 (1H, с), 5,04 (1H, д, J = 14,1 Гц), 6,7 - 6,9 (2H, м), 7,3 - 7,4 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,80 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 3405, 1701.

Масс-спектр m/e: 441, 425, 385, 367, 341, 311, 284, 252, 224, 119, 183, 165, 141, 127, 88.

Сравнительный пример 19
Дигидрохлорид (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [(азетидин-3-ил)тио]-2-бутанола

Соединение в виде слегка желтоватого порошка получали из (2R,3R)-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]тио]-2-бутанола способом, описанным в сравнительном примере 14.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,16 (3H, д, J = 6,6 Гц), 3,52 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 3,9 - 4,3 (3H, м), 4,3 - 4,6 (2H, м), 4,98 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,43 (1H, д, J = 14,2 Гц), 6,6 - 6,9 (2H, м), 7,2 - 7,4 (1H, м), 8,40 (1H, с), 8,95 (1H, с), 9,0 - 9,6 (1H, шир.).

Сравнительный пример 20
Этил транс-4-(трифторметил)циннамат

903 мг (20,7 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном, а затем суспендировали в 60 мл 1,2-диметоксиэтана и к полученной суспензии при перемешивании при 0^oC в атмосфере азота по капле добавляли 4,63 г (20,7 ммоль) триэтилфосфоноацетата. Через 15 минут к полученной смеси добавляли 2,00 г (11,5 ммоль) 4-(трифторметил)бензальдегида при 0^oC и смесь перемешивали в течение 15 минут. После добавления этилацетата полученную смесь промывали водой. После осушки маслянистый остаток, полученный после выпаривания растворителя, подвергали хроматографии на колонках с силикагелем и элюировали 4% этилацетатом/гексаном, в результате чего получали целевое соединение, имеющее температуру плавления 31 - 32,5^oC, и выход = 98%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,35 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,48 (2H, кв, J = 7,3 Гц), 6,51 (1H, д, J = 16,2 Гц), 7,66 (4H, с), 7,69 (1H, д, J = 16,2 Гц).

Сравнительный пример 21
Транс-4-(трифторметил)циннамиловый спирт

В 15 мл толуола растворяли 3,00 г (12,3 ммоль) этил транс-4-(трифторметил)циннамата и к раствору при перемешивании и при температуре 0^oC добавляли 16,4 мл (24,6 ммоль) 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Через 20 минут к реакционной смеси добавляли воду со льдом и смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрования через Целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и после осушки растворитель отгоняли и получали кристаллический остаток. Этот остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя бензол - гексан, в результате чего получали 2,36 г (выход 96%) целевого соединения с т.пл. 53 - 55^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,55 (1H, т, J = 5,9 Гц), 4,37 (2H, шир. т. ), 6,46 (1H, дт, J = 16,2, 5,3 Гц), 6,67 (1H, д, J = 16,2 Гц), 7,46 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,57 (2H, д, J = 8,3 Гц).

Сравнительный пример 22
Транс-4-(трифторметил)циннамальдегид

В 30 мл метиленхлорида растворяли 2,15 г транс-4-(трифторметил)циннамилового спирта и к раствору при температуре 0^oC добавляли 14 г активной двуокиси марганца, а затем полученную смесь перемешивали в течение 15 минут, после чего смесь перемешивали еще 2 часа при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали с получением кристаллического остатка. Этот остаток перекристаллизовывали из смешанного растворителя бензол - гексан, в результате чего получали целевое соединение с выходом 90% и т.пл. 60 - 61^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,78 (1H, дд, J = 16,2, 7,3 Гц), 7,53 (1H, д, J = 16,2 Гц), 7,69 (4H, с), 9,76 (1H, д, J = 7,3 Гц).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 1680, 1630, 1321, 1173, 1123, 1066.

Масс-спектр m/e: 200 (M⁺), 199, 171, 151, 145, 131, (100%), 103, 102.

Сравнительный пример 23
Этил (2E,4E)-5-[4-(трифторметил)фенил]-2,4-пентадиеноат

4,51 г (103 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном, а затем суспендировали в 70 мл 1,2-диметоксиэтана и к полученной суспензии при 0^oC в атмосфере азота при перемешивании по капле добавляли 25,9 (103 ммоль) триэтилфосфонокротоната. Через 15 минут к полученной смеси при той же температуре добавляли 10,0 г (57,4 ммоль) 4-(трифторметил)бензальгеда и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, а затем экстрагировали этилацетатом. Маслянистый остаток, полученный в результате выпаривания растворителя, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали 6% этилацетатом/гексаном с получением 11,2 г (выход 72%) целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,32 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,24 (2H, кв, J = 7,3 Гц), 6,05 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,85 - 7,0 (2H, м), 7,44 (1H, ддд, J = 15,2, 7,9, 2,6 Гц), 7,55 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,61 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Сравнительный пример 24
(2E,4E)-5-[4-(Трифторметил)фенил]-2,4-пентадиен-1-ол

Этил (2E, 4E)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4-пентадиеноат обрабатывали гидридом диизобутилалюминия способом, аналогичным описанному в сравнительном примере 21, в результате чего было получено целевое соединение с количественным выходом.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,47 (1H, т, J = 5,9 Гц), 4,28 (1H, т, J = 5,9 Гц), 6,04 (1H, дт, J = 15,2, 5,9 Гц), 6,45 (1H, дд, J = 15,2, 10,6 Гц), 6,57 (1H, д, J = 15,8 Гц), 6,87 (1H, дд, J = 15,8, 10,6 Гц), 7,47 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Сравнительный пример 25
(2E,4E)-5-[4-(Трифторметил)фенил]-2,4-пентадиеналь

(2E, 4E)-5-[4-(Трифторметил)фенил] -2,4-пентадиен-1-ол обрабатывали активной двуокисью марганца способом, описанным в сравнительном примере 22, в результате чего получали целевое соединение с выходом 92%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,33 (1H, дд, J = 15,2, 7,3 Гц), 7,0 - 7,35 (3H, м), 7,60 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,64 (2H, д, J = 8,6 Гц), 9,65 (1H, д, J = 7,3 Гц).

