Изобретение относится к замещенным азетидинонам общей формулы I, приведенной в описании. Соединение формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с H-Y-NR₇R₈-. Технический результат - соединение формулы I является мощным ингибитором эластазы лейкоцитов человека и может использоваться как противовоспалительный и антидегенеративный агенты. 5 с. и 28 з.п. ф-лы, 15 табл., 2 схемы.

Мы показали, что представители группы новых замещенных азетидинонов являются мощными ингибиторами эластазы и в этой связи могут найти применение как противовоспалительные и антидегенеративные агенты.

Имеются данные о том, что протеазы из гранулоцитов и макрофагов вовлекаются в механизмы хронической деструкции тканей, связанной с воспалением, в том числе с явлениями, имеющими место в случае ревматоидного артрита и эмфиземы. Соответственно этому, специфические селективные ингибиторы таких протеаз могут рассматриваться как потенциальные противовоспалительные агенты с целью их использования для лечения воспалительных состояний, возникших в результате деструкции соединительной ткани, а именно: в случае ревматоидного артрита, эмфиземы, бронхиального воспаления, хронического бронхита, гломерулонефрита, остеоартрита, спондилита, волчанки, псориаза, атеросклероза, сепсиса, септицемии, шока, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, периодонтита, муковисцидоза и острого респираторного дистресс-синдрома.

Роль протеаз из гранулоцитов, лейкоцитов или макрофагов связана с осуществлением быстро протекающей серии событий в ходе прогрессирующего развития воспалительных явлений: (1) Имеет место быстрая продукция простагландинов (ПГ) и родственных им соединений, синтезирующихся из арахидоновой кислоты. Было показано, что синтез ПГ ингибируется под воздействием родственных аспирину нестероидных противовоспалительных агентов, включая индометацин и фенилбутазон. Имеется доказательство того, что ингибиторы протеаз препятствуют продукции ПГ; (2) Кроме того, имеет место изменение в сосудистой проницаемости, которая вызывает протечку жидкости на место воспаления с образованием отека, факт появления которого обычно используется в качестве маркера для выражения степени воспаления. Было показано, что этот процесс индуцируется протеолитической или пептид-расщепляющей активностью протеаз, особенно тех из них, которые содержатся в гранулоцитах, и в этой связи могут ингибироваться с помощью различных синтетических ингибиторов протеаз, например, N-ацилбензизотиазолонами и соответствующими 1,1-диоксидами. Morris Zimmerman et al., J. Biol. Chem., 255, 9848 (1980) и (3) Имеет место появление и/или наличие лимфоидных клеток, особенно макрофагов и полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯ). Известно, что из макрофагов и ПМЯ высвобождается множество протеаз, что представляло собой дальнейшее свидетельство в пользу того, что протеазы выполняют важную роль в процессе воспаления.

В целом, протеазы представляют собой важное семейство ферментов, характеризующихся способностью к расщеплению пептидной связи, при этом членам данного семейства присуща биологическая активность, относящаяся к таким явлениям, как переваривание, образование и растворение кровяных сгустков, образование активных форм гормонов и организмов и т.д., а также к патологическим процессам, таким как деградация структурных белков, соединение суставного хряща/паннуса при ревматоидном артрите и т.д.

Эластаза является одним из представителей протеаз. Она представляет собой фермент, способный к гидролизу компонента соединительной ткани эластина, свойство, не проявляющееся у множества протеаз, имеющихся у млекопитающих. Указанный фермент действует на белковую неконцевую связь, примыкающую к алифатической аминокислоте. При этом особый интерес представляет эластаза нейтрофилов в связи с присущим ей широчайшим спектром активности, направленной против естественных субстратов соединительной ткани. В частности, эластаза из гранулоцитов представляет собой весьма важный фермент в связи с тем, что, как было указано выше, гранулоциты принимают участие в течение острого воспалительного процесса, а также имеют отношение к обострению хронических форм воспаления, свойственных большому числу клинически важных воспалительных заболеваний.

Протеазы могут инактивироваться большим числом ингибиторов, которые блокируют активные сайты энзимов посредством связывания с ними. Встречающиеся в естественном состоянии ингибиторы протеаз образуют часть контрольных или защитных механизмов, наличие которых существенно для нормального функционирования организма. В отсутствие таких контролирующих механизмов протеазы могли бы разрушить любой белок в пределах их досягаемости. Было показано, что натуральные ингибиторы фермента обладают соответствующей конфигурацией, которая позволяет им прочно связываться с данным ферментом. Существование такой конфигурации частично объясняет прочность связи ингибиторов с ферментом (см. Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins", SCi. Am. July 1974, pp. 74 - 88).

Например, один из натуральных ингибиторов -

₁-антитрипсин - представляет собой гликопротеин, содержащийся в сыворотке человека, который обладает широкой ингибиторной активностью, охватывающей, среди прочих энзимов, эластазу из поджелудочной железы и ПМЯ. Этот ингибитор гидролизуется протеазами с образованием стабильного ацильного фермента, в котором активный сайт уже становится недоступным. Выраженное снижение содержания

₁-антитрипсина в сыворотке, связанное либо с генетическими причинами, либо с действием оксидантов, сопровождает эмфизему легких, заболевание, для которого характерна прогрессирующая потеря упругости легкого, в результате которой развивается дыхательная недостаточность. Имеются сообщения о том, что в основе этой потери легким его упругости лежит прогрессирующий, неконтролируемый протеолиз или разрушение структуры ткани легкого под действием протеаз, таких, в частности, как эластаза, высвобождаемая из лейкоцитов. J.C. Powers, TIBS, 211 (1976).

Ревматоидный артрит характеризуется прогрессирующей деструкцией суставного хряща, как на свободной поверхности, ограничивающей суставное пространство, так и на эродированном участке, образованном за счет выступающей в направлении хряща синовиальной ткани. Такой же процесс деструкции, в то же время, способен вызывать протеин-расщепляющий фермент эластазы, который представляет собой нейтральную протеазу, присутствующую в гранулоцитах человека. Справедливость этого вывода подтверждают следующие наблюдения: (1) недавние гистохимические исследования показали, что в месте соединения хряща/паннуса в случае ревматоидного артрита происходит накопление гранулоцитов; и (2) последние исследования механическим свойств хряща, развивающихся в ответ на воздействие очищенной эластазы, показали прямое участие ферментов гранулоцитов, в первую очередь, эластазы, в процессе ревматоидной деструкции хрящевой ткани. H. Menninger, et al., in Biological Functions of Proteinases, H. Holzer and H. Tschesche, eds., Springer - Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, pp. 196 - 206, 1979.

Второй аспект настоящего изобретения относится к применению новых азетидинонов для лечения некоторых видов рака, включающих в том числе нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые связаны с вовлечением в процесс активности ПМЯ нейтральных протеаз, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Мы обнаружили, что раскрываемые в настоящем изобретении замещенные азетидиноны являются ингибиторами протеиназы 3(PR-3), известной также как миелобластин.

См. C. Labdaye, et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88, 9253 - 9256, (1991). Аутоантиген Вегнера и миелобластин кодируются одной мРНК; D. Campanelli, et al. , J. Exp. Med., vol. 172, 1709 - 1714, (1990). Клонирование кДНК для протеиназы 3: сериновая протеаза, антибиотик и аутоантиген из нейтрофилов человека; и Bories, et al., Cell. vol. 59, 959 - 968 (1989). Даун-регуляция сериновой протеазы - миелобластина - вызывает остановку роста и дифференциацию клеток при промиелоцитарном лейкозе.

Недавно было показано вовлечение даун-регуляции PR-3 в пролиферацию и поддержание дифференциации некоторых лейкозных клеток. В частности, Bories, et al. , показали, что экспрессия фермента, обозначаемого в настоящем изобретении как протеиназа 3/миелобластин, может подвергаться ингибированию при обработке HL-60 лейкозных клеток человека антисмысловым олигодезоксинуклеотидом, при этом такая обработка индуцирует дифференциацию клеток и ингибирует их пролиферацию. Кроме того, нами было показано, что обработка HL-60 лейкозных клеток клеточной линии лейкоза человека, среди прочих, соединениями настоящего изобретения также приводит к ингибированию пролиферации таких клеток и индуцирует их дифференциацию.

Исходя из этого, мы полагаем, что лечение таких видов лейкозов, как нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые вовлекают в процесс аткивность ПМЯ нейтральных протеаз, в частности, состояние диссеминированного внутрисосудистого свертывания, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I приводит к ремиссии заболевания. При этом введение может проводиться либо перорально, либо парентерально.

Настоящее изобретение относится к специфически замещенным азетидинонам формулы I:

Было показано, что эти замещенные азетидиноны могут использоваться в качестве противовоспалительных и антидегенеративных агентов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам использования указанных специфически замещенным азетидинонам. Эти соединения могут найти применение для лечения некоторых видов лейкозов и состояний, связанных с развитием лейкозов.

Настоящее изобретение относится к мощным ингибиторам эластазы формулы I:

которые применяются для профилактики, контроля и лечения воспалительных и дегенеративных состояний, в первую очередь, таких, как артрит и эмфизема.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

и к их фармацевтически приемлемым солям:
где R представляет собой C_1-6алкил; R¹ представляет собой C_1-6алкил; M представляет этил, пропил, бутил, пентил или гексил; каждый из R_a и R_b представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) гидроксигруппу; R² представляет: (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) галогруппу; (4) C_1-6алкокси; (5) амино C_2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (6) амино C_2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (7) гидроксигруппу; (8) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (9) гидроксиметил; (10) аминокарбонилокси C_1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (11) цианогруппу; (12) морфолинокарбонилфенил; или (13) морфолинокарбонил;
R³ представляет: (1) C_1-6алкил; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкокси; (4) амино C_2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (5) амино C_2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (6) гидроксигруппу; (7) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (8) гидроксиметил; (9) аминокарбонилокси C_1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (10) цианогруппу; (11) морфолинокарбонилфенил, или (12) морфолинокарбонил,
при условии, что R² и R³ могут быть объединены друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R₄ представляет

или

где R_x представляет карбокси C_1-6алкил, бензилоксикарбонил C_1-3алкил или трет-бутоксикарбонил C_1-3алкил,
где Q представляет ковалентную связь или группу:

где каждый из R₅ и R₆ представляет водород; Y представляет собой

или ковалентную связь; R₁₂ представляет водород или C_1-3алкил; R₇ представляет: (а) этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (б) C_1-6алкилокси C_2-3алкил; (в) гидрокси C_2-6алкил; (г) полигидрокси C_2-6алкил; (д) карбоксамидо C_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенил-C_1-6алкил, при этом заместители представлены X₁ и X₂, как определено ниже; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарил C_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил и имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкил; (м) карбо-C_1-6алкокси C_1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C_1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинил C_1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) амино C_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (ф) аминокарбонилокси C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (х) азабициклогруппу, содержащую от 7 до 12 атомов; (ц) ди C_1-3алкиламино C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий от 7 до 12 атомов; (ш) C_3-10циклоалкил, возможно замещенный C_1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил или пирролидинил, где в качестве заместителей может быть C_1-3алкил, гидрокси-C_1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоно C_1-6алкил или (гг) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или ди-замещенный бензил или моно- или ди-замещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂;
R₈ представляет собой: (а) водород или C_1-6алкил; (б) C_1-6алкилокси C_2-3алкил; (в) гидрокси C_2-6алкил; (г) полигидрокси C_2-6алкил; (д) карбоксамидо C_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенил-C_1-6алкил, при этом заместители представлены X₁ и X₂, как определено ниже; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарил C_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил выбирают из группы, включающей пиридинил и имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкил; (м) карбо-C_1-6алкокси C_1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C_1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинил C_1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) амино C_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (ф) аминокарбонилокси C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (х) азабициклогруппу, содержащую от 7 до 12 атомов; (ц) ди C_1-3алкиламино C_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий от 7 до 12 атомов; (ш) C_3-10циклоалкил, возможно замещенный C_1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил, в котором заместителем может быть C_1-3алкил, гидрокси-C_1-3-алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоно C_1-6алкил или (гг) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или ди-замещенный бензил или моно- или ди-замещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂;
При этом X₁ представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкил; (4) гало C_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидрокси C_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) CN-группу; (10) CF₃; (11) CH₃O; (12) аминогруппу, при этом данная аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (13) карбоксигруппу или (14) фенилсульфониламинокарбонил;
X₂ представляет собой водород, галогруппу или C_1-6алкил;
n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5;
R₉ выбирают из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси C_2-3алкил; или фенил, фенил C_1-3алкил, пиридил и пиридил C_1-3алкил;
каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси-C_1-3алкил, или представляют собой оба вместе O=; или
R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (1) пиперидинил или гомопиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) насыщенная азабицикло-группа, содержащая от 7 до 12 атомов; (9) азаспиро-группа; (10) тетразолил; (11) пиразолидинил; (12) азетидинил или (13) диазабицикло-группа, содержащая от 7 до 12 атомов, при этом каждый из заместителей выбирают из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила, бензилоксикарбонила, фенил-C_1-3алкиламинокарбонила, пирролидинилметила, гидрокси C_1-3алкила, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, где упомянутая аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом, и оксогруппы; или
R₈ и R₉ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от 6 до 7 атомов, включающее 2 атома азота; или
R₉ и R₁₂ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов и один атом азота; или
R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Предпочтительные соединения формулы I по п. 1, где Q представляет собой ковалентную связь; Y представляет собой

R₄ представляет собой

Особенно соединения, где R представляет C_1-6алкил; R¹ представляет C_1-6алкил; M представляет C_1-6алкил; каждый из R_a и R_b представляет водород; каждый из R² и R³ представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил;
или R² и R³ могут объединяться друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R₄ представляет собой
а)

где Q представляет ковалентную связь; Y представляет собой

R₁₂ представляет водород или C_1-3алкил; каждый из R₇ и R₈ является независимо друг от друга: (а) водородом; (б) C_1-6алкилом; (в) C_1-6алкокси C_2-3алкилом; (г) гидрокси C_2-3алкилом; (д) карбоксамидо C_1-6алкилом; (е) C_1-6алканоилом; (ж) фенилом или фенил C_1-6алкилом; (з) C_2-6алкенилом; (и) C_6-10циклоалкенилом; (к) гетероарил C_1-6алкилом, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкилом; (м) C_1-6алкилсульфонилом; (н) бензилокси; (о) морфолинил C_1-3алкилсульфонилом; (п) амино C_1-3алкилсульфонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (р) аминокарбонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (с) аминокарбонилокси C_2-6алкилом, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (т) пиразолидинилом; (у) пиперидинилом; (ф) пиримидинилом; (х) альфа-C_1-3алкилбензилом, а также моно- или ди-замещенным бензилом, или моно- или ди-замещенным пиридилметилом, при этом заместителями являются X₁ или X₂;
где X₁ представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкил; (4) гало C_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидрокси C_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) аминогруппу, которая может быть замещена C_1-6алкилом; или (10) карбоксигруппу;
X₂ представляет собой водород, галогруппу или C_1-6алкил;
n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_1-3алкила; или
R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил C_1-3алкиламинокарбонил, гидрокси C_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моноциклическое моно- или ди-замещенное кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Из них следует выделить соединения, где R представляет собой C_1-3алкил; R¹ представляет собой C_1-3алкил; M представляет C_1-6алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-6алкил; R³ представляет водород; или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-6алкил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) замещенный бензил, в котором заместителями являются X₁ и X₂, при этом X₁ представлен водородом, а X₂ представляет собой: (а) водород; (б) галогруппу или (в) C_1-3алкил; n представляет собой число 1, 2 или 3, а
R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси C_1-3алкил;
или R₇ и R₈ образуют вместе замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Либо соединения, где R представляет собой метил или этил; R¹ представляет собой метил или этил; M представляет C_1-4алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-3алкил, и R³ представляет водород; или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; n представляет число 1 или 2; R₁₀ выбирают из группы, содержащей: (а) C_1-3алкил; (б) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (в) водород; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси-C_2-3алкил;
или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (а) пиперидинил, и (б) морфолинил;
или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Среди предпочтительных соединений формулы I можно назвать соединения, где Q представляет собой ковалентную связь; R₄ представляет собой

Y представляет собой

Либо соединения, где R представляет C_1-6алкил; R¹ представляет C_1-6алкил; M представляет C_1-6алкил; каждый из R_a и R_b представляет водород; каждый из R² и R³ представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил, или R² и R³ могут объединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой

где Q обозначает ковалентную связь; или Y представляет собой

R₁₂ представляет водород или C_1-3алкил; каждый из R₇ и R₈ является независимо друг от друга: (а) водородом; (б) C_1-6алкилом; (в) C_1-6алкокси C_2-3алкилом; (г) гидрокси C_2-3алкилом; (д) карбоксамидо C_1-6алкилом; (е) C_1-6алканоилом; (ж) фенилом или фенил C_1-6алкилом; (з) C_2-6алкенилом; (и) C_6-10циклоалкенилом; (к) гетероарил C_1-6алкилом, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбокси C_1-6алкилом или карбо C_1-6алкокси-C_1-3алкилом; (м) C_1-6алкилсульфонилом; (н) бензилокси; (о) морфолинил C_1-3алкилсульфонилом; (п) амино C_1-3алкилсульфонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (р) аминокарбонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C_1-6алкилом; (с) аминокарбонилокси C_2-6алкилом, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (т) пиразолидинилом; (у) пиперидинилом; (ф) пиримидинилом; (х) C_3-7циклоалкилом; (ц) альфа-C_1-3алкилбензилом, или моно- или ди-замещенным бензилом, или моно- или ди-замещенным пиридилметилом, при этом заместителями являются X₁ или X₂;
где X₁ представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкил; (4) гало C_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидрокси C_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) ди-C_1-3алкиламино или (10) карбоксигруппу;
X₂ представляет собой водород, галогруппу или C_1-6алкил;
n представляет собой число 1, 2, 3, или 4; R₉ выбирают из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_2-3алкила; каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_1-3алкила; или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил C_1-3алкиламинокарбонил, гидрокси C_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R₈ и R₉ вместе образуют насыщенное моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 или 7 атомов углерода и включающее 2 атома азота; при этом указанное кольцо выбирают из пиперазинила и гомопиперазинила; или R₉ и R₁₂ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов, при этом упомянутое кольцо включает один атом азота; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

Либо соединения, где R представляет C_1-3алкил; R¹ представляет C_1-3алкил; M представляет C_1-6алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-6алкил; R³ представляет водород; или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) гидрокси C_2-3алкил; (д) карбо C_1-4алкоксиметил; (е) замещенный бензил, в котором заместителями являются X₁ и X₂, при этом X₁ представлен водородом, а X₂ представляет собой: (а) водород; (б) галогруппу или (в) C_1-3алкил; n представляет собой число 1, 2 или 3, а R₉, R₁₀ и R₁₁ отбираются независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкокси C_2-3алкил;
или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R₈ и R₉ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода и включающее два атома азота.

Либо соединения, где R представляет собой метил или этил; R¹ представляет метил или этил; M представляет (а) C_1-4алкил; R² представляет: (а) водород; (б) C_1-3алкил; R³ представляет собой водород или R² и R³ вместе образуют метилендиоксигруппу; n представляет число 1 или 2; R₉ и R₁₀ выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси C_1-3алкил; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил, или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо,
которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом;
или R₈ и R₉ вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является пиперазинилом.

Из другой группы соединений можно выделить соединения, где R_a представляет: (1) водород; (2) C_1-6алкил; R_b представляет водород или C_1-6алкил; R² представляет собой: (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) галогруппу; (4) C_1-6алкокси; R³ представляет собой: (1) C_1-6алкил; (2) галогруппу; или R² и R³ могут соединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой

и R₇ представляет собой (б) этил, пропил, бутил, пентил и гексил; (в) циклопропил; (г) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (д) гидроксиэтил; (е) карбоэтоксиметил; R₈ представляет собой: (а) C_1-3алкил; (б) циклопропил; (в) C_1-3алкокси C_2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом.

Более конкретно из соединений формулы I можно назвать соединения общей формулы

в которой A представляет собой (1) -CH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) -CH₂CO₂H; (3) -CH₂-C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (4) -CH₂-C(O)N(CH₃)CH₂C(O)NH₂; (5) -CH₂C(O)NH-С(CH₂OH)₃; (6) -CH₂C(O)N(CH₃)₂; (7) -CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (8) -CH(CH₃)CO₂CH₂Ph; (9) -CH(CH₃)CO₂H; (10) -CH(CH₃)C(O)N(Et)₂; (11) -CH(CH₃)CH₃N(CH₃)₂; (12) -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (13) -CH₂CH₂N(Et)₂; (14) -CH₂CH₂(4-морфолинил);
(15) -CH₂CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (16) -CH₂C(O)-PrO-NHCH₂Ph; (17) -CH₂C(CH₃)₂N(CH₃)₂; (18) -CH₂CH₂N(i-Pr)₂; (19) -CH₂CH₂N(n-Bu)₂; (20) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂N (CH₃)₂; (21) -CH₂CH₂(1-пиперазинил); (22) -CH₂CH₂(4-метил-1-пиперазинил); (23) -CH₂CH₂N(Ph)₂; (24) -CH₂CH₂N(CH₂CH= CH₂)₂; (25) -CH₂CH(Ph)N(CH₃)₂ или (26) -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph.

Либо соединения формулы

в которой A представляет собой (1) -CH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (3) -CH₂CH₂N(Et)₂; (4) -CH₂CH₂-(4-морфолинил); (5) -CH(CH₃)CH₂N(CH₃)₂; (6) CH₂-C(CH₃)₂N(CH₃)₂ или (7) -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph,
или соединения второй группы формулы

в которой A представляет собой (1) -N(CH₂CH₂OH)₂; (2) 4-метил-1-пиперазинил; (3) 4-морфолинил; (4) -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂; (5) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (6) -NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (7) -NHCH₂CH₂(-4-пиридил); (8) -NHCH₂CO₂H; (9) -NHCH(CH₃)CO₂H; (10) -NHCH₂C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (11) -N(CH₃)CH₂CO₂H; (12) -NHCH(CH₃)C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (13) -N(CH₃)CH₂C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (14) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-морфолинил); (15) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂;
(16) -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂; (17) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (18) -NHCH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂; (19) -N(CH₃)CH₂CH₂N(i-Pr)₂; (20) -N(n-Pr)₂; (21) -N(Et)₂; (22) 3-хлоранилино-; (23) 3-метоксианилино-; (24) 4-фторанилино-; (25) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CO₂H; (26) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(O)NHSO₂Ph; (27) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (28) -N(CH₃)₂; (29) -N(CH₃)CH₂Ph; (30) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (31) -NH-O-CH₂Ph; (32) -N(CH₃)(4-карбоксифенил) или (33) -N(CH₃)(4-бензолсульфониламинокарбонилфенил).

Либо соединения формулы

в которой A представляет собой (1) -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) -NH-CH₂CO₂H; (3) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (4) -N(Et)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (5) -NHCH₂CH₂N(Et)₂; (6) -NHCH₂CH₂-(4-морфолинил); (7) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-морфолинил); (8) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂; (9) -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂; (10) -N(Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (11) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (12) -NHCH₂CH₂N(i-Pr)₂; (13) -N(CH₃)CH₂CH₂N(iPr)₂; (14) -NHCH₂CH₂-(1-пиперидинил); (15) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (16) -N(CH₃)CH₂CH₂NHCH₃; (17) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (18) -NHCH₂CH₂-(1-пирролидинил); (19) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пирролидинил); (20) -NHCH₂CH₂-(1H-1,2,4-триазол-4-ил); (21) -NH-CH₂CH₂-(1-имидазолил); (22) -NH-CH₂CH₂-(2H-тетразол-2-ил); (23) -NH-CH₂CH₂-(1H-тетразол-1-ил); (24) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (25) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)C(O)NHCH₃; (26) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)SO₂CH₃; (27) -NHCH₂CH₂-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (28) -4-диметиламинобензиламино; (29) 3-диметиламиноанилино; (30) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (31) 4-диметиламиноанилино; (32) -NHCH₂CH₂-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил); (33) -N(CH₃)CH₂CH₂-(2-пиридил); (34) -NHCH₂CH₂-(4-бензилоксикарбонил-1-пиперазинил); (35) -NHCH₂CH₂-(1-гомопиперидинил); (36) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-гомопиперидинил); (37) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (38) -N(n-Pr)₂; (39) -N(Et)₂; (40) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-оксо-1-пиперидинил); (41) -N(Et)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (42) -N(CH₂Ph)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (43) 4-фторанилино; (44) 3-хлоранилино; (45) 3-метоксианилино; (46) -N(CH₂Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (47) -N(3-пиколил)-CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (48) -NHCH(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(Et)₂; (49) -NHCH₂CH₂-(2-S-гидроксиметил-1-пирролидинил); (50) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил); (51) -N[CH₂CH₂N(CH₃)₂] ₂; (52) -N[CH₂CH₂N(Et)₂]₂; (53) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-пиколил); (54) -3,5-диметил-1-пиперазин; (55) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-пиколил); (56) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2-пиколил); (57) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пиперазинил); (58) 1-гомопиперазинил; (59) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂Ph; (60) -N(CH₃)CH₂-[CH(OH)] ₄CH₂OH; (61) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃CH(CH₃Ph; (62) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂Ph)₂; (63) 1-этил-3-пиперидиниламино; (64) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(O)NHSO₃Ph; (65) -N(CH₃CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH= CH₂; (66) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃) CH₂Ph; (67) -N(CH₃)-CH₂)₆-N(CH₃)CH₂Ph; (68) -N(CH₃)CH₂CH₂OH; (69) -N(CH₃)CH₂CH₂OC(O)N(CH₃)₂; (70) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂ CO₂-t-Bu; (71) -N(CH₃)-(1-этил-3-пиперидинил); (72) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)- (тетрагидро-2H-пиран-2-илметил); (73) -2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино; (74) -N(CH₃)-(4-карбоксифенил); (75) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)- (4-цианобензил); (76) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)- (4-метилбензил); (77) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)- (3-цианобензил); (78) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)- (4-трифторметилбензил); (79) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-трифторметилбензил); (80) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(циклопропилметил); (81) -N(CH₃)CH₂CH(Ph)N(CH₃)₂; (82) -N(CH₃)CH₂Ph; (83) -N(CH₃)-(1-бензил-3-пиперидинил); (84) -N(3-пиколил)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (85) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-метоксибензил); (86) -N(4-пиколил)CH₂CH₂N(CH₃CH₂Ph; (87) -N(2-пиколил)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (88) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2,4-диметилбензил); (89) -N(CH₃)CH₂CH₂-(2,6-диметил-4-морфолинил); (90) 4-морфолинил; (91) цис-2,6-диметил-4-морфолинил; (92) -NH-CH₂CH₂CH₂CH₃; (93) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-фторбензил); (94) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2-хлорбензил); (95) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-метоксибензил); (96) -N(CH₃)-(1-бензил-4-пиперидинил); (97) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2-адамантил); (98) -N(CH₃-(4-пиперидинил); (99) 5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1] гепт-2-ил; (100) -N(CH₃)CH₂CO₂H; (101) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₃; (102) -N(CH₃)-(1-метил-4-пиперидинил); (103) -N(CH₃)-(1-пропил-4-пиперидинил); (104) -N(CH₃)-(1-этил-4-пиперидинил); (105) -N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)CH₂Ph; (106) -N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂; (107) -N(CH₃)CH₂CH₂NH-(2-адамантил); (108) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(6,6-диметилбицикло-[3,1,1] -гепт-2-ил; (109) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(1-циклогексен-1-ил); (110) -N(CH₃)CH₂CH₂NHC(CH₃)₂CH = CH₂; (111) 2-S-карбоксамидо-1-пирролидинил; (112) 2-гидроксиметил-1-пиперидинил; (113) 3-диметиламино-1-пирролидинил; (114) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (циклогексилметил); (115) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH = CH₂) C(CH₃)₂CH = CH₂; (116) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (4-этилциклогексил); (117) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (2-этилциклогексил); (118) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (4-метилциклогексил); (119) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (циклогексил); (120) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂C(O)N(CH₃)₂; (121) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃) (циклогексилметил) или (122) -NHCH₂CH₂N(Et)CH₂CH₂OCH₃. Особенно можно выделить соединения формулы I

в которой R представляет собой (1) -CH₃; (2) 4-фторфенил; (3) 3-хлорфенил; (4) фенил; (5) бензил; (6) водород; (7) i-Pr; (8) i-Bu; (9) -CH₂CO₂Et; (10) -CH₂CO₂H; (11) Et; (12) Pr; (13) 2-пиримидинил; (14) -CH₂CH₂OC(O)NHCH₃; (15) циклопропил или (16) -CH₂CH₂OH,
или соединения формулы

значения n и A в которой даны в табл. А,
или соединения формулы

значения n, R₂ и A в которой даны в табл. Б,
а также соединения формулы

значения n, R₃ и A в которой даны в табл. В,
или формулы

значения n, R₂, R₃ и A в которой даны в табл. Г,
или формулы

значения R₂, R₆ и A в которой даны в табл. Д.

В частности, предпочтительные соединения выбраны из
(а) Трет-бутоксикарбонилметил(S-R^*, S^*)]-4- ((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2- азетидинил)окси)бензоат;
(б) 2-(бис)-(2-гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил (S-R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2- азетидинил)окси)бензоат;
(в) 1-метил-2-оксо-2-(фенилметилокси)этил (2S-(1(S^*), 2R^*, (R)))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(г) 1-карбоксиэтил [S-(R^*, S^*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(д) 2-(диэтиламино)-1-метил-2-оксоэтил [S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(е) [S-(R^*, S^*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)-ацетил)-L-пролин;
(ж) [S-(R^*, S^*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)-ацетил-N-бензил-L-пролинамид;
(з) 2-(диметиламино)этил-[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(и) 1-диметиламино-2-пропил [S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(к) 3-диметиламино-1-пропил [S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(л) 2-диэтиламиноэтил [S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(м) 2-(1-(4-морфолино)этил)-[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(н) 4-диметиламинобутил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(о) 2-диметиламино-2-метил-1-пропил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(п) 2-(диизопропиламино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(р) бензил[S-(R^*, S^*)] -4-(2-((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)оксиэтил)-1-пиперазин-карбоксилат;
(с) 2-(дибутиламино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(т) [S-(R^*, S^*)] -6-(диметиламино)гексил-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(у) 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ф) 2-(дифениламино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(х) 2-(ди-2-пропениламино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ц) 2-(диметиламино)-2-фенилэтил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ч) 2-(метил(фенилметил)амино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ш) 2-(диметиламино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(щ) 2-(диэтиламино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(ь) 2-(бис-(1-метилэтил)амино)этил[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат.

Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(а) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-(((2-диметиламино)этил) метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R^*, S^*)] -2-(4-(((2-диметиламино)этил)метиламино)-карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)-бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(ж) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(з) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(и) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил) бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(к) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((((2-диэтиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(л) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(м) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(н) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-(((4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
Либо соединения, представляющие собой:
(а) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(б) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
или представляющее собой:
(а) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил) бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R^*, S^*)] -2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил) карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид; или
(ж) [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил) фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид;
также соединения, где
R представляет собой C_1-3алкил;
R¹ представляет собой C_1-3алкил;
M представляет этил, пропил, бутил, пентил или гексил;
R² представляет:
(а) водород;
(б) C_1-6алкил или C_1-6алкокси; или
R³ представляет собой водород; или
R² и R³ объединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы;
каждый из R₉, R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_1-3алкила;
R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей:
(1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил,
при этом каждый из заместителей выбирают из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил-C_1-3алкиламинокарбонил, пирролидинилметил, гидрокси-C_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу.

или соединения, где
R представляет метил или этил;
R¹ представляет метил или этил;
M представляет этил, пропил, бутил;
R² представляет:
(а) водород; (б) C_1-3алкил или C_1-3алкокси.