Сравнительный пример 26
Этил (2E,4E,6E)-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,4,6-гептатриеноат

(2E, 4E)-5-[4-(Трифторметил)фенил]-2,4-пентадиеналь подвергали реакции с триэтилфосфонацетатом способом, описанным в сравнительном примере 20, в результате получали целевое соединение с выходом 95%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,31 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,23 (2H, кв, J = 7,3 Гц), 5,96 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,49 (1H, дд, J = 15,2, 11,2 Гц), 6,72 (1H, дд, J = 15,2, 10,6 Гц), 6,73 (1H, д, J = 15,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J = 15,8, 10,6 Гц), 7,37 (1H, дд, J = 15,2, 11,2 Гц), 7,51 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,58 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Сравнительный пример 27
(2E,4E,6E)-7-[4-(Трифторметил)фенил]- 2,4,6-гептатриен-1-ол

Этил (2E, 4E, 6E)-7-[4-(трифторметил)фенил]-2,4,6-гептатриеноат обрабатывали гидридом диизобутилалюминия способом, описанным в сравнительном примере 21, в результате чего получали целевое соединение с выходом = 90%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,41 (1H, т, J = 5,3 Гц), 4,25 (2H, т, J = 5,3 Гц), 5,95 (1H, дт, J = 15,0, 5,3 Гц), 6,3 - 6,5 (3H, м), 6,57 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,90 (1H, м), 7,47 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,55 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Сравнительный пример 28
(2E,4E,6E)-7-[4-(Трифторметил)фенил] -2,4,6-гептатриеналь

(2E, 4E,6E)-7-[4-(Трифторметил)фенил]-2,4,6-гептатриен-1-ол обрабатывали активным диоксидом марганца способом, описанным в сравнительном примере 22, в результате чего получали целевое соединение с выходом 88%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,23 (1H, дд, J = 15,2, 7,9 Гц), 6,62 (1H, дд, J = 14,5, 11,2 Гц), 6,82 (1H, д, J = 15,8 Гц), 6,84 (1H, дд, J = 14,5, 9,9 Гц), 6,98 (1H, дд, J = 15,8, 9,9 Гц), 7,19 (1H, дд, J = 15,2, 11,2 Гц), 7,54 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,61 (2H, д, J = 8,6 Гц), 9,62 (1H, д, J = 7,9 Гц).

Сравнительный пример 29
4-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)бензальдегид

1,90 г (43,5 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном, а затем суспендировали в 25 мл N,N-диметилацетамида и к полученной суспензии при температуре 0^oC в атмосфере азота постепенно добавляли 5,3 г (43 ммоль) 4-гидроксибензальдегида. После прекращения выделения газообразного водорода к реакционной смеси добавляли 11,14 г (39 ммоль) 2,2,3,3-тетрафторпропил пара-толуолсульфоната и полученную смесь нагревали при температуре 120^oC при перемешивании в течение 2 часов 15 минут. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляли смешанный растворитель бензол - гексан (1:1) и полученную смесь промывали водой. После осушки растворитель отгоняли и получали 8,85 г (выход 96%) целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 4,45 (2H, шир.триплет, J = 11,9 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 53,3, 4,6 Гц), 7,06 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,88 (2H, д, J = 8,7 Гц), 9,93 (1H, с).

Сравнительный пример 30
Этил (2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2,4- пентадиеноат

4-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)бензальдегид подвергали реакции с триэтилфосфонокротонатом способом, описанным в сравнительном примере 23, в результате чего получали целевое соединение с т.пл. 65 - 66^oC и выходом 74%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,31 (3H, т, J = 7,3 Гц), 4,23 (2H, кв, J = 7,3 Гц), 4,37 (2H, шир.т., J = 11,9 Гц), 5,95 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 53,5, 4,6 Гц), 6,77 (1H, дд, J = 15,2, 9,9 Гц), 6,86 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,91 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,42 (1H, дд, J = 15,2, 9,9 Гц), 7,44 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Сравнительный пример 31
(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси) фенил]-2,4- пентадиен-1-ол

Этил (2E, 4E)-5- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2,4-пентадиеноат обрабатывали гидридом диизобутилалюминия способом, описанным в сравнительном примере 21, в результате чего получали целевое соединение с т.пл. 95 - 97^oC и выходом = 95%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,39 (1H, т, J = ≈ 5 Гц), 4,25 (2H, т, J = 5,9 Гц), 4,34 (2H, шир.т., J = 11,9 Гц), 5,94 (1H, дт, J = 15,1, 5,9 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 53,2, 4,8 Гц), 6,40 (1H, дд, J = 15,1, 10,3 Гц), 6,50 (1H, д, J = 15,5 Гц), 6,69 (1H, дд, J = 15,5, 10,3 Гц), 6,88 (2H, д, J = 8,7 Гц), 7,36 (2H, д, J = 8,7 Гц).

Сравнительный пример 32
(2E,4E)-5-[4-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси) фенил]-2,4- пентадиеналь

Этил (2E,4E)-5- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2,4-пентадиен-1-ол обрабатывали активной двуокисью марганца способом, описанным в сравнительном примере 22, в результате чего получали целевое соединение с т.пл. 53 - 55^oC и выходом 96%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 4,38 (2H, шир.триплет, J = 11,9 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 52,8, 4,6 Гц), 6,25 (1H, дд, J = 15,2, 7,9 Гц), 6,90 (1H, дд, J = 15,8, 9,2 Гц), 6,94 (2H, д, J = 8,6 Гц), 6,97 (1H, д, J = 15,8 Гц), 7,25 (1H, дд, J = 15,2, 9,2 Гц), 7,48 (2H, д, J = 8,6 Гц), 9,61 (1H, д, J = 7,9 Гц).

Сравнительный пример 33
Транс-4-(трифторметокси)циннамальдегид

570 мг (3,0 ммоль) 4-(трифторметокси)бензальдегида и 913 мг (3,0 ммоль) (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегида нагревали с обратным холодильником в 7,5 мл толуола в атмосфере азота в течение 1 часа 45 минут. После отгонки толуола при пониженном давлении полученный таким образом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на 20 г силикагеля. Фракции, проэлюированные смешанным растворителем уксусная кислота - гексан (1:10), собирали, в результате чего получали 387 мг (выход 60%) целевого соединения в виде маслообразного продукта.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,70 (1H, дд, J = 15,8, 7,3 Гц), 7,29 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,47 (1H, д, J = 15,8 Гц), 7,61 (2H, д, J = 8,6 Гц), 9,72 (1H, д, J = 7,3 Гц).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 1680, 1508, 1259.