Особенно соединение A, представляющее собой: [S-(R^*, S^*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил) фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

Все соединения проявляют активность ингибитора эластазы лейкоцитов человека.

К их изобретению также относится фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу лейкоцитов человека, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала эффективное количество соединения любого соединения формулы I.

Предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I.

Изобретение относится к способу лечения болезней, вызванных избыточной активностью эластазы, путем введения ингибитора в организм, заключающемуся в том, что в качестве ингибитора вводят нетоксичное, терапевтически эффективное количество соединения I.

Изобретением также является способ получения соединения общей формулы I, в которой
R представляет этил,
R⁴ означает группу

где Q, Y, R⁷ и R⁸ имеют указанные в п. 1 значения, заключающийся в том, что соединение общей формулы

обрабатывают соединением, имеющим формулу:

где R₁, R¹, R², R³, R₇, R₈, R_a, R_b, M, Q и Y имеют указанные значения.

Как было показано выше при соединении R₈, R₉, R₁₀ и R₁₂ образуются различные кольца. Ниже приведены неограничивающие примеры, показывающие, как формы колец образуются преимущественно при соединении тех или иных заместителей.

R₈ и R₉ соединяются

R₉ и R₁₀ соединяются

R₉ и R₁₂ соединяются

R₁₀ и R₁₂ соединяются

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к лечению лейкозов, таких видов, как нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые вовлекают активность ПМЯ нейтральных протеаз, в частности, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, с помощью соединений формулы I.

Лечение лейкозных клеток включает: введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, которое приводит к ингибированию протеиназы 3/миелобластина, ингибированию эластазы, ингибированию пролиферации лейкозных клеток, индукции дифференциации лейкозных клеток и ремиссии заболевания.

В одном альтернативном варианте изобретение относится к способу лечения лейкозных клеток, который включает:
введение пациенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Во втором альтернативном варианте изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения I, как это определено выше.

В третьем альтернативном варианте изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина и эластазы, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой его соли, как было определено выше.

В четвертом варианте изобретение относится к способу индуцирования клеточной дифференциации лейкозных клеток, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.

Каждый из упомянутых выше альтернативных вариантов (т.е. относящихся к ингибированию PR3 или к лечению рака) также относится к совместному введению соединения формулы I, определенного выше, и агента или агентов, традиционно используемых для лечения лейкоза, включающего, но не ограничивающегося ими, эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарин, тразилол (апротинин); преднизолон, цитозин арабинозид; бета-меркаптопурин; цитарабин; антрациклин (см. Young et al. (1981) N. Engl. J. Med. 305: 139), такой как даунорубицин, доксорубицин и эпидоксорубицин; производные витамина A, включающие ретиноиды и все транс-изомеры ретиноевой кислоты (см. Ellison R.R. et al. (1968) Blood 32: 507. Арабинозил цитозин: агент, применяемый для лечения лейкоза у взрослых больных: Цитарабин: новые терапевтические горизонты. Semin. Oncol. 12: 1 (1985, Supp 3): Weinstein H.J. et al. (1983) Blood 62: 315. Химиотерапия острого миелобластного лейкоза детей и взрослых, приводящая к усилению терапевтического эффекта).

Соответственно, пятый альтернативный вариант изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает:
фармацевтический носитель, терапевтически эффективное количество соединения, отобранного из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, гепарина, тразилола, преднизолона, цитозин арабинозида, бета-меркаптопурина, цитарабина, антрациклина и производного витамина A, а также терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как определено выше.

В шестом альтернативном варианте изобретение относится к способу лечения лейкоза, который включает:
совместное введение пациенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, гепарина, тразилола, преднизолона, цитозин арабинозида, бета-меркаптопурина, цитарабина, антрациклина и производного витамина A; а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.

В седьмом альтернативном варианте изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина, который включает:
совместное введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, гепарина, тразилола, преднизолона, цитозин арабинозида, бета-меркаптопурина, цитарабина, антрациклина и производного витамина A, а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.

В восьмом альтернативном варианте настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, содержащей из эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарина, тразолил, преднизолон, цитозин, арабинозид, бета-меркаптопурин, цитарабин, антрациклин и производное витамина A, а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.

В девятом альтернативном варианте настоящее изобретение относится к способу индуцирования в лейкозных клетках дифференциации клеток, который включает:
введение пациенту при необходимости такого индуцирования терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, включающей эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарин, тразолил, преднизолон, цитозин арабинозид, бета-меркаптопурин, цитарабин, антрациклин и производное витамина A, а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.

В десятом альтернативном варианте изобретения представленные в нем соединения могут быть также использованы для лечения заболеваний, связанных со сверхэкспрессией кДНК, таких, в частности, какими являются болезни легких, сопровождающиеся аномально вязкими или уплотненными гнойными выделениями. Показано наличие таких соединений в случае острых или хронических бронхолегочных заболеваний, включающих инфекционную пневмонию, бронхит или трахеобронхит, бронхоэктаз, муковисцидоз, астму, туберкулез или грибковые инфекции. Применимость их также полезна в случае ателактаза в связи с развитием поражения трахеи или бронхов, а также в результате осложнений, возникших после трахеостомии.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут вводиться совместно с кДНК, которая как было показано ранее, также нашла применение в случае заболеваний легких, упомянутых выше, что нашло отражение в документе WO 90/07572.

Соединения настоящего изобретения получают с помощью известных методов или же с применением, помимо прочих, схем синтеза, представленных ниже для иллюстрации. К примеру, способы получения таких соединений описаны в патенте EP 0337549, опубликованном 18 октября 1987 г., который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения воспалительных состояний у людей с использованием соединения формулы (I), в частности, с помощью в качестве предпочтительного варианта соединения его активного составляющего.

Было показано, что следующие соединения способны выполнять функцию эффективных ингибиторов протеолитической активности нейтрофильной эластазы человека, что и продемонстрировано в таблицах 1 - 10.

Определение активности фермента по ингибированию эластазы из полиморфноядерных нейтрофилов человека в реакции гидролиза N-t-Бок-аланил-аланил-пролилаланин-п-нитроанилида (Бок-ААПАН) или N-t-Бок-аланил-пролилвалин-п-нитроанилидного (Бок-ААПВН) реагента:
0,05 М TES (N-трис[гидроксиметил]метил-2-амино-этансульфоновая кислота) буфера, pH 7,5.

0,2 мМ Бок-ААПАН или Бок-ААПВН.

Для приготовления субстрата твердое вещество растворяют вначале в 10,0 мл ДМСО. После этого добавляют буфер при pH 7,5 до конечного объема 100 мл.

Грубый экстракт, содержащий эластазу из полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯ) человека.

Исследуемые ингибиторы (азетидиноны) перед использованием растворяют в ДМСО.

В кювету к 1,0 мл 0,2 мМ Бок-ААПАН добавляют 0,01-0,1 мл ДМСО с ингибитором или без него. После перемешивания проводят измерение при 410 ммк для обнаружения продуктов спонтанного гидролиза тестируемого соединения. Затем добавляют 0,05 мл экстракта ПМЯ и проводят измерение и запись величины

OD/мин при 410 ммк. Для этой цели используют спектрофотометр Бекмана, модель 35.

Результаты выражают в виде величины, равной ближайшей тысяче k_obs/1, которая представляет собой константу скорости второго порядка, выражаемую в молях инактивируемого фермента в секунду.

Активность эластазы в грубом экстракте ПМЯ можно варьировать от препарата к препарату. При этом проводится контроль каждой партии, а добавляемый в процедуре определения активности объем соотносят с данной активностью.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения воспаления у пациентов с применением соединения формулы I, при этом в качестве наиболее предпочтительного соединения рассматривается таковое, содержащее его в виде активного составляющего.

Было показано, что соединения формулы I являются эффективными ингибиторами протеолитической функции эластазы из нейтрофилов человека.

Соответственно этому, соединения формулы I могут использоваться для уменьшения воспаления и/или облегчения боли в случае таких заболеваний, как эмфизема, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, бронхиальное воспаление, хронический или острый бронхит, муковисцидоз, респираторный дистрессиндром взрослых, атеросклероз, сепсис, септицемия, шок, периодонтит, гломерулонефрит или нефроз, инфаркт миокарда, поражение в результате реперфузии, инфекционный артрит, ревматическая атака и др., а также могут снижать кровотечение в случае острого промиелоцитарного лейкоза и др.

В этом аспекте в соответствии с оценкой специалистов в данной области, терапия, включающая введение соединений формулы I, может представлять собой совместное введение одного или более дополнительных активных агентов. Классы активных агентов включают, не ограничиваясь ими,

₂-адренергические агонисты; антихолинергические агенты; стероиды; нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID's); муколитические агенты; практически все стабилизаторы; и антибактериальные вещества.

Для целей, указанных в данном описании,

₂-адренергические агонисты включают, не ограничиваясь ими, метапротеренол, тербуталин, изоэтарин, албутерол и ритодрин, карбутерол, фенотерол, хинтеренол, римитерол, салмефамол, сотеренол и третохинол.

Для целей, указанных в данном описании, антихолинергические агенты включают, не ограничиваясь ими, атропин и иптратропиум-бромид.

Для целей, указанных в данном описании, муколитические агенты включают, не ограничиваясь ими, ацетилцистеин и гваттенизин.

Для целей, указанных в данном описании, стероиды включают, не ограничиваясь ими, преднизон, беклометазон, будезонид, солумедрол, триамцинолом и метил-преднизолон.

Для целей, указанных в данном описании, большинство клеточных стабилизаторов включают, не ограничиваясь ими, кромолин и кетотафин.

Для целей, указанных в данном описании, нестероидные противовоспалительные агенты включают, не ограничиваясь ими, аспирин, дифлунизал, нафтилсалицилат, фенилбутазолон, оксифенбутазолон, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен и пироксикам.

Для целей, указанных в данном описании, антибактериальные агенты включают такие обширные классы, как пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы, аминогликозиды, хинолоны, макролиды, тетрациклины, сульфонамиды, линкозамиды и полимиксины. Пенициллины, в свою очередь, включают, не ограничиваясь ими, пенициллин C, пенициллин V, метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флоксациллин, ампициллин, ампициллин/сулбактам, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, гетациллин, циклациллин, бакампициллин, карбенициллин, карбенициллин инданил, тикарциллин, тикарциллин/клавуланат, азлоциллин, мезлоциллин, пеперациллин и мециллинам. Цефалоспорины и другие бета-лактамы включают, не ограничиваясь ими, цефалотин, цефапирин, цефалексин, цефрадин, цефазолин, цефадроксил, цефаклор, цефамандол, цефатетан, цефокситин, церуроксим, цефоницид, цефорадин, цефиксим, цефотаксим, моксалактам, цефтризоксим, цетриаксом, цетриаксон, цефоперазон, цефтразидим, имипенем и азтреонам. Амоногликозиды включают, не ограничиваясь ими, стрептомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, канамицин и неомицин. Хинолоны включают, не ограничиваясь ими, налидиксовую кислоту, норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин и темафлоксацин. Макролиды включают, не ограничиваясь ими, эритромицин, спирамицин и азитромицин. Тетрациклины включают, не ограничиваясь ими, доксициклин, миноциклин и тетрациклин. Сульфонамиды включают, не ограничиваясь ими, сульфиниламид, сульфаметоксазол, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфазоксазол и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Линкозамиды включают, не ограничиваясь ими, клиндамицин и линкомицин. Полимиксины (полипептиды) включают, не ограничиваясь ими, полимиксин В и колистин.

Альтернативно, соединения формулы I используются при лечении ряда видов рака, включая такие, как нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые вовлекают в процесс активность ПМЯ нейтральных протеаз, в частности, состояние диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Аналогично, соединения формулы I могут применяться для ингибирования протеиназы 3/миелобластина, ингибирования эластазы, ингибирования пролиферации лейкозных клеток и ремиссии состояния болезни в случае лейкоза.

Более того, как было описано выше, такое лечение может факультативно включать совместное введение вышеупомянутых соединений с агентом, таким, как любое из соединений, отобранное из приведенной ниже группы, которая содержит эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарин, тразилол, преднизолон, цитозин арабинозид, бета-меркаптопурин, цитарабин, антрациклин и производное витамина А, такое, в частности, как ретиноевая кислота.

Для каждого из указанных видов применения соединения формулы (I) и факультативно используемые для лечения агенты могут вводиться перорально, местно, парентерально путем ингаляции посредством спрея или ректально с помощью дозированных форм, содержащих традиционные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и векторы. Применение в контексте настоящего изобретения термина "парентеральный" включает технику подкожного введения, внутривенного, внутримышечного, внутригрудинного введения или вливания. Кроме того, будучи полезными в случае лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, собаки, кошки и т.д., соединения настоящего изобретения доказали свою эффективность также при лечении людей.

Для применения с целью лечения соединения формулы (I), как это было описано выше, могут вводиться перорально, местно, парентерально, посредством ингаляции спреем или ректально с применением дозированных форм, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и векторы. Используемый в контексте настоящего изобретения термин "парентеральный" включает технику подкожного введения, внутривенного, внутримышечного, внутригрудинного введения или вливаний. В дополнение к использованию для лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, собаки, кошки и т.д., соединения настоящего изобретения, как было показано, эффективны также и в случае лечения людей.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут представлять собой формы, пригодные для перорального введения, такие, к примеру, как таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть приготовлены с использованием традиционных технологий, уже применяемых в производстве фармацевтических композиций, при этом такие композиции могут содержать один или более агентов, отобранных из группы, включающей подсластители, ароматизирующие агенты, красители и консерванты с целью придания фармацевтическому препарату приятный вкус и эстетичный вид. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, в частности, инертные разбавители, такие, как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связывающие агенты, такие, в частности, как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазочные вещества, такие, к примеру, как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки, в свою очередь, могут быть либо не покрытыми, либо могут покрываться оболочкой с использованием традиционных технологий с целью задержки разложения и последующего всасывания в желудочно-кишечный тракт и обеспечения в результате этого пролонгированного действия в течение длительного периода времени. К примеру, могут использоваться такие замедляющие время разложения таблеток вещества, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.

Композиции, используемые для перорального введения, могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивается с твердым инертным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивается с водной или масляной средой, в частности, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, пригодными для производства водных суспензий. Такими наполнителями могут быть, например, такие суспендирующие агенты, как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант или аравийская камедь; в качестве диспергирующих или увлажняющих агентов могут также использоваться натуральные фосфатиды, такие как лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, таких как полиоксиэтиленсорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Упомянутые водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, таких как этил- или п-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизирующих агентов, один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например: арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком, например, как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержат загустители, такие как воск, твердый парафин или цетиловый спирт.

Подсластители, такие как были указаны выше, а также ароматизирующие агенты могут быть добавлены для придания препарату, принимаемому перорально, приятного вкуса. В такие композиции могут быть также добавлены консерванты в виде оксидантов, в частности аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных растворов при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом, а также с добавлением одного или более консервантов. Примерами диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов могут служить уже приведенные выше соединения. Кроме того, указанные формы могут содержать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизирующие вещества и красители.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут применяться также в виде водномасляных эмульсий. Роль масляной фазы может при этом выполнять растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, в частности жидкий парафин, или их смесь. Пригодные для создания таких форм эмульгаторы могут включать натуральные смолы, такие, в частности, как трагант или аравийская камедь, натуральные фосфатиды, например сою, лецитин, а также эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации упомянутых неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, таких как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие композиции могут также включать снижающий раздражение агент, консервант, а также ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут изготавливаться в форме стерильных, пригодных для инъекций водных или маслянистых суспензий. Такая суспензия может быть приготовлена с помощью известных в технике тех пригодных для применения диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов, которые уже были упомянуты выше. Стерильный, пригодный для инъекции препарат может также представлять собой стерильный, пригодный для инъекции раствор или суспензию в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых векторов и растворителей могут быть названы вода. Рингеровский раствор глюкозы в воде, а также изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды могут применяться такие традиционные компоненты, как стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, для приготовления инъецируемых форм могут применяться жирные кислоты, такие, в частности, как олеиновая кислота.

Соединения формулы (I) могут также вводиться в виде суппозиториев, пригодных для ректального способа ввода лекарства. Такие композиции могут быть получены путем смешивания препарата с мягким, не вызывающим раздражения наполнителем, который при обычных температурах представляет собой твердое вещество, однако разжижается при ректальной температуре, поэтому при введении в прямую кишку такой препарат начинает плавиться и высвобождать лекарственные компоненты. В качестве такого рода материалов могут использоваться кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Для местного применения могут использоваться кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие противовоспалительные агенты.

Количество активного(ых) ингредиента(ов), связываемого(ых) с материалами носителя, может варьировать в значительной степени в зависимости от объекта лечения и способа введения препарата. Так, например, композиция, предназначенная для перорального приема человека, может содержать от 5 мг до 2000 мг или 5000 мг (каждого из) активного(ых) ингредиента(ов), связанного(ых) с подходящим в обычно используемом количестве носителем, содержание которого также может варьировать от примерно 5 до примерно 95% от общего состава препарата. Для целей настоящей спецификации указанный широкий диапазон концентраций может включать, не ограничиваясь этими значениями, диапазон 5 - 2000 мг, диапазон 25 - 2000 мг; диапазон 5 - 1000 мг; диапазон 25 - 1000 мг; диапазон 5 - 500 мг; и диапазон 25 - 500 мг. Дозированные формы препарата содержат примерно от 25 до примерно 500 мг активного(ых) ингредиента(ов).

Кроме того, при проведении курсов лечения может быть оправдано первоначальное введение препарата с использованием исходных доз (т.е. 1 - 5 мг активного ингредиента на кг веса пациента), вслед за которым практикуется применение второго диапазона концентраций (т.е. от 0,1 до 1 мг активного ингредиента на кг веса пациента).

Однако должно быть понятно, что специфический уровень дозы, пригодный для каждого конкретного больного, зависит от множества факторов, включающих, в том числе, активность используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья пациента, пол, режим его питания, продолжительность и способ введения препарата, скорость его введения из организма, наличие сочетания с другими препаратами и какими именно, а также степень тяжести заболевания пациента подвергающегося лечению.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, не ограничивая ни в коей мере область применения настоящего изобретения, методы получения соединения, пригодных для использования в терапии в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении. Исходные материалы могут быть получены с использованием методов, раскрытых в ЕРО 337549, который был опубликован 18 октября 1989 г. и который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Где это нужно, соединения могут быть получены с целью дальнейшего использования в виде фармацевтически приемлемых солей. Так, например, основные соединения могут использоваться в форме гидрохлорида, мезилата или другой приемлемой соли.

См. Preformulation in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Easton PA.

Приведенные в настоящем описании производные гликолевой кислоты могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой. Исходная кислота (в виде карбоксилат-аниона) может быть алкилирована (Ex IA) с помощью защищенного соответствующим образом производного альфа-гало-уксусной кислоты с образованием гликолевого эфира 4, в котором затем удаляются защищающие группы (Ex IB) с образованием эфира гликолевой кислоты 5. Аминирование 5 с использованием конденсированного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид или карбомилдиинидазол (Ex 2) приводит к получению искомого амида 6. Альтернативно, исходная кислота может быть превращена в свой хлорид 2 (Ex 3A), после чего проводится обработка соответствующим образом защищенной альфа-гидроксиалканоевой кислотой (Ex 3B) в присутствии основания с получением защищенного эфира 7. Удаление защищающих групп (Ex 4) с последующими стадиями превращения в хлорид кислоты и обработки соответствующим амином (Ex 5) приводит к получению искомого амида 9.

Пример 1
A. трет-Бутоксикарбонилметил [S-(R^*, S^*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)-карбонил) -4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат.

К раствору 0,806 г [S-(R^*, S^*)] 4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино) карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензойной кислоты примерно в 3 мл ДМФ добавляют 0,23 г триэтиламина, затем 0,50 г трет-бутилбромацетата и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. После этого добавляют этилацетат (25 мл), и полученную смесь промывают водой 2

10 мл, затем 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл солевого раствора. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле 60 (колонка 350 мл) и элюции 10% этилацетатом в гексане получают 0,67 г t-бутоксикарбонилметил [S-(R^*,S^*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.

Сходным образом может быть приготовлен 2-(диметиламино)-2-оксоэтил, (S-(R^*, S^*))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат (соединение 6) и 2-(N-метилацетамидо)этил, [2-(R^*, S^*)] -4-(((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метил-фенил) бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат (соединение 7).

Б. Карбоксиметил [2-(R^*, S^*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат
К вышеупомянутому эфиру добавляют 2 мл анизола, полученную смесь охлаждают в ледяной бане и добавляют 5 мл ледяной трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на холоде в течение трех часов, после чего доводят температуру до комнатной. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле 60. Элюция 20% этилацетатом в гексане, содержащем 1% уксусную кислоту дает 0,53 г искомого карбоксиметил [S-(R^*, S^*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.

Соединение 2
Аналитические данные для C₂₈H₃₄N₂O₇ + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 65,19, H - 6,75, N - 5,43
Найдено: C - 65,30, H - 6,76, N - 5,23.

Соединение 6
Аналитические данные для C₃₀H₃₉N₃O₆ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 65,91; H - 7,38; N - 7,60.

Найдено: C - 65,71, H - 7,73, N - 7,50.

Соединение 7
Аналитические данные для C₃₁H₄₁N₃O₆ + 0,6 EtOAc
Расчет (в %): C - 66,35, H - 7,64, N - 6,95.

Найдено: C - 66,52, H - 7,89, N - 6,83.

Пример 2. 2-(бис(2-Гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил-(S-(R^*, S^*))-4-((3,3-диэтил-1-(((4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат
К раствору 0,125 г кислой формы 1Б в 2 - 3 мл метиленхлорида добавляют 0,050 г карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, во время перемешивания добавляют 0,060 г диэтаноламина совместно с 1 мл ДМФ и 2 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и затем ее концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием для элюции от 2,5 до 5,0% метанола в метиленхлориде получают 0,123 г искомого соединения 3 - 2-(бис(2-гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил (S-(R^*, S^*))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.

Соединение 3
Аналитические данные для C₃₂H₄₃N₃O₈ + 0,4 H₂O
Расчет (в %): C - 65,53, H - 7,30, N - 6,95.

Найдено: C - 65,51, H - 7,45, N - 6,95.

Соединение 4
Аналитические данные для C₃₁H₄₀N₄O₇
Расчет (в %): C - 64,12, H - 6,94, N - 9,65.

Найдено: C - 64,12, H - 7,18, N - 9,44.

Соединение 5
Аналитические данные для C₃₂H₄₃N₃O₉ + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 62,08, H - 7,09, N - 6,79.

Найдено: C - 61,89, H - 7,39, N - 6,88.

Соединение 8
Аналитические данные для C₄₀H₄₇N₃O₈
Расчет (в %): C - 68,85, H - 6,79, N - 6,02.

Найдено: C - 68,79, H - 7,06, N - 5,88.

Пример 3. Получение 1-метил-2-оксо-2-(фенилметокси)этил (2S-(1(S^*), R^*, -(R^*)))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата - соединения 10.

А. К раствору 1,0 г [S-(R^*, S^*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азатидинил)окси)бензойной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 2 мл оксалилхлорида и затем ДМФ в количестве, необходимом для катализа. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с получением хлорида кислоты, который используют на следующей стадии.

Б. Раствор вышеупомянутого хлорида кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждают в водяной бане и добавляют раствор 1,25 г бензил-L-лактата и 2,0 г триэтиламина в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента дает 0,795 г искомого 1-метил-2-оксо-2-(фенилметокси)этил-(2S-(1(S^*), R^*, -(R)))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоата - соединения 10.

Аналитические данные для C₃₆H₄₂N₂O₇
Расчет (в %): C - 70,34, H - 6,89, N - 4,56.

Найдено: C - 70,45, H - 7,05, N - 4,48.

Пример 4. Получение 1-карбоксиэтил [S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.

Смесь 0,69 г бензилового эфира, полученного в примере 3, и 0,2 г 10% Pd/C в 10 мл EtOAc обрабатывают водородом при давлении 40 фунтов на дюйм². После остановки реакции смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,56 г 1-карбоксиэтил [S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азатидинил)окси)бензоата - соединения 11.

Аналитические данные для C₂₉H₃₆N₂O₇
Расчет (в %): C - 66,40, H - 6,92, N - 5,34.

Найдено: C - 66,66, H - 7,26, N - 5,05.

Пример 5. 2-(Диэтиламино)-1-метил-2-оксоэтил-[S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.

Кислоту (0,250 г) из примера 4 обрабатывают оксалилхлоридом по методике примера 3А, получая соответствующий хлорид кислоты. Этот материал растворяют в 5 метиленхлорида и добавляют 0,4 мл диэтиламина. Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют остаток на силикагеле. После элюции 5% этилацетатом в метиленхлориде получают соединение 12.

Аналитические данные для C₃₃H₄₅N₃O₆
Расчет (в %): C - 68,37, H - 7,82, N - 7,25.

Найдено: C - 68,40, H - 7,93, N - 7,40.

Пример 6. (S(R^*, S^*))-1-(((4-((3,3-Диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил)-L-пролин.

А. При замене в методике примера 3 бензи-L-лактата на гидрохлорид бензилового эфира L-пролина получают соответствующий амид бензилового эфира L-пролина - соединение 8.

Аналитические данные для C₄₀H₄₇N₃O₈
Расчет (в %): C - 68,85, H - 6,79, N - 6,02.

Найдено: C - 68,79, H - 7,06, N - 5,88.

B. Восстановление продукта, полученного в примере 6А в соответствии с процедурой примера 4, дает соединение 9.

Аналитические данные для C₃₃H₄₁N₃O₈ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 64,27, H - 6,86, N - 6,81.

Найдено: C - 64,49, H - 6,90, N - 6,68.

Пример 7. [S-(R^*, S^*)]-1-(((4-((3,3-Диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил-N-бензил-L-пролинамид
Обработка кислоты, полученной в примере 6Б, - соединения 9 - в соответствии с процедурой примера 3А дает соответствующий хлорид кислоты, при обработке которого бензиламином получают искомый бензиламид - соединение 19.

Аналитические данные для C₄₀H₄₈N₄O₇
Расчет (в %): C - 68,95 H - 6,94, N - 8,04.

Найдено: C - 68,93, H - 7,02, N - 7,96.

Пример 8. К раствору хлорида кислоты (полученного из 0,55 г [S-(R^*, S^*)] 4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензойной кислоты, полученной в соответствии с процедурой примера 3А), в 3 мл метиленхлорида добавляют 0,15 г N,N-диметиламиноэтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме и затем переносят в этилацетат (25 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле с использованием для элюции 2,5% метанола в метиленхлориде получают 0,59 г соединения 1-2-(диметиламино)этил(S-(R^*, S^*))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.

Аналитические данные для C₃₀H₄₁N₃O₅
Расчет (в %): C - 68,81, H - 7,89, N - 8,02.

Найдено: C - 68,85, H - 8,09, N - 7,97.

При замене N,N-диметиламиноэтаноламина подходящими аминоспиртами получают соответствующие эфиры.

Соединение 13
1-Диметиламино-2-пропил [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1- (4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₁H₄₃N₃O₅
Расчет (в %): C - 69,25, H - 8,06, N - 7,82.

Найдено: C - 68,97, H - 8,01, N - 7,80.

Соединение 14
3-Диметиламино-1-пропил [S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₁H₄₃N₃O₅
Расчет (в %): C - 69,25, H - 8,06, N - 7,81.

Найдено: C - 68,85, H - 8,19, N - 7,72.

Соединение 16
2-Диэтиламиноэтил [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₂H₄₅N₃O₆
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.

Найдено: C - 69,37, H - 8,41, N - 7,51.

Соединение 17
2-(1-[4-Морфолино] этил [S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₂H₄₃N₃O₆
Расчет (в %): C - 67,94, H - 7,66, N - 7,43.

Найдено: C - 67,67, H - 7,90, N - 7,26.

Соединение 18
4-Диметиламинобутил [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₂H₄₅N₃O₅ + 0,2 H₂O
Расчет (в %): C - 69,21, H - 8,24, N - 7,56.

Найдено: C - 69,35, H - 8,24, N - 7,29.

Соединение 20
2-Диметиламино-2-метил-1-пропил-[S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₂H₄₅N₃O₅
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.

Найдено: C - 69,52, H - 8,47, N - 7,59.

Соединение 21
2-(Диизопропиламино)этил-[S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₄H₄₉N₃O₅
Расчет (в %): C - 70,44, H - 8,52, N - 7,25.

Найдено: C - 70,28, H - 8,76, N - 7,13.

Соединение 22
Бензил-[S-(R^*, S^*)] -4-[2-[[4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил] -4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоил]окси]-этил]-1-пиперазин-карбоксилат
Аналитические данные для C₄₀H₅₀N₄O₇
Расчет (в %): C - 68,75, H - 7,21, N - 8,02.

Найдено: C - 68,39, H - 7,30, N - 7,84.

Соединение 23
2-(Дибутиламино)этил [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C₃₆H₅₃N₃O₅
Расчет (в %): C - 71,14, H - 8,79, N - 6,91.

Найдено: C - 71,00, H - 9,03, N - 6,81.

Соединение 24
[S-(R^*, S^*)] -6-(Диметиламино)гексил-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]-бензоат
Аналитические данные для C₃₄H₄₉N₃O₅ + 1H₂O
Расчет (в %): C - 68,31, H - 8,60, N - 7,03.

Найдено: C - 68,34, H - 8,29, N - 6,86.

Соединение 26
2-(4-Метил-1-пиперазинил)этил [S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C₃₃H₄₆N₄O₅ + 0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 66,82, H - 8,09, N - 9,44.

Найдено: C - 67,28, H - 8,10, N - 8,96.

Соединение 28
2-(Дифениламино)этил [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C₄₀H₄₅N₃O₅ + 1,4 H₂O
Расчет (в %): C - 71,40, H - 7,16, N - 6,25.

Найдено: C - 71,62, H - 6,99, N - 5,99.

Соединение 29
2-(ди-2-Пропениламино)этил [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C₃₄H₄₅N₃O₅
Расчет (в %): C - 70,93, H - 7,88, N - 7,30.

Найдено: C - 71,18, H - 8,06, N - 7,34.

Соединение 30
2-(Диметиламино)-2-фенилэтил [S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C₃₆H₄₅N₃O₅
Расчет (в %): C - 72,09, H - 7,56, N - 7,00.

Найдено: C - 71,75, H - 7,67, N - 6,70.

Соединение 31
2-[Метил(фенилметил)амино] этил [S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
При использовании [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил] -4-оксо-2-азетидинил] окси]-2,6-диметилбензойной кислоты вместо [S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино] карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензойной кислоты в процедуре примера 3А и при создании условий для реакции ее с соответствующими аминоспиртами получают следующие эфиры.

Соединение 304
2-(Диметиламино)этил [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]-2,6-диметил-бензоат
Соединение 305
2-(Диэтиламино)этил-[S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]-2,6-диметил-бензоат
Соединение 306
2-[бис(1-Метилэтил)амино] -этил [S-(R^*, S^*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил] -4-оксо-2-азетидинил] окси]-2,6-диметил-бензоат
Обработка кислоты [S-(R^*, S^*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензолуксусной кислоты оксалилхлоридом в соответствии с процедурой примера 3А приводит к получению соответствующего хлорида кислоты, который после проведения реакции с соответствующим аминоспиртом по методике примера 8 дает следующие аминоэфиры:
Соединение 32
Аналитические данные для C₃₁H₄₃N₃O₅
Расчет (в %): C - 69,25, H - 8,06, N - 7,82.

Найдено: C - 69,02, H - 7,86, N - 7,74.

Соединение 33
Аналитические данные для C₃₂H₄₅N₃O₅
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.

Найдено: C - 69,10, H - 8,17, N - 7,50.