Масс-спектр m/e: 216 (M⁺), 215, 187, 175, 162, 131 (100%), 119, 101.

Сравнительный пример 34
Этил 6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинат

840 мг (19,3 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном и суспендировали в 40 мл диметилформамида, а затем к суспензии при 0^oC в атмосфере азота постепенно добавляли 3,00 г (22,7 ммоль) 2,2,3,3-тетрафторпропанола. После прекращения выделения газа (водорода) к полученной смеси при той же температуре приблизительно в течение 30 минут по капле добавляли 3,40 г (18,3 ммоль) этил 6-хлор-никотината, растворенного в 15 мл диметилформамида. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали бензолом. После осушки экстракта растворитель отгоняли и полученное таким образом маслообразное вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смешанный растворитель бензол - гексан, 1:1), в результате чего получали 4,42 г (выход 86%) целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,40 (3H, т, J = 7,2 Гц), 4,39 (2H, кв, J = 7,2 Гц), 4,81 (2H, шир.т., J = 12,6 Гц), 6,00 (1H, тт, J = 53,0, 4,6 Гц), 6,87 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,24 (1H, дд, J = 8,6, 2,5 Гц), 8,83 (1H, д, J = 2,5 Гц).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 1717, 1604, 1119.

Масс-спектр m/e: 281 (M⁺), 236 (100%), 180, 152, 151, 123, 122, 98.

Сравнительный пример 35
2-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)-5-(гидроксиметил)пиридин

Этил 6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинат подвергали реакции восстановления с гидридом диизобутилалюминия способом, описанным в сравнительном примере 21, в результате чего получали целевое соединение в виде маслообразного вещества с выходом 100%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,69 (1H, т, J = 5,8 Гц), 4,66 (2H, д, J = 5,8 Гц), 4,74 (2H, шир.т., J = 12,8 Гц), 6,01 (1H, тт, J = 53,1, 4,6 Гц), 6,84 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,69 (1H, дд, J = 8,5, 2,5 Гц), 8,12 (1H, д, J = 2,5 Гц).

Масс-спектр m/e: 239 (M⁺), 210, 188, 169, 138 (100%), 109, 108, 78.

Сравнительный пример 36
6-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)никотинальдегид

2-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)-5-(гидроксиметил)пиридин обрабатывали активным диоксидом марганца способом, описанным в сравнительном примере 22, в результате чего получали целевое соединение в виде маслообразного вещества с выходом 96%.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 4,86 (2H, шир.т., J = 12,8 Гц), 6,01 (1H, тт, J = 53,3, 4,4 Гц), 6,97 (1H, д, J = 8,6 Гц), 8,15 (1H, дд, J = 8,6, 2,3 Гц), 8,65 (1H, д, J = 2,3 Гц).

Масс-спектр m/e: 237 (M⁺), 186, 166, 136 (100%), 107, 106, 78.

Сравнительный пример 37
(2E,4E)-5-[6-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)-3-пиридил]-2,4- пентадиеналь

Целевое соединение с температурой плавления 88 - 89^oC получали из 6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинальдегида в 3 стадии способом, описанным в сравнительных примерах 23, 24 и 25.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 4,78 (2H, шир.т., J = 12,6 Гц), 6,01 (1H, тт, J = 53,3, 4,5 Гц), 6,28 (1H, дд, J = 15,2, 7,9 Гц), 6,87 (1H, д, J = 8,7 Гц), 6,85 - 7,0 (2H, м), 7,25 (1H, ддд, J = 15,2, 7,8, 2,5 Гц), 7,85 (1H, дд, J = 8,7, 2,5 Гц), 8,23 (1H, д, J = 2,5 Гц), 9,63 (1H, д, J = 7,9 Гц).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 1677, 1626, 1591, 1488, 1290, 1120.

Масс-спектр m/e: 287 (M⁺), 260, 188, 178, 160, 145, 128, 117, 81, 69 (100%).

Сравнительный пример 38
(2E,4E)-5-(6-Хлор-3-пиридил)-2,4-пентадиеналь

Целевое соединение в виде маслообразного вещества получали в стадии из 6-хлорникотинальдегида способом, описанным в сравнительных примерах 23, 24 и 25.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,32 (1H, дд, J = 15,2, 7,8 Гц), 6,96 (1H, д, J = 15,4 Гц), 7,05 (1H, дд, J = 15,4, 9,8 Гц), 7,26 (1H, дд, J = 15,2, 9,8 Гц), 7,36 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,80 (1H, дд, J = 8,3, 2,5 Гц), 8,48 (1H, д, J = 2,5 Гц), 9,66 (1H, д, J = 7,8 Гц).

Сравнительный пример 39
4-[(4-Хлорбензил)тио]циклогексилиден]метилметиловый эфир

146 мг (3,34 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном и суспендировали в 18 мл диметилсульфоксида, а затем полученную суспензию перемешивали в течение двух часов при 55^oC. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли 1,26 г (3,34 ммоль) хлорида метоксиметилтрифенилфосфония. Затем к реакционной смеси добавляли 426 мг (1,67 ммоль) 4-[(4-хлорбензил)тио] циклогексанона, растворенного в 5 мл диметилсульфоксида. К полученной смеси добавляли воду и эту смесь экстрагировали толуолом. После сушки экстракта неочищенный продукт, полученный в результате выпаривания растворителя, хроматографировали на колонках с 20 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем метиленхлорид - гексан (1:4), в результате чего получали 370 мг (выход 78%) целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,2 - 1,5 (2H, м), 1,7 - 2,0 (3H, м), 2,0 - 2,2 (1H, м), 2,5 - 2,8 (2H, м), 3,53 (3H, с), 3,71 (2H, с), 5,77 (1H, с), 7,27 (4H, с).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 2935, 1689, 1491, 1443, 1123.

Масс-спектр m/e: 282, 157, 124, 109.