Соединение 34
Аналитические данные для C₃₃H₄₇N₃O₅
Расчет (в %): C - 70,06, H - 8,38, N - 7,43.

Найдено: C - 69,70, H - 8,41, N - 7,05.

Соединение 35
Аналитические данные для C₃₃H₄₅N₃O₆
Расчет (в %): C - 68,37, H - 7,82, N - 7,25.

Найдено: C - 68,55, H - 8,19, N - 7,08.

Соединение 36
Аналитические данные для C₃₂H₄₅N₃O₅
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.

Найдено: C - 69,60, H - 8,49, N - 7,55.

Пример 9. К раствору 0,247 г соединения 1 в 2 мл этилацетата добавляют 0,125 г м-хлорпероксибензойной кислоты. После 30 мин стояния при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием для элюции метиленхлорида/метанола/воды 85/15/1,5 получают искомый N-оксид - соединение 15.

Аналитические данные для C₃₀H₄₁N₃O₈ + 1,4 H₂O
Расчет (в %): C - 63,79, H - 7,82, N - 7,44.

Найдено: C - 63,89, H - 7,85, N - 7,27.

Пример 10. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[[2-(Диметиламино)-этил]амино]карбонил]фенокси]-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
К раствору 0,104 г карбонилдиимидазола в 2 мл метиленхлорида добавляют раствор 0,227 г [S-(R^*, S^*)]-4-((3,3-диэтил-1-((1-(4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензойной кислоты в 3 мл метиленхлорида. В течение 30 мин смесь перемешивают при температуре окружающей среды, добавляя при этом 0,100 г N,N-диметилэтилендиамина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь вливают в бензол (50 мл) и промывают водой. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле с последующей элюцией 5% метанолом в метиленхлориде получают 0,160 г 2-[4-[[[2-(диметиламино)этил]амино]карбонил]фенокси]-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамида.

Соединение 73
Аналитические данные для C₃₀H₄₂N₄O₄ + 0,4 H₂O
Расчет (в %): C - 68,00, H - 8,14, N - 10,57.

Найдено: C - 68,01, H - 8,18, N - 10,62.

Пример 11.

А. (S-(R^*, S^*))-4-(3,3-Диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорид.

К раствору 0,150 г [S-(R^*, S^*)]-4-(3,3-Диэтил-1-(((1-(метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензойной кислоты в 5 мл метиленхлорида, содержащему диметилформамид в количестве, необходимом для катализа, добавляют 0,5 мл оксалилхлорида. В течение 30 мин смесь перемешивают при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с получением (S-(R^*, S^*))-4-((3,3-диэтил-1-((1-(4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорида.

Б. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[[2-(диметиламино)-этил]метиламино]-карбонил]-фенокси-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил]бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбосамид.

Вышеназванный хлорид кислоты растворят в 3 мл метиленхлорида и добавляют раствор 0,20 г N,N,N'-триметилэтилендиамина в 2 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют, распределяя между фазами этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле (5% метанол в метиленхлориде) дает 0,117 г [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[[2-(диметиламино)этил]метиламино] карбонил] фенокси-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил] бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамида.

Соединение 75
Аналитические данные для C₃₁H₄₄N₄O₄ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 68,23, H - 8,31, N - 10,27.

Найдено: C - 68,20, H - 8,41, N - 10,10.

При замене N, N,N'-триметилэтилендиамина в примере 11Б на нужные амины получают соответствующие амиды.

1) Соединение 76
Аналитические данные для C₃₂H₄₆N₄O₄
Расчет (в %): C - 69,79, H - 8,42, N - 10,17.

Найдено: C - 69,02, H - 8,60, N - 9,54.

2) Соединение 77
Аналитические данные для C₃₂H₄₆N₄O₄ + 0,75 H₂O
Расчет (в %): C - 68,12, H - 8,49, N - 9,93.

Найдено: C - 68,22, H - 8,48, N - 10,17.

3) Соединение 78
Аналитические данные для C₃₂H₄₄N₄O₅
Расчет (в %): C - 68,06, H - 7,85, N - 9,92.

Найдено: C - 67,84, H - 8,07, N - 9,62.

4) Соединение 79
Аналитические данные для C₃₃H₄₆N₄O₅ + H₂O
Расчет (в %): C - 66,42, H - 8,11, N - 9,39.

Найдено: C - 66,73, H - 8,19, N - 9,23.

5) Соединение 80
Аналитические данные для C₃₅H₅₂N₄O₆
Расчет (в %): C - 67,28, H - 8,39, N - 8,97.

Найдено: C - 67,08, H - 8,77, N - 8,41.

6) Соединение 81
Аналитические данные для C₃₃H₄₈N₄O₄ + H₂O
Расчет (в %): C - 68,01, H - 8,65, N - 9,61.

Найдено: C - 68,42, H - 8,59, N - 9,17.

7) Соединение 82
Аналитические данные для C₃₆H₄₆N₄O₄ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 71,14, H - 7,79, N - 9,21.

Найдено: C - 71,41, H - 7,68, N - 9,10.

8) Соединение 83
Аналитические данные для C₃₂H₄₆N₄O₄ + 1,2 H₂O
Расчет (в %): C - 67,15, H - 8,52, N - 9,79.

Найдено: C - 67,21, H - 8,26, N - 9,47.

9) Соединение 84
10) Соединение 86
Аналитические данные для C₃₅H₅₂N₄O₄
Расчет (в %): C - 70,91, H - 8,84, N - 9,45.

Найдено: C - 70,37, H - 8,84, N - 8,77.

11) Соединение 89
Аналитические данные для C₃₁H₃₉N₅O₄ + 0,7 H₂O
Расчет (в %): C - 66,71, H - 7,29, N - 12,54.

Найдено: C - 66,91, H - 7,40, N - 12,14.

12) Соединение 90
Аналитические данные для C₃₃H₄₆N₄O₄ + 0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 68,67, H - 8,31, N - 9,70.

Найдено: C - 68,82, H - 8,11, N - 9,70.

13) Соединение 91
Аналитические данные для C₃₄H₄₈N₄O₄ + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 70,11, H - 8,41, N - 9,61.

Найдено: C - 70,17, H - 8,64, N - 9,33.

14) Соединение 92
Аналитические данные для C₃₀H₄₂N₄O₄ + 1,2 H₂O
Расчет (в %): C - 66,14, H - 8,22, N - 10,92.

Найдено: C - 66,18, H - 8,12, N - 10,31.

15) Соединение 93
Аналитические данные для C₃₂H₄₄N₄O₆ + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 65,57, H - 7,67, N - 9,56.

Найдено: C - 65,72, H - 7,50, N - 9,34.

16) Соединение 94
Аналитические данные для C₃₂H₄₄N₄O₄ + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 70,04, H - 8,08, N - 10,21.

Найдено: C - 70,34, H - 8,90, N - 8,93.

17) Соединение 95
Аналитические данные для C₃₃H₄₆N₄O₄ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 69,32, H - 8,28, N - 9,80.

Найдено: C - 69,41, H - 8,25, N - 9,58.

18) Соединение 99
Аналитические данные для C₃₈H₅₄N₄O₄ + 1,5 H₂O
Расчет (в %): C - 69,37, H - 8,72, N - 8,51.

Найдено: C - 69,48, H - 8,44, N - 8,36.

19) Соединение 102
Аналитические данные для C₄₀H₄₉N₅O₆ + 1,0 H₂O
Расчет (в %): C - 67,30, H - 7,20, N - 9,81.

Найдено: C - 67,50, H - 7,24, N - 9,53.

20) Соединение 104
Аналитические данные для C₃₂H₄₁N₅O₄ + 0,75 H₂O
Расчет (в %): C - 67,04, H - 7,47, N - 12,21.

Найдено: C - 67,16, H - 7,56, N - 11,95.

21) Соединение 105
Аналитические данные для C₃₂H₄₄N₄O₅ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 66,99, H - 7,91, N - 9,77.

Найдено: C - 67,00, H - 8,25, N - 9,50.

22) Соединение 106
Аналитические данные для C₃₂H₄₅N₅O₅ + 0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 64,69, H - 7,90, N - 11,78.

Найдено: C - 64,93, H - 8,25, N - 11,12.

23) Соединение 107
Аналитические данные для C₃₁H₄₄N₃O₆S + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 61,42, H - 7,41, N - 9,24.

Найдено: C - 61,43, H - 7,54, N - 9,05.

24) Соединение 110
Аналитические данные для C₃₅H₄₄N₄O₄
Расчет (в %): C - 71,89, H - 7,58, N - 9,58.

Найдено: C - 71,65, H - 7,55, N - 9,34.

25) Соединение 111
Аналитические данные для C₃₄H₄₂N₄O₄ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 70,44, H - 7,47, N - 9,66.

Найдено: C - 70,82, H - 7,46, N - 9,20.

26) Соединение 113
Аналитические данные для C₃₄H₄₂N₄O₄ + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 70,88, H - 7,45, N - 9,72.

Найдено: C - 71,12, H - 7,44, N - 9,32.

27) Соединение 115
Аналитические данные для C₃₄H₄₂N₄O₄ + 0,7 H₂O
Расчет (в %): C - 69,99, H - 7,50, N - 9,60.

Найдено: C - 70,14, H - 7,63, N - 9,25.

28) Соединение 116
Аналитические данные для C₃₄H₄₆N₄O₄ + 1,4 H₂O
Расчет (в %): C - 68,06, H - 8,19, N - 9,33.

Найдено: C - 68,40, H - 8,14, N - 8,87.

29) Соединение 117
Аналитические данные для C₄₀H₅₁N₅O₆ + 0,6 H₂O
Расчет (в %): C - 67,79, H - 7,42, N - 9,88.

Найдено: C - 67,81, H - 7,58, N - 9,76.

30) Соединение 118
Аналитические данные для C₃₃H₄₇N₅O₄ + 0,7 H₂O
Расчет (в %): C - 67,14, H - 8,26, N - 11,86.

Найдено: C - 67,54, H - 8,51, N - 11,28.

31) Соединение 119
Аналитические данные для C₃₅H₄₈N₄O₄ + 1,25 H₂O
Расчет (в %): C - 68,76, H - 8,32, N - 9,16.

Найдено: C - 69,07, H - 8,19, N - 8,75.

32) Соединение 121
Аналитические данные для C₃₄H₄₈N₄O₄ + 1H₂O
Расчет (в %): C - 68,66, H - 8,47, N - 9,42.

Найдено: C - 69,02, H - 8,32, N - 9,06.

33) Соединение 125
Аналитические данные для C₃₇H₄₈N₄O₄ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 71,47, H - 7,94, N - 9,01.

Найдено: C - 71,65, H - 7,91, N - 8,73.

34) Соединение 126
Аналитические данные для C₄₁H₅₄N₄O₅ + 2H₂O
Расчет (в %): C - 68,83, H - 8,25, N - 7,64.

Найдено: C - 69,03, H - 7,79, N - 7,50.

35) Соединение 132
Аналитические данные для C₃₅H₅₀N₄O₄
Расчет (в %): C - 71,15, H - 8,53, N - 9,48.

Найдено: C - 70,90, H - 8,74, N - 9,12.

36) Соединение 133
Аналитические данные для C₄₀H₅₂N₄O₄ + 0,9 H₂O
Расчет (в %): C - 71,80, H - 8,10, N - 8,37.

Найдено: C - 71,86, H - 8,17, N - 8,18.

37) Соединение 137
Аналитические данные для C₃₇H₄₈N₄O₄ + 0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 70,85, H - 7,97, N - 8,93.

Найдено: C - 71,01, H - 7,97, N - 8,54.

38) Соединение 139
Аналитические данные для C₃₉H₅₁N₅O₄ + 0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 70,09, H - 7,93, N - 10,48.

Найдено: C - 70,18, H - 7,79, N - 10,42.

39) Соединение 142
Аналитические данные для C₃₈H₅₅N₅O₆
Расчет (в %): C - 67,33, H - 8,18, N - 10,33.

Найдено: C - 67,02, H - 8,31, N - 9,89.

40) Соединение 143
Аналитические данные для C₃₄H₅₁N₅O₄
Расчет (в %): C - 68,77, H - 8,66, N - 11,80.

Найдено: C - 68,57, H - 8,50, N - 11,53.

41) Соединение 144
Аналитические данные для C₃₈H₅₉N₅O₄ + 0,4 H₂O
Расчет (в %): C - 69,45, H - 9,17, N - 10,65.

Найдено: C - 69,69, H - 9,02, N - 10,35.

42) Соединение 145
Аналитические данные для C₃₆H₄₇N₅O₄ + H₂O
Расчет (в %): C - 68,44, H - 7,82, N - 11,08.

Найдено: C - 68,69, H - 7,74, N - 10,76.

43) Соединение 148
Аналитические данные для C₃₆H₄₇N₅O₄ + 0,4 H₂O
Расчет (в %): C - 69,62, H - 7,56, N - 11,27.

Найдено: C - 69,79, H - 7,70, N - 11,12.

44) Соединение 149
Аналитические данные для C₃₉H₅₀N₄O₄ + 0,4 H₂O
Расчет (в %): C - 72,50, H - 7,93, N - 8,67.

Найдено: C - 72,44, H - 7,99, N - 8,87.

45) Соединение 150
Аналитические данные для C₃₆H₄₇N₅O₄ + 0,3 H₂O
Расчет (в %): C - 69,83, H - 7,74, N - 11,31.

Найдено: C - 69,93, H - 7,65, N - 11,10.

46) Соединение 151
Аналитические данные для C₃₃H₄₇N₅O₄
Расчет (в %): C - 68,60, H - 8,20, N - 12,12.

Найдено: C - 68,40, H - 8,16, N - 11,90.

47) Соединение 245
Аналитические данные для C₃₆H₄₄N₄O₄
Расчет (в %): C - 72,46, H - 7,43, N - 9,39.

Найдено: C - 72,49, H - 7,49, N - 9,25.

48) Соединение 246
Аналитические данные для C₃₇H₄₆N₄O₄ + 0,25 H₂O
Расчет (в %): C - 72,26, H - 7,61, N - 9,10.

Найдено: C - 72,35, H - 7,83, N - 8,73.

49) Соединение 154
Аналитические данные для C₃₅H₄₈N₄O₄ + 0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 69,70, H - 8,29, N - 9,29.

Найдено: C - 69,65, H - 8,27, N - 9,35.

50) Соединение 158
Аналитические данные для C₃₅H₄₈N₄O₄ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 73,29, H - 7,65, N - 8,33.

Найдено: C - 73,71, H - 7,75, N - 7,75.

51) Соединение 159
Аналитические данные для C₃₅H₄₈N₄O₄
Расчет (в %): C - 73,09, H - 7,66, N - 8,31.

Найдено: C - 73,40, H - 7,75, N - 7,80.

52) Соединение 160
Аналитические данные для C₃₈H₄₈N₄O₄ + 1,0 H₂O
Расчет (в %): C - 70,78, H - 8,12, N - 8,68.

Найдено: C - 71,00, H - 8,05, N - 8,59.

53) Соединение 161
Аналитические данные для C₄₃H₅₂N₄O₄ + 1 H₂O
Расчет (в %): C - 73,05, H - 7,70, N - 7,92.

Найдено: C - 73,29, H - 7,95, N - 7,37.

54) Соединение 166
Аналитические данные для C₃₃H₄₆N₄O₄ + 1,5 H₂O
Расчет (в %): C - 67,20, H - 8,37, N - 9,50.

Найдено: C - 67,38, H - 7,98, N - 9,41.

55) Соединение 171
Аналитические данные для C₃₆H₅₂N₄O₆ + 1,6 H₂O
Расчет (в %): C - 64,95, H - 8,36, N - 8,41.

Найдено: C - 65,26, H - 8,15, N - 8,07.

56) Соединение 177
Аналитические данные для C₃₈H₄₇N₅O₄
Расчет (в %): C - 71,56, H - 7,43, N - 10,98.

Найдено: C - 71,64, H - 7,62, N - 10,93.

57) Соединение 178
Аналитические данные для C₃₈H₅₀N₄O₄
Расчет (в %): C - 72,81, H - 8,04, N - 8,94.