Сравнительный пример 40
Транс-4-[(4-Хлорбензил)тио]циклогексанкарбоксальдегид

В 20 мл ацетона растворяли 955 мг (3,4 ммоль) 4-[(4-хлорбензил)тио] циклогексилиден] метилметилового эфира и к раствору добавляли 5 мл воды, а затем 1 мл 5 н. соляной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при 55^oC. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. После сушки экстракта неочищенный продукт, полученный после выпаривания растворителя, подвергали колоночной хроматографии на 15 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем метиленхлорид - гексан (1:3), в результате чего получали 865 мг (выход 95%) целевого соединения в виде смеси (1:1) транс-изомера и цис-изомера, представляющей собой маслообразный продукт.

Полученный продукт перемешивали в 15 мл 0,07 н. раствора метилата натрия в метаноле при комнатной температуре в течение 2-3 часов. К смеси добавляли 0,2 мл уксусной кислоты и полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором хлорида натрия. После осушки смеси растворитель отгоняли, в результате чего получали 865 мг смеси (4:1) целевого транс- и цис-соединений в виде твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из смешанного растворителя эфир - гексан с получением 220 мг целевого соединения в транс-форме, т.пл. 44 - 46^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,2 - 1,5 (4H, м), 1,9 - 2,15 (2H, м), 2,15 - 2,35 (1H, м), 2,35 - 2,55 (1H, м), 3,73 (2H, с), 7,27 (5H, с), 9,61 (1H, с).

Сигнал цис-изомера наблюдается при δ 3,67 (2H, с) и 9,64 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 2927, 1732, 1493, 1448, 1092.

Масс-спектр m/e: 268, 240, 127, 125, 110.

Сравнительный пример 41
4-Хлорбензил-транс-4-[(1E,3E)-4-[4-(трифторметил)фенил]- 1,3-бутадиенил] циклогексилсульфид

50 мг (1,14 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном и суспендировали в 7 мл диметилсульфоксида, а затем полученную суспензию перемешивали в течение 2,5 часа при 55^oC. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 607 мг (1,26 ммоль) хлорида (E)-4-(трифторметил)циннамил] трифенилфосфония. Затем к полученной смеси добавляли 170 мг (0,63 ммоль) транс-4-[(4-хлорбензил)тио] циклогексанкарбоксальдегида, после чего смесь размешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли толуолом и промывали водой и водным раствором NaCl. Затем смесь осушали и неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, подвергали колоночной хроматографии с использованием 5 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем метиленхлорид - гексан (1:2). Элюированную фракцию перекристаллизовывали из гексана и получали 86 мг (выход 31%) целевого соединения, имеющего точку плавления 142 - 144^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,1 - 1,3 (2H, м), 1,3 - 1,5 (2H, м), 1,7 - 2,0 (2H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,64 (1H, тт, J = 12,4 Гц), 3,74 (2H, с), 5,81 (1H, дд, J = 15,7 Гц), 6,20 (1H, дд, J = 15, 10 Гц), 6,47 (1H, д, J = 16 Гц), 6,81 (1H, дд, J = 16, 10 Гц), 7,29 (4H, с), 7,46 (2H, д, J = 8 Гц), 7,55 (2H, д, J = 8 Гц).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 1641, 1612, 1490, 1326, 1167, 1127, 1069.

Масс-спектр m/e: 436, 417, 403, 311, 277, 235, 159, 125.

Сравнительный пример 42
4-Хлорбензил транс-4-[(1E,3E)-4-[4-(трифторметил)фенил]- 1,3-бутадиенил] циклогексилсульфоксид

В 20 мл метиленхлорида растворяли 211 мг (0,48 ммоль) 4-хлорбензил транс-4-[(1E, 3E)-4-[4-(трифторметил)фенил] - 1,3-бутадиенил] циклогексилсульфоксида и к полученному раствору при 0^oC добавляли 104 мг (0,48 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты (чистота 80%), после чего смесь размешивали в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор сульфита натрия и этилацетат, после чего органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором NaCl. Затем смесь осушали и неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, перекристаллизовывали из смеси этилацетат - гексан, в результате чего получали 168 мг (выход 77%) целевого соединения, имеющего точку плавления 212 - 214^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,1 - 1,3 (2H, м), 1,5 - 1,8 (2H, м), 1,9 - 2,3 (5H, м), 2,42 (1H, тт, J = 12,4 Гц), 3,87 (1H, д, J = 13 Гц), 3,97 (1H, д, J = 13 Гц), 5,80 (1H, дд, J = 15, 7 Гц), 6,22 (1H, дд, J = 15, 10 Гц), 6,48 (1H, д, J = 16 Гц), 6,80 (1H, дд, J = 16, 10 Гц), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц), 7,36 (2H, д, J = 8 Гц), 7,45 (2H, д, J = 8 Гц), 7,55 (2H, д, J = 8 Гц).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 1612, 1492, 1325, 1168, 1128, 1069.

Масс-спектр m/e: 452, 436, 327, 278, 277, 159, 125.

Сравнительный пример 43
Транс-1-(ацетилтио)-4-[(1E, 3E)-4-[4-(трифторметил)фенил] - 1,3-бутадиен-1-ил]циклогексан

В 11 мл смешанного растворителя тетрагидрофуран - ацетонитрил (8:3) растворяли 178 мг (0,39 ммоль) 4-хлор-бензил транс-4-[(1E,3E)-4- [(4-(трифторметил)фенил]-1,3- бутадиенил] циклогексилсульфоксида и к полученному раствору добавляли 168 мг (1,57 ммоль) 2,6-лутидина. Затем, размешивая при 0^oC, к смеси добавляли 165 мг (0,79 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. Через 3 минуты к смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия, после чего полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Маслянистый остаток, полученный путем выпаривания растворителя, растворяли в 10 мл метиленхлорида и к смеси при 0^oC добавляли 119 мг (1,17 ммоль) триэтиламина, а затем добавляли 62 мг (0,79 ммоль) ацетилхлорида. Через 1 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором NaCl. После осушки смеси неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, подвергали колоночной хроматографии с использованием 5 г силикагеля и элюировали смесью метиленхлорид - гексан (1: 1), после чего очищали на колонке Ровера [GrosseB, смешанный растворитель этилацетат - гексан (1:19)] и получали 98 мг (выход 70%) целевого соединения, имеющего точку плавления 113 - 115^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,2 - 1,5 (4H, м), 1,7 - 1,9 (2H, м), 2,0 - 2,2 (3H, м), 2,31 (3H, с), 3,37 (1H, тт, J = 12,4 Гц), 5,82 (1H, дд, J = 15,7 Гц), 6,20 (1H, дд, J = 15, 10 Гц), 6,47 (1H, д, J = 16 Гц), 6,81 (1H, дд, J = 16, 10 Гц), 7,45 (2H, д, J = 8 Гц), 7,54 (2H, д, J = 8 Гц).