Найдено: C - 72,96, H - 8,17, N - 8,83.

58) Соединение 179
Аналитические данные для C₃₈H₄₇N₅O₄
Расчет (в %): C - 71,56, H - 7,43, N - 10,98.

Найдено: C - 72,00, H - 7,55, N - 10,87.

59) Соединение 180
Аналитические данные для C₃₈H₄₇F₃N₄O₄
Расчет (в %): C - 67,04, H - 6,96, N - 8,23.

Найдено: C - 67,02, H - 7,25, N - 8,23.

60) Соединение 181
Аналитические данные для C₃₈H₄₇F₃N₄O₄
Расчет (в %): C - 67,04, H - 6,96, N - 8,23.

Найдено: C - 66,63, H - 6,98, N - 7,94.

61) Соединение 182
Аналитические данные для C₃₇H₄₇FN₄O₄
Расчет (в %): C - 70,45, H - 7,51, N - 8,88.

Найдено: C - 70,28, H - 7,74, N - 8,82.

62) Соединение 185
Аналитические данные для C₃₄H₄₈N₄O₄
Расчет (в %): C - 70,80, H - 8,39, N - 9,71.

Найдено: C - 70,44, H - 8,45, N - 9,51.

63) Соединение 186
Аналитические данные для C₃₇H₄₈N₄O₄ +0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 70,85, H - 7,97, N - 8,93.

Найдено: C - 71,12, H - 8,25, N - 8,45.

64) Соединение 191
Аналитические данные для C₄₂H₅₁N₅O₄ + 0,5 CH₂Cl₂
Расчет (в %): C - 69,78, H - 7,16, N - 9,58.

Найдено: C - 69,75, H - 7,31, N - 9,68.

65) Соединение 203
Аналитические данные для C₃₇H₄₇N₄O₄ + 1,1 H₂O
Расчет (в %): C - 68,31, H - 7,62, N - 8,61.

Найдено: C - 68,32, H - 7,57, N - 8,53.

66) Соединение 204
Аналитические данные для C₃₇H₄₇ClN₄O₄
Расчет (в %): C - 68,66, H - 7,32, N - 8,66.

Найдено: C - 68,32, H - 7,48, N - 8,42.

67) Соединение 205
Аналитические данные для C₃₈H₅₀N₄O₅ + 0,7 H₂O
Расчет (в %): C - 69,63, H - 7,90, N - 8,54.

Найдено: C - 69,72, H - 7,91, N - 8,54.

68) Соединение 206
Аналитические данные для C₃₉H₅₂N₄O₆ + 0,8 H₂O
Расчет (в %): C - 68,15, H - 7,86, N - 8,15.

Найдено: C - 68,01, H - 8,02, N - 8,15.

Пример 12.

А) [S-(R^*, S^*)] -3,3-Диэтил-2-[4-[[[2-(4-гидрокси-1-пиперидинил)этил] амино] карбонил] фенокси]-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
При замене в примере 11Б N,N,N'-триметилэтилендиамина на 1-(2-аминоэтил)-4-бензилоксипиперидин получают [S-(R^*, S^*)]-3,3-диэтил-2-[4-[[[2-(4-бензилокси-1- пиперидинил] этил] амино] карбонил] фенокси]-N-[1-[4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид.

Б) [S-(R^*, S^*)] -3,3-Диэтил-2-[4-[[[2-(4-гидрокси-1- пиперидинил)этил] амино] карбонил] фенокси]-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Раствор амида, полученный выше на стадии А, в 10 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 22 мг 10% Pd/C, гидрогенизируют в атмосфере водорода под давлением 42 фунта. Когда по ТСХ определяется завершение реакции, смесь фильтруют и концентрируют в вакууме после добавления 50 мл толуола. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с применением силикагеля (15 г), при этом элюция 5% метанолом в метиленхлориде дает 96 мг [S-(R^*, S^*)]-3,3-Диэтил-2-[4-[[[2-(4-гидрокси-1- пиперидинил)этил] амино] карбонил]фенокси]-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид.

Аналитические данные для C₃₃H₄₆N₄O₅ + 1,3 H₂O
Расчет (в %): C - 65,83, H - 8,13, N - 9,30
Найдено: C - 66,10, H - 8,06, N - 8,91
При замене в процедуре примера 12 1-(2-аминоэтил)-4-бензилоксипиперидина на соответствующие амины получают следующие соединения: 123, 124, 129, 131 и 138, например:
1) Соединение 129
Аналитические данные для C₃₄H₄₈N₄O₅
Расчет (в %): C - 68,89, H - 8,16, N - 9,45.

Найдено: C - 68,68, H - 8,18, N - 8,65.

2) Соединение 131
Аналитические данные для C₃₂H₄₄N₄O₅ + 1H₂O
Расчет (в %): C - 65,92, H - 7,96, N - 9,61.

Найдено: C - 66,07, H - 7,86, N - 9,45.

3) Соединение 138
Аналитические данные для C₃₃H₄₆N₄O₅ + 0,5 H₂O
Расчет (в %): C - 67,43, H - 8,06, N - 9,53.

Найдено: C - 67,61, H - 8,06, N - 9,37.

Диаминовые интермедиаты
Описанные в настоящем изобретении диамины, используемые для получения аминоамидов, коммерчески доступны при проведении следующей процедуры:

Пример 13.

А. Цианометилгомопиперазин
К раствору 1,98 г гомопиперазина в 50 мл ацетона добавляют 4,25 г измельченного в порошок безводного карбоната натрия и 1,3 мл хлорацетонитрита. Через 24 ч реакционную смесь фильтруют и промывают отфильтрованный жмых в 100 мл ацетона. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюции метиленхлорида. Выход N-цианометилгомопиперазина составляет 2,69 г.

Б. N-(2-аминоэтил)гомопиперазин
К суспензии 1,02 г гидрида лития-алюминия в 50 мл эфира медленно добавляют раствор 2,65 г N-цианометилгомопиперазина в 25 мл эфира. После добавления полного набора компонентов смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и осторожно останавливают реакцию добавлением последовательно 1 мл воды, 1 мл 15% раствора гидроксида натрия и 3 мл воды. Смесь фильтруют через сульфат натрия, отфильтрованный жмых тщательно промывают эфиром, а объединенные фильтраты концентрируют в вакууме с получением 2,60 г N-(2-аминоэтил)гомопиперазина.

Пример 14. N-(2-Аминоэтил)гомопиперазин.

А) N-(2-формамидоэтил)гомопиперазин.

К тщательно приготовленному раствору 0,718 г 60% дисперсии гидрида натрия в 75 мл абсолютного этанола, охлажденному до 0^oC, добавляют 7,3 мл этилового эфира муравьиной кислоты. Через 5 минут в смесь добавляют раствор 2,55 г N-(2-аминоэтил)гомопиперазина в 25 мл абсолютного этанола. В течение ночи смесь перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл), затем перемешивают смесь со 150 мл этилацетата, фильтруют через MgSO₄, а фильтрат концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле (150 г) с использованием для элюции метиленхлорида/метанола/конц. гидроксида аммония (95/5/0,5) получают 2,78 г N-(2-формамидоэтил)гомопиперазина.

Б) N-(2-метиламиноэтил)гомопиперазин
К раствору 2,75 г N-(2-формамидоэтил)гомопиперазина в 20 мл сухого ТГФ в атмосфере N осторожно добавляют 60 мл боранового раствора ТГФ. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают при осторожном добавлении 20 мл 6N HCl и затем снова кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и с помощью твердого KOH осторожно доводят pH до щелочного значения. После экстракции эфиром получают искомый продукт N-(2-метиламино)гомопиперазин.

Пример 15.

А) N-бензил-N,N'-диметил-N'-(2-фенилэтил)этилендиамин
Смесь 0,900 г N-бензил-N,N'-диметилэтилендиамина, 1,10 г измельченного в порошок карбоната натрия и 0,75 мл 2-фенилэтилбромида кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Во время кипячения добавляют дополнительно 0,25 мл бромида. Затем реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с использованием для элюции CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH (97/3/0,3) с получением 0,875 г N-бензил-N,N'-диметил-N'-(2-фенилэтил)этилендиамина.

Б) N,N'-диметил-N-(2-фенилэтил)этилендиамин
К раствору 0,870 г N-бензил-N,N'-диметил-N'-(2-фенилэтил)этилендиамина в 10 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты добавляют 0,18 г Pd(OH)₂/C. Смесь гидрогенизируют при давлении 40 фунтов/дюйм² в течение 3,5 ч, затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подщелачивают с помощью 1N NaOH и проводят экстракцию этилацетатом (5

25 мл). Объединенные экстракты фильтруют через сульфат натрия и концентрируют с получением N, N'-диметил-N-(2-фенилэтил)этилендиамина.

Пример 16.

Раствор 1,28 г 1-(2-амино-этил)пиперидина и 1,07 г пиридин-3-карбоксальдегида в 40 мл толуола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с помощью уловителя Дин Старк (Dean Stark). При анализе 10 мл перегнанного толуола методом ЯМР было показано отсутствие указанного альдегида. Затем реакционную смесь концентрируют, а полученный имин используют непосредственно в следующей стадии.

Б) К суспензии 0,380 г гидрида лития-алюминия в 30 мл сухого ТГФ, который был охлажден до -10^oC, добавляют по каплям раствор вышеназванного имина в 20 мл сухого ТГФ. Примерно через 1 ч реакцию в охлажденной смеси останавливают добавлением 5 мл 5N NaOH, затем указанную смесь разбавляют 100 мл эфира и 20 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, фильтруют через сульфат натрия и концентрируют с получением 2,17 г 1-[2-(3-пиридил-метиламино)этил] -пиперидина, нужного для проведения последующих реакций.

Пример 17.

К 7,50 г N, N'-диметилэтилендиамина, охлажденного в бане, содержащей лед-этанол, добавляют порциями в течение 30-минутного периода 1,40 г 3-пиколилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 1 ч, концентрируют в вакууме, а полученный остаток распределяют между фазами 50 мл эфира и 10 мл 5N раствора NaOH. Органический слой отделяют, а водные слои дважды экстрагируют по 50 мл эфира. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматография на 150 мл силикагеля с использованием CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH (90/10/1) в качестве элюента дает 0,930 г N,N'-диметил-N-(3-пиридилметил)этилендиамина.

Пример 18. Аминокислота ---> диамин.

А) К охлажденному на льду раствору 2,29 г N-CBZ-D-пролина в 50 мл CHCl₂ добавляют 1,35 г 1-гидроксибензотриазолгидрата и затем 2,06 г дициклогексилкарбодиимида. Через 20 мин добавляют 0,85 мл пирролидина и перемешивают реакционную смесь в течение ночи, после чего ее фильтруют, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между фазами 100 мл этилацетата и 50 мл 2N соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают 50 мл 1,0 раствора гидроксида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматография на 150 г силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата в гексане различной концентрации (30-100%) дает 2,04 г искомого амида пирролидина.

Б) К раствору 1,519 г амида (полученного в п. А) в 20 мл абсолютного этанола добавляют 75 мг катализатора в виде 10% Pd на углероде. Смесь гидрогенизируют при давлении 40 фунтов/дюйм² примерно в течение одного часа и затем фильтруют, а фильтрат концентрируют с получением амида D-пролинпирролидина.

В) К суспензии 0,380 г гидрида лития-алюминия в 15 мл сухого тетрагидрофурана аккуратно добавляют раствор амида D-пролина (полученного выше в п. Б) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают и останавливают реакцию добавлением 2 мл 2,5N гидроксида натрия. Смесь фильтруют через прокладку с сульфатом натрия, а полученный отфильтрованный жмых промывают 2

50 мл эфира. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме с получением 0,80 г искомого 2-(1-пирролидинметил)пирролидина.

Пример 19. [S-(R^*, S ^*)]-2-[4-[[(4-Метил)пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(метилфенил/бутил]-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид.

Раствор [S-(R^*, S^*)] -4-(((3,3-диэтил-1-((4-метилфенил)-бутиламино)карбонил)4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,8 ммол), полученного по методике примера 11А, в 50 мл метиленхлорида охлаждают в ледяной бане и в течение 5 минут к нему добавляют раствор 0,70 г N-метилпиперазина в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем вливают в смесь ледяной воды и 10% карбоната калия. Продукт экстрагируют двумя порциями метиленхлорида, промывая каждый слой метиленхлорида порцией солевого раствора. Слои в метиленхлориде объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают чистке методом флэш-хроматографии с использованием для элюции вначале этилацетата, затем 2% триэтиламина/10% метанола/88% этилацетата с получением 2,1 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Аналитические данные для C₃₀H₄₂N₄O₄
Расчет (в %): C - 69,64, H - 7,92, N - 10,48.

Найдено: C - 69,62, H - 8,23, N - 10,46.

Пример 20. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[(4-Метил)пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси] -((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R^*, S^*)]-4-((((3,3-диэтил-1-(3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,1 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-метилпиперазином по методу, как описано в примере 19, получают 1,75 г целевого соединения.

Аналитические данные для C₃₁H₄₀N₄O₆
Расчет (в %): C - 65,94, H - 7,14, N - 9,92.

Найдено: C - 65,80, H - 7,31, N - 10,05.

Пример 21. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[(4-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R^*, S^*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,8 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(2-гидроксиэтил)пиперазином (7,6 ммол) и диизопропилэтиламином (3,8 ммол) по методу, как описано в примере 19, получают 2,1 г целевого соединения.

Аналитические данные для C₃₂H₄₄N₄O₅
Расчет (в %): C - 68,06, H - 7,85, N - 9,92.

Найдено: C - 67,88, H - 7,87, N - 10,17.

Пример 22. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[(4-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси] -((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R^*, S^*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,1 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(2-гидроксиэтил)пиперазином (6,2 ммол) и диизопропилэтиламином (3,1 ммол) по методу, как описано в примере 19, получают 1,50 г целевого соединения.

Аналитические данные для C₃₂H₄₂N₄O₇

1,5 H₂O
Расчет (в %): C - 61,94, H - 6,89, N - 9,06.

Найдено: C - 61,95, H - 6,92, N - 8,96.

Пример 23. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[(4-Циклопропил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
К раствору [S-(R^*, S^*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,8 ммол), полученного по методике примера 11А, в 50 мл метиленхлорида добавляют N-(циклопропил)пиперазиндигидрохлорид (5,7 ммол) и затем в течение 5-минутного периода при охлаждении в ледяной бане вносят раствор диизопропилэтиламина (15,8 ммол) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0^oC, после чего ее вливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют двумя порциями метиленхлорида, при этом каждую порцию промывают солевым раствором. Фазы с метиленхлоридом объединяют, высушивают над сульфатом натрия, после чего хроматография с использованием этилацетата/50% гексана и затем 70% этилацетата/30% гексана дает 2,1 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Аналитические данные для C₃₂H₄₂N₄O₄
Расчет (в %): C - 70,69, H - 7,91, N - 9,99.

Найдено: C - 70,62, H - 8,04, N - 9,95.

Пример 24. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[4-Циклопропил/пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси] -(3,3-диэтил-N-[1-(3,4- метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R^*, S^*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,1 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(циклопропил)пиперазином (4,6 ммол) и диизопропилэтиламином (9,3 ммол), как описано в примере 23, получают 1,80 г целевого соединения.

Аналитические данные для C₃₂H₄₂N₄O₇
Расчет (в %): C - 67,10, H - 7,17, N - 9,49.

Найдено: C - 67,03, H - 7,31, N - 9,47.

Пример 25. [S-(R^*, S^*)] -2-[4-[[4- Пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Стадия А:
[S-(R^*, S^*)] -2-[4-[[4-(t-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-азетидинкарбоксамид
[S-(R^*, S^*)]-4-(((3,3-Диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)-карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорид (0,4 ммол), полученный в примере 11А, вступает в реакцию с N-(t-бутоксикарбонил)пиперазином (0,6 ммол) и триэтиламином (1,2 ммол), как описано в примере 23. Полученный таким образом грубый целевой продукт непосредственно используется далее на следующей стадии Б.

Стадия Б:
[S-(R^*, S^*)]-2-[4-[Пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Продукт, полученный на стадии А, растворяют в 0,5 мл анизола, после чего добавляют 2 мл холодной ТФУ. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 ч, затем разбавляют метиленхлоридом и выпаривают. Остаток переносят в метиленхлорид, промывают 10% раствором карбоната натрия и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии с применением сначала 5%, затем 10% метанола/метиленхлорида, в результате чего получают 0,212 г целевого продукта.

Аналитические данные для C₃₀H₄₀N₄O₅

1H₂O
Расчет (в %): C - 66,89, H - 7,85, N - 10,40.

Найдено: C - 67,06, H - 7,55, N - 10,30.

Пример 26. [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[(4- Пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Стадия А: [S-(R^*, S^*)]-2-[4-[[4-бензилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R^*, S^*)]-4-(((3,3-Диэтил-1-((3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорида (0,41 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(бензилоксикарбонил)пиперазином (0,77 ммол) и диизопропилэтиламином (1,6 ммол), как описано в примере 23, получают 290 мг целевого соединения.

Стадия Б: [S-(R^*, S^*)]-2-[4-(пиперазин-1-ил]карбонил]-фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Раствор 250 мг материала, полученного на стадии А примера 26, гидрогенизируют под давлением 40 фунтов/дюйм² в присутствии 50 мг 10% Pd/C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке методом препаративной ТСХ с использованием для элюции 2% ТФУ/10% метанола/88% этилацетата и получают в итоге 150 мг целевого продукта.

Аналитические данные для C₃₀H₃₈N₄O₆

3H₂O
Расчет (в %): C - 59,59, H - 7,33, N - 9,29.

Найдено: C - 59,66, H - 7,65, N - 9,61.

Формула изобретения

1. Замещенные азетидиноны общей формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли,
где R - C_1-6алкил;
R¹ - C_1-6алкил;
M - C_1-6алкил;
R_a и R_b каждый - водород;
R² и R³ каждый независимо друг от друга - водород, C_1-6алкил или R² и R³ могут быть объединены друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R⁴ представляет: a) группу

или b) группу

где R_x - карбокси C_1-6алкил, бензилоксикарбонил-C_1-3алкил или трет-бутоксикарбонилC_1-3алкил, где Q представляет ковалентную связь или группу

при этом R₅ и R₆ каждый - водород;
Y представляет собой

R₁₂ - водород или C_1-3алкил;
R₇ и R₈ каждый независимо друг от друга: (а) водород; (б) C_1-6алкил; (в) C_1-6алкоксиC_2-3алкил; (г) гидроксиC_2-6алкил; (д) полигидроксиC_2-6алкил; (е) карбоксамидоC_1-6алкил; (ж) C_1-6алканоил; (з) замещенный фенил или фенилC_1-6алкил, при этом заместителями являются X₁ и X₂, как определено ниже; (и) C_2-6алкенил; (к) C_6-10циклоалкенил; (л) гетероарилC_1-6алкил, при этом гетероарил включает пиридинил и имидазолил; (м) карбоксиC_1-6алкил; (н) карбоC_1-6алкокси C_1-3алкил; (о) фенилсульфонил; (п) C_1-6алкилсульфонил; (р) бензилоксигруппа; (с) морфолинилC_1-3алкилсульфонил; (т) тетрагидропиранил; (у) аминоC_1-3алкилсульфонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (ф) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (х) аминокарбонилоксиC_2-6алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (ц) азабициклогруппа, содержащая 7 - 12 атомов; (ч) диC_1-3алкиламиноC_2-6алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (ш) бициклоалкил, содержащий 7 - 12 атомов; (щ) C_3-10циклоалкил, замещенный C_1-6алкилом; (ь) пиразолидинил; (аа) замещенный или незамещенный пиперидинил, в котором заместителем может быть C_1-3алкил, гидроксиC_1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (бб) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (вв) пиримидинил; (гг) фосфоноC_1-6алкил или (дд) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный пиридилметил, в котором заместителями являются X₁ или X₂, при этом X₁ представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C_1-6алкил; (4) галоC_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидроксиC_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) CN; (10) CF₃; (11) CH₃O; (12) аминогруппу, при этом данная аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (13) карбоксигруппу или (14) фенилсульфониламинокарбонил;
X₂ - водород, галогруппа или C_1-6алкил;
n = 1, 2, 3, 4 или 5;
R₉ выбирается из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкоксиC_2-3алкил; или фенил, фенилC_1-3алкил, пиридил и пиридил-C_1-3алкил;
R₁₀ и R₁₁ каждый выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-6алкил и C_1-3алкоксиC_1-3алкил или представляют собой оба вместе O=; или
R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (1) пиперидинил или гомопиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) насыщенную азабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов; (9) азаспирогруппу; (10) тетразолил; (11) пиразолидинил; (12) азетидинил или (13) диазабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила, бензилоксикарбонила, фенилC_1-3алкиламинокарбонила, гидроксиC_1-3алкила, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, где упомянутая аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом, и оксогруппы; или
R₈ и R₉ вместе образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 - 7 атомов, включающее 2 атома азота; или
R₉ и R₁₂ вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов и включающее один атом азота; или
R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

2. Замещенные азетидиноны общей формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли,
где R - C_1-6алкил;
R¹ - C_1-6алкил;
M - этил, пропил, бутил, пентил или гексил;
R_a и R_b каждый независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) гидроксигруппа;
R² - (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) галогруппа; (4) C_1-6алкокси; (5) аминоC_2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6-алкилом; (6) аминоC_2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (7) гидроксигруппа; (8) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6-алкилом; (9) гидроксиметил; (10) аминокарбонилоксиC_1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6-алкилом; (11) цианогруппа; (12) морфолинокарбонилфенил; или (13) морфолинокарбонил;
R³ - (1) C_1-6алкил; (2) галогруппа; (3) C_1-6алкокси; (4) аминоC_2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6-алкилом; (5) аминоC_2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (6) гидроксигруппа; (7) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (8) гидроксиметил; (9) аминокарбонилоксиC_1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6-алкилом; (10) цианогруппа; (11) морфолинокарбонилфенил или (12) морфолинокарбонил, при условии, что R² и R³ могут быть объединены друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R₄ представляет

или

где R_x - карбоксиC_1-6алкил, бензилоксикарбонилC_1-3алкил или трет-бутоксикарбонилC_1-3алкил,
где Q - ковалентная связь или группа

где R₅ и R₆ каждый - водород;
Y представляет собой

или ковалентную связь;
R₁₂ - водород или C_1-3алкил;
R₇ - (а) этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (б) C_1-6алкилоксиC_2-3алкил; (в) гидроксиC_2-6алкил; (г) полигидроксиC_2-6алкил; (д) карбоксамидоC_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенилC_1-6алкил, при этом заместителями представлены X₁ и X₂, как определено ниже; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил и имидазолил; (л) карбоксиC_1-6алкил; (м) карбоC_1-6алкоксиC_1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C_1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинилC_1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) аминоC_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (ф) аминокарбонилоксиC_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (х) азабициклогруппа, содержащая 7 - 12 атомов; (ц) диC_1-3алкиламиноC_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий 7 - 12 атомов; (ш) C_3-10циклоалкил, возможно замещенный C_1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил или пирролидинил, где в качестве заместителей может быть C_1-3алкил, гидроксиC_1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоноC_1-6алкил или (гг) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂;
R₈ - (а) водород или C_1-6алкил; (б) C_1-6алкилоксиC_2-3алкил; (в) гидроксиC_2-6алкил; (г) полигидроксиC_2-6алкил; (д) карбоксамидоC_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенилC_1-6алкил, при этом заместители представлены X₁ и X₂, как определено ниже; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил выбирают из группы, включающей пиридинил и имидазолил; (л) карбоксиC_1-6алкил; (м) карбоC_1-6алкоксиC_1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C_1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинилC_1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) аминоC_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (ф) аминокарбонилоксиC_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (х) азабициклогруппа, содержащая 7 - 12 атомов; (ц) диC_1-3алкиламиноC_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий 7 - 12 атомов; (ш) C_3-10циклоалкил, возможно замещенный C_1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил, в котором заместителем может быть C_1-3алкил, гидроксиC_1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоноC_1-6алкил или (гг) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂;
при этом X₁ - (1) водород; (2) галогруппа; (3) C_1-6алкил; (4) галоC_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидроксиC_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) CN-группа; (10) CF₃; (11) CH₃O; (12) аминогруппа, при этом данная аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (13) карбоксигруппа или (14) фенилсульфониламинокарбонил;
X₂ - водород, галогруппа или C_1-6алкил;
n = 1, 2, 3, 4 или 5;
R₉ выбирают из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкоксиC_2-3алкил; или фенил, фенилC_1-3алкил, пиридил и пиридилC_1-3алкил;
R₁₀ и R₁₁ каждый выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкоксиC_1-3алкил, или представляют собой оба вместе O=; или
R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (1) пиперидинил или гомопиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) насыщенную азабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов; (9) азаспирогруппу; (10) тетразолил; (11) пиразолидинил; (12) азетидинил или (13) диазабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов, при этом каждый из заместителей выбирают из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила, бензилоксикарбонила, фенилC_1-3алкиламинокарбонила, пирролидинилметила, гидроксиC_1-3алкила, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, где упомянутая аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом, и оксогруппы; или
R₈ и R₉ вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 - 7 атомов, включающее 2 атома азота; или
R₉ и R₁₂ вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов и один атом азота; или
R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

3. Соединение формулы I по п.1, где Q представляет собой ковалентную связь; Y представляет собой

R₄ представляет собой

4. Соединение по п.3, где R - C_1-6алкил; R¹ - C_1-6алкил; M - C_1-6алкил; R_a и R_b каждый - водород; R² и R³ каждый представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C_1-6алкил; или R² и R³ могут объединяться друг с другом с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой

где Q - ковалентная связь; Y представляет собой

R₁₂ - водород или C_1-3алкил; R₇ и R₈ каждый независимо друг от друга - (а) водород; (б) C_1-6алкил; (в) C_1-6алкоксиC_2-3алкил; (г) гидроксиC_2-6алкил; (д) карбоксамидоC_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) фенил или фенилC_1-6алкил; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбоксиC_1-6алкил; (м) C_1-6алкилсульфонил; (н) бензилокси; (о) морфолинилC_1-3алкилсульфонил; (п) аминоC_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (р) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (с) аминокарбонилоксиC_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (т) пиразолидинил; (у) пиперидинил; (ф) пиримидинил; (х) альфа-C_1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил, или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂; где X₁ - (1) водород; (2) галогруппа; (3) C_1-6алкил; (4) галоC_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидроксиC_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) аминогруппа, которая может быть замещена C_1-6алкилом; или (10) карбоксигруппа; X₂ - водород, галогруппа или C_1-6алкил; n = 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_1-3алкила; или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенилC_1-3алкиламинокарбонил, гидроксиC_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моноциклическое моно- или дизамещенное кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

5. Соединение по п.4, где R - C_1-3алкил; R¹ - C_1-3алкил; M - C_1-6алкил; R² - (а) водород; (б) C_1-6алкил; R³ - водород или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-6алкил; (в) C_1-3алкоксиC_2-3алкил; (г) замещенный бензил, в котором заместителями являются X₁ и X₂, при этом X₁ - водород, а X₂ - (а) водород; (б) галогруппа или (в) C_1-3алкил; n = 1, 2 или 3, а R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкоксиC_1-3алкил; или R₇ и R₈ образуют вместе замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

6. Соединение по п.5, где R - метил или этил; R¹ - метил или этил; M - C_1-4алкил; R² - (а) водород; (б) C_1-3алкил, и R³ - водород или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; n = 1 или 2; R₁₀ выбирают из группы, содержащей: (а) C_1-3алкил; (б) C_1-3алкоксиC_2-3алкил; (в) водород; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкокси-C_2-3алкил; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил, и (б) морфолинил; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

7. Соединение по п.1, где Q - ковалентная связь; R₄ представляет собой

Y представляет собой

8. Соединение по п.7, где R - C_1-6алкил; R¹ - C_1-6алкил; M - C_1-6алкил; R_a и R_b каждый - водород; R² и R³ каждый независимо друг от друга - (1) водород; (2) C_1-6алкил, или R² и R³ могут объединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой

где Q - ковалентная связь; или Y представляет собой

R₁₂ - водород или C_1-3алкил; R₇ и R₈ каждый независимо друг от друга: (а) водород; (б) C_1-6алкил; (в) C_1-6алкоксиC_2-3алкил; (г) гидроксиC_2-6алкил; (д) карбоксамидоC_1-6алкил; (е) C_1-6алканоил; (ж) фенил или фенилC_1-6алкил; (з) C_2-6алкенил; (и) C_6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC_1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил, имидазолил; (л) карбоксиC_1-6алкил или карбоC_1-6алкоксиC_1-3алкил; (м) C_1-6алкилсульфонил; (н) бензилокси; (о) морфолинилC_1-3алкилсульфонил; (п) аминоC_1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (р) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C_1-6алкилом; (с) аминокарбонилоксиC_2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C_1-6алкилом; (т) пиразолидинил; (у) пиперидинил; (ф) пиримидинил; (х) C_3-7циклоалкил; (ц) альфа-C_1-3алкилбензил, или моно- или дизамещенный бензил, или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X₁ или X₂; где X₁ - (1) водород; (2) галогруппа; (3) C_1-6алкил; (4) галоC_1-6алкил; (5) C_2-6алкенил; (6) гидроксиC_1-6алкил; (7) C_1-6алкилкарбонил; (8) C_1-6алкилкарбониламино; (9) диC_1-3алкиламино или (10) карбоксигруппа; X₂ - водород, галогруппа или C_1-6алкил; n = 1, 2, 3 или 4; R₉ выбирают из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_2-3алкила; каждый из R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкокси-C_1-3алкила; или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенилC_1-3алкиламинокарбонил, гидроксиC_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R₈ и R₉ вместе образуют насыщенное моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 или 7 атомов углерода и включающее 2 атома азота; при этом указанное кольцо выбирают из пиперазинила и гомопиперазинила; или R₉ и R₁₂ вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов, при этом упомянутое кольцо включает один атом азота; или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.

9. Соединение по п.8, где R - C_1-3алкил; R¹ - C_1-3алкил; M - C_1-6алкил; R² - (а) водород; (б) C_1-6алкил, и R³ - водород или R² и R³ соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкоксиC_2-3алкил; (г) гидроксиC_2-3алкил; (д) карбоC_1-4алкоксиметил; (е) замещенный бензил, в котором заместителями являются X₁ и X₂, при этом X₁ - водород, а X₂ - (а) водород; (б) галогруппа или (в) C_1-3алкил; n = 1, 2 или 3, а R₉, R₁₀ и R₁₁ отбираются независимо друг от друга из группы, включающей водород, C_1-4алкил и C_1-3алкоксиC_2-3алкил; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуя замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R₈ и R₉ вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 и 7 атомов углерода и включающее два атома азота.

10. Соединение по п.9, где R - метил или этил; R¹ - метил или этил; M - (а) C_1-4алкил; R² - (а) водород; (б) C_1-3алкил; R³ - водород или R² и R³ вместе образуют метилендиоксигруппу; n = 1 или 2; R₉ и R₁₀ выбирают из группы, содержащей: (а) водород, (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкоксиC_1-3алкил; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C_1-3алкил; (в) C_1-3алкоксиC_2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил, или R₇ и R₈ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом; или R₈ и R₉ вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является пиперазинилом.

11. Соединение по п.2, где R_a - (1) водород; (2) C_1-6алкил; R_b - водород или C_1-6алкил; R² - (1) водород; (2) C_1-6алкил; (3) галогруппа; (4) C_1-6алкокси; R³ - (1) C_1-6алкил; (2) галогруппа; или R² и R³ могут соединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R₄ представляет собой

и R₇ - (б) этил, пропил, бутил, пентил и гексил; (в) циклопропил; (г) C_1-3алкоксиC_2-3алкил; (д) гидроксиэтил; (е) карбоэтоксиметил; R₈ - (а) C_1-3алкил; (б) циклопропил; (в) C_1-3алкоксиC_1-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил; или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом.