ИК-спектр ν_макс (KBr) см^-1: 1688, 1613, 1326, 1157, 1117, 1068.

Масс-спектр m/e: 354, 335, 311, 277, 235, 159.

Сравнительный пример 44
3-[4-(Трифторметил)фенил]-2-пропил-1-ол

В 50 мл диэтиламина растворяли 5,0 г (22 ммоль) 4-бром α,α,α-трифтортолуола и 1,25 г (22 ммоль) пропаргилового спирта и к полученному раствору добавляли 80 мг (0,11 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и 40 мг (0,22 ммоль) йодида меди (I), после чего смесь размешивали в течение 35 минут при 50^oC. Затем к этой смеси добавляли 40 мг (0,06 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) и полученную смесь размешивали еще 35 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли бензолом и фильтровали, а фильтрат промывали водой. После осушки смеси неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, подвергали колоночной хроматографии с использованием 50 г силикагеля и элюировали смесью этилацетат - гексан (3:17), в результате чего получали 2,21 г (выход 50%) целевого соединения в виде маслообразного продукта.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,8 (1H, шир., OH), 4,52 (2H, с), 7,54 (2H, д, J = 9 Гц), 7,57 (2H, д, J = 9 Гц).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 3610, 1618, 1324, 1172, 1133, 1069, 1019, 844.

Масс-спектр m/e: 200, 183, 171, 151, 131.

Сравнительный пример 45
3-[4-(Трифторметил)фенил]-2-пропиналь

В 20 мл метиленхлорида растворяли 2,21 г (11,0 ммоль) 3-[4-(трифторметил)фенил] -2-пропил-1-ола и к полученному раствору при охлаждении льдом в течение 1,7 часов добавляли 7,43 г (17,5 ммоль) реагента Десс-Мартина. К полученной смеси добавляли бензол и нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрации, после чего фильтрат концентрировали и получали 1,83 г (выход 84% целевого соединения в виде маслообразного продукта).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 7,68 (2H, д, J = 9 Гц), 7,71 (2H, д, J = 9 Гц), 9,45 (1H, с).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 2197, 1664, 1324, 1175, 1138.

Масс-спектр m/e: 198, 197, 170, 151, 120.

Сравнительный пример 46
Этил (E)-5-[(4-трифторметил)фенил]-2-пентен-4-иноат

181 мг (4,54 ммоль) 55% гидрида натрия промывали гексаном, а затем суспендировали в 10 мл 1,2-диметоксиэтана и к полученной суспензии, размешивая при 0^oC в атмосфере азота, добавляли 1,02 г (4,54 ммоль) триэтил 4-фосфоноацетата. Через 20 минут к смеси добавляли 500 мг (2,52 ммоль) 3-[4-(трифторметил)фенил] -2-пропиналя и полученную смесь размешивали 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, а затем добавляли лед, после чего органический слой промывали водой. Неочищенный продукт, полученный путем отгонки растворителя, подвергали колоночной хроматографии с использованием 15 г силикагеля и элюировали бензолом, в результате чего получали 488 мг (выход 72%) целевого соединения в виде маслообразного продукта.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,32 (3H, т, J = 7 Гц), 4,25 (2H, кв. , J = 7 Гц), 6,35 (1H, д, J = 16 Гц), 6,97 (1H, д, J = 16 Гц), 7,5 - 7,7 (4H, м).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 1712, 1622, 1316, 1174, 1134.

Масс-спектр m/e: 268, 240, 223, 195, 183, 175.

Сравнительный пример 47
(E)-5-[4-(Трифторметил)фенил]-2-пентен-4-ин-1-ол

В 4 мл толуола растворяли 480 мг (1,79 ммоль) этил (E)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2-пентен-4-иноата и к полученному раствору, размешивая при 0^oC, добавляли 2,38 мл (3,58 ммоль) 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия-толуол. Через 10 минут к смеси добавляли лед, а нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрации через целит. Затем органический слой осушали, а неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, подвергали колоночной хроматографии с использованием 15 г силикагеля и элюировали смесью этилацетат - гексан (3:17), в результате чего получали 353 мг (выход 87%) целевого соединения в виде маслообразного продукта.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,60 (1H, шир., OH), 4,31 (2H, шир.), 5,99 (1H, д, J = 16 Гц), 6,40 (1H, дт, J = 16,5 Гц), 7,54 (2H, д, J = 9 Гц), 7,57 (2H, д, J = 9 Гц).

Сравнительный пример 48
(E)-5-[(4-Трифторметил)фенил]-2-пентен-4-иналь

В 4 мл метиленхлорида растворяли 350 мг (1,56 ммоль) (E)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2-пентен-4-ин-1-ола и к полученному раствору добавляли 3,5 г активной двуокиси марганца, после чего смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Затем фильтрат подвергали колоночной хроматографии с использованием 10 г силикагеля и элюировали смесью этилацетат-гексан (1:24), в результате чего получали 245 мг (выход 70%) целевого продукта в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,58 (1H, дд, J = 16, 8 Гц), 6,82 (1H, д, J = 16 Гц), 7,63 (4H, с), 9,65 (1H, д, J = 8 Гц).

ИК-спектр ν_макс (CHCl₃) см^-1: 1670, 1325, 1132, 1119, 1107, 1072, 845.

Масс-спектр m/e: 224, 196, 195, 175, 170, 146.

Сравнительный пример 49
Метил (Z)-4-хлор -β- (трифторметил)циннамат

В 10 мл тетрагидрофурана растворяли 150 мг (0,47 ммоль) бис(2,2,2-трифторэтил)(метоксикарбонилметил)фосфоната и к полученной смеси, размешивая при -78^oC в атмосфере азота, по капле добавляли 0,94 мл (0,47 ммоль) 0,5 М раствора гексаметилдисилазид калия-толуол. Затем к смеси добавляли 622 мг (2,66 ммоль) 18-краун-6, полученную смесь перемешивали 20 минут и добавляли раствор, полученный путем растворения 98 мг (0,47 ммоль) 4'-хлор-2,2,2-трифторацетофенона в 1 мл тетрагидрофурана. Температуру реакционной смеси медленно доводили до комнатной температуры, после чего добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, очищали с помощью колоночной хроматографии (элюируя 4% этилацетатом-гексаном) с использованием силикагеля, в результате чего получали 89 мг (выход 70%, с содержанием около 1/10 (E)-изомера целевого соединения в виде маслообразного продукта).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 3,85 (3H, с), 6,34 (1H, с), 7,34 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,39 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Сравнительный пример 50
(Z)-4-Хлор-β-(трифторметил)циннамальдегид

Целевое соединение получали в 2 стадии из метил (Z)-4-хлор-β-(трифторметил)циннамата в соотношении с описанием, приведенным в сравнительных примерах 21 и 22, в виде маслообразного продукта (выход 81%).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,36 (1H, д, J = 7,3 Гц), 7,38 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,44 (2H, д, J = 8,6 Гц), 10,21 (1H, кв., J = 7,3, 2,0 Гц).

Сравнительный пример 51
Метил (2E,4Z)-5-(4-хлорфенил)-6,6,6-трифтор-2,4-гексадиеноат

(Z)-4-Хлор-β-(трифторметил)циннамальдегид и триметилфосфонокронат подвергали реакции способом, описанным в сравнительном примере 23, в результате чего получали целевое соединение в виде маслообразного продукта с выходом, составляющим около 90% (разделение и очистку проводили с помощью колоночной хроматографии).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 3,81 (3H, с), 6,15 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,59 (1H, д, J = 11,9 Гц), 7,31 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,38 (1H, д, J = 8,6 Гц), 7,78 (1H, ддкв., J = 15,2, 11,9, 2,0 Гц).

Сравнительный пример 52
(2E,4Z)-5-(4-Хлорфенил)-6,6,6-трифтор-2,4-гексадиеналь

В соответствии с описанием, приведенным в сравнительных примерах 21 и 22, получали в 2 стадии целевое соединение из метил (2E,4Z)-5-(4-хлорфенил)-6,6,6-трифтор-2,4-гексадиеноата (выход 71%).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,37 (1H, дд, J = 15,2, 7,3 Гц), 6,72 (1H, д, J = 11,9 Гц), 7,33 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,40 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,64 (1H, ддкв, J = 15,2, 11,9, 2 Гц), 9,74 (1H, д, J = 7,3 Гц).

Сравнительный пример 53
2-Метил-2-[(транс-2-фенил- 1,3-диоксан-5-ил)тио] -4'- (трифторметил) пропиофенон

В 3,8 мл диметилформамида растворяли 619 мг (2,10 ммоль) 2-бром-2-метил-4'-(трифторметил)пропиофенона и 500 мг (2,10 ммоль) транс-4-ацетилтио-2-фенил-1,3-диоксана и к полученному раствору, размешивая при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли 0,44 мл (2,10 ммоль) 28% раствора метоксид натрия - метанол. Через 30 минут к реакционной смеси добавляли воду, после чего смесь экстрагировали этилацетатом. После выпаривания растворителя получали 860 мг (выход ≈ 100%) целевого соединения в виде твердого вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,61 (6H, с), 4,42 (1H, тт, J = 11,6, 5,0 Гц), 3,64 (2H, т, J = 11,6 Гц), 4,12 (2H, дд, J = 11,6, 5,0 Гц), 5,38 (1H, с), 7,3 - 7,5 (5H, м), 7,68 (2H, д, J = 8,2 Гц), 8,19 (2H, д, J = 8,2 Гц).

Сравнительный пример 54
(RS)-3-Метил-3- [(транс-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил) -2-бутанол

680 мг (1,66 ммоль) 2-метил-2-[(транс-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)тио]-4'-(трифторметил) пропиофенона, 547 мг (2,49 ммоль) йодида триметилсульфоксония, 381 мг (6,79 ммоль) гидроксида калия и 264 мг (3,82 ммоль) 1,2,4-триазола нагревали, размешивая в 5,7 мл т-бутанола при 80^oC в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой и хлороформовый слой отделяли и осушали с последующим выпариванием растворителя. Полученный таким образом маслообразный продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью этилацетат - гексан (1: 1), в результате чего получали 605 мг (выход 74%) целевого соединения в виде пенистого вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,38 (3H, с), 1,39 (3H, c), 3,55 - 3,8 (3H, м), 4,33 (1H, м), 4,54 (1H, м), 5,02 (2H, с), 5,37 (1H, с), 5,44 (1H, с), 7,3 - 7,6 (5H, м), 7,73 (1H, с), 7,94 (1H, с).

Сравнительный пример 55
(RS)-3-[(1,3-Дигидрокси-2-пропил)тио] -3-метил-2-[4-(трифторметил) фенил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 2-бутанол

(RS)-3-Метил-3-[(транс-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)тио] -1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол обрабатывали HCl в метаноле способом, описанным в сравнительном примере 2, в результате чего получали целевое соединение в виде пенистого вещества.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,30 (3H, с), 1,42 (3H, с), 3,35 (1H, м), 3,55 - 3,8 (3H, м), 3,96 (1H, дд, J = 10,9, 5,4 Гц), 4,83 (3H, с), 5,26 (1H, д, J = 14,6 Гц), 5,34 (1H, д, J = 14,6 Гц), 7,53 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,70 (1H, с), 7,75 (2H, д, J = 8,3 Гц), 8,26 (1H, с).

Сравнительный пример 56
2-(п-Толуолсульфонилокси)-1,3-пропандиол

В 50 мл метанола растворяли 5,00 г цис-2-фенил-4- (п-толуолсульфонилокси)-1,3-диоксана и к полученному раствору добавляли 5 мл 4 н. раствора HCl-диоксан, после чего смесь размешивали 2 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 3,5 г порошка NaHCO₃ и смесь размешивали в течение 10 минут. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом маслообразный продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали этилацетатом, в результате чего получали 3,70 г (выход 100%) целевого соединения в виде маслообразного продукта.

ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 2,40 (3H, с), 3,30 (2H, с), 3,73 (4H, д, J = 4,5 Гц), 4,55 (1H, квинтет, J = 4,5 Гц), 7,33 (2H, д, J = 8 Гц), 7,84 (2H, д, J = 8 Гц).

Сравнительный пример 57
Цис-4-(п-толуолсульфонилокси)-2-[(1E, 3E)-4-[4-(трифторметил)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан

В 4,5 мл метиленхлорида растворяли 200 мг (0,81 ммоль) 2-(п-толуолсульфонилокси)-1,3-пропандиола и 206 мг (0,91 ммоль) (2E, 4E)-5-[4-(трифторметил)фенил] -2,4-пентадиеналя и к полученному раствору добавляли 15 мг п-толуолсульфоновой кислоты и 0,8 г молекулярного сита 4, после чего смесь размешивали в течение 1 часа при 0^oC. Затем к реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь размешивали 10 минут. После этого молекулярное сито удаляли путем фильтрации и фильтрат экстрагировали метиленхлоридом. Маслянистый продукт, полученный путем выпаривания растворителя, отделяли с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: 20% этилацетат-гексан), в результате чего получали 107 мг (выход 29%) транс-изомера, имеющего меньшую полярность, и 153 мг (выход 42%) цис-изомера, имеющего более высокую полярность, в виде маслообразного продукта, соответственно.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃ цис-изомера, δ млн.д.: 2,45 (3H, с), 3,99 (2H, шир.д., J = 13,2 Гц), 4,19 (2H, шир.д., J = 13,2 Гц), 4,45 (1H, шир.с), 5,09 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,82 (1H, дд, J = 15,2, 4,6 Гц), 6,57 (1H, дд, J = 15,2, 10,5 Гц), 6,63 (1H, д, J = 15,2 Гц), 6,82 (1H, дд, J = 15,2, 10,5 Гц), 7,36 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,48 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,56 (2H, д, J = 8,6 Гц), 7,85 (2H, д, J = 8,6 Гц).

Сравнительный пример 58
Этил (2E,4E)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2,4-пентадиеноат

3,00 (12,0 ммоль) триэтилфосфонокротоната растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, к полученному раствору при -78^oC в атмосфере азота добавляли 1,41 г (12,6 ммоля) трет-бутоксида калия с последующим перемешиванием полученной смеси при -78^oC в течение 30 минут с получением раствора коричневого цвета. Затем к реакционной смеси добавляли раствор коммерчески доступного 2,3,5-трихлорбензальдегида (2,10 г, 10,0 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивали, давая при этом ей нагреться до комнатной температуры, в течение 1 часа. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Остаток, полученный отгонкой растворителя, перекристаллизовывали из гексана с получением 310 мг (выход 11%) целевого соединения в виде кристаллической массы желтого цвета, имеющей температуру плавления 82 - 83^oC. Маточный раствор подвергали колоночной хроматографии с использованием 20 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем этилацетат-гексан (1:1) с получением дополнительных 1,63 г (выход 53%) целевого соединения в виде кристаллической массы желтого цвета.

ИК-спектр ν_max (KBr) см^-1: 1711, 1295, 1282, 994.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,33 (3H, т, J = 7 Гц), 4,25 (2H, кв. J = 7 Гц), 6,08 (1H, д, J = 15 Гц), 6,83 (1H, дд, J = 15, 11 Гц), 7,25 (1H, д, J = 15 Гц), 7,42 (1H, д, J = 2 Гц), 7,46 (1H, дд, J = 15, 11 Гц), 7,50 (1H, д, J = 2 Гц).

Масс-спектр м/e: 304, 259, 231, 196.

Сравнительный пример 59
(2E,4E)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2,4-пентадиен-1-ол

1,63 г (5,34 ммоля) этил (2E,4E)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2,4- пентадиеноата растворяли в 10 мл толуола и при -78^oC в атмосфере азота добавляли 11,7 мл (11,7 ммоля) 1,0 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле с последующим перемешиванием полученной смеси в течение 15 минут при -78^oC. После чего добавляли 5 мл ацетона и 10 г Na₂SO₄, смесь перемешивали и давали ей нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Полученную суспензию фильтровали через Целит и осадок промывали этилацетатом. Фильтрат и промывочный раствор объединяли и после отгонки растворителя получали кристаллический остаток. Путем растирания остатка со смешанным растворителем диизопропиловый эфир-гексан получали 1,39 г (выход 99%) целевого соединения в виде игольчатых кристаллов бледно-желтого цвета с температурой плавления 116 - 118^oC.

ИК-спектр ν_max (KBr) см^-1: 3302, 1091, 987.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 1,41 (1H, т, J = 5 Гц), 4,30 (2H, шир.т, J = 5 Гц), 6,08 (1H, дт, J = 15, 5 Гц), 6,49 (1H, шир.дд, J = 10 Гц), 6,76 (1H, дд, J = 15, 10 Гц), 6,90 (1H, д, J = 15 Гц), 7,35 (1H, д, J = 2 Гц), 7,45 (1H, д, J = 2 Гц).

Масс-спектр м/e: 262, 244, 199.

Сравнительный пример 60
(2E,4E)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2,4-пентадиеналь

1,00 г (3,80 ммоль) (2E,4E)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2,4-пентадиен-1-ола растворяли в 15 мл метиленхлорида, добавляли 10 г активной двуокиси марганца с последующим перемешиванием полученной смеси в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, после чего выпаривали растворитель. Полученный в результате этого кристаллический остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира с получением 862 мг (выход 87%) целевого соединения, имеющего температуру плавления 129 - 132^oC.

ИК-спектр ν_max (KBr) см^-1: 1685, 1156, 1120.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) δ млн.д.: 6,34 (1H, дд, J = 15, 8 Гц), 6,97 (1H, дд, J = 15, 11 Гц), 7,31 (1H, дд, J = 15, 11 Гц), 7,38 (1H, д, J = 15 Гц), 7,46 (1H, д, J = 2 Гц), 7,54 (1H, д, J = 2 Гц), 9,67 (1H, д, J = 8 Гц).

Масс-спектр м/e: 260, 255, 197, 162.