12. Соединение по п.I формулы

в которой A представляет собой (1) -CH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) -CH₂CO₂H; (3) -CH₂-C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (4) -CH₂-C(O)N(CH₃)CH₂C(O)NH₂; (5) -CH₂C(O)NH-C(CH₂OH)₃; (6) -CH₂C(O)N(CH₃)₂; (7) -CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (8) -CH(CH₃)CO₂CH₂Ph; (9) -CH(CH₃)CO₂H; (10) -CH(CH₃)C(O)N(Et)₂; (11) -CH(CH₃)CH₃N(CH₃)₂; (12) -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (13) -CH₂CH₂N(Et)₂; (14) -CH₂CH₂(4-морфолинил);
(15) -CH₂CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (16) -CH₂C(O)-PrO-NHCH₂Ph; (17) -CH₂C(CH₃)₂N(CH₃)₂; (18) -CH₂CH₂N(i-Pr)₂; (19) -CH₂CH₂N(n-Bu)₂; (20) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (21) -CH₂CH₂(1-пиперазинил); (22) -CH₂CH₂(4-метил-1-пиперазинил); (23) -CH₂CH₂N(Ph)₂; (24) -CH₂CH₂N(CH₂CH= CH₂)₂; (25) -CH₂CH(Ph)N(CH₃)₂ или (26) -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph.

13. Соединение по п.1 формулы

в которой A представляет собой (1) -CH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) -CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (3) -CH₂CH₂N(Et)₂; (4) -CH₂CH₂-(4-морфолинил);
(5) -CH(CH₃)CH₂N(CH₃)₂; (6) -CH₂C(CH₃)₂N(CH₃)₂ или (7) -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph. 14. Соединение по п.2 формулы:

в котором A представляет собой (1) -N(CH₂CH₂OH)₂; (2) 4-метил-1-пиперазинил; (3) 4-морфолинил; (4) -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂; (5) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (6) -NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (7) -NHCH₂CH₂(-4-пиридил); (8) -NHCH₂CO₂H; (9) -NHCH(CH₃)CO₂H; (10) -NHCH₂C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (11) -N(CH₃)CH₂CO₂H; (12) -NHCH(CH₃)C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (13) -N(CH₃)CH₂C(O)N(CH₂CH₂OH)₂; (14) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-морфолинил); (15) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂;
(16) -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂; (17) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (18) -NHCH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂; (19) -N(CH₃)CH₂CH₂N(i-Pr)₂; (20) -N(n-Pr)₂; (21) -N(Et)₂; (22) 3-хлоранилино-; (23) 3-метоксианилино-; (24) 4-фторанилино-; (25) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂CO₂H; (26) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(O)NHSO₂Ph; (27) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (28) -N(CH₃)₂; (29) -N(CH₃)CH₂Ph; (30) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (31) -NH-O-CH₂Ph; (32) -N(CH₃)(4-карбоксифенил) или (33) -N(CH₃)(4-бензолсульфониламинокарбонилфенил).

15. Соединение по п.2

в котором A представляет собой (1) -NHCH₂CH₂N(CH₃)₂; (2) -NH-CH₂CO₂H; (3) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (4) -N(Et)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (5) -NHCH₂CH₂N(Et)₂; (6) -NHCH₂CH₂-(4-морфолинил); (7) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-морфолинил); (8) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH₂OCH₂)₂; (9) -N(CH₃)CH₂CH₂N(Et)₂; (10) -N(Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (11) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂; (12) -NHCH₂CH₂N(i-Pr)₂; (13) -N(CH₃)CH₂CH₂N(iPr)₂; (14) -NHCH₂CH₂-(1-пиперидинил); (15) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (16) -N(CH₃)CH₂CH₂NHCH₃; (17) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (18) -NHCH₂CH₂-(1-пирролидинил); (19) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пирролидинил); (20) -NHCH₂CH₂-(1H-1,2,4-триазол-4-ил); (21) -NH-CH₂CH₂-(1-имидазолил); (22) -NH-CH₂CH₂-(2H-тетразол-2-ил); (23) -NH-CH₂CH₂-(1H-тетразол-1-ил); (24) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)Ac; (25) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)C(O)NHCH₃; (26) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)SO₂CH₃; (27) -NHCH₂CH₂-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (28) -4-диметиламинобензиламино; (29) 3-диметиламиноанилино; (30) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (31) 4-диметиламиноанилино; (32) -NHCH₂CH₂-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил); (33) -N(CH₃)CH₂CH₂-(2-пиридил); (34) -NHCH₂CH₂-(4-бензилоксикарбонил-1-пиперазинил); (35) -NHCH₂CH₂-(1-гомопиперидинил); (36) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-гомопиперидинил); (37) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (38) -N(n-Pr)₂; (39) -N(Et)₂; (40) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-оксо-1-пиперидинил); (41) -N(Et)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (42) -N(CH₂Ph)CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (43) 4-фторанилино; (44) 3-хлоранилино; (45) 3-метоксианилино; (46) -N(CH₂Ph)CH₂CH₂N(CH₃)₂; (47) -N(3-пиколил)-CH₂CH₂-(1-пиперидинил); (48) -NHCH(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(Et)₂; (49) -NHCH₂CH₂-(2-S-гидроксиметил-1-пирролидинил); (50) -N(CH₃)CH₂CH₂-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил); (51) -N[CH₂CH₂N(CH₃)₂] ₂; (52) -N[CH₂CH₂N(Et)₂]₂; (53) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-пиколил); (54) -3,5-диметил-1-пиперазин; (55) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-пиколил); (56) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2-пиколил); (57) -N(CH₃)CH₂CH₂-(1-пиперазинил); (58) 1-гомопиперазинил; (59) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂Ph; (60) -N(CH₃)CH₂-[CH(OH)]₄CH₂OH; (61) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH(CH₃)Ph; (62) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂Ph)₂; (63) 1-этил-3-пиперидиниламино; (64) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂C(O)NHSO₃Ph; (65) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH=CH₂; (66) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (67) -N(CH₃)-(CH₂)₆-N(CH₃)CH₂Ph; (68) -N(CH₃)CH₂CH₂OH; (69) -N(CH₃)CH₂CH₂OC(O)N(CH₃)₂; (70) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CO₂-t-Bu; (71) -N(CH₃)-(1-этил-3-пиперидинил); (72) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил); (73) -2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино; (74) -N(CH₃)-(4-карбоксифенил); (75) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-цианобензил); (76) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-метилбензил); (77) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-цианобензил); (78) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-трифторметилбензил); (79) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-трифторметилбензил); (80) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(циклопропилметил); (81) -N(CH₃)CH₂CH(Ph)N(CH₃)₂; (82) -N(CH₃)CH₂Ph; (83) -N(CH₃)-(1-бензил-3-пиперидинил); (84) -N(3-пиколил)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (85) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(4-метоксибензил); (86) -N(4-пиколил)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (87) -N(2-пиколил)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂Ph; (88) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2,4-диметилбензил); (89) -N(CH₃)CH₂CH₂-(2,6-диметил-4-морфолинил); (90) 4-морфолинил; (91) цис-2,6-диметил-4-морфолинил; (92) -NH-CH₂CH₂CH₂CH₃; (93) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-фторбензил); (94) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2-хлорбензил); (95) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(3-метоксибензил); (96) -N(CH₃)-(1-бензил-4-пиперидинил); (97) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(2-адамантил); (98) -N(CH₃)-(4-пиперидинил); (99) 5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил; (100) -N(CH₃)CH₂CO₂H; (101) -N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₃; (102) -N(CH₃)-(1-метил-4-пиперидинил); (103) -N(CH₃)-(1-пропил-4-пиперидинил); (104) -N(CH₃)-(1-этил-4-пиперидинил); (105) -N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)CH₂Ph; (106) -N(CH₃)CH₂CH(CH₃)N(CH₃)₂; (107) -N(CH₃)CH₂CH₂NH-(2-адамантил); (108) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(6,6-диметилбицикло-[3,1,1] -гепт-2-ил; (109) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)-(1-циклогексен-1-ил); (110) -N(CH₃)CH₂CH₂NHC(CH₃)₂CH=CH₂; (111) 2-S-карбоксамидо-1-пирролидинил; (112) 2-гидроксиметил-1-пиперидинил; (113) 3-диметиламино-1-пирролидинил; (114) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(циклогексилметил); (115) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₂CH= CH₂)C(CH₃)₂CH= CH₂; (116) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(4-этилциклогексил); (117) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(2-этилциклогексил); (118) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(4-метилциклогексил); (119) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(циклогексил); (120) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₂C(O)N(CH₃)₂;
(121) -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(циклогексилметил) или (122) -NHCH₂CH₂N(Et)CH₂CH₂OCH₃.

16. Соединение по п.1 формулы

в которой R представляет собой (1) -CH₃; (2) 4-фторфенил; (3) 3-хлорфенил; (4) фенил; (5) бензил; (6) водород; (7) i-Pr; (8) i-Bu; (9) -CH₂CO₂Et; (10) -CH₂CO₂H; (11)Et; (12) Pr; (13) 2-пиримидинил; (14) -CH₂CH₂OC(O)NHCH₃; (15) циклопропил или (16) -CH₂CH₂OH.

17. Соединение по п.2 формулы

в которой значения n и A даны в табл. А.

18. Соединение по п.2 формулы

в которой значения n, R₂ и A даны в табл. Б.

19. Соединение по п.2 формулы

в которой значения n, R₃ и A даны в табл. В
20. Соединение по п.2 формулы

в которой значения n, R₂, R₃ и A даны в табл. Г.

21. Соединение по п.1 формулы

в которой значения R², R₆ и A даны в табл. Д.

22. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(а) трет-бутоксикарбонилметил[S-(R*, S*)] 4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(б) 2-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил[S-(R*,S*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(в) 1-метил-2-оксо-2-(фенилметилокси)этил(2S-(1(S*), 2R*, R)))4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(г) 1-карбоксиэтил[S-(R*,S*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(д) 2-(диэтиламино)-1-метил-2-оксоэтил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(е) [S-(R*,S*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил)-L-пролин;
(ж) [S-(R*,S*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил-N-бензил-L-пролинамид;
(з) 2-(диметиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(и) 1-диметиламино-2-пропил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(к) 3-диметиламино-1-пропил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(л) 2-диэтиламиноэтил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(м) 2-(1-(4-морфолино)этил)[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(н) 4-диметиламинобутил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(о) 2-диметиламино-2-метил-1-пропил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(п) 2-(диизопропиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(р) бензил[S-(R*,S*)]-4-(2-((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)оксиэтил)-1-пиперазин-карбоксилат;
(с) 2-(дибутиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(т) [S-(R*, S*)]-6-(диметиламино)гексил-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(у) 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил[S-(R*,S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ф) 2-(дифениламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(х) 2-(ди-2-пропениламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ц) 2-(диметиламино)-2-фенилэтил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ч) 2-(метил(фенилметил)амино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ш) 2-(диметиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(щ) 2-(диэтиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(ь) 2-(бис-(1-метилэтил)амино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
23. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(а) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(ж)[S-(R*, S*)] -2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или
(з) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(и) [S-(R*,S*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(к) [S-(R*,S*)]-2-(4-((((2-диэтиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(л) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(м) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(н) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
24. Соединение по п.2, представляющее собой:
(а) [S-(R*,S*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или
(б) [S-(R*,S*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
25. Соединение по п.1, представляющее собой:
(а) [S-(R*,S*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(ж) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид.

26. Соединение по п. 2, где R - C_1-3алкил; R¹ - C_1-3алкил; M - этил, пропил, бутил, пентил или гексил; R² - (а) водород; (б) C_1-6алкил или C_1-6алкокси или R³ - водород; или R² и R³ объединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; каждый из R₉, R₁₀ и R₁₁ выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и C_1-3алкоксиC_1-3алкила; R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, включающей (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирают из группы, содержащей водород и C_1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенилC_1-3алкиламинокарбонил, пирролидинилметил, гидроксиC_1-3алкил, C_1-6алкокси, C_1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу.

27. Соединение по п.26, где R - метил или этил; R¹ - метил или этил; M - этил, пропил, бутил; R² - (а) водород; (б) C_1-3алкил или C_1-3алкокси.

28. Соединение по п. 1, представляющее собой [S-(R*,S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

29. Соединение по любому из пп.1 - 28, проявляющее активность ингибитора эластазы лейкоцитов человека.

30. Фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу лейкоцитов человека, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала эффективное количество соединения по п.1 или 2.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение по п.28 или его соль.

32. Способ лечения болезней, вызванных избыточной активностью эластазы, путем введения ингибитора в организм, отличающийся тем, что в качестве ингибитора вводят нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 2.

33. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, в которой R - этил, R⁴ - группа

где Q, Y, R⁷ и R⁸ имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что соединение общей формулы

обрабатывают соединением формулы

где R₁, R¹, R², R³, R₇, R₈, R_a, R_b, M, Q и Y имеют указанные в п.1 значения.

Приоритет по пунктам:
27.10.92 - по пп.1 - 8, 11 - 13, 14 - 19, 21, 22, 26 - 27, 29 - 33;
17.12.92 - по пп.9, 10, 23 - 25, 28.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26

Изобретение относится к некоторым цис- и транс-бензопиранам, имеющим замещенные бензамиды в положении С-4, и к их использованию для лечения и/или предотвращения (профилактики) некоторых расстройств ЦНС

Производные 3-галоген-3-гетарилкарбоновой кислоты, гербицидное средство // 2146255

Гетероциклические производные, фармацевтическая композиция, способ получения фармацевтической композиции, промежуточные соединения, способы получения гетероциклических производных // 2144032

Циклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2142461

Способ получения 4-(4'-фторфенил)-3- гидроксиметилпиперидинов и способ получения 4-(4'-фторфенил) -3-(3',4' - метилендиоксифеноксиметил)пиперидина // 2141477

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-(4'-фторфенил)-3-гидроксиметилпиперидинов ф-лы I, где R3 представляет водород; С1-С6-алкил или С1-С6-алкиларил, восстановлением соответствующего пиперидин 2,6-диона ф-лы II, где R3 имеет вышеуказанные значения, R4 - С1-С6-алкил, в присутствии восстанавливающего агента - диборана, в среде инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран или диметоксиэтан

Аминометилинданы - бензофураны и бензотиофены // 2141474

Производные 3-(гет)арилкарбоновой кислоты, гербицидный препарат и средство для подавления роста // 2140413

Таксоиды, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция // 2139864

Дигидробензофураны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2138498

Изобретение относится к новым соединениям, применяемым в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственных средств

Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания // 2136674

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, в частности к производным пирона, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью

Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе // 2144533

Изобретение относится к новому производному тетразола, обладающему действием по снижению содержания сахара и липида в крови, а также к содержащему его средству для применения при лечении диабета и гиперлипемии

Производные 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе // 2143430

Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция // 2143424

Изобретение относится к ингибиторам гликогенфосфорилазы, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению подобных ингибиторов для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда у млекопитающих

Замещенные производные 3-ациламино-5-фенил-1,4- бензодиазепин-2-она, способ их получения и промежуточный продукт // 2142948

Изобретение относится к производным 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она и к их солям, способу их получения и к промежуточным продуктам для их получения

Производные 6-метокси-1н-бензотриазол-5-карбоксамида, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция // 2141958

Непептидные антагонисты рецепторов тахикинина // 2140921

Производные 3-(гет)арилкарбоновой кислоты, гербицидный препарат и средство для подавления роста // 2140413

Соединения 3-замещенного 1-арилиндола и фармацевтическая композиция на их основе // 2139287

4-гидроксипиран-2-оны, циклооктил-или бензопиран-2-оны, 4- гидрокси-2н-пиран-2-оны и 4-гидрокси-циклооктапиран-2-оны // 2139284

Производные 3(2н)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и фармацевтическая композиция на их основе // 2138486

Производные 3-галоген-3-гетарилкарбоновой кислоты, гербицидное средство // 2146255