Экспериментальный пример 1
Мышам (одна группа состояла из 10 мышей), которым были инокулированы 4 - 9·10⁶ Candida albicans, вводили перорально 20 мг/кг препаратов через 1, 4 и 24 часа, а затем в течение 21 дня после инфицирования оценивали степень выживания мышей. В таблице 2 представлены результаты сравнения соединения (I) настоящего изобретения с коммерчески доступным соединением Fluconasol. Это сравнение показало, что соединение (I) обнаруживает прекрасную противогрибковую активность.

Пример получения препарата 1
Капсула
Соединение примеров 1 - 39 или 40 - 50 мг
Лактоза - 128 мг
Кукурузный крахмал - 70 мг
Стеарат магния - 2 мг - ---------- - 250 мг
Полученный порошок размешивали и пропускали через сито 60 меш, после чего этот порошок инкапсулировали в желатиновую капсулу N 3, содержащую 250 мг препарата.

Пример получения препарата 2
Таблетка
Соединение примеров 1 - 39 или 40 - 50 мг
Лактоза - 126 мг
Кукурузный крахмал - 23 мг
Стеарат магния - 1 мг - ---------- - 200 мг
Полученную порошковую смесь размешивали, подвергали мокрой грануляции с использованием кукурузного крахмала в качестве аппретирующей добавки и осушали, после чего с помощью таблетирующей машины изготавливали 200 мг-таблетки. Если необходимо, на таблетку может быть нанесено сахарное покрытие.

Соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения обладают прекрасной противогрибковой активностью и могут быть использованы в качестве противогрибкового средства.

Формула изобретения

1. Триазоловые соединения общей формулы

где Ar¹ представляет фенильную группу или фенильную группу, имеющую 1 - 2 заместителя, где указанными заместителями являются атом галогена или трифторметильная группа;
Ar² представляет фенильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа имеет один атом азота или серы, указанная фенильная группа или 5- 6-членная ароматическая гетероциклическая группа необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя, где указанные заместители представляют низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, низшую алкильную группу, замещенную атомом или атомами галогена, низшую алкоксигруппу, замещенную атомом или атомами галогена, нитрогруппу, цианогруппу или группу -S(O)_mR⁶, где R⁶ представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом или атомами галогена, а m равно 0, 1 или 2;
R⁰ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
R¹ представляет низшую алкильную группу;
R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную атомом или атомами галогена;
p равно 0 или 1;
q и s равны 0, 1 или 2;
r равно 0 или 1;
A представляет 4 - 7-членную алифатическую карбоциклическую группу, содержащую 4 - 7 атомов углерода, или 4 - 7-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере один атом азота или кислорода;
или их фармакологически приемлемые соли.

2. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где Ar¹ представляет фенильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, где указанный заместитель представляет атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу.

3. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1 или 2, где Ar² представляет фенильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, где указанная ароматическая гетероциклическая группа имеет один атом азота или серы, и указанная фенильная или 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно имеет 1 или 2 заместителя, где указанные заместители представляют низшую алкильную группу, атом галогена, низшую алкильную группу, замещенную атомом или атомами галогена, низшую алкоксигруппу, замещенную атомом или атомами галогена, нитрогруппу, цианогруппу или группу S(O)_mR⁶, где R⁶ представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом или атомами галогена, а m равно 0, 1 или 2.

4. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп.1 - 3, где Ar² представляет фенильную группу или пиридильную группу, либо фенильную группу, пиридильную группу или тиенильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, где указанные заместители представляют собой низшую алкильную группу; атом галогена; низшую алкильную группу, замещенную атомом или атомами галогена; низшую алкоксигруппу, замещенную атомом или атомами галогена; нитрогруппу; цианогруппу или группу -S(O)_mR⁶, где R⁶ представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом или атомами галогена, а m равно 0, 1 или 2.

5. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп.1 - 4, где R⁰ представляет собой атом водорода или метильную группу.

6. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп.1 - 5, где R¹ представляет метильную группу.

7. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп. 1 - 6, где R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную атомами фтора.

8. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп. 1 - 7, где R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода или метильную группу, либо метильную группу, замещенную атомами фтора.

9. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп.1 - 8, где A представляет 5- или 6-членную алифатическую карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода, либо 4 - 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере один атом азота или кислорода.

10. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп.1 - 8, где A представляет 5- или 6-членную алифатическую карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов углерода, либо 4 - 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 атома азота или кислорода.

11. Триазоловое соединение или его фармакологически приемлемая соль по пп. 1 - 8, где A представляет циклогексановое, пиперидиновое или 1,3-диоксановое кольцо.

12. Триазоловое соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[2-[2-[4-(трифторметил)фенил] винил] -1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[2-[4-(трифторметокси)фенил]винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-3-[[2-[4-[4-(хлорфенил)-5,5,5-трифтор-1,3-пентадиен-1-ил]-1,3-диоксан-1-ил]тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-[4-(трифторметокси)циннамоил] пиперидин-4-ил] тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(4-нитроциннамоил)пиперидин-4-ил] тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[1-[5-[4-(трифторметокси)фенил]-2,4-пентадиеноил]пиперидин-4-ил]тио]-2-бутанол;
3-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил] -3-[[2-[4-(трифторметил]фенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[4-(трифторметилтио)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол;
3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил] тио]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-2-бутанол;
1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[4-(трифторметил)фенил] -3-[[2-[4-[4-(трифторметил]фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[4-[4-(трифторметилсульфинил)фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] -1,3-диоксан-5-ил]тио)-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]циклогексил]тио)-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[6-[4-(трифторметил)фенил]-1,3,5-гексатриен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол;
2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол или
2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-[[2-[4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бутен-3-ин-1-ил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол,
или их фармакологически приемлемые соли.

13. Противогрибковая композиция, содержащая активный ингредиент и фармакологически приемлемый эксипиент или разбавитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения триазола или его фармакологически приемлемой соли по пп.1 - 12.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24

PD4A - Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
САНКИО ЛАЙФТЕК КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)

(73) Новое наименование патентообладателя:
ДАЙИТИ САНКИО КОМПАНИ, ЛИМИТЕД (JP)

Адрес для переписки:
129090, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр. 3, ООО «Юридическая фирма Городисский и Партнеры»

Извещение опубликовано: 10.05.2008        БИ: 13/2008

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 06.04.2011

Дата публикации: 10.02.2012

